KR900007083B1 - GnRH 길항물질 제조방법 - Google Patents

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GnRH 길항물질 제조방법

본 발명은 사람을 포함한 포유동물에 있어서 뇌하수체에 의한 고나도트로핀 분비를 억제하는 펩타이드제조에 관한 것이다. 보다 자세하게, 본 발명은 성기능을 저해하고 스테로이드 호르몬, 프로게스테론 및 테스토스테론의 분비를 저해하는 펩타이드제조에 관한 것이다.

시상하부 호르몬중 한가지는 생식샘자극호르몬 특히 LH의 분비를 결정하는 요인으로 작용하는데, 이 호르몬은 LH-RH 및 LRF라고도 칭해져 왔으나 여기서는 GnRH라 칭하기로 한다. GnRH는 단리되어 졌으며 다음 구조를 갖는 데카펩타이드를 특징으로 한다.

p -Glu - His - Trp -Ser -Tyr -Gly-Leu -Arg-Pro-Gly - NH₂

펩타이드는 한 산의 카르복실기가 다른 산의 아미노기에 연결된 둘 또는 그 이상의 아미노산을 함유하는 화합물이다. GnRH의 구조는 상기한 바와 같이, 종래의 펩타이드 표시방법에 따라 아미노기를 왼쪽에 나타내고 카르복실기는 오른쪽에 나타낸다. 아미노산 잔기의 이치는, 잔기를 왼쪽에서 오른쪽으로 번호붙여 나감으로써 확인된다. GnRH의 경우, 클리신의 카르복실기의 수산기 부분은 아미노기(NH₂)로 치환되었다. 상기 아미노산 잔기의 약어는 공지된 바이며 아미노산의 관용명에 근거를 둔 것이다. 즉, p-Glu는 피로글루타민산, His는 히스티딘, Trp는 트립도판, Ser는 세틴, Tyr은 티로신, Gly는 글리신, Leu는 로이신, Arg는 아르기닌, Pro는 프롤린, Phe는 제닐알라닌, Ala는 알라닌이다. 이들 아이노산은 발린, 이소로이신, 트레오닌, 리신, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 메티오닌, 페닐알라닌 및 프롤린과 합께 일반적인, 자연에 존재하는 또는 단백질을 유도하는 아미노산으로 간주된다. 글리신을 제외한 본 발명 펩타이드의 아미노산들은 다른 표시가 없는 한, L-배열로 되어 있다.

여성 포유동물의 배란을 억제시켜야 하는 데에는 몇가지 이유가 있으며, GnRH의 정상기능에 반대작용을 하는 GnRH 유사체를 투여하여 배란을 억제하고 있다. 이러한 이유로 GnRH에 길항작용을 하는 GnRH 유사체는 피일제로서의 용도에 대해 또는 임신주기의 조절에 대해 연구가 진행되고 있다. 이러한 길항물질은 또한 남성 포유동물의 고나도트로핀 분비조절에 유용하다고 밝혀졌으며 남성 피임제로 사용될 수 있다. 내생 GnRH에 대한 강한 길항작용을 하며, 포유동물의 생식샘에 의한 스테로이드의 방출 및 LH의 분비를 억제하는 펩타이드를 만들 필요가 있다.

본 발명은 사람을 포함한 포유동물의 고나도트로핀 분비를 억제하는 펩타이드와 남성 및 여성 포유동물의 생식샘에 의한 스테로이드 분비를 억제하는 방법을 제공해준다. 개량된 GnRH 유사체는 GnRH에 대한 길항작용이 있으며 포유동물의 생식과정에 대한 억제효능을 갖는다. 이들 유사체를 사용하여 조기 발정, 호르몬 의존성 증생, 월경불순 및 자궁내막증을 포함한 각종 조건하에서 고나도트로핀과 성호르몬의 생성을 억제할 수 있다.

일반적으로, 본 발명에 따라 펩타이드를 합성하여, 인간을 포함한 포유동물의 뇌하수체에 의한 고나도트로핀 분비를 강력히 억제하고, 또는 생식샘에 의한 스테로이드 분비를 억제할 수 있다. 이들 펩타이드는 1-위치에 β-(2-나프틸) D-알라닌(이후 β-D-2NAL이라 칭함), 3-위치에 D-Trp, 5-위치에 Tyr 대신 Arg 또는 D-Arg, 6-위치에는 당분야에 일반적으로 알려진 바와 같은 D-이성체, 2-위치에는 특수 치환요소로 치환되어 있는 GnRH 유사체이다. 1-위치 치환요소를 개질시켜 아세틸(Ac) 또는 아크릴일(Acr)을 α-아미노기에 포함시킬 수 있으며, 또는 치환요소를 개질시키지 않을 수도 있다. 개질된 D-Phe을 2-위치에 있도록 하면, 벤젠고리에 특수한 변화가 일어나고 그 결과, (특히 α-단소원자 또한 메틸화되었을 때) 길항작용이 커지게 된다. 수소에 대한 단일 치환은 파라-또는 4-위치에서 이루어지는데 이때 클로로 및 플루오로가 치환요소로 바람직하다. 잔기내에 이중치환이 바람직한데 즉, 하나는 α-탄소원자상에, 또 하나는 벤젠고리상에 치환이 이루어질 수 있다.(예 : C^αMe-4Cl-D-Phe).6위치에는 D-Tyr 또는 D-Arg가 있는 것이 좋다. 7-위치 및 10-위치에서의 치환은 임의적이다.

이들 펩타이드는 LH의 분비를 강력히 억제하므로 이들을 GnRH 길항물질이라 칭하기도 한다. 이 펩타이드를 발정 전기에 극히 소량 투여하면 여성 포유동물의 배란이 억제되며, 임신 직후 투여하면 수정란이 흡수되어 버린다. 또한 이들 펩타이드는 남성 포유동물의 피임처리에 효과적이다.

보다 자세하게, 본 발명의 펩타이드는 다음과 같은 구조식으로 나타낼 수 있다.

X - R₁-R₂-R₃-Ser-R₅-R₆-R₇-Arg-Pro-R₁₀

상기식에서, X는 수소, Acr 또는 Ac ; R₁은 β-D-2NAL, 디(de)하이드로 Pro 또는 4Cl-D-Phe ; R₂는 Cl-D-Phe, E-D-Phe 또는 C^αMe-Cl-D-Phe ; R₃는 D-Trp 또는 β-D-2NAL ; R₅는 Arg또는 D-Arg ; R₆는 D-Tyr, β-D-2NAL 또는 D-Arg ; R₇는 Leu 또는 NML ; R₁₀은 Gly-NH2, NHCH₂CH₃또는 D-Ala-NH₂이다. β-D-NAL은, β-탄소원자가 나프틸로 치환된 D-이성체 알라닌을 뜻하며, 이것은 3-D-NAL로도 표시될 수 있다. β-탄소원자가 나프틸렌 고리구조의 2-위치에 결합된 것을 의미하는 β-D-2NAL을 사용하는 것이 좋으나, -D-lNAL 또한 마찬가지라고 생각되어진다. NML은 Leu의 α-아미노기가 메틸로 치환된 것을 뜻한다.

본 발명의 펩타이드는 고전적 용액합성법에 의해 또는 클로로메틸화된 수지, 메틸벤즈히드릴아민(MBHA)수지 또는 벤즈히드릴아민 (BHA)수지를 사용하는 고상 반응에 의해 합성할 수 있다. 이 고상 합성법은 미국특허 제4,211,693호에 상술된 바와 같이 아미노산을 단계적으로 고리내에 첨가함으로써 이루어진다. 당분야에 공지로 되어있는 결사슬 보호기를 Ser, Tyr, Arg에, 또한 Trp에는 임의적으로 부가한 후 이들 아미노산을 수지에 구성되는 사슬에 결합시키는 것이 좋다. 이러한 방법에 의해 완전히 보호된 중간체인 펩티드수지를 얻을 수 있다.

본 발명에 의한 중간물질은 다음과 같이 표시될 수 있다.

X¹-R₁-R₂-R₃(X²)-Ser(X³) -R₅(X⁵)-R₆(X⁴또는 X⁵)-P₁-Arg(X⁵)-Pro-X⁶

상기식에서, X¹은 폴리펩타이드의 단계적 합성에 유용한 공지의 α-아미노보호기이며, 소요의 펩타이드 조성중의 X가 특수한 아실기일때는 그 기를 보호기로 사용할 수 있다. X¹으로 대표되는 α-아미노보호기의 종류에는 다음과 같은 것이 있다.

(1) 아실형 보호기 : (예) 포르밀(For), 트리플루오로아세틸, 프탈릴, p-톨루엔설포닐(Tos), 벤조일(Bz), 벤젠설포닐, O-니트로페닐설페닐(Nps), 트리틸설페닐, O-니 트로페녹시아세틸, 아크릴일(Acr), 클로로아세틸, 아세틸(Ac)r-클로로부티릴, (2) 방향족 우레탄형 보호기 : (예) 벤질옥시카르보닐(Z) 치환된 벤질옥시카르보닐(예 , p-클로로-벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐,p-브로모벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐), (3) 지방족 우레탄 보호기 : (예) tert-부틸옥시카르보닐(BOC), 디이소프로필에톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, (4) 시클로알킬 우레탄형보호기 : (예) 시클로펜틸옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, (5) 티오우레탄형 보호기 : (예) 페닐티오카르보닐, (6) 알킬형 보호기 : (예) 알릴(Aly), 트리페닐메틸(트리틸), 벤질(Bzl), (7) 트리알킬실란기 : (예) 트리메틸실란 X가 수소일때 우수한 α-아미노보호기는 BOC이다.

X₂는 수소 또는 인돌 질소의 보호기로서 포르밀 또는 벤질등이 있지만, 대부분의 합성경로에 있어서 Trp을 보호할 필요가 없다. X₃는 수소 또는 Ser의 알콜성 수산기의 보호기로서 아세틸, 벤조일, 테트라하이드로피란일, tert-부틸, 트리틸, 벤질, 및 2,6-디클로로벤질등이 있는데, 이중에서 벤질이 바람직하다. X⁴는 수소 또는 Tyr의 페놀성 수산기의 보호기로서 테트라하이드로피란일 tert-부틸, 트리틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐,4-브로모벤질옥시카르보닐 및 2,6-디클로로벤질등이 있는데 이중에서 2,6-디클로로벤질이 좋다.

X⁵는 Arg의 질소원자 보호기로서 니트로, Tos, 벤질옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐 및 Boc에서 선택된 기이거나 ; 또는 수소인데, 수소인 경우에는 이르기닌의 측쇄 질소원자상에 보호기가 없음을 뜻한다. 이들 보호기중에서 Tos가 바람직하다. X⁶는 Gly-O-CH₂-[수지지지체] ; O-CH₂-[수지지지체] ; D-Ala-O-CH₂-[수지지지체] ; Gly-NH-[수지지지체], D-Ala-NH-[수지지지체] : Gly 또는 D-Ala의, 또는 Pro에 직접 결합된 OH, 에스테르, 아미드 및 히드라지드에서 선택한다.

X²-X⁵의 측쇄 보호기 선택기준은, 각 합성단계에서 α-아미노보호기 제거를 위해 선택된 반응 조건하에 보호기가 시약에 대해서 안정해야 한다는 것이다. 보호기는 커플링 조건하에서 분리되지 않아야 하고, 또한 펩타이드쇄를 변경시키지 않는 반응 조건하에 원하는 아미노산 연쇄의 합성이 완료되는 즉시 보호기가 제거되어야 한다. X⁶기가 Gly-O-CH₂-[수지지지체], D-Ala-O-CH₂- [수지지지체]는 O-CH₂-[수지지지체]인 경우, 폴리스티렌 수지지지체의 많은 기능기중 한개의 에스테르 부분으로 나타내어진다. X⁶기가 Gly-NH-수지지지체 또는 D-Ala-NH-[수지지지체]인 경우, 아미드결합은 Gly 또는 D-Ala를 BHA수지 또는 MBHA수지에 연결시킨다.

최종 구조식에서 X가 Ac 또 Acr인 경우에는, 최종 아미노산을 펩타이드쇄에 커플링시키기 전에 이것을 첨가해줌으로써 D-NAL의 α-아미노기에 대한 X¹보호기로 사용할 수 있다. 그러나 수지상의 펩타이드로 반응시키는 것이 좋은데(측쇄 그룹은 보호시킨 채, α-아미노기를 탈보호한 후), 예를 들자면 디시클로헥실카르보디이미드(DDC)존재하에 아세트산과 반응시키거나, 바람직하게는 아세트 무수물로 반응시키고, 또는 당분야에 잘 알려진 다른 적절한 반응에 의한다.

완전히 보호된 펩타이드를 당분야에 잘 알려진 바와 같이 가암모니아 분해에 의해 클로로메될화된 수지지지체로부터 분리시켜 완전히 보호된 아미드 중간체를 얻는다. 벤즈히드릴아민 수지로부터 펩티드를 분리시킴과 아울러 펩타이드를 탈보호시킬 때는 플루오르화수소산(HF)을 이용하여 0℃에서 진행시킨다. HF로처리하기전, 펩타이드에 아니솔을 첨가하는 것이 좋다. 진공상태에서 HF를 제거한 후, 분리되고 탈보호된 펩타이드를 에테르로 처리하고 경사분리하여 묽은 아세트산에 취한 후 동결건조시킨다.

CMC 컬럼에서 이온교환 크로마토그라피하여 펩타이드를 정제한 후, 용리계를 사용하여 분배크로마토그라피(세파덱스 G-25로 충전된 컬럼상에서 n-부탄올 : 0.1 N 아세트산(체적비 1:1)을 이용)를 하거나 또는 HPLC를 이용하여 처리한다.

또한 본 발명은, 펩타이드 또는 그의 비독성 염의 제조방법을 제공하는데 이 펩타이드는 다음과 같은 구조식을 갖는다.

X -R₁-R₂-R₃-Ser-R₅-R₆-R₇-Arg-Pro-R₁₀

상기식에서 X는 수소, Acr 또는 Ac ; R₁은 -D-2NAL, 디(de)하이드로 Pro 또는 4Cl-D-Phe ; R₂는 Cl-D-Phe, F-D-Phe 또는 C^αMe-Cl-D-Phe ; R₃는 D-Trp 또는 β-D-2NAL ; R₅는 Arg 또는 D-Arg ; R₆는 D-Tyr, β-D-2NAL 또는 D-Arg ; R₇은 Leu 또는 NML ; R₁₀은 Gly-NH₂, NHCH₂CH₃, 또는 D-Ala-NH₂이다. 이러한 펩타이드 또는 그의 비독성염의 제법은 (가) 하기 구조식의 중간 화합물을 생성한 후 ;

X₁ ¹-R₁-R₂-R₃(X²)-Ser(X³)-R₅(X⁵)-R₆(X⁴또는 X⁵) -R₇-Arg(X⁵) -Pro-X⁶

(상기식에서, X¹은 수소 또는 α-아미노보호기 ; X²는 수소 또는 Trp의 인돌 질소 보호기 ; X³는 수소 또는 Ser의 알콜성 수산기의 보호기 ; X⁴는 수소 또는 Tyr의 페놀성 수산기의 보호기 ; X⁵는 수소 또는 Arg의 질소원자 보호기 ; X⁶는 Gly-O-CH₂-(수지지지체), O-CH₂-(수지지지체), D-Ala-O-CH₂-(수지지지체), Gly-NH-(수지지지체), D-Ala-NH-(수지지지체), Gly-NH₂, NHCH₂CH₃및 Gly 또는 D-Ala의 에스테르, 아미드 및 히드라지드 중에서 선택한다) (b) X¹-X⁵중의 하나 또는 그 이상을 분리시키고 (또는) X⁶에 포함되는 어떠한 수지지지체로부터 분리시킨 후, 필요시 산출된 펩타이드를 그의 비독성염으로 전환시킴을 특징으로 한다.

본 발명에 의한 펩타이드를 발정전기가 되는 날 정오쯤에 체중 1kg당 100㎍ 이하의 양으로 투여한 결과 암컷쥐의 배란이 억제되었다. 배란을 장기간 억제하려면 체중1kg당 약0.1내지 약2.5mg의 용량을 사용해야 한다. 이들 길항물질을 정규적으로 수컷 포유동물에 투여하면 피임으로서의 효과도 나타난다. 이들 화합물은 테스토스테론량을 감소시키므로(정상적이며 성적으로 왕성한 수컷에 있어서 불필요한 결과임) GnRH 길항물질과 더불어 테스토스테론의 대체용량을 투여하는 것이 합리적이다. 또한 이들 길항물질은 전술한 바와같은 다른 목적을 위해 성 스테로이드 및 고나도트로핀의 생성을 조절하는데 사용할 수 있다.

[실시예]

표 I에 나타난 바와 같이 다음과 같은 구조식,

Ac-R₁-R₂-R₃-Ser-Arg-R₆-Leu-Arg-Pro-R₁₀

을 갖는 펩타이드를 전술한 고상법에 의하여 제조한다.

[표 I]

본 실시예의 목적에 따라(Ac-β-D-2NAL¹, C^αMe-4Cl-D-Phe².D-Trp³, Arg⁵, D-Arg⁶, D-Ala¹⁰)-GnRH연 제1번 펩타이드의 대표적 고상합성법에 대해 상술하기로 한다. 이 펩타이드는 다음과 같은 구조식을 갖는다 :

Ac-β-D-2NAl-C^αMe-4Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Arg-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH₂

BHA수지를 사용하며, Boc로 보호된 D-Ala를 CH₂Cl₂대에서 2시간에 걸쳐 수지에 결합시키는데 이때 3배 과량의 Boc 유도체와 DCC를 활성화제로서 사용한다. 알라닌 잔기는 아미드결합에 의하여 BHA 잔기에 결합된다.

각 아미노산 잔기를 결합한후, 세척하고 탈보호한 다음, 자동화된 장치를 이용하고 수지 약 5g으로 시작하여 다음과 같은 계획에 따라 그 다음의 아미노산을 결합시킨다.

단계 13이 끝나면 일정분량을 취하여 닌히드린 시험을 한다. 시험이 음성이면 다시 단계 1로 되돌아가 그 다음 아미노산의 결합을 실시한다. 시험이 양성 또는 다소의 양성을 나타대면 단계 9-13을 반복한다.

상기 계획표는 첫번째 아미노산이 결합된 후 본 발명 펩타이드의 각 아미노산을 커플링하는데 사용된다. N Boc 보호는 천 합성과정을 통해 각 잔여 아미노산의 보호에 사용된다. N^αBoc-β-D-2NAL은 이분야에 공지의 방법, 예컨대 미국특허 제4,234,571호(1980.11.18)에 상술되어 있는 방법에 따라 제조한다.

Arg의 측쇄는 Tos로 보호한다. OBzl은 Ser 수산기의 측쇄 보호기로 사용하며, 2,6-디클로로벤질은 제2번 합성 펩타이드내의 D-Tyr 수산기의 측쇄보호기로 사용한다. Trp는 보호시키지 않는다. N^αBoc-β-D-2NAL을 최종 아미노산으로 도입한다. CH₂Cl₂에 낮은 용해도를 갖는 Boc-Arg(Tos) 및 Boc-D-Trp는 DMF : CH₂Cl₂혼합물을 사용하여 커플링한다.

N-말단의 α-아미노기를 탈보호한 후 디클로로메탄중의 과량의 아세트 무수물을 사용하여 아세틸화시킨다. 수지로부터의 펩타이드 분리 및 측쇄의 완전한 탈보호반응은 0℃서 HF를 사용하여 매우 쉽게 진행된다. HF처리에 앞서 아니솔을 청소체로 첨가해준다. 진공하에 HF를 제거한 후 50% 아세트산으로 수지를 추출하고, 세척물을 동결건조시켜 미정제 펩타이드 분말을 얻는다.

CMC에서 이온교환 크로마토그라피시키고(Whatman CM32, 메탄올/물(50/50)에서 0.05-0.3 M NH₄OAc의 구배를 이용), 이어서 7-부탄올 : 0.1N 아세트산(체적비 1:1)을 이용하여 겔여과 컬럼내에서 분배크로마토그라피시켜 펩타이드를 정제한다.

박층크로마토그라피 및 몇가지 상이한 용매계를 사용하고, 가역상 고압액체 크로마토그라피 및 수용성 트리에틸암모늄 인산염용액과 아세토니트릴을 사용하여 펩타이드의 균질성을 판명한다.

생성된 정제 펩타이드를 아미노산 분석하면 예전한 구조식과 일치하며, 쇄의 각 아미노산에 대한 정수치를나타낸다. 광학회전을 광전 편광계에서 측정한 결과로 나타났다.

전술한 펩타이드를 생체내 시험하여, 암컷쥐의 배란억제에 대한 효력을 측정한다. 이 시험에서, 지정된 수의 성숙한 암컷쥐(Sprague-Dawley 쥐) 즉 각각 225-250g의 체중을 갖는 쥐 10마리를 취하여 옥수수기름과 혼합한 펩티이드 10㎍을 발정전기가 되는 날 정오쯤에 주사한다. 발정전기(proestrous)는 발정하기전(배란전)의 오후이다. 펩타이드를 투여하지 않은 별도의 암컷쥐 그룹을 대조시험으로 사용한다. 각 대조 암컷쥐는 발정시에 배란하였고, 펩타이드를 투여한 쥐들은 모두 배란하지 않았다. 결과적으로, 이 펩타이드는 극히 낮은 용량에서도 암컷쥐의 배란억제에 상당한 효력이 있으며, 약 10㎍ 용량에서 완전히 효과가 있는 것으로 생각되어진다. 더 낮거나 더 높은 용량으로 추가시험을 할 수 있으며, 그 결과는 하기 표 II에 나타난 바와 같다.

[표 II]

* 식염수에 펩타이드를 가하여 주사.

모든 펩타이드는 극히 낮은 용량에서도, 암컷 포유동물의 배란을 효과적으로 억제한다고 생각되어진다. 이들 펩타이드는 산부가염과 같은 약학적으로 유용한 비독성염이나 또는 아연, 바륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄등과의 금속착물의 형태(이들은 본 적용분야를 위한 부가염으로 간주됨), 또는 상기한 두가지 형태의 배합물로 투여할 수 있다. 그러한 산부가염의 예로는 염산부가염, 취화수소산부가염, 황산염, 인산염, 질산염, 옥살산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 탄닌산염, 말레인산염, 초산염, 구연산염, 안식향산염, 숙신산염, 알긴산염, 능금산염, 아스코르빈산염, 주석산염등이 있다. 활성성분을 정제형태로 투여해야 할 경우에는 정제내에 결합제(예 : 트라가칸트, 옥수수전분, 젤라틴), 붕해제(예 ; 알긴산), 윤활제(스테아린산마그네슘)를 포함하는 약학적 유용 희석제를 함유할 수 있다. 액체형태로 투여하는 것이 좋을때는 감미제 및/또는 향미제를 약학적 유용 희석제의 일부로 사용할 수 있으며, 정맥내 투여시에는 등장식염수, 인산염완충액등을 사용할 수 있다.

약제조성물은, 펩타이드와 통상적인 약학적 유용 담체를 항유한다. 일반적으로, 정맥내 투여시의 용량은 숙주의 체중 1kg당 1-100㎍ 정도이며, 경구 투여량은 이보다 더 높다. 피검물에 대한 이들 펩타이드처리는 다른 GnRH 길항물질을 사용한 임상처리와 동일한 방법으로 수행된다.

이들 펩타이드를 포유동물에다 정맥내, 피하, 근육내, 경구, 비강내 또는 질내 투여함으로써 임신의 억제 및/또는 조절을 할 수 있고 또한 방사- 또는 화학-요법중에나, 또는 조기 발정의 처리와 같은 성기능의 가역적 억제가 필요한 적용분야에 사용될 수 있다. 효과적인 용량은 투여형태 및 처리대상 포유동물의 종에 따라 달라진다. 한가지 대표적인 용량형태는 펩타이드를 함유하는 생리 식염용액인데 이 용액을 투여할 때의 용량범위는 체중 1kg당 0.1-2.5mg 정도이다. 펩타이드를 경구 투여할때에는 고체 또는 액체형태로 할수 있다.

본 발명을 바람직한 실시예로 기술하였으나 이 분야에 통상적 지식을 가진자라면 잘 알 수 있듯이, 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 한에서 여러가지 변화와 수정을 가할 수 있으며, 이는 특허청구범위에 상술되어있다. 예를 들어 펩타이드의 효력을 중대하게 손상시키기 않는 공지의 다른 치환체를 본 발명의 펩타이드에 사용할 수 있다. 예컨대 Gly-OCH₃, Gly-OCH₂CH₃, Gly-NHNH₂및 Sar-NH₂(Sar는 사르코신)은 R₁₀으로 명시되는 잔기와 동일한 것으로 간주되어진다.

본 발명의 특성이 다음의 정구범위에 강조되어 있다.

Claims (14)

1. 다음 구조식을 갖는 펩타이드 또는 그의 비독성 염.

   X-R₁-R₂-R₃-Ser-R₅-R₆-R₇-Arg-Pro-R₁₀

   상기식에서 X는 수소 Acr 또는 Ac ; R₁은 β-D-2NAL, 디(de)하이드로 Pro 또는 4Cl-D-Phe ; R₂는 Cl-D-Phe, F-D-Phe 또는 C^αMe-Cl-D-Phe ; R₃는 D-Trp 또는 β-D-2NAL ; R₅는 Arg 또는 D-Arg ; R₆는 D-Tyr,β-D-2NAL 또는 D-Arg ; R₇은 Leu 또는 NML ; R₁₀은 Gly-NH₂, NHCH₂CH₃또는 D-Ala-NH₂이다.
2. 제1항에 있어서, R₅가 Arg이고 R₇이 Leu인 펩타이드.
3. 제2항에 있어서, X가 Ac, R₁이 β-D-2NAL이고 R₃가 D-Trp인 펩타이드.
4. 제 3항에 있어서, R₂가 C^αMe-4-Cl-D-Phe인 펩타이드.
5. 제3항에 있어서, R₆가 D-Arg인 펩타이드.
6. 제3항에 있어서, R₆가 D-Tyr인 펩타이드.
7. 제3항에 있어서, R₆가 β-D-2NAL인 펩타이드.
8. 제1항에 있어서, R₂가 4Cl-D-Phe인 펩타이드.
9. 고나도토로핀의 분비조절용 약제 조성물로서 활성성분으로 제11항에 정의된 바와 같은 펩타이드 또는 그의 비독성 염의 유효량과 다량의 비독성이고 약학적으로 유용한 희석제를 조합시킨 것으로 구성되는 조성물.
10. 제1항에 있어서, X가 Ac, R₁이 β-D-2NAL이고, R₃가 D-Trp인 펩타이드.
11. 제10항에 있어서, R₂가 C^αMe-4-Cl-D-Phe인 펩타이드.
12. 제1항에 있어서, R₆가 β-D-2NAL인 펩타이드.
13. 제2항에 있어서, R₂가 4Cl-D-Phe인 펩타이드.
14. 제 1항 내지 제 8 항 또는 제10항 내지 제13항중 어느한 항에 있어서, R₁₀이 D-Ala-NH₂인 펩타이드.