JPS60136598A - ＧｎＲＨ拮抗物質 - Google Patents
ＧｎＲＨ拮抗物質Info
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- JPS60136598A JPS60136598A JP59252800A JP25280084A JPS60136598A JP S60136598 A JPS60136598 A JP S60136598A JP 59252800 A JP59252800 A JP 59252800A JP 25280084 A JP25280084 A JP 25280084A JP S60136598 A JPS60136598 A JP S60136598A
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- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はヒトヲ含む咄乳動物の脳下垂体からの生殖腺刺
激ホルモンの放出全抑制するペプチド類に関し、また排
卵の抑制方法および／ｉたけステロイド類の分泌抑制方
法に関する。より詳細には、本発明は生殖腺機能並びに
ステロイド系ホルモン（プロゲステロンおよびテストス
テロン）の放出を抑制する投プチド類に関する。
激ホルモンの放出全抑制するペプチド類に関し、また排
卵の抑制方法および／ｉたけステロイド類の分泌抑制方
法に関する。より詳細には、本発明は生殖腺機能並びに
ステロイド系ホルモン（プロゲステロンおよびテストス
テロン）の放出を抑制する投プチド類に関する。
発明の背景
視床下部で産生されるホルモンの１種は生殖腺刺激ホル
モン（特にＬＨ） の分泌を誘発する因子として作用し
、このホルモンについて本明細書ではＧ ｎ ＲＨと呼
ぶことにするが、これはまたＬＨ−ＲＨおよびＬＲＦ’
とも呼ばれている。ＧｎＲＨは単離され、そして次の構
造： ｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ
−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇ］、ｙ−ＮＨ２ を有するデカペプチドであると性状決定がなされた。
モン（特にＬＨ） の分泌を誘発する因子として作用し
、このホルモンについて本明細書ではＧ ｎ ＲＨと呼
ぶことにするが、これはまたＬＨ−ＲＨおよびＬＲＦ’
とも呼ばれている。ＧｎＲＨは単離され、そして次の構
造： ｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ
−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇ］、ｙ−ＮＨ２ を有するデカペプチドであると性状決定がなされた。
投プチドとは２個以上のアミノ酸を含み、一方のアミノ
酸のカルボキシル基が他方のアミノ酸のアミン基に結合
している化合物のことである。先に示したＧｎＲＨに関
する式はペプチドの慣用表示法に従っており、アミン基
は左にそしてカルボキシル基は右に表示されている。ア
ミノ酸残基の位置はアミノ酸残基に左から右へと番号を
つけることによって識別される。ＧｎＲＨの場合は、グ
リシンのカルボキシル基のヒト８０キシル部分がアミノ
基（ＮＨ２） で置換されている。個々のアミノ酸残基
の略号は慣用的であってアミノ酸の通俗基に基づいてお
り、例えばｐ −Ｇ Ｌ ｕはピログルタミン酸、Ｈｉ
ｓはヒスチジン、 ’ｒｒｐはトリプトファン、Ｓｅｒ
はセリン、’ｒｙｒはチロゾン、Ｇｌｙはグリシン、Ｌ
ｅｕｉロイシンｓ Ａｒｇ ｉｊ：アルギニン、Ｐｒｏ
はプロリン、Ｐｈｅはフェニルアラニン、そしてＡｌａ
はアラニンを表わす。これらのアミノ酸はバリン、イソ
ロイシン、トレオニン、リジン、アスパラギン酸、アス
パラギン、グルタミン、７ステイン、メチオニンおよび
プロリンと共に自然界に存在する、すなわち蛋白質を構
成する通常のアミノ酸である。グリシンを除いて、本発
明はプチドのアミノ酸類は特に指示がない限りＬ−立体
配置である。
酸のカルボキシル基が他方のアミノ酸のアミン基に結合
している化合物のことである。先に示したＧｎＲＨに関
する式はペプチドの慣用表示法に従っており、アミン基
は左にそしてカルボキシル基は右に表示されている。ア
ミノ酸残基の位置はアミノ酸残基に左から右へと番号を
つけることによって識別される。ＧｎＲＨの場合は、グ
リシンのカルボキシル基のヒト８０キシル部分がアミノ
基（ＮＨ２） で置換されている。個々のアミノ酸残基
の略号は慣用的であってアミノ酸の通俗基に基づいてお
り、例えばｐ −Ｇ Ｌ ｕはピログルタミン酸、Ｈｉ
ｓはヒスチジン、 ’ｒｒｐはトリプトファン、Ｓｅｒ
はセリン、’ｒｙｒはチロゾン、Ｇｌｙはグリシン、Ｌ
ｅｕｉロイシンｓ Ａｒｇ ｉｊ：アルギニン、Ｐｒｏ
はプロリン、Ｐｈｅはフェニルアラニン、そしてＡｌａ
はアラニンを表わす。これらのアミノ酸はバリン、イソ
ロイシン、トレオニン、リジン、アスパラギン酸、アス
パラギン、グルタミン、７ステイン、メチオニンおよび
プロリンと共に自然界に存在する、すなわち蛋白質を構
成する通常のアミノ酸である。グリシンを除いて、本発
明はプチドのアミノ酸類は特に指示がない限りＬ−立体
配置である。
雌性哨乳動物の排卵抑制を希望する理由が多々存在し、
この排卵抑制のためにＧｎＲＨの正常な機能に拮抗する
ＧｎＲＨ類似体が投与されてきた。この理由のために、
Ｇｎ、ＲＨに拮抗するＧｎＲＨ類は体は避妊薬としてま
たは妊娠時期を調節するだめのそれらの使用可能性につ
いて研究されつつある。
この排卵抑制のためにＧｎＲＨの正常な機能に拮抗する
ＧｎＲＨ類似体が投与されてきた。この理由のために、
Ｇｎ、ＲＨに拮抗するＧｎＲＨ類は体は避妊薬としてま
たは妊娠時期を調節するだめのそれらの使用可能性につ
いて研究されつつある。
この種の拮抗物質はまた雄性哨乳動物の生殖腺刺激ホル
モンの分泌を調節するにも有用でおることが見い出され
ており、雄の避妊薬として使用することができる。生木
内で産生されるＧｎＲＨに強力に拮抗しかつＬＨの分泌
および哺乳動物の生殖腺からのステロイド類の放出を抑
制するペプチド類を提供することが望まれている。
モンの分泌を調節するにも有用でおることが見い出され
ており、雄の避妊薬として使用することができる。生木
内で産生されるＧｎＲＨに強力に拮抗しかつＬＨの分泌
および哺乳動物の生殖腺からのステロイド類の放出を抑
制するペプチド類を提供することが望まれている。
発明の概要
本発明はヒＩｆ含む哺乳動物の生殖腺刺激ホルモンの放
出を抑制するはプチド類を提供し、また雄性および雌性
補乳動物の生殖腺からのステロイド類の放出を抑制する
方法’ｘ ４’Ｍ供する。改良されたＧｎＲＨ類似体は
ＧｎＲＨに対して拮抗し、そして哺乳動物の生殖過程に
おいて阻害作用を有する。
出を抑制するはプチド類を提供し、また雄性および雌性
補乳動物の生殖腺からのステロイド類の放出を抑制する
方法’ｘ ４’Ｍ供する。改良されたＧｎＲＨ類似体は
ＧｎＲＨに対して拮抗し、そして哺乳動物の生殖過程に
おいて阻害作用を有する。
これらの類似体は早発思春期症、ホルモン依存性腫瘍、
月経困難症および子宮内嘆症などの種々の情況下で生殖
腺刺激ホルモンおよび性ホルモンの産生を阻害するのに
使用することができる。
月経困難症および子宮内嘆症などの種々の情況下で生殖
腺刺激ホルモンおよび性ホルモンの産生を阻害するのに
使用することができる。
一般に、本発明によれば、ヒトを含む咄乳動物の脳下垂
体からの生殖腺刺激ホルモンの分泌を強力に抑制し、か
つ／また生殖腺からのステロイド類の放出を阻害するＲ
プチド類が合成された。これらのはブチｌ−゛類はＧｎ
ＲＨの類似体であシ、例えばβ−（２−ナフチル）Ｄ−
アラニン（以後β−Ｄ−２ＮＡＬ）のような１位置換、
Ｄ−Ｔｌ−ｐのような３位置換、Ｔｙｒの代わシにＡｒ
ｇ ’！、たはＤ−Ａｒｇの５位置換、当該分野で一般
に知られるよりな６立のＤ−異性体置換、および２位の
特異的置換基が存在する。１位置換基はそのα−アミン
基がアセチル（Ａｃ）ｔたはアクリリル（Ａｃｒ） ｋ
含むように修飾されてもよく、またそれは修飾されなく
てもよい。修飾されたＤ−Ｐｈｅが２位に存在し、そし
てベンビン環に存在する特異的修飾の結果として、特に
α炭素原子をメチル化する場合には、増大した拮抗作用
を与える。水素原子に代わるただ１つの置換はパラ位す
なわち４位においてなされ、この場合クロルおよびフル
オルが好適である。
体からの生殖腺刺激ホルモンの分泌を強力に抑制し、か
つ／また生殖腺からのステロイド類の放出を阻害するＲ
プチド類が合成された。これらのはブチｌ−゛類はＧｎ
ＲＨの類似体であシ、例えばβ−（２−ナフチル）Ｄ−
アラニン（以後β−Ｄ−２ＮＡＬ）のような１位置換、
Ｄ−Ｔｌ−ｐのような３位置換、Ｔｙｒの代わシにＡｒ
ｇ ’！、たはＤ−Ａｒｇの５位置換、当該分野で一般
に知られるよりな６立のＤ−異性体置換、および２位の
特異的置換基が存在する。１位置換基はそのα−アミン
基がアセチル（Ａｃ）ｔたはアクリリル（Ａｃｒ） ｋ
含むように修飾されてもよく、またそれは修飾されなく
てもよい。修飾されたＤ−Ｐｈｅが２位に存在し、そし
てベンビン環に存在する特異的修飾の結果として、特に
α炭素原子をメチル化する場合には、増大した拮抗作用
を与える。水素原子に代わるただ１つの置換はパラ位す
なわち４位においてなされ、この場合クロルおよびフル
オルが好適である。
このＤ−Ｐｈｅ残基には２つの置換、すなわちα炭素原
子に１つそしてベンゼン環に１つの置換（例えばＣＣｌ
Ｍｅ−４０ｅ −Ｄ−Ｐｈｅ ）が好まシイ。Ｄ−Ｔｙ
ｒまたはＤ−Ａｒｇは６位に存在するのが有利である。
子に１つそしてベンゼン環に１つの置換（例えばＣＣｌ
Ｍｅ−４０ｅ −Ｄ−Ｐｈｅ ）が好まシイ。Ｄ−Ｔｙ
ｒまたはＤ−Ａｒｇは６位に存在するのが有利である。
７位および１０位の置換は任意に行われる。
これらのペプチド類はＬＨの放出を非常に強力に抑制す
るのでしばしばＧｎＲＨ拮抗物質と呼ばれる。これらの
にプチド類は発情前期に極めて低レベルで投与する場合
雌性哺乳動物の排卵を阻止し、また妊娠後すぐに投与す
るならば受精卵の吸収を引き起こすのに効果的である。
るのでしばしばＧｎＲＨ拮抗物質と呼ばれる。これらの
にプチド類は発情前期に極めて低レベルで投与する場合
雌性哺乳動物の排卵を阻止し、また妊娠後すぐに投与す
るならば受精卵の吸収を引き起こすのに効果的である。
これらのペプチド類はまた雄性咄乳動物の避妊処置に対
しても有効である。
しても有効である。
発明の開示
本発明のペプチド類は詳細には次式：
％式％
（式中、Ｘは水素、ＡＣｒまたはＡｃであり ； Ｒｔ
はβ−Ｄ−２ＮＡＬ、デヒト’ｏＰｒｏまたは４Ｃｅ−
Ｄ−ＰｈｅであＹ） ； Ｒ２は（Ｊ−Ｄ−Ｐｈｅ、
Ｆ’−Ｄ−ＰｈｅまたはＣαＭｅ−Ｃｅ−Ｄ−Ｐｈ ｅ
であり；Ｒ３はＤ−Ｔｒｐまたはβ−Ｄ−２ＮＡＬであ
り；Ｒ５はＡｒｇ ｉたはＤ−Ａｒｇであり；Ｒ６はＤ
” Ｔ ｙ ｒ、β−Ｄ−２ＮＡＬまたはＤ−Ａｒｇ
であり；Ｒ７はＬｅｕまたはＮＭＬであシ；そしてＲＩ
ＯはＧｌｙ−ＮＨ２，ＮＨＣＨ２ＣＨ３またはＤ−Ａｌ
ａ−ＮＨ２である） で表わされる。
はβ−Ｄ−２ＮＡＬ、デヒト’ｏＰｒｏまたは４Ｃｅ−
Ｄ−ＰｈｅであＹ） ； Ｒ２は（Ｊ−Ｄ−Ｐｈｅ、
Ｆ’−Ｄ−ＰｈｅまたはＣαＭｅ−Ｃｅ−Ｄ−Ｐｈ ｅ
であり；Ｒ３はＤ−Ｔｒｐまたはβ−Ｄ−２ＮＡＬであ
り；Ｒ５はＡｒｇ ｉたはＤ−Ａｒｇであり；Ｒ６はＤ
” Ｔ ｙ ｒ、β−Ｄ−２ＮＡＬまたはＤ−Ａｒｇ
であり；Ｒ７はＬｅｕまたはＮＭＬであシ；そしてＲＩ
ＯはＧｌｙ−ＮＨ２，ＮＨＣＨ２ＣＨ３またはＤ−Ａｌ
ａ−ＮＨ２である） で表わされる。
β−Ｄ−ＮＡＬはβ炭素原子がナフチルで置換されたア
ラニンのＤ−異性体を意味し、３−Ｄ−ＮＡＬとも記す
。好ましくはそのβ−炭素原子がナフタレンにその環構
造の２位で結合していることを意味するβ−Ｄ−２ＮＡ
Ｌが用いられる。しかしβ−Ｄ−１ ＮＡＬも同等物と
考えられる。ＮＭＬはＬＩＢｕ のα−アミノ基にメチ
ル置換が存在することを意味する。
ラニンのＤ−異性体を意味し、３−Ｄ−ＮＡＬとも記す
。好ましくはそのβ−炭素原子がナフタレンにその環構
造の２位で結合していることを意味するβ−Ｄ−２ＮＡ
Ｌが用いられる。しかしβ−Ｄ−１ ＮＡＬも同等物と
考えられる。ＮＭＬはＬＩＢｕ のα−アミノ基にメチ
ル置換が存在することを意味する。
本発明のペプチド類は基本的な溶液合成法によシ、ある
いはクロルメチル化樹脂、メチルベンズヒドリルアミン
（ＭＢＨＡ）樹脂−またはベンズヒドリルアミン（ＢＨ
Ａ）樹脂を使用する固相合成法により合成することがで
きる。固相合成法は米国特許第４２１１６９３号に詳細
に記載される方法で。
いはクロルメチル化樹脂、メチルベンズヒドリルアミン
（ＭＢＨＡ）樹脂−またはベンズヒドリルアミン（ＢＨ
Ａ）樹脂を使用する固相合成法により合成することがで
きる。固相合成法は米国特許第４２１１６９３号に詳細
に記載される方法で。
ペプチド鎖にアミノ酸を順次付加させることによって実
施される。好適には、当技術分野でよく知られた側鎖保
護基がｓｅｒ、 ’ｒｙｒおよびＡｒｇに付加され、ま
た場合により Ｔｒｐにも付加され、その後これらのア
ミノ酸は樹脂に結合したにプチド鎖にカップリングされ
る。この種の方法は十分に保護されたペプチド樹脂中間
体を与える。
施される。好適には、当技術分野でよく知られた側鎖保
護基がｓｅｒ、 ’ｒｙｒおよびＡｒｇに付加され、ま
た場合により Ｔｒｐにも付加され、その後これらのア
ミノ酸は樹脂に結合したにプチド鎖にカップリングされ
る。この種の方法は十分に保護されたペプチド樹脂中間
体を与える。
本発明の中間体は次式：
％式％（４
で表わされ、ここでｘｌはポリハプチドの段階的合成法
の技術分野で有用であることが知られているα−アミン
保護基であり、意図するはプテド組成のＸが特定のアシ
ル基である場合にはその基を保護基として使用すること
もできる。ｘｌに包含されるα−アミン保護基には（１
）アシル型保護基、例えばホルミル（Ｆｏｒ）、） ’
Ｊフルオルアセチル、フタリル、ｐ−トルエンスルホニ
ル（Ｔｏｓ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンゼンスルホニ
ル、Ｏ−ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）、 卜
！Ｊ チルスルフェニル、０−ニトロフェノキシアセチ
ル、アクリル（Ａｃｒ）、クロルアセチル、アセチル（
Ａｃ ）およびγ−クロルブチリル；（２）芳香族ウレ
タン型保護基、例えはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）
およびｐ−クロルベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロペンミンルオキシ力ルボニル、ｐ−ブロムベンジルオ
キシカルボニルおよびｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニルなどの置換インジルオキ７カルポニル；（３）脂
肪族ウレタン型保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボ
ニル（Ｂｏｃ）、 ジインプロピルメトキシカルボニル
、イソプロピルオキ／カルボニル、エトキシカルボニル
およびアリルオキシカルボニル；（４）シクロアルキル
ウレタン型保護基、例えばシクロはンチルオキ７カルボ
ニル、アダマンチルオキシカルボニルおよびシクロへキ
シルオキ７カルポニル；（５）チオウレタン型保護基、
例えばフェニルチオカルボニル； （６） アルキルＵ
＆ｎ基、例えばアリル（Ａｌｙ）、 トリアルキル（ト
リチル）およびベンジル（ＢＺＩ） ；（７） トリア
ルキル７ラン型保護基、例えばトリメチルシラン；があ
る。Ｘが水素である場合の好適なα−アミン保護基は１
３ｏｃである。
の技術分野で有用であることが知られているα−アミン
保護基であり、意図するはプテド組成のＸが特定のアシ
ル基である場合にはその基を保護基として使用すること
もできる。ｘｌに包含されるα−アミン保護基には（１
）アシル型保護基、例えばホルミル（Ｆｏｒ）、） ’
Ｊフルオルアセチル、フタリル、ｐ−トルエンスルホニ
ル（Ｔｏｓ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンゼンスルホニ
ル、Ｏ−ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）、 卜
！Ｊ チルスルフェニル、０−ニトロフェノキシアセチ
ル、アクリル（Ａｃｒ）、クロルアセチル、アセチル（
Ａｃ ）およびγ−クロルブチリル；（２）芳香族ウレ
タン型保護基、例えはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）
およびｐ−クロルベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロペンミンルオキシ力ルボニル、ｐ−ブロムベンジルオ
キシカルボニルおよびｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニルなどの置換インジルオキ７カルポニル；（３）脂
肪族ウレタン型保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボ
ニル（Ｂｏｃ）、 ジインプロピルメトキシカルボニル
、イソプロピルオキ／カルボニル、エトキシカルボニル
およびアリルオキシカルボニル；（４）シクロアルキル
ウレタン型保護基、例えばシクロはンチルオキ７カルボ
ニル、アダマンチルオキシカルボニルおよびシクロへキ
シルオキ７カルポニル；（５）チオウレタン型保護基、
例えばフェニルチオカルボニル； （６） アルキルＵ
＆ｎ基、例えばアリル（Ａｌｙ）、 トリアルキル（ト
リチル）およびベンジル（ＢＺＩ） ；（７） トリア
ルキル７ラン型保護基、例えばトリメチルシラン；があ
る。Ｘが水素である場合の好適なα−アミン保護基は１
３ｏｃである。
Ｘ２は水素またはインド−ル窒素のための保護基（例え
ばホルミルまたはベンジル）である。しかし、多くの合
成においてＴｒｐ ｆ保護する必要はない。
ばホルミルまたはベンジル）である。しかし、多くの合
成においてＴｒｐ ｆ保護する必要はない。
Ｘ は水素またはＳｅｒのアルコール性ヒドロキシル基
のための保護基であり、アセチル、ベンゾイル、テトラ
ヒドロ上０ラニル、ｔ−ブチル、トリチル、ベンジルお
よび２，６−ジクロルベンジルよりなる群から選択され
る。はンジルが好適でアル。
のための保護基であり、アセチル、ベンゾイル、テトラ
ヒドロ上０ラニル、ｔ−ブチル、トリチル、ベンジルお
よび２，６−ジクロルベンジルよりなる群から選択され
る。はンジルが好適でアル。
Ｘ４は水素またはテトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル、
トリチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル ４−
ブロムベンジルオキシカルボニルおよヒ２，６−ジクロ
ルベンジルよりなる群から選択されるＴｙｒのフェノー
ル性ヒドロキシル基のだめの保護基である。２，６−ジ
クロルベンジル適である。
トリチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル ４−
ブロムベンジルオキシカルボニルおよヒ２，６−ジクロ
ルベンジルよりなる群から選択されるＴｙｒのフェノー
ル性ヒドロキシル基のだめの保護基である。２，６−ジ
クロルベンジル適である。
ｘ５はＡｒｇの窒素原子のための保護基であり、ニトロ
、 Ｔｏｓ，ベンジルオキシカルボニル、アダマンチル
オキシカルボニルおよびＢｏｃよシなる群から選択され
る。これとは別にｘ５は水素であってもよく，これはア
ルギニンの側鎖窒素原子に保護基が存在しないことを意
味する。Ｔｏｓが好適である。
、 Ｔｏｓ，ベンジルオキシカルボニル、アダマンチル
オキシカルボニルおよびＢｏｃよシなる群から選択され
る。これとは別にｘ５は水素であってもよく，これはア
ルギニンの側鎖窒素原子に保護基が存在しないことを意
味する。Ｔｏｓが好適である。
Ｘ６１ｄ． Ｇｌｙ−０−ＣＨ２−（ 樹脂支持体）
； Ｏ−ＣＨ２−〔樹脂支持体） ； Ｄ−Ａｌａ−０
−ＣＨ２− Ｃ樹脂支持体〕；Ｇｌｙ−ＮＨ− （樹脂
支持体〕； Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ− （樹脂支持体〕；お
よびＧｌｙまたはＤ−ＡｌａのＯＨ，エステル、アミド
およびヒト９ラジトゝ、またはＰｒｏに直接結合したＯ
Ｈ、エステル、アミドおよびヒドラジド；よシなる群か
ら選択される。
； Ｏ−ＣＨ２−〔樹脂支持体） ； Ｄ−Ａｌａ−０
−ＣＨ２− Ｃ樹脂支持体〕；Ｇｌｙ−ＮＨ− （樹脂
支持体〕； Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ− （樹脂支持体〕；お
よびＧｌｙまたはＤ−ＡｌａのＯＨ，エステル、アミド
およびヒト９ラジトゝ、またはＰｒｏに直接結合したＯ
Ｈ、エステル、アミドおよびヒドラジド；よシなる群か
ら選択される。
Ｘ２〜ｘ５のための側鎖保護基を迭択する規準は、その
保護基が合成の各段階でα−アミン保護基の除去のため
に選択された反応条件下でその試薬に対して安定でなけ
ればならないということである。
保護基が合成の各段階でα−アミン保護基の除去のため
に選択された反応条件下でその試薬に対して安定でなけ
ればならないということである。
この側鎖保護基はカップリング条件下で切り離されては
ならず、しかもこの保護基は意図するアミノ酸配列の合
成の完了時点ではプテド鎖を変性させない反応条件下に
除去可能でなければならない。
ならず、しかもこの保護基は意図するアミノ酸配列の合
成の完了時点ではプテド鎖を変性させない反応条件下に
除去可能でなければならない。
Ｘ６ がＧｌｙ−０−ＣＨ２− （樹脂支持体）、 Ｄ
−Ａｌａ−０−ＣＨ２− （樹脂支持体〕または○−Ｃ
Ｈ２−（樹脂支持体〕である場合に、ポリスチレン樹脂
支持体の多数の官能基のうち１つのエステル部分が表示
されている。ｘ６がＧＩＹ−ＮＨ− ［樹脂支持体］ま
たはＤ−Ａｌａ−ＮＨ − （樹脂支持体〕 である場
合に、Ｇ１ｙまたはＤ−Ａｌａはアミド結合によシＢＨ
Ａ樹脂またはＭＢＨＡ樹脂に結合されている。
−Ａｌａ−０−ＣＨ２− （樹脂支持体〕または○−Ｃ
Ｈ２−（樹脂支持体〕である場合に、ポリスチレン樹脂
支持体の多数の官能基のうち１つのエステル部分が表示
されている。ｘ６がＧＩＹ−ＮＨ− ［樹脂支持体］ま
たはＤ−Ａｌａ−ＮＨ − （樹脂支持体〕 である場
合に、Ｇ１ｙまたはＤ−Ａｌａはアミド結合によシＢＨ
Ａ樹脂またはＭＢＨＡ樹脂に結合されている。
最終の式においてＸがＡＣまたは、Ａｃｒである場合、
最後のアミノ酸のＤ−ＮＡＬ ２投プチド鎖にカップリ
ングさせるＭｉＪにＡｃまたばＡＣｒを付加させること
によりそれＩＤ−ＮＡＬのα−アミノ基のためのＸｌ
保護基として使用することができる。しかし、反応は樹
脂に担持させたペプチド（側鎖基を保護したままでα−
アミン基の保護基を除去したもの）を用いてジノクロへ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下に酢酸と、よ
り好ましくは無水酢酸と反応させることにより、あるい
は当技術分野でよく知られた他の適当な反応によシ実施
するのが有利である。
最後のアミノ酸のＤ−ＮＡＬ ２投プチド鎖にカップリ
ングさせるＭｉＪにＡｃまたばＡＣｒを付加させること
によりそれＩＤ−ＮＡＬのα−アミノ基のためのＸｌ
保護基として使用することができる。しかし、反応は樹
脂に担持させたペプチド（側鎖基を保護したままでα−
アミン基の保護基を除去したもの）を用いてジノクロへ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下に酢酸と、よ
り好ましくは無水酢酸と反応させることにより、あるい
は当技術分野でよく知られた他の適当な反応によシ実施
するのが有利である。
完全に保護されたはプチト８はアンモクリシスによジク
ロルメチル化樹脂支持体から切り離されて、完全Ｑて保
護されたアミド中間ｒ＊’を生成する。このペプチドの
保護基の除去は、はンズヒドリルアミン樹脂からのＲプ
チドの開裂と同様に、フッ化水素酸（ＨＦ’ ）を用い
て０°Ｃで行うことができる。有利にｉＣｉ：ＨＦでの
処理に先立ってはプチドにアニソールが添加される。Ｈ
Ｆヲ真空下に除去した後、樹脂から切り離しかつ保護基
を除去したズプチドはエーテルで処理し、デカントし、
希酢酸で抽出して凍結乾燥される。
ロルメチル化樹脂支持体から切り離されて、完全Ｑて保
護されたアミド中間ｒ＊’を生成する。このペプチドの
保護基の除去は、はンズヒドリルアミン樹脂からのＲプ
チドの開裂と同様に、フッ化水素酸（ＨＦ’ ）を用い
て０°Ｃで行うことができる。有利にｉＣｉ：ＨＦでの
処理に先立ってはプチドにアニソールが添加される。Ｈ
Ｆヲ真空下に除去した後、樹脂から切り離しかつ保護基
を除去したズプチドはエーテルで処理し、デカントし、
希酢酸で抽出して凍結乾燥される。
ペプチドの精製はＣＭＣカラムでのイオン交換クロマト
グラフィー、続いて次の溶離剤：ｎ−ブタノール；０１
Ｎ酢酸（に１容量比）を用いて５ｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−
２５ｆ！：充填したカラムでの分配クロマトグラフ１−
によシ、あるいは当技術分野でよく知られたＨＰＬＣ２
使用することにより行うことができる。
グラフィー、続いて次の溶離剤：ｎ−ブタノール；０１
Ｎ酢酸（に１容量比）を用いて５ｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−
２５ｆ！：充填したカラムでの分配クロマトグラフ１−
によシ、あるいは当技術分野でよく知られたＨＰＬＣ２
使用することにより行うことができる。
こうして本発明はまた次式：
％式％
（式中、Ｘは水素、ＡｃｒまたはＡｃであり；Ｒ１はβ
−Ｄ−２ＮＡＬ、デヒドｏ Ｐｒｏまたは４Ｃｅ−Ｄ−
Ｐｈｅであ’） ｓ Ｒ２は（Ｊ−Ｄ−Ｐｈｅ、 Ｆ’
−Ｄ−ＰｈｅまたはＣＣｔＭｅ−（Ｊ−Ｄ−Ｐｈｅであ
り；Ｒ３はＤ−Ｔｒｐ またはβ−Ｄ−２ＮＡＬであり
；Ｒ５はＡｒｇ ｔたはＤ−Ａｒｇであシ；Ｒ６はＤ−
ＴＹｒ、β−Ｄ−２ＮＡＬまたはＤ−Ａｒｇであシ；Ｒ
７はＬｅｕまたはＮＭＬ であシ；そしてＲｉｏ ＵＧ
ｌｙ−ＮＨ２、ＮＨ，ＣＥ（２０Ｅ（３４；ｆ’ｃｎＤ
−Ａｌａ−ＮＨ２である） で表わされるＲゾチドまたはその無毒性塩の製造方法を
提供し、その方法はｆａ１次式：％式％（ 〔式中、Ｘｌ は水素またはα−アミン保護基であり；
Ｘ２は水素また１ｌ−ｉＴｒｐのインドール窒素のため
の保護基であり；Ｘ３は水素またはｓｅｒのアルコール
性ヒドロキシル基のだめの保護基であり；ｘ４は水素ま
たはＴｙｒのフェノール性ヒドロキシル基のだめの保護
基であ！、 ； Ｘ５ は水素またはＡｒｇの窒素原子
のだめの保護基であり；そしてＸ６はＧｌｙ−０−ＣＨ
２−（樹脂支持体）、０−ＣＨ２−（樹脂支持体）、Ｄ
−Ａ ｌａ−０−ＣＨ２−（樹脂支持体）、Ｇｌｙ−Ｎ
Ｈ−（樹脂支持体）、Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−（樹脂支持体
）、ＧＬｙ−ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、およびＧｌｙ
またはＤ−Ａｌａのエステル、アミドおよびヒドラジ
ドよりなる群から選択される〕 で表わされる中間体化合物を生成するとと；（ｂ）基Ｘ
１〜ｘ５ のうち１個またはそれ以上を除去しがっ／ま
たＸ６に含まれる樹脂支持体から切り離し、所望によシ
得られたペプチドをその無毒性塩に変換すること；から
成っている。
−Ｄ−２ＮＡＬ、デヒドｏ Ｐｒｏまたは４Ｃｅ−Ｄ−
Ｐｈｅであ’） ｓ Ｒ２は（Ｊ−Ｄ−Ｐｈｅ、 Ｆ’
−Ｄ−ＰｈｅまたはＣＣｔＭｅ−（Ｊ−Ｄ−Ｐｈｅであ
り；Ｒ３はＤ−Ｔｒｐ またはβ−Ｄ−２ＮＡＬであり
；Ｒ５はＡｒｇ ｔたはＤ−Ａｒｇであシ；Ｒ６はＤ−
ＴＹｒ、β−Ｄ−２ＮＡＬまたはＤ−Ａｒｇであシ；Ｒ
７はＬｅｕまたはＮＭＬ であシ；そしてＲｉｏ ＵＧ
ｌｙ−ＮＨ２、ＮＨ，ＣＥ（２０Ｅ（３４；ｆ’ｃｎＤ
−Ａｌａ−ＮＨ２である） で表わされるＲゾチドまたはその無毒性塩の製造方法を
提供し、その方法はｆａ１次式：％式％（ 〔式中、Ｘｌ は水素またはα−アミン保護基であり；
Ｘ２は水素また１ｌ−ｉＴｒｐのインドール窒素のため
の保護基であり；Ｘ３は水素またはｓｅｒのアルコール
性ヒドロキシル基のだめの保護基であり；ｘ４は水素ま
たはＴｙｒのフェノール性ヒドロキシル基のだめの保護
基であ！、 ； Ｘ５ は水素またはＡｒｇの窒素原子
のだめの保護基であり；そしてＸ６はＧｌｙ−０−ＣＨ
２−（樹脂支持体）、０−ＣＨ２−（樹脂支持体）、Ｄ
−Ａ ｌａ−０−ＣＨ２−（樹脂支持体）、Ｇｌｙ−Ｎ
Ｈ−（樹脂支持体）、Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−（樹脂支持体
）、ＧＬｙ−ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、およびＧｌｙ
またはＤ−Ａｌａのエステル、アミドおよびヒドラジ
ドよりなる群から選択される〕 で表わされる中間体化合物を生成するとと；（ｂ）基Ｘ
１〜ｘ５ のうち１個またはそれ以上を除去しがっ／ま
たＸ６に含まれる樹脂支持体から切り離し、所望によシ
得られたペプチドをその無毒性塩に変換すること；から
成っている。
本発明のにプチド類は体Ｍ１ｋｇあたシ１００μｇ以下
の用量で、発情前期の日の正午頃に投与する場合、雌ラ
ットの排卵を抑制するのに有効である。
の用量で、発情前期の日の正午頃に投与する場合、雌ラ
ットの排卵を抑制するのに有効である。
長期にわたる排卵抑制のためには、体重１ ｋｇあたり
約０１〜２５■の範囲の投与量を用いる必要があるかも
しれない。これらの拮抗物質はまた規則的に雄性哨乳動
物へ投与する場合避妊薬としても有効である。これらの
化合物はテストステロンレベルを低下させるかもしれな
い（このことは正常で性的に活動している雄にとって望
ましくない結果である）ので、ＧｎＲｆｌ拮抗物質と共
に置換量のテストステロンを投与することが適切だろう
。また、これらの拮抗物質は先に示したように他の目的
のために生殖腺刺激ホルモンおよび性ステロイドの産生
を調節する際にも使用することができる。
約０１〜２５■の範囲の投与量を用いる必要があるかも
しれない。これらの拮抗物質はまた規則的に雄性哨乳動
物へ投与する場合避妊薬としても有効である。これらの
化合物はテストステロンレベルを低下させるかもしれな
い（このことは正常で性的に活動している雄にとって望
ましくない結果である）ので、ＧｎＲｆｌ拮抗物質と共
に置換量のテストステロンを投与することが適切だろう
。また、これらの拮抗物質は先に示したように他の目的
のために生殖腺刺激ホルモンおよび性ステロイドの産生
を調節する際にも使用することができる。
実施例
次式：
％式％
で表わされる第１表に示すようなはメチド類を既述の固
相法で一裂１告した。
相法で一裂１告した。
第１表
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ６ＲＩＯ
Ｊ β−Ｄ−２ＮＡＬ（ｊ’Ｍｅ４Ｃｅ−Ｄ−ＰｈｅＤ
−Ｔｒｐ Ｄ−Ａｒｇ Ｄ−Ａｌａ、−Ｎｌ２２ ＃
Ｄ−Ｔｙｒ ３ 〃 〃 β−Ｄ−２１ＮＡＬｔ１ ４ ’ ｎ Ｄ−Ｔｙｒ ＮＨＣＨ２ＣＨ３５デヒト”
ロ β−Ｄ−２ＮＡＬ β−Ｄ−２ＮＡＬ Ｄ−Ａｌａ
−Ｎｌ２６β−Ｄ−２ＮＡＬ Ｄ−Ｔｒｐ Ｄ−Ｔｙｒ
ＧｌｙＪＨ２７ｎ ４Ｃｅ−Ｄ−Ｐｂｅ ｓ Ｎ）Ｃ
Ｈ２ＣＨ３８ｚ ４−Ｆ−Ｄ−Ｐｂｅ ｒｒ Ｄ−ＡＩ
ａ−Ｎｌ２９ ｐ ｒｒ Ｇｌｙ−Ｎｌ２ （ＶＦ１ＭｅＬｅｕ７） １ ｏ、、 ｒｒ ＮＥ（ＣＨ２ＣＨ３８１１β−Ｄ−
２ＮＡＬβ−Ｄ−２ＮＡＬ ＧＩＹ−Ｎｌ（２１２デヒ
ドロ １．４ ＃ ｎ Ｄ−Ａｒｇ Ｄ−Ａｌａ−Ｎｌ２１５
．４Ｃｄ−Ｄ−Ｐｈｅ ｐ ｓ β−Ｄ−２ＮＡＬ
。
−Ｔｒｐ Ｄ−Ａｒｇ Ｄ−Ａｌａ、−Ｎｌ２２ ＃
Ｄ−Ｔｙｒ ３ 〃 〃 β−Ｄ−２１ＮＡＬｔ１ ４ ’ ｎ Ｄ−Ｔｙｒ ＮＨＣＨ２ＣＨ３５デヒト”
ロ β−Ｄ−２ＮＡＬ β−Ｄ−２ＮＡＬ Ｄ−Ａｌａ
−Ｎｌ２６β−Ｄ−２ＮＡＬ Ｄ−Ｔｒｐ Ｄ−Ｔｙｒ
ＧｌｙＪＨ２７ｎ ４Ｃｅ−Ｄ−Ｐｂｅ ｓ Ｎ）Ｃ
Ｈ２ＣＨ３８ｚ ４−Ｆ−Ｄ−Ｐｂｅ ｒｒ Ｄ−ＡＩ
ａ−Ｎｌ２９ ｐ ｒｒ Ｇｌｙ−Ｎｌ２ （ＶＦ１ＭｅＬｅｕ７） １ ｏ、、 ｒｒ ＮＥ（ＣＨ２ＣＨ３８１１β−Ｄ−
２ＮＡＬβ−Ｄ−２ＮＡＬ ＧＩＹ−Ｎｌ（２１２デヒ
ドロ １．４ ＃ ｎ Ｄ−Ａｒｇ Ｄ−Ａｌａ−Ｎｌ２１５
．４Ｃｄ−Ｄ−Ｐｈｅ ｐ ｓ β−Ｄ−２ＮＡＬ
。
１つの例として、［Ａｃ−β−Ｄ−２ＮＡＬ 、 ＣＭ
ｅ−４ＣＪ−Ｄ−、Ｐｂｅ２、Ｄ−Ｔｒｐ３、Ａｒｇ５
、Ｄ−Ａｒｇ６、Ｄ−Ａ］−ａｌｏ）−〇ｎＲＨと記述
される上記はプテド扁１の代表的な固相合成法を以後に
述べる。このにプチドは次式−： ＡＣ−β−Ｄ−２ＮＡＬ−ＣＭｅ−４Ｃｅ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−
Ａｒｇ−Ｐｒｏ −Ｄ−Ａｉａ−Ｎｌ２で表わされる。
ｅ−４ＣＪ−Ｄ−、Ｐｂｅ２、Ｄ−Ｔｒｐ３、Ａｒｇ５
、Ｄ−Ａｒｇ６、Ｄ−Ａ］−ａｌｏ）−〇ｎＲＨと記述
される上記はプテド扁１の代表的な固相合成法を以後に
述べる。このにプチドは次式−： ＡＣ−β−Ｄ−２ＮＡＬ−ＣＭｅ−４Ｃｅ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−
Ａｒｇ−Ｐｒｏ −Ｄ−Ａｉａ−Ｎｌ２で表わされる。
ＢＨＡ樹脂を使用し、そしてＢｏｃ−保護Ｄ−Ａ］ａが
３倍過剰のＢＯＣ誘導体および活性化試薬としてＤＣＣ
ＣＣ−てＣＨ２Ｃｅ２中で２時間にわたってその樹脂へ
カップリングされた。アラニン残基はアミド結合でＢＨ
Ａ樹脂へ結合した。
３倍過剰のＢＯＣ誘導体および活性化試薬としてＤＣＣ
ＣＣ−てＣＨ２Ｃｅ２中で２時間にわたってその樹脂へ
カップリングされた。アラニン残基はアミド結合でＢＨ
Ａ樹脂へ結合した。
各アミノ酸残基のカンプリング後、洗浄、保護基の除去
および次のアミノ酸残基のカップリングは初めに約５ｇ
の樹脂を用いて自動合成装置により次のスケジュールに
従って行われた。
および次のアミノ酸残基のカップリングは初めに約５ｇ
の樹脂を用いて自動合成装置により次のスケジュールに
従って行われた。
工程 試薬および操作 混合時間（分）ｌ ＣＨ２Ｃｅ
２洗浄−８０ｍ１（２回） ３２ メタノール（ＭｅＯ
Ｈ）洗浄−３０＋ｎ＃（２回） ３３ＣＨ２Ｃｅ２洗浄
−８０ｍ１（３回） ３５ ＣＨ２Ｃｅ２洗’ｆｔ＋−
８Ｑ＋ｍ（２回） ３６ＣＨ２Ｃｅｚ中１２．５％ＴＥ
Ａ −７０＃ｌＬ（２回） ５７ ＭｅＯＨ洗（争−４
，０ｍｇ（２回） ２８ＣＨ２０ｅ２洗浄−８０ｍ１（
３回） ３（１０ミリモル）（１回） ３０〜３００１
０ ＭｅＯＨ洗＃−４０ｍ／＋（２回） ３１１ ０Ｈ
２Ｃ（ｈ中１２．５％ＴＥＡ−７０ｒａｌ！ （１回〕
３１２ ＭｅＯＨ洗浄−３０ｍ１（２回） ３１３
ＣＨ２Ｃｅ２ ’Ｆｃ＃−８０ｒｎｌ！ （２回） ３
工程１３の後、合成が手動で行われるならばニンヒドリ
ン試験用にアリコートを採取し、もしこの試験が陰性で
ある場合には次のアミノ酸のカップリングのために工程
１へ戻り、そしてこの試験が陽性またはわずかに陽性で
ある場合には工程９〜１３へ戻ってこれらの工程を繰り
返す。
２洗浄−８０ｍ１（２回） ３２ メタノール（ＭｅＯ
Ｈ）洗浄−３０＋ｎ＃（２回） ３３ＣＨ２Ｃｅ２洗浄
−８０ｍ１（３回） ３５ ＣＨ２Ｃｅ２洗’ｆｔ＋−
８Ｑ＋ｍ（２回） ３６ＣＨ２Ｃｅｚ中１２．５％ＴＥ
Ａ −７０＃ｌＬ（２回） ５７ ＭｅＯＨ洗（争−４
，０ｍｇ（２回） ２８ＣＨ２０ｅ２洗浄−８０ｍ１（
３回） ３（１０ミリモル）（１回） ３０〜３００１
０ ＭｅＯＨ洗＃−４０ｍ／＋（２回） ３１１ ０Ｈ
２Ｃ（ｈ中１２．５％ＴＥＡ−７０ｒａｌ！ （１回〕
３１２ ＭｅＯＨ洗浄−３０ｍ１（２回） ３１３
ＣＨ２Ｃｅ２ ’Ｆｃ＃−８０ｒｎｌ！ （２回） ３
工程１３の後、合成が手動で行われるならばニンヒドリ
ン試験用にアリコートを採取し、もしこの試験が陰性で
ある場合には次のアミノ酸のカップリングのために工程
１へ戻り、そしてこの試験が陽性またはわずかに陽性で
ある場合には工程９〜１３へ戻ってこれらの工程を繰り
返す。
上記スケジュールは最初のアミノ酸を結合させと後に本
発明はプチドの各アミノ酸をカップリングさせるために
用いられた。Ｎ０Ｂｏｃ−β−Ｄ−２ＮＡＬは１９８０
年１１月１８日付の米国特許第４２３４５７１号に詳し
く記載されるような当技術分野でよく知られた方法によ
り製造した。Ａｒｇの側鎖はＴｏｓで保護した。０Ｂｚ
ｌはｓｅｒのヒドロキシル基のたつの側鎖保護基として
用い、そして２，６−ジクロ７・ベンジルはペプチド／
Ｔ６２を合成する際にＤ −Ｔ ｙ ｒのヒドロキシル
基のだめの側鎖保護基として用いた。Ｔｒｐは保護しな
かった。Ｍ”Ｂｏｃ−β−Ｄ−２ＮＡＬは最後のアミノ
酸として導入した。Ｂｏｃ−Ａｒｇ、（Ｔｏｓ）および
Ｂｏｃ−Ｄ−ＴｒｐはどちらもＣＨ２Ｃｈ 中でイ氏い
溶解性を示したので、ＤＭＦ ：ＣＨ２Ｃｅ ２混合物
を使用してカップリングさせた。
発明はプチドの各アミノ酸をカップリングさせるために
用いられた。Ｎ０Ｂｏｃ−β−Ｄ−２ＮＡＬは１９８０
年１１月１８日付の米国特許第４２３４５７１号に詳し
く記載されるような当技術分野でよく知られた方法によ
り製造した。Ａｒｇの側鎖はＴｏｓで保護した。０Ｂｚ
ｌはｓｅｒのヒドロキシル基のたつの側鎖保護基として
用い、そして２，６−ジクロ７・ベンジルはペプチド／
Ｔ６２を合成する際にＤ −Ｔ ｙ ｒのヒドロキシル
基のだめの側鎖保護基として用いた。Ｔｒｐは保護しな
かった。Ｍ”Ｂｏｃ−β−Ｄ−２ＮＡＬは最後のアミノ
酸として導入した。Ｂｏｃ−Ａｒｇ、（Ｔｏｓ）および
Ｂｏｃ−Ｄ−ＴｒｐはどちらもＣＨ２Ｃｈ 中でイ氏い
溶解性を示したので、ＤＭＦ ：ＣＨ２Ｃｅ ２混合物
を使用してカップリングさせた。
Ｎ−末端においてα−アミン基の保護基を除去した後、
ジクロルメタン中大過剰の無水酢酸全使用してアセチル
化を行った。樹脂からの−くプチドの開裂および側鎖保
護基の完全な除去はＨＦ’を用いて０℃で極めて容易に
行われた。ＨＦ’処理に先立ってスキャインジャーとし
てアニン−ルを加えた。真空下でＨＦ’を除いた後、樹
脂は５０％酢酸で抽出し、その洗液を凍結乾燥して粗ペ
プチド粉末を得た。
ジクロルメタン中大過剰の無水酢酸全使用してアセチル
化を行った。樹脂からの−くプチドの開裂および側鎖保
護基の完全な除去はＨＦ’を用いて０℃で極めて容易に
行われた。ＨＦ’処理に先立ってスキャインジャーとし
てアニン−ルを加えた。真空下でＨＦ’を除いた後、樹
脂は５０％酢酸で抽出し、その洗液を凍結乾燥して粗ペ
プチド粉末を得た。
次いで、ペプチドの精製がＣＭＣのイオン交換クロマト
グラフィー（Ｗｈａｔｍａｎ ＣＭ ３２、 メタノー
ル／水５０：５０の混合溶媒中０．０５〜０．３ＭＮＨ
４０Ａ ｃの勾配を使用）、続いて次の溶解剤：ｎ−ブ
タノール；０１Ｎ酢酸（１：１容量比）を用いるゲル濾
過カラムでの分配クロマトグラフィーによシ行われた。
グラフィー（Ｗｈａｔｍａｎ ＣＭ ３２、 メタノー
ル／水５０：５０の混合溶媒中０．０５〜０．３ＭＮＨ
４０Ａ ｃの勾配を使用）、続いて次の溶解剤：ｎ−ブ
タノール；０１Ｎ酢酸（１：１容量比）を用いるゲル濾
過カラムでの分配クロマトグラフィーによシ行われた。
このはブチｌ−”は種々の異なる溶剤系を用いる薄層ク
ロマトグラフィー、および燐酸トリエチルアンモニウム
水溶液とアセトニトリルとを用いる逆相高圧液体クロマ
トグラフィーによυ均質であると認められた。得られた
精製はプチドのアミノ酸分析は、はプチト：婚の各アミ
ノ酸のための整数値を実質的に示して、用意した構造式
と一致した。
ロマトグラフィー、および燐酸トリエチルアンモニウム
水溶液とアセトニトリルとを用いる逆相高圧液体クロマ
トグラフィーによυ均質であると認められた。得られた
精製はプチドのアミノ酸分析は、はプチト：婚の各アミ
ノ酸のための整数値を実質的に示して、用意した構造式
と一致した。
旋光度は光電偏光計で測定して、〔α）２２＝−２，２
゜±１（ｃ＝１．５０％酢酸）であった。
゜±１（ｃ＝１．５０％酢酸）であった。
既述のペプチド類は雌ラットの排卵抑制についてのそれ
らの有効性を確認するために生体内で試験された。この
試験では、Ｓｐｒａｇｕｔ−Ｄａｗｌｅｙ種の成熟した
雌ラットの特定数（すなわち１０匹、体重が各々２２５
〜２５０ｇであるもの）にトウモロコン油中のＲプチド
１０μｇｔ発情前期の日の正午頃に注射した。発情前期
は発情期（排卵）前の午後である。別の酸ラット群を対
照として使用し、この群にはペプチドを投与しなかった
。対照の雌ラットは各々発情期に排卵したが、処理され
たラットではこれらのうちどれも排卵しなかった。
らの有効性を確認するために生体内で試験された。この
試験では、Ｓｐｒａｇｕｔ−Ｄａｗｌｅｙ種の成熟した
雌ラットの特定数（すなわち１０匹、体重が各々２２５
〜２５０ｇであるもの）にトウモロコン油中のＲプチド
１０μｇｔ発情前期の日の正午頃に注射した。発情前期
は発情期（排卵）前の午後である。別の酸ラット群を対
照として使用し、この群にはペプチドを投与しなかった
。対照の雌ラットは各々発情期に排卵したが、処理され
たラットではこれらのうちどれも排卵しなかった。
この結果として、ペプチドは極めて少用量で雌ラットの
排卵抑制に対して有意に効果的であると考えられ、また
このペプチドは約１０μｓの用量で完全に効果的である
と考えられた。追加の試験がより少ない用量またはより
多い用量で行われ、その結果全下記の第■表に示した。
排卵抑制に対して有意に効果的であると考えられ、また
このペプチドは約１０μｓの用量で完全に効果的である
と考えられた。追加の試験がより少ない用量またはより
多い用量で行われ、その結果全下記の第■表に示した。
第■表
１−２．２° ２．５ ０／８
１ ９／１０
２・ 〜９９° ２．５ ０／８
１ ９／１０
３、 −１３．５° ２．５ ５／１０１ ６／６
１２、 −７７．９° ７．５ ０／１０２．５ ６／
１０ １．３． −２４．７° ７．５ ６／１０１５、 −
３７．２° ７．５ ’ ４／１０２．５ ９／１０ 全てのペプチドは極めて少用量で雌性哨乳動物の排卵を
抑制するのに有効であると考えられる。
１０ １．３． −２４．７° ７．５ ６／１０１５、 −
３７．２° ７．５ ’ ４／１０２．５ ９／１０ 全てのペプチドは極めて少用量で雌性哨乳動物の排卵を
抑制するのに有効であると考えられる。
これらのＲプチドは薬学的に受容される無毒性塩、例え
ば酸利加塩゛または金属錯体（例えば亜鉛、バリウム、
カルシウム、マダイ・シウムまタハアルミニウムとの錯
体、本明細書ではこれらの錯体を付加塩と考える）、も
しくはこれら２つの組合せの形で投与することができる
。酸付加塩の例としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、燐酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩
、タンニン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、
安息香酸塩、コハク酸塩、アルギン酸塩、リンゴ酸塩、
アスコルビン酸塩、酒石酸塩などがある。活性成分が錠
剤の形で投与される場合には、錠剤は結合剤（例えばト
ラガヵント、トウモロコシデンプンまたはゼラチン）；
崩壊剤（例えばアルギン酸）；および滑沢剤（例えばス
テアリン酸マグネシウム）’を含む薬学的に受容される
希釈剤を含有することができる。液剤の形での投与が望
まれる場合には、甘味剤および／−またけ風味剤を薬学
的に受容される希釈剤の一部として用いてもよく、また
等張食塩水または燐酸緩衝液での静脈内投与を行うこと
もできる。
ば酸利加塩゛または金属錯体（例えば亜鉛、バリウム、
カルシウム、マダイ・シウムまタハアルミニウムとの錯
体、本明細書ではこれらの錯体を付加塩と考える）、も
しくはこれら２つの組合せの形で投与することができる
。酸付加塩の例としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、燐酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩
、タンニン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、
安息香酸塩、コハク酸塩、アルギン酸塩、リンゴ酸塩、
アスコルビン酸塩、酒石酸塩などがある。活性成分が錠
剤の形で投与される場合には、錠剤は結合剤（例えばト
ラガヵント、トウモロコシデンプンまたはゼラチン）；
崩壊剤（例えばアルギン酸）；および滑沢剤（例えばス
テアリン酸マグネシウム）’を含む薬学的に受容される
希釈剤を含有することができる。液剤の形での投与が望
まれる場合には、甘味剤および／−またけ風味剤を薬学
的に受容される希釈剤の一部として用いてもよく、また
等張食塩水または燐酸緩衝液での静脈内投与を行うこと
もできる。
医薬組成物は通常そのペプチドを薬学的に受容される慣
用担体と共に含有するだろう。一般に投与量は静脈内に
投与する場合患者の体重１ ｋｇあたシ約１〜１００μ
ｇのペプチドであり、経口投与量はこれより多くなるだ
ろう。結局、これらのベプチＦ類を用いての患者の治療
は他のＧｎＲＨ拮抗物質を使用する臨床治療と同じ方法
で行われる。
用担体と共に含有するだろう。一般に投与量は静脈内に
投与する場合患者の体重１ ｋｇあたシ約１〜１００μ
ｇのペプチドであり、経口投与量はこれより多くなるだ
ろう。結局、これらのベプチＦ類を用いての患者の治療
は他のＧｎＲＨ拮抗物質を使用する臨床治療と同じ方法
で行われる。
これらの投ブチ１類は生殖力抑制を達成するために５そ
してまた生殖腺活動の可逆的抑制を必要とする場合、例
えば早発思春期症の管理のためにあるいは放射線療法ま
たは化学療法の期間中に、静脈内、皮下、筋肉内、経口
的、鼻腔内または膣内に投与される。有効投与量は投与
形体および治療すべき哺乳動物の種類により変化するだ
ろう。
してまた生殖腺活動の可逆的抑制を必要とする場合、例
えば早発思春期症の管理のためにあるいは放射線療法ま
たは化学療法の期間中に、静脈内、皮下、筋肉内、経口
的、鼻腔内または膣内に投与される。有効投与量は投与
形体および治療すべき哺乳動物の種類により変化するだ
ろう。
１つの代表的な剤形の例はペプチドヲ含有する生理的食
塩水であり、この溶液は体重１ ｋｇあた９約０．１〜
２．５〜の範囲の用量を提供するように投与される。ペ
プチドの経口投与は固体または液体のいずれかの形で与
えられる。
塩水であり、この溶液は体重１ ｋｇあた９約０．１〜
２．５〜の範囲の用量を提供するように投与される。ペ
プチドの経口投与は固体または液体のいずれかの形で与
えられる。
本発明は好適な実施態様について記述してきたが、当技
術分野で通常の知識を有する者に明らかであるような変
更ならびに修正は特許請求の範囲で説明する本発明の範
囲から逸脱することなくなし得ると理解すべきである。
術分野で通常の知識を有する者に明らかであるような変
更ならびに修正は特許請求の範囲で説明する本発明の範
囲から逸脱することなくなし得ると理解すべきである。
例えば、投プチドの有効性を著しく減することのない当
技術分野でよく知られた他の置換は本発明のＲプテド類
に対しても用いられるかもしれない。例として、Ｇｌｙ
−０ＣＨ３、Ｇ］、−〇〇Ｈ２ＣＨ３，Ｇ１ｙ−ＮＨＮ
Ｈ２および５ａｒ−ＮＨ２（Ｓａｒ ＝サルコシン）は
ＲＩＯのために特定したアミノ酸残基の同等物と考えら
れる。
技術分野でよく知られた他の置換は本発明のＲプテド類
に対しても用いられるかもしれない。例として、Ｇｌｙ
−０ＣＨ３、Ｇ］、−〇〇Ｈ２ＣＨ３，Ｇ１ｙ−ＮＨＮ
Ｈ２および５ａｒ−ＮＨ２（Ｓａｒ ＝サルコシン）は
ＲＩＯのために特定したアミノ酸残基の同等物と考えら
れる。
（外５名）
第１頁の続き
０発 明 者 ジャン拳ニドワール・ アメリカ合痒フ
レデリック・リベー ラックゴール ル ０発 明 者 ワイリー・ウォーカ アメリカ合痒−・
ベール・ジュニア ルデ、（ｉｅ４：：国カリフォルニ
ア州９２０３７．う・ホーラ、ブ下・ロード ９６７４
レデリック・リベー ラックゴール ル ０発 明 者 ワイリー・ウォーカ アメリカ合痒−・
ベール・ジュニア ルデ、（ｉｅ４：：国カリフォルニ
ア州９２０３７．う・ホーラ、ブ下・ロード ９６７４
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） 次式： ％式％ （式中、Ｘは水素、ＡＣｒまたはＡＣであり；Ｒ１はβ
−り、２ＮＡＬ、デヒトゝ口Ｐｒｏまｆｌｌｒｌ ４
Ｃｅ−Ｄ−Ｐｈｅであり；Ｒ２はＣ（Ｊ−Ｄ−Ｐｈｅ、
Ｆ−Ｄ−Ｐｂｅ またはＣｃｔＭｅ−Ｃｅ−Ｄ−Ｐｈ
ｅであ’）ｔ Ｒ３はＤ−Ｔｒｐ またはβ−Ｄ−２Ｎ
ＡＬであり；Ｒ５はＡｒｇまたはＤ−Ａｒｇであり；Ｒ
６はＤ−Ｔｙｒ、β−Ｄ−２ＮＡＬまたはＤ−Ａｒｇで
あり；Ｒ７はＬｅｕま次はＮＭＬであり；そしてＲＩＯ
はＧｌｙ−Ｎｌ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３″！、たはＤ−Ａ
ｌａ−Ｎｌ２である） で表わされるはプチドまたはその無毒性塩。 （２） ＲｓがＡｒｇであシ、Ｒ７が、Ｌｅｕである特
許請求の範囲第１項記載のはプチド。 （３）ｘがＡｃ であり、Ｒ，がβ−Ｄ−２ＮＡＬであ
り、Ｒ３がＤ −Ｔ ｒ ｐである特許請求の範囲第１
項または第２項記載のペプチド。 （４） Ｒ２がＣＣｌＭｅ−４−Ｃｅ−Ｄ−Ｐｈｅテ６
ル特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載のはプチ
ド。 （５） Ｒ６がＤ −Ａ ｒ ｇである特許請求の範囲
第４項記載のペプチド。 （６） Ｒ６がＤ−Ｔｙｒである特許請求の範囲第４項
記載の投プチド。 （力 Ｒ６がβ−Ｄ−２ＮＡＬである特許請求の範囲第
１〜３項のいずれかに記載の投プチド。 （８） Ｒ２が４Ｃｅ−Ｄ−Ｐｈｅである特許請求の範
囲第１〜３項のいずれかに記載のはプチド。 （９１ＲＩＯがＤ−Ａｌａ−Ｎｌ２ ｆ６ル特許請求の
範囲第１〜８項のいずれかに記載のペプチド。 （１０）実施例（第１表）に明示した特定の組成を有す
る特許請求の範囲第１項記載のはプチド。 （１１） 活性成分として有効量の特許請求の範囲第１
項記載のはプチド全主要量の薬学的に受容される無毒性
希釈剤と共に含有してなる。生殖腺刺激ホルモンの分泌
を調節するための医薬組成物。 ０２）次式： Ｘ−Ｒ１−Ｒ２−Ｘ−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−８ｅｒ−Ｒ５
−Ｒ６−Ｒ７−Ａｒ。 （式中、Ｘは水素、ＡＣｒまたはＡｃであ’） ｙ Ｒ
１はβ−Ｄ−２ＮＡＬ、デヒドｏＰｒｏ または４Ｃｅ
−Ｄ−Ｐｈｅであり；Ｒ２はＣＪ −Ｄ−Ｐｈｅ、 Ｆ
’−Ｄ−ＰｂｅまたはＣｃｔＭｅ−Ｃｅ−Ｄ−Ｐｈｅで
あり；Ｒ３はＤ−Ｔｒｐ １ｆＣはβ−Ｄ−２ＮＬテあ
り；Ｒ５はＡｒｇまたはＤ−Ａｒｇであり；Ｒ６はＤ＝
Ｔｙｒ、β−Ｄ−２ＮＡＬ またはＤ−Ａｒｇであり；
Ｒ７はＬｅｕ ｆｆ、たはＮＭＬであり；そしてＲＩＯ
はＧ］−Ｙ−ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３’！、たはＤ
−Ａ ｌ ａ、−ＮＨ２である） で表わされる梗プチドまたはその無毒性塩の有効−ｉ￥
１Ｊａｊｌｉ乳動物へ投与することからなる、排卵およ
び／または生殖腺からのステロイド分泌を調節する方法
。 （１３Ｊ Ｒ２がＣＣｔＭｅ−４−Ｃｅ −Ｄ−Ｐｈｅ
であシ、Ｒ３がＤ−Ｔｒｐである特許請求の範囲第１２
項記載の方法。 Ｑ４） Ｒ１がβ−Ｄ−２ＮＡＬであシ、Ｒ７がＬｅｕ
である特許請求の範囲第１２項または第１３項記載の方
法。 （１５１Ｒ５がＡｒｇであり、Ｒ６がＤ−Ａｒｇである
特許請求の範囲第１４項記載の方法。 Ｑ６） Ｒ５がＡｒｇであシ、Ｒ６がＤ−Ｔｙｒ であ
る特許請求の範囲第１４項記載の方法。 （１７１ＲＩＯがＤ−Ａ１．ａ−ＮＥ（２である特許請
求の範囲第１２〜１６項のいずれかに記載の方法。 ０８）ＸがＡＣである特許請求の範囲第１２〜１７項の
いずれかに記載の方法。
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|---|---|---|---|
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| US5480969A (en) * | 1992-09-15 | 1996-01-02 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Antagonists of LHRH |
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| US6455499B1 (en) | 1999-02-23 | 2002-09-24 | Indiana University Foundation | Methods for treating disorders associated with LHRH activity |
| US6598784B2 (en) * | 2000-12-20 | 2003-07-29 | Meadwestvaco Packaging Syatens, Llc | Beverage carton with strap type carrying handle |
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| NZ188987A (en) * | 1977-11-30 | 1982-02-23 | Salk Inst For Biological Studi | Peptide analogues of luteinizing hormone releasing factor |
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-
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