JPS60222499A - 新規ソマトスタチン、その製造法、上記化合物を含有する獣医使用のための製剤、および動物処置法 - Google Patents
新規ソマトスタチン、その製造法、上記化合物を含有する獣医使用のための製剤、および動物処置法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は動物の処置に適用しうる合成ワクチンを構成す
る新規々ソマトスタチン（Ｓ Ｏｍａ ｔＯｅ ｔａ
ｊ １ ｎ ）化合物、この化合物の合成法、上記新規
化合物を含有する獣医使用のための製剤および動物の処
置方法に関する。
る新規々ソマトスタチン（Ｓ Ｏｍａ ｔＯｅ ｔａ
ｊ １ ｎ ）化合物、この化合物の合成法、上記新規
化合物を含有する獣医使用のための製剤および動物の処
置方法に関する。
若干の同化性ホルモン性化合物（ステロイド）が牛の体
重増大のため貯蔵飼料中で使用されている。移植された
ステロイドまたは類似体による処置は、毒性残留物が動
物組織中に残る大きな欠点を有し、これらの物質の投与
は多くの国で禁止されている。
重増大のため貯蔵飼料中で使用されている。移植された
ステロイドまたは類似体による処置は、毒性残留物が動
物組織中に残る大きな欠点を有し、これらの物質の投与
は多くの国で禁止されている。
アール・ラロン等は、し・アンテゲン・工・ワクチン・
シンセテイク、ラールシエルシュ盃１４２．１９８３年
３月号第１４巻第３４６頁〜第３４７頁（フランス国パ
リ）に、合成ワクチンを発表し、例えば共有結合の形で
結合しているＰ’２−Ａ−Ｌの抗原性を増大するため、
かかる合成ワクチン中でＮ−アセチルムラミル−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イングルタミン（またはムラミルジペプチ
ドのためのＭＤＰ）の使用を発表している。上記論文に
はまたテストスデレンの表徴の調節のため雄に起因する
ホルモンの配列を有する合成ペプチドおよびＭＤＰから
生ずる合成抗原性拐料を発表している。包合体が雄マウ
スで体験曲に知られている。
シンセテイク、ラールシエルシュ盃１４２．１９８３年
３月号第１４巻第３４６頁〜第３４７頁（フランス国パ
リ）に、合成ワクチンを発表し、例えば共有結合の形で
結合しているＰ’２−Ａ−Ｌの抗原性を増大するため、
かかる合成ワクチン中でＮ−アセチルムラミル−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イングルタミン（またはムラミルジペプチ
ドのためのＭＤＰ）の使用を発表している。上記論文に
はまたテストスデレンの表徴の調節のため雄に起因する
ホルモンの配列を有する合成ペプチドおよびＭＤＰから
生ずる合成抗原性拐料を発表している。包合体が雄マウ
スで体験曲に知られている。
公告されたヨーロッパ特許出願第００８９２９０号（Ａ
ＮＶＡＲ）では、種々な性質のホルモンおよびＭＤＰの
抱合体を作るため同じ技術が使用されている。この刊行
物にはヒト絨毛ゴナドトロピン（ｈＯＧ ）でＭＤＰを
抱することにより得られる免疫学的去勢により肉生産を
増大させうる本質的に獣医学的ワクチンを記載している
。
ＮＶＡＲ）では、種々な性質のホルモンおよびＭＤＰの
抱合体を作るため同じ技術が使用されている。この刊行
物にはヒト絨毛ゴナドトロピン（ｈＯＧ ）でＭＤＰを
抱することにより得られる免疫学的去勢により肉生産を
増大させうる本質的に獣医学的ワクチンを記載している
。
従って本発明は同化性または去勢性化合物の投与の上記
欠点を避けることを目的とし、従って家蓄の生長および
／または乳生産を促進するための新規な解決手段を含む
。
欠点を避けることを目的とし、従って家蓄の生長および
／または乳生産を促進するための新規な解決手段を含む
。
ソマトトロピンとも称される生長ホルモンは生後生長と
関係した主ホルモンである。このホルモンの分泌は二つ
のニューロペプチド、即ち一つは生長ホルモンの放出を
阻止するソマトスタチン、他は生長ホルモンの分泌と合
成を刺戟するンマトクリ二ン（θｏｍａｔｏｃｒｉｎｉ
ｎ ）によって調整されることが知られている。
関係した主ホルモンである。このホルモンの分泌は二つ
のニューロペプチド、即ち一つは生長ホルモンの放出を
阻止するソマトスタチン、他は生長ホルモンの分泌と合
成を刺戟するンマトクリ二ン（θｏｍａｔｏｃｒｉｎｉ
ｎ ）によって調整されることが知られている。
本発明の関与する原理は、処置した動物の内性ソマトス
タチンを阻止または中和するのに価値を有するワクチン
製剤にある。
タチンを阻止または中和するのに価値を有するワクチン
製剤にある。
本発明の新規ワクチンの活性成分は、天然または酸化さ
れた状態でまたはプレフォームまたはそのプレプロフオ
ームの形で、Ｎ−アセチルムラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミンまたはその同族体をソマトスタチンま
たは同族体と結合させることから生ずる化合物である。
れた状態でまたはプレフォームまたはそのプレプロフオ
ームの形で、Ｎ−アセチルムラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミンまたはその同族体をソマトスタチンま
たは同族体と結合させることから生ずる化合物である。
同族体なる後は後に定義する。
上記ワクチン（ＧＰＰ ：生長促進ホルモン）またはそ
の誘導体を使用する方法は、種々の種類の家蓄、中でも
特に肉生産用の牛の生長または発育を増大させることを
目的としている。
の誘導体を使用する方法は、種々の種類の家蓄、中でも
特に肉生産用の牛の生長または発育を増大させることを
目的としている。
この方法の第一は、生長または発育を増大させんとする
受体動物をｏｐｐ−またはその誘導体で直接的に免疫感
作させることにある。
受体動物をｏｐｐ−またはその誘導体で直接的に免疫感
作させることにある。
誘導体表る語は後に定義する。
免疫感作機構は各種の抗体に帰する：
１、第一はソマトスタチンまたはその同族体によって代
表されるエピトープに対し潜在的に支配される。ソマト
スタチンおよびその同族体の結合法はこれらのペプチド
によって表わされるエピトープの最大数を無傷（自然の
まま）に保つように計画されている。
表されるエピトープに対し潜在的に支配される。ソマト
スタチンおよびその同族体の結合法はこれらのペプチド
によって表わされるエピトープの最大数を無傷（自然の
まま）に保つように計画されている。
２、第二はこれらの新しい種類の結合された分子に対し
特異的で、ＧＰＰ自体またはその同族体によって作られ
るエピトープによって支配される抗体である。それにも
拘らずこれらの抗体はソマトスタチンまたはムラニルペ
プチド、の如きまたはそれらに類似した内生材料と交叉
反応することができる。
特異的で、ＧＰＰ自体またはその同族体によって作られ
るエピトープによって支配される抗体である。それにも
拘らずこれらの抗体はソマトスタチンまたはムラニルペ
プチド、の如きまたはそれらに類似した内生材料と交叉
反応することができる。
３、第三はムラミルペプチドによって作られたエピトー
プと選択的に反応する抗体である。
プと選択的に反応する抗体である。
本発明者等の実験データから見て、これらの各種抗体は
観察された現象、即ち免疫感作された動物の増大した発
育に全て潜在的に含まれる。
観察された現象、即ち免疫感作された動物の増大した発
育に全て潜在的に含まれる。
この効果を達成するため、抗体は、効果を支配すること
のできないまたは支配できることの少ない生物学的内性
材料を中和しなければならない、結果は生長および筋肉
発育を増大する。
のできないまたは支配できることの少ない生物学的内性
材料を中和しなければならない、結果は生長および筋肉
発育を増大する。
反対に抗体は、Ｖ３性材料としてまたは動物の宿主また
は寄生によって担持されて、動物中に存在する物質と相
互作用できる。相互作用によシ、生長および発育に対し
悪い効果が体液性免疫または体液性および細胞性免疫に
より中和される。
は寄生によって担持されて、動物中に存在する物質と相
互作用できる。相互作用によシ、生長および発育に対し
悪い効果が体液性免疫または体液性および細胞性免疫に
より中和される。
抗体および上記抗原性材料の間の会合反応の親和力定数
（Ｋａ ）は１０−７Ｌ／Ｍ 〜１０ ” Ｌ／Ｍの範
囲の大きさに達しなければならない。
（Ｋａ ）は１０−７Ｌ／Ｍ 〜１０ ” Ｌ／Ｍの範
囲の大きさに達しなければならない。
動物の生長および発育を増大させる方法はまた受動免疫
によっても達成できる。その場合、上述した如き必要な
特性の免疫グロブリンは受体動物中で誘発でき、それら
の生物学的流体から精製できた。必要な抗体は細胞融合
法、ハイプリドーマ選択および培養、培地および腹水流
体の取シ入れおよび必要な特性を有する単クローン性抗
体の精製↓こよって得ることもできる。
によっても達成できる。その場合、上述した如き必要な
特性の免疫グロブリンは受体動物中で誘発でき、それら
の生物学的流体から精製できた。必要な抗体は細胞融合
法、ハイプリドーマ選択および培養、培地および腹水流
体の取シ入れおよび必要な特性を有する単クローン性抗
体の精製↓こよって得ることもできる。
また遺伝子工学によって必要抗体を作るため組換え体Ｄ
ＮＡ法による手段も使用できる。
ＮＡ法による手段も使用できる。
ワクチンは、天然または酸化状態でまたはプロフオーム
の形でのＭＤＰのカルボン酸末端でソマトスタチンのエ
ステル例えばその０１〜０１０ フルキルエステルまた
はソマトスタチンのカルボキシル基での例えばＮ−アセ
チルムラミル−Ｉ＋−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル
ーＬ−リジンの一〜ＣＩＯアルキルエステルの如キエス
テルのカップリングから生ずる化合物であってもよい。
の形でのＭＤＰのカルボン酸末端でソマトスタチンのエ
ステル例えばその０１〜０１０ フルキルエステルまた
はソマトスタチンのカルボキシル基での例えばＮ−アセ
チルムラミル−Ｉ＋−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル
ーＬ−リジンの一〜ＣＩＯアルキルエステルの如キエス
テルのカップリングから生ずる化合物であってもよい。
この方法で得られる本発明の好ましい化合物は下記式＋
１＞および（Ｉｌｌを有する：式中５Ｒ１Ｆはソマトス
タチンおよびその同族体を表わす。本発明の化合物は適
切な形、例えば１０〇−中に１５０■の割合でポリエチ
レングリコールの如き賦形剤を含有する生理学的液体に
おける獣医用製剤の形で投与できる。
１＞および（Ｉｌｌを有する：式中５Ｒ１Ｆはソマトス
タチンおよびその同族体を表わす。本発明の化合物は適
切な形、例えば１０〇−中に１５０■の割合でポリエチ
レングリコールの如き賦形剤を含有する生理学的液体に
おける獣医用製剤の形で投与できる。
免疫感作の方法は、受体の種および選択した方法の種類
（能動または受動免疫）によって決る投与量について、
１０〜５００μ２で変化しうる有効量でＧＰＰまたはそ
の同族体を含有する一回または多数免疫感作注入好まし
くは非経口注入を基にしている。
（能動または受動免疫）によって決る投与量について、
１０〜５００μ２で変化しうる有効量でＧＰＰまたはそ
の同族体を含有する一回または多数免疫感作注入好まし
くは非経口注入を基にしている。
上記非経口注入は例えば筋肉内または皮下注射であるこ
とができ、できる々らば一回以上の追加免疫注射すると
よい。
とができ、できる々らば一回以上の追加免疫注射すると
よい。
しかしながら経口または鼻唄霧投与の如き他の形の投与
も本発明によって計画している。
も本発明によって計画している。
同様に受体動物に受動的に投与しうる抗体は例えば数日
間隔で例えば１〜５回投与量の如き可変投与量で体重Ｉ
Ｋｇについて少なくとも５■で変化する量で投与する
。
間隔で例えば１〜５回投与量の如き可変投与量で体重Ｉ
Ｋｇについて少なくとも５■で変化する量で投与する
。
生長促進機構が抗イデイオタイプ抗体を含みうろことが
判る。これらは作らんとするこれらについて観察された
効果に一部または全部起因する。
判る。これらは作らんとするこれらについて観察された
効果に一部または全部起因する。
ワクチン゛または免疫刺戟錯体によシ賦形されたワクチ
ンの免疫原性を期待または増強する任意の好適な賦形剤
は本発明の一部である。
ンの免疫原性を期待または増強する任意の好適な賦形剤
は本発明の一部である。
本発明組成物中の活性成分の適量は変えることができる
、しかしながら活性成分の量は好適な投与量形態が得ら
れるようにすることが必要である。選択した投与適量は
、投与方法および処置期間により、所望の治療効果によ
って決る。
、しかしながら活性成分の量は好適な投与量形態が得ら
れるようにすることが必要である。選択した投与適量は
、投与方法および処置期間により、所望の治療効果によ
って決る。
有利な医薬組成物は本発明による少なくとも１種の生成
物の有効投与量を含有する注入しうる溶液または懸濁液
によって構成する。好ましくはこれらの溶液または懸濁
液は等張滅菌水性相、好ましくは食塩水またはグルコー
ス液の形で形成する。本発明は皮肉、筋肉内または皮下
注射によシ、或いは乱切法により投与するのに好適であ
るかかる懸濁液または溶液に関し、とくに構成が良く知
られているリポソームの形での医薬組成物に関する。ま
た他のルート、特に経口即ち腸ルートで投与しうる医薬
組成物、或いは粘膜、特に眼、鼻、肺または膣粘膜に付
与するように計画されたエアロゾルの形での医薬組成物
に関する。
物の有効投与量を含有する注入しうる溶液または懸濁液
によって構成する。好ましくはこれらの溶液または懸濁
液は等張滅菌水性相、好ましくは食塩水またはグルコー
ス液の形で形成する。本発明は皮肉、筋肉内または皮下
注射によシ、或いは乱切法により投与するのに好適であ
るかかる懸濁液または溶液に関し、とくに構成が良く知
られているリポソームの形での医薬組成物に関する。ま
た他のルート、特に経口即ち腸ルートで投与しうる医薬
組成物、或いは粘膜、特に眼、鼻、肺または膣粘膜に付
与するように計画されたエアロゾルの形での医薬組成物
に関する。
従って本発明による化合物の少なくとも１種を、口、眼
゛または鼻形態の構成に適応された固体または液体の医
薬的に許容しうる賦形剤、または腸投与形態の構成に適
応された賦形剤、または膣投与のためのゼラチン賦形剤
と組合せるようにした医薬組成物にも関する。またそれ
は粘膜、特に眼または鼻粘膜に投与するのに適応させた
本発明による生成物の少なくとも１種を含有する等張液
体組成物にも関する。
゛または鼻形態の構成に適応された固体または液体の医
薬的に許容しうる賦形剤、または腸投与形態の構成に適
応された賦形剤、または膣投与のためのゼラチン賦形剤
と組合せるようにした医薬組成物にも関する。またそれ
は粘膜、特に眼または鼻粘膜に投与するのに適応させた
本発明による生成物の少なくとも１種を含有する等張液
体組成物にも関する。
最後にそれは本発明による生成物を溶解または懸濁液の
形で保持し、エアロゾルの形で懸濁液の放出をするよう
な噴射剤型の医薬的に許容しうる液化ガスから形成した
組成物に関する。
形で保持し、エアロゾルの形で懸濁液の放出をするよう
な噴射剤型の医薬的に許容しうる液化ガスから形成した
組成物に関する。
非経口投与のための本発明による製剤は、滅菌水性また
は非水性溶液、懸濁液または乳剤を含む。非水性溶媒ま
たはビヒクルの例にはプロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、植物油例えばオリーブ油およびとうも
ろこし油、ゼラチンおよびエチルオレエートの如き注射
しうる有機エステルがある。かる投与形態では防腐剤、
湿欄剤、乳化剤および分散剤の如き助剤も含有できる。
は非水性溶液、懸濁液または乳剤を含む。非水性溶媒ま
たはビヒクルの例にはプロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、植物油例えばオリーブ油およびとうも
ろこし油、ゼラチンおよびエチルオレエートの如き注射
しうる有機エステルがある。かる投与形態では防腐剤、
湿欄剤、乳化剤および分散剤の如き助剤も含有できる。
それらは例えばバクテリア保持フィルターで濾過するこ
とによ如、組成物中に殺菌剤を導入することによシ、組
成物を照射することにより、或いは組成物を加熱するこ
とにより滅菌するとよい。それらはまた使用直前に無菌
水または他の滅菌した注射しうる媒体の形で製造するこ
ともできる。直腸または膣投与のための組成物は、活性
物質に加えて、ココアバターまたは座薬ワックスの如き
賦形剤を含有しうる座薬が好ましい。
とによ如、組成物中に殺菌剤を導入することによシ、組
成物を照射することにより、或いは組成物を加熱するこ
とにより滅菌するとよい。それらはまた使用直前に無菌
水または他の滅菌した注射しうる媒体の形で製造するこ
ともできる。直腸または膣投与のための組成物は、活性
物質に加えて、ココアバターまたは座薬ワックスの如き
賦形剤を含有しうる座薬が好ましい。
鼻または舌下投与のための組成物はまた当業者に良く知
られている標準賦形剤で作る。
られている標準賦形剤で作る。
化合物は家畜の生長および／または乳の生産を刺戟する
ことから見て家畜の処置法に有用である。
ことから見て家畜の処置法に有用である。
この方法は既知の方法に比して以下に示す一連の利点を
有する： 体重増加および体重生成は内生生長ホルモンの増大した
分泌に比例して生ずる。 −相似性、即ちソマトスタチ
ンの構造の同族性またはその家畜に対する同族体により
、構造改変なしに多くの種類の動物に使用できる。
有する： 体重増加および体重生成は内生生長ホルモンの増大した
分泌に比例して生ずる。 −相似性、即ちソマトスタチ
ンの構造の同族性またはその家畜に対する同族体により
、構造改変なしに多くの種類の動物に使用できる。
他の教示された方法に比してこの方法は容易に実施でき
、限られた数の注射のみを必要とするにすぎない。更に
ここに示したワクチンによる処置は、高価でありまた入
手または製造が困難であり、そして処置した動物中での
外因性ホルモンの徐々にかつ規則的な放出の困難な外因
性生長ホルモンによる処置よりも大なる体重増加および
乳生産の効果を生ぜしめる。更にＨＯＧ系を阻害せず、
免疫学的去勢を生ぜしめない。
、限られた数の注射のみを必要とするにすぎない。更に
ここに示したワクチンによる処置は、高価でありまた入
手または製造が困難であり、そして処置した動物中での
外因性ホルモンの徐々にかつ規則的な放出の困難な外因
性生長ホルモンによる処置よりも大なる体重増加および
乳生産の効果を生ぜしめる。更にＨＯＧ系を阻害せず、
免疫学的去勢を生ぜしめない。
ワクチンを製造するための原月料は容易に入手でき、比
較的安価である。ワクチン合成に使用する方法は良好な
再現性がちり、ペプチドの合成のための通常の研究室の
装置でできる。
較的安価である。ワクチン合成に使用する方法は良好な
再現性がちり、ペプチドの合成のための通常の研究室の
装置でできる。
本発明のワクチンの使用は、遺伝子工学の技術によって
、大量に生長ホルモンを作るととの必要性および移植の
使用を必要とする困難な研究を避けることができる。
、大量に生長ホルモンを作るととの必要性および移植の
使用を必要とする困難な研究を避けることができる。
またここに示した方法は、遺伝的方法、特に各種に対す
る特定生長ホルモンの遺伝的方法による大量生産も避け
る。更に蓄殺場で集めた下垂体によって作られた生長ホ
ルモンの投与は産業的に有利な処置でないことが知られ
ている。
る特定生長ホルモンの遺伝的方法による大量生産も避け
る。更に蓄殺場で集めた下垂体によって作られた生長ホ
ルモンの投与は産業的に有利な処置でないことが知られ
ている。
本発明のワクチンの高度力免疫反応特性は限定された数
の注射を許容する。
の注射を許容する。
本発明の生長促進ペプチドは従って容易で、効率的で、
比較的高価でなくかつ目的を達するのに安全である手段
として認めることができる。
比較的高価でなくかつ目的を達するのに安全である手段
として認めることができる。
本発明による生成物の製造
天然または酸化された状態で、またはプロフオームまた
はプレプロフオームの形で、ソマトスタチンオたはその
同族体と、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イングルタミンをカップリングさせる方法は当業者に良
く知られている任意の方法で行なうことができる。
はプレプロフオームの形で、ソマトスタチンオたはその
同族体と、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イングルタミンをカップリングさせる方法は当業者に良
く知られている任意の方法で行なうことができる。
かかる方法は例えばヨーロッパ特許出願第０００３８３
３号（チバーガイギー）およびそれに対応するオースト
リア特許出願第１２４８５８３号および特願昭５８−２
０８２３７号に記載されている、これらはことに引用し
て組入れる。
３号（チバーガイギー）およびそれに対応するオースト
リア特許出願第１２４８５８３号および特願昭５８−２
０８２３７号に記載されている、これらはことに引用し
て組入れる。
方法を実施するに当っては、ソマトスタチンまたはその
同族体に対するＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミンまたはその同族体の比は１／１〜３
／１の比で変えるととができ、品質的に同じ効果を得る
。
同族体に対するＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミンまたはその同族体の比は１／１〜３
／１の比で変えるととができ、品質的に同じ効果を得る
。
元の免疫原分子構造（ＧＰＰ、ムラミルジまたはトリペ
プチド）を基にして一連の同族体がへ、ソマトスタチン
部分に対する同族体、ｂ、ムラミルペプチドの同族体、 Ｃ１分子またはその同族体の元の部分から生ずるが異な
るカップリングによって作られる化合物（以後紡導体と
称する） から生ずる。
プチド）を基にして一連の同族体がへ、ソマトスタチン
部分に対する同族体、ｂ、ムラミルペプチドの同族体、 Ｃ１分子またはその同族体の元の部分から生ずるが異な
るカップリングによって作られる化合物（以後紡導体と
称する） から生ずる。
とれらの同族体または誘導体は元のＧＰＰの効率と種々
な程度で匹敵する効率で生長および肉生成を増大させる
ため使用できた。
な程度で匹敵する効率で生長および肉生成を増大させる
ため使用できた。
ソマトスタチン部分のレベルでの同族体二酸化された１
４アミノ酸ポリペプチドのモデルについて、これら１４
の残基の何れかの置換は、始めのＤ型の代りにＤ型で置
換できた。代表的な類似体は８位でＤ−トリプトファニ
ル残基、同じ位置でＤ−ブロモまたはフルオロＴ ｒ
ｐである。
４アミノ酸ポリペプチドのモデルについて、これら１４
の残基の何れかの置換は、始めのＤ型の代りにＤ型で置
換できた。代表的な類似体は８位でＤ−トリプトファニ
ル残基、同じ位置でＤ−ブロモまたはフルオロＴ ｒ
ｐである。
全アミノ酸の種類における残基変化は、天然または非天
然Ｌ−またはＤ−アミノ酸（例えばタウリンまたはアミ
ノ酪酸）により鎖の任意の位置で得ることができる。
然Ｌ−またはＤ−アミノ酸（例えばタウリンまたはアミ
ノ酪酸）により鎖の任意の位置で得ることができる。
Ｄ部域も、埋型（非還元性環式類似体）と同様に有用で
ある。プロフオーム例えばｓ、ｓ、２Ｂアミノ酸型およ
び５ｓｎＥｓ−２５プロフオームがそれらの還元された
形または酸化された形で有用である。
ある。プロフオーム例えばｓ、ｓ、２Ｂアミノ酸型およ
び５ｓｎＥｓ−２５プロフオームがそれらの還元された
形または酸化された形で有用である。
ペプチド合成またはＤＮＡ組換え法から生ずる追加のＮ
Ｈ，末端アミノ酸を有する他の形を天然的配列の一部を
提供する分子として或いはこのプロフオームの任意の位
置での置換の任意の選別を示す分子として使用できた。
Ｈ，末端アミノ酸を有する他の形を天然的配列の一部を
提供する分子として或いはこのプロフオームの任意の位
置での置換の任意の選別を示す分子として使用できた。
アミノ酸の側鎖上の反応性基の保抄η・ら生ずる分子も
次の如く有用である二 〇Ｈ基に対し； アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル、トリチル、テトラ
ヒドロピラミル、ベンジル、２゜６−ジクロロベンジル
、ベンジルオキシカルボニル、グアニル、ニトロソ、ト
リル基。
次の如く有用である二 〇Ｈ基に対し； アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル、トリチル、テトラ
ヒドロピラミル、ベンジル、２゜６−ジクロロベンジル
、ベンジルオキシカルボニル、グアニル、ニトロソ、ト
リル基。
１４！ −Ｎｌ（、基に対し：
ｐ−メ）キシベンジル、ｐ−メチルベンジル、アセトア
ミトメデル、トリチルおよびベンジル、ベンジルオキシ
カルボニル、アダメンチルオキシ、カルボニル、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル基。
ミトメデル、トリチルおよびベンジル、ベンジルオキシ
カルボニル、アダメンチルオキシ、カルボニル、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル基。
（！ＯＯＨ基に対し：
メチル、エチル、ベンジル、ジクロロペンジルおよび他
のエステル（長脂肪族鎖の１０原子以下）、アミドまた
はアジド基。
のエステル（長脂肪族鎖の１０原子以下）、アミドまた
はアジド基。
グリコジル化ソマトスタチンは、５−アスパラギン、１
３−セリン、１０−および１２−スレオニンまたは他の
位置（但しこの位置はこれら三つのアミノ酸の一つで占
有されている）のグリコジル化から生成できた。セレン
原子によるシスティン残基中の硫黄の置換はその還元お
よび酸化された形でソマトスタチン同族体を生ずる。Ｇ
ＰＰのソマトスタチン部分の別の誘導体は少なくとも一
つ、好ましくは多くのソマトスタチ／の免疫学的測定を
保有するソマトスタチン自体の各種オーダーの重合体の
使用から生成できた。
３−セリン、１０−および１２−スレオニンまたは他の
位置（但しこの位置はこれら三つのアミノ酸の一つで占
有されている）のグリコジル化から生成できた。セレン
原子によるシスティン残基中の硫黄の置換はその還元お
よび酸化された形でソマトスタチン同族体を生ずる。Ｇ
ＰＰのソマトスタチン部分の別の誘導体は少なくとも一
つ、好ましくは多くのソマトスタチ／の免疫学的測定を
保有するソマトスタチン自体の各種オーダーの重合体の
使用から生成できた。
ムラミルペプチドのレベルでの同族体。
一連の同族体は、本質的にベンジルおよ、びベンジリデ
ンによジヒドロキジル基を保護してムラミルペプチドの
合成のため使用される方法から自動的に生成する。
ンによジヒドロキジル基を保護してムラミルペプチドの
合成のため使用される方法から自動的に生成する。
１−ヒドロキシ基またはサツカライド環の１−ヒドロキ
シの水素の置換は、アルキル、アリール、アルキルアリ
ール、アリールアルキルまたはアミン基によって行なう
ことができた。こレラの置換基はヒドロキシ、アミン、
カルホキジアミド、スルホンアミド、エーテル、チオエ
ーテルの如き官能性基を有する。優先的に４−炭素が水
素原子を有し、ヒドロキシル基およびオキシアシルが存
在できた。サツカライド環の２−ヒドロキシル基は、ア
セトアミドまたはグリコリルアミド基で置換できた。６
−ヒドロキシ官能基またはサツカライド環の６−ヒドロ
キシ基の水素の置換は、カルボキシアばド、スルホンア
ミド、エーテル、チオエーテル、エステル、チオエステ
ルで保護でき或いはアミンで置換できた。これらの基は
できるならばアリール、フェニル、抜素環、アルキル、
カルボニル、アミノ、スルフヒドリル、ペルオキシ基を
担持できた。
シの水素の置換は、アルキル、アリール、アルキルアリ
ール、アリールアルキルまたはアミン基によって行なう
ことができた。こレラの置換基はヒドロキシ、アミン、
カルホキジアミド、スルホンアミド、エーテル、チオエ
ーテルの如き官能性基を有する。優先的に４−炭素が水
素原子を有し、ヒドロキシル基およびオキシアシルが存
在できた。サツカライド環の２−ヒドロキシル基は、ア
セトアミドまたはグリコリルアミド基で置換できた。６
−ヒドロキシ官能基またはサツカライド環の６−ヒドロ
キシ基の水素の置換は、カルボキシアばド、スルホンア
ミド、エーテル、チオエーテル、エステル、チオエステ
ルで保護でき或いはアミンで置換できた。これらの基は
できるならばアリール、フェニル、抜素環、アルキル、
カルボニル、アミノ、スルフヒドリル、ペルオキシ基を
担持できた。
６−ヒドロキシ基のＨ原子の代表的な置換は、例えばム
ラミルペプチドの６−ｏ−ステアリン同族体を作るため
脂肪酸によって達成できた。
ラミルペプチドの６−ｏ−ステアリン同族体を作るため
脂肪酸によって達成できた。
この種の同族体はまた特に活性な免疫原を作るためリポ
ソーム中に挿入できた。
ソーム中に挿入できた。
ムラミルペプチドのペプチド部分において、アラニル残
基はアルギニル、アスパラギル、アスパルチル、グルタ
ミル、グリシル、ヒスチジル、ヘキトロキシプロリル、
インロイシル、ロイシル、リシル、メチオニル、フェニ
ルアラニル、フロジル、セリル、スレオニル、ドリフト
７７ニル、チロシル、バリル、アミノブチリル残基で置
換できた。
基はアルギニル、アスパラギル、アスパルチル、グルタ
ミル、グリシル、ヒスチジル、ヘキトロキシプロリル、
インロイシル、ロイシル、リシル、メチオニル、フェニ
ルアラニル、フロジル、セリル、スレオニル、ドリフト
７７ニル、チロシル、バリル、アミノブチリル残基で置
換できた。
Ｄ−イソグルタミニル残基のカルボキシル官能基はエス
テル化することも或いは他のカルボキシル官能基を有す
るアミノ酸で置換することもできた。ムラミルトリペプ
チドのリシル残基は、それらのアミノおよびカルボキシ
ル官能基に補足性を有するアミノ酸、アミノ、ヒドロキ
シルまたは酸官能基で置換できた。かかるアミノ酸はア
スパラギン酸、グルタミン酸、オルニチン、チロシンで
あることができた。
テル化することも或いは他のカルボキシル官能基を有す
るアミノ酸で置換することもできた。ムラミルトリペプ
チドのリシル残基は、それらのアミノおよびカルボキシ
ル官能基に補足性を有するアミノ酸、アミノ、ヒドロキ
シルまたは酸官能基で置換できた。かかるアミノ酸はア
スパラギン酸、グルタミン酸、オルニチン、チロシンで
あることができた。
ソマトスタチンまたは同族体とＭＤＰおよび同族体の交
互カップリングから生成する誘導体。
互カップリングから生成する誘導体。
交互カップリングを得る方法は、アミン、カルボキシル
、スルフヒドリル、アルコール、反応性エステルの如き
反応パートナ−の−上に存在する官能性基および他の反
応パートナ−上の相補反応性基を含む。反応は好適な縮
合剤の存在下になされる。反応前に保護基を反応に含ま
れない全部の官能性基に導入する。カップリング反応は
、フェニルインシアネートおよびジアゾニウムの如きそ
れぞれの基によりＭＤＰまたは同族体のサツカライド部
分の１位および６位で優先的に置換されたＭＤＰ同族体
で作ることができた。これらの試薬はソマトスタチンま
たは同族体の遊離アミン基と反応する。
、スルフヒドリル、アルコール、反応性エステルの如き
反応パートナ−の−上に存在する官能性基および他の反
応パートナ−上の相補反応性基を含む。反応は好適な縮
合剤の存在下になされる。反応前に保護基を反応に含ま
れない全部の官能性基に導入する。カップリング反応は
、フェニルインシアネートおよびジアゾニウムの如きそ
れぞれの基によりＭＤＰまたは同族体のサツカライド部
分の１位および６位で優先的に置換されたＭＤＰ同族体
で作ることができた。これらの試薬はソマトスタチンま
たは同族体の遊離アミン基と反応する。
反応パートナ−が所有する反応性基が遊離アミン基のみ
である場合において、カップリング反応はグルタルアル
デヒドまたはベンゾキノンを用いて得られる。
である場合において、カップリング反応はグルタルアル
デヒドまたはベンゾキノンを用いて得られる。
反応性基のないソマトスタチン同族体を共役させるため
光活性化カップリングを使用できる。
光活性化カップリングを使用できる。
これはニトレンまたはカルベン官能基によるＭＤＰまた
は同族体のペプチド側鎖またはオシディックサイクル上
での置換を含むことができる。
は同族体のペプチド側鎖またはオシディックサイクル上
での置換を含むことができる。
これらの光活性化反応は、ソマトスタチンまたはその同
族体中に存在する脂肪族飽和または非飽和鎖に挿入をも
たらしうる。
族体中に存在する脂肪族飽和または非飽和鎖に挿入をも
たらしうる。
カップリングは、ソマトスタチンまたはその同族体およ
びＭＤＰおよびその同族体が一つの遊離ｓＨ基および一
つのマレイミド官能基を有するとき作るとともできる。
びＭＤＰおよびその同族体が一つの遊離ｓＨ基および一
つのマレイミド官能基を有するとき作るとともできる。
ダ互反応カップリング法は一つのパートナ−中に存在す
るカルボキシル基と反応の第二のパートナ−中のカミノ
基の間の反応から生ぜしめうる。これはＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドエステル官能基を有する紡導体を作る。
るカルボキシル基と反応の第二のパートナ−中のカミノ
基の間の反応から生ぜしめうる。これはＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドエステル官能基を有する紡導体を作る。
反応、性カルボキシル基は本来存在するか或いはＭＤＰ
もしくはその同族体またはソマトスタチンもしくはその
同族体のザラカライドまたはペプチド部分上に合成する
ことにって置かられる。また混合酸無水物を利用する方
法も有用である（アルカリ性媒体中でのアルキルクロロ
カーボネート）。
もしくはその同族体またはソマトスタチンもしくはその
同族体のザラカライドまたはペプチド部分上に合成する
ことにって置かられる。また混合酸無水物を利用する方
法も有用である（アルカリ性媒体中でのアルキルクロロ
カーボネート）。
乙の方法は一つのハードナー中に存在するカルボキシル
基と他のパートナ−中に存在するアミン基の間の結合を
作る。この反応は無水媒体中性なうのが好ましい。
基と他のパートナ−中に存在するアミン基の間の結合を
作る。この反応は無水媒体中性なうのが好ましい。
ＭＤＰもしくはその同族体またはソマトスタチンもしく
はその同族体のペプチド部分のグリコジル化同族体が他
のパートナ−またはその同族体上に存在する官能性アミ
ン基と反応するときシック塩基によるカップリングが可
能である。
はその同族体のペプチド部分のグリコジル化同族体が他
のパートナ−またはその同族体上に存在する官能性アミ
ン基と反応するときシック塩基によるカップリングが可
能である。
ソマトスタチン同族体の例および合成法は下記刊行物に
記載されており、これらは例示のためにのみ示す、上記
同族体は当業者に良く知られている。
記載されており、これらは例示のためにのみ示す、上記
同族体は当業者に良く知られている。
米国特許出願第３１７７１１号（シバ等）、米国特許出
願第３９６８０７号（レフランチア−等）、米国特許出
願第３７２８８４号（ブラウン等）、米国特許出願第２
２３０２０号（モマニー）、米国特許出願第２１２７９
５号（ヒユーズ等）、ヨーロッパ特許出願第０００８０
６８号（エイシエンス・ナショナル）、ヨーロッパ特許
出願第００５６５６０号（チパーガイギイ）、ヨーロッ
パ特許出願第０００３８３３号（チバーガイギイ））ヨ
ーロツノく特許出願第００５０７０３号（チバーガイギ
イ）、ヨーロッパ特許出願第０００００５３＜メルク）
、ヨーロッパ特許出願第０００１２９５号（チバーガイ
ギイ）、ヨーロッパ特許出願第００１８０７２号（ベッ
クマン）、特願昭５５−１９２３６号（第一製薬）、ド
イツ特許出願第２７４７３７９号（エイジエンス・ナシ
ョナル）、’ｌ？ｉｌｔ昭５４−７３７２９号（第一製
薬）、ヨーロッパ特許出願第０００４５１２号（エイジ
エンス・ナショナル）、ドイツ特許出願第２９１２８６
５号（山村）、ヨーロッパ特許出願第００１３６５１号
（エイジエンス・ナショナル）、ヨーロッパ特許出願第
００１７７６０号（チバーガイギイ）、ライフ・サイエ
ンス第３１巻第１１３３頁〜第１１４０頁。
願第３９６８０７号（レフランチア−等）、米国特許出
願第３７２８８４号（ブラウン等）、米国特許出願第２
２３０２０号（モマニー）、米国特許出願第２１２７９
５号（ヒユーズ等）、ヨーロッパ特許出願第０００８０
６８号（エイシエンス・ナショナル）、ヨーロッパ特許
出願第００５６５６０号（チパーガイギイ）、ヨーロッ
パ特許出願第０００３８３３号（チバーガイギイ））ヨ
ーロツノく特許出願第００５０７０３号（チバーガイギ
イ）、ヨーロッパ特許出願第０００００５３＜メルク）
、ヨーロッパ特許出願第０００１２９５号（チバーガイ
ギイ）、ヨーロッパ特許出願第００１８０７２号（ベッ
クマン）、特願昭５５−１９２３６号（第一製薬）、ド
イツ特許出願第２７４７３７９号（エイジエンス・ナシ
ョナル）、’ｌ？ｉｌｔ昭５４−７３７２９号（第一製
薬）、ヨーロッパ特許出願第０００４５１２号（エイジ
エンス・ナショナル）、ドイツ特許出願第２９１２８６
５号（山村）、ヨーロッパ特許出願第００１３６５１号
（エイジエンス・ナショナル）、ヨーロッパ特許出願第
００１７７６０号（チバーガイギイ）、ライフ・サイエ
ンス第３１巻第１１３３頁〜第１１４０頁。
これらの化合物の幾つかはベルギー国ブリツセルのｕＯ
Ｂ−バイオプロダクツよシ下記の如く市場で入手できる
： Ｂ １５０ ５ＲＩＦ Ｂ１５１ ［’ｒｙｒ’） −ｓＲ工ＦＢ１５２ ’ｒ
ｙｒ−８Ｒ工Ｆ Ｂ １５３ （Ｄ−Ｔｒｐ” Ｅ−８Ｒ工ＦＢ１’５４
ｃｌｅｓＡｓｎ’、（−Ｄ−Ｔｒｐ＠、Ｄ−８θｒ”
）−８Ｒ工Ｆ Ｂ １５５ （Ｄ−Ｔｒｐ” 、 Ｄ−Ｏｙ、” ）−
８Ｒ１ＦＢ １５６ ｅｙｅ ｒｈｏ ｐｈｅ Ｔｒｐ
ＯｙｅＰｈｅ Ｔｈｒ−Ｌｙｅ Ｂ １５７ ａｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−１）−ＴｒｐＯ
ｙ、 −Ｐｈｅ −Ｔｈｒ −Ｌｙ。
Ｂ−バイオプロダクツよシ下記の如く市場で入手できる
： Ｂ １５０ ５ＲＩＦ Ｂ１５１ ［’ｒｙｒ’） −ｓＲ工ＦＢ１５２ ’ｒ
ｙｒ−８Ｒ工Ｆ Ｂ １５３ （Ｄ−Ｔｒｐ” Ｅ−８Ｒ工ＦＢ１’５４
ｃｌｅｓＡｓｎ’、（−Ｄ−Ｔｒｐ＠、Ｄ−８θｒ”
）−８Ｒ工Ｆ Ｂ １５５ （Ｄ−Ｔｒｐ” 、 Ｄ−Ｏｙ、” ）−
８Ｒ１ＦＢ １５６ ｅｙｅ ｒｈｏ ｐｈｅ Ｔｒｐ
ＯｙｅＰｈｅ Ｔｈｒ−Ｌｙｅ Ｂ １５７ ａｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−１）−ＴｒｐＯ
ｙ、 −Ｐｈｅ −Ｔｈｒ −Ｌｙ。
Ｂ １５８ （Ｐｈｅ’ ）−８ＲＩＰＢ １６５ Ａ
ｃ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ−ＮＨＩＢ ｌ ５ Ｑ
Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔ）ｘｒ−Ｓｅｒ−ＭＨｌＢ
１６７ Ａｃ−Ｌｙｇ−Ｔｈｒ−Ｐｈｒ−Ｔｈｒ−８ｅ
ｒ−ＡｌａＢ１６８ Ａｃ Ｔｒｐ Ｌｙ６ Ｔｈｒ
ＰｈｅＢ １６９ Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌ
ｙＢ−Ｔｈｒ−ＰｈｅＢ １７０ Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｔｈ
ｒ−８ｅｒ−ＡｌａＢ １７１ Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓ
ｎ−Ｐｈｅ−ＰｈｅＢ １７２ Ｐｈｅ Ｐｈｅ ’ｒ
ｒｐＩＪ７８ Ｔｈｒ ＰｈｅＢ １７３ Ｌｙｓ−Ｔ
ｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−８ｅｒ−Ａｌａ更Ｇご本発明の
生成物はＧＰＰに置換もできる。
ｃ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ−ＮＨＩＢ ｌ ５ Ｑ
Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔ）ｘｒ−Ｓｅｒ−ＭＨｌＢ
１６７ Ａｃ−Ｌｙｇ−Ｔｈｒ−Ｐｈｒ−Ｔｈｒ−８ｅ
ｒ−ＡｌａＢ１６８ Ａｃ Ｔｒｐ Ｌｙ６ Ｔｈｒ
ＰｈｅＢ １６９ Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌ
ｙＢ−Ｔｈｒ−ＰｈｅＢ １７０ Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｔｈ
ｒ−８ｅｒ−ＡｌａＢ １７１ Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓ
ｎ−Ｐｈｅ−ＰｈｅＢ １７２ Ｐｈｅ Ｐｈｅ ’ｒ
ｒｐＩＪ７８ Ｔｈｒ ＰｈｅＢ １７３ Ｌｙｓ−Ｔ
ｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−８ｅｒ−Ａｌａ更Ｇご本発明の
生成物はＧＰＰに置換もできる。
ＧＰＦへの置換は次の如く生ぜしめうる：組合せ免疫原
にするキャリヤーへのソマトスタチンまたはその同族体
の組合せ。
にするキャリヤーへのソマトスタチンまたはその同族体
の組合せ。
ソマトスタチンまたはその同族体は前述した如き適切な
反応によって作られた結合により巨大分子（キャリヤー
）にカップリングできる。
反応によって作られた結合により巨大分子（キャリヤー
）にカップリングできる。
キャリヤーはその同種、その異常発生または化学的変性
による転換によって決る宿主によシ作りうる。化機的な
例は変性されたまたは変性されていない血清アルブミン
へのソマトスタチンまたはその同族体のカップリングが
ある。他の可能なキャリヤーには、ヘモシアニン、免疫
クロプリン、Ｂ２ミクログロブリン、トキシン（クロレ
ラ、テタノス、ジフテリア等）、ポリサッカライドおよ
びリポポリサッカライド、天然または合成ポリアデニル
酸およびポリウリジル酸、ポリアラニル、ポリリ゛ジン
ペプチド、細胞膜成分（ホルマリンまたはグルタルアル
デヒド処理赤血球細胞膜）を含む。キャリヤーの使用は
、ソマトスタチンまたはその同族体のみならずＧＰＰの
形（ＭＤＰ−ソマトスタチンまたはその同族体）を用い
て作られるべきである。
による転換によって決る宿主によシ作りうる。化機的な
例は変性されたまたは変性されていない血清アルブミン
へのソマトスタチンまたはその同族体のカップリングが
ある。他の可能なキャリヤーには、ヘモシアニン、免疫
クロプリン、Ｂ２ミクログロブリン、トキシン（クロレ
ラ、テタノス、ジフテリア等）、ポリサッカライドおよ
びリポポリサッカライド、天然または合成ポリアデニル
酸およびポリウリジル酸、ポリアラニル、ポリリ゛ジン
ペプチド、細胞膜成分（ホルマリンまたはグルタルアル
デヒド処理赤血球細胞膜）を含む。キャリヤーの使用は
、ソマトスタチンまたはその同族体のみならずＧＰＰの
形（ＭＤＰ−ソマトスタチンまたはその同族体）を用い
て作られるべきである。
ＧＰＰまたはその同族体またはグリコジル化キャリヤー
のオシデイツ部のレベルで、共有的に結合した脂肪酸ま
たは脂質を有する誘導体を作るようにすることができる
。これらの疎水性部分は適当なリポソーム中にこれらの
誘導体の挿入を可能にする。
のオシデイツ部のレベルで、共有的に結合した脂肪酸ま
たは脂質を有する誘導体を作るようにすることができる
。これらの疎水性部分は適当なリポソーム中にこれらの
誘導体の挿入を可能にする。
前述した如きアジュバントムラミルペプチドまたはその
同族体とは異なるヘパチン基へのソマトスタチンまたは
その同族体のカップリング。
同族体とは異なるヘパチン基へのソマトスタチンまたは
その同族体のカップリング。
同じ部分の反復によって作られた種々のオーダーの重合
体にソマトスタチンまたはその同族体のカップリングの
形。
体にソマトスタチンまたはその同族体のカップリングの
形。
更に本発明は上述した如き免疫原体同族体および免疫刺
戟複合体の組合使用も包含する。
戟複合体の組合使用も包含する。
これらの免疫刺戟複合体は上述した免疫原に可能なビヒ
クルを作り、免疫原を宿主の免疫系に完全に受容できる
ようにし、特に本発明のワクチンの組成物に′Ｍ要な巨
大分子複合体構造体である。
クルを作り、免疫原を宿主の免疫系に完全に受容できる
ようにし、特に本発明のワクチンの組成物に′Ｍ要な巨
大分子複合体構造体である。
実施例 １
１：材料
溶媒および試薬はメルク（ダルムシュタット）から得た
。α−およびＣ−アミノ基上でｔ−プチロキカルボニル
（ｔ−Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基に
よシ、カルボキシル官能基上でベンジル基（Ｂｚｌ ）
で保護したアミノ酸はｕＯＢバイオプロダクツ（ベルギ
ー）およびパヘム（スイス）から得た。セファデックス
ゲルはファルマシア（スエーアン）から得た。ア、セテ
ートの形のソマトスタチンはｕＯＢバイオプロダクツ（
ベルギー）で作った。Ｎ−エチル−Ｎ／−３−（ジメチ
ルアミノ）プロピルカルボジイミド（ＫＤＡＯ）はバイ
オロード・ラボラトリーズ（米国）から得た。トリフル
オロボレート／メタノールはピアース（米国）から、そ
してＮ−アセチルムラミン酸はジャンセン・ファルマシ
ュテイカ（ベルギー）から得た。ペプチドの検出は遊離
アミノ基を有するアミノ酸に対して或いはブロックされ
たアミノ酸については酸加水分解後直接着色によってニ
ンヒドリンで行なった。
。α−およびＣ−アミノ基上でｔ−プチロキカルボニル
（ｔ−Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基に
よシ、カルボキシル官能基上でベンジル基（Ｂｚｌ ）
で保護したアミノ酸はｕＯＢバイオプロダクツ（ベルギ
ー）およびパヘム（スイス）から得た。セファデックス
ゲルはファルマシア（スエーアン）から得た。ア、セテ
ートの形のソマトスタチンはｕＯＢバイオプロダクツ（
ベルギー）で作った。Ｎ−エチル−Ｎ／−３−（ジメチ
ルアミノ）プロピルカルボジイミド（ＫＤＡＯ）はバイ
オロード・ラボラトリーズ（米国）から得た。トリフル
オロボレート／メタノールはピアース（米国）から、そ
してＮ−アセチルムラミン酸はジャンセン・ファルマシ
ュテイカ（ベルギー）から得た。ペプチドの検出は遊離
アミノ基を有するアミノ酸に対して或いはブロックされ
たアミノ酸については酸加水分解後直接着色によってニ
ンヒドリンで行なった。
第二の場合、垣素−０−） ＩＪレジンＫＩ試薬による
検出も使用した。
検出も使用した。
２：合成
反応式１
％式％
）
２．１．ｔ−ＢｏＣ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−１ｅｏＧ１ｎ−
０００Ｈ１（反応式１） ５０ｔｄのテトラヒドロフラン、５０−の蒸留水および
１０−のぎ酸の溶液中と分散させたＰｄ−ＰＦ！■（ｐ
ａ−ポリエチレンイミン）２Ｆを用い、１ｔのｔ−Ｂｏ
ａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−１ｓｏ（）Ｉｎ（ＯＲ１４）を室
温で４時間水素化した。
０００Ｈ１（反応式１） ５０ｔｄのテトラヒドロフラン、５０−の蒸留水および
１０−のぎ酸の溶液中と分散させたＰｄ−ＰＦ！■（ｐ
ａ−ポリエチレンイミン）２Ｆを用い、１ｔのｔ−Ｂｏ
ａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−１ｓｏ（）Ｉｎ（ＯＲ１４）を室
温で４時間水素化した。
触媒を戸別し、沖液を減圧不蒸発させた。反応の完了は
溶離剤としてエチルアセテート、ｎ−ブタノール、酢酸
、水（２：１：ｌｖ／ｖ／Ｖ）を用いシリカゲルプレー
ト上で薄層クロマトグラフィによって評価した。
溶離剤としてエチルアセテート、ｎ−ブタノール、酢酸
、水（２：１：ｌｖ／ｖ／Ｖ）を用いシリカゲルプレー
ト上で薄層クロマトグラフィによって評価した。
２（反応式１）
％式％
０００Ｈ１を８１ｎｔのアセトニトリル中に溶解貝た。
溶液を一２０℃に冷却し、０．２ｍ１（１７０ｑ）のｎ
−エチルモルホリンを加えた。１０５ｚＪ（０、８ｍＭ
）のイソプチルク目ロホルメートを加え、反応を１０
分間続けた。２５０ｑ（０，７８ｍ１４ ）のＬ−Ｌｙ
８（Ｎ−ε−Ｚ ） ＯＭｅ−ＨＯｌを３−のアセトニ
トリルに加え、反応混合物に加えた。３時間反応させた
後、減圧下溶媒を蒸発させた。固体残渣ヲエチルアセテ
ートークロロホルムーメタ、ノール（６０：２０：２０
ｖ／ｖ／ｖ）中に溶解した。同じ溶媒で溶離したシリカ
カラム上でのクロマトグラフィ後、最終生成物を含有す
る両分を減圧不蒸発させた。
−エチルモルホリンを加えた。１０５ｚＪ（０、８ｍＭ
）のイソプチルク目ロホルメートを加え、反応を１０
分間続けた。２５０ｑ（０，７８ｍ１４ ）のＬ−Ｌｙ
８（Ｎ−ε−Ｚ ） ＯＭｅ−ＨＯｌを３−のアセトニ
トリルに加え、反応混合物に加えた。３時間反応させた
後、減圧下溶媒を蒸発させた。固体残渣ヲエチルアセテ
ートークロロホルムーメタ、ノール（６０：２０：２０
ｖ／ｖ／ｖ）中に溶解した。同じ溶媒で溶離したシリカ
カラム上でのクロマトグラフィ後、最終生成物を含有す
る両分を減圧不蒸発させた。
フルオロアセテート ３ （反応式１）％式％
（Ｎ−ε−Ｚ）ＯＭｅ２を１０−のトリフルオロ酢酸−
クロロホルム（３：ＩＶ／Ｖ）中に溶解シタ。
クロロホルム（３：ＩＶ／Ｖ）中に溶解シタ。
混合物を室温で３時間放置した。溶癖を蒸発させ、固体
残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム相を減圧
不蒸発させた。最後に１０ｍ１のベンゼンを加え減圧下
に蒸発させた。ｔ−ブチルオキシカルボニル基の加水分
解は、溶離液としてエチルアセテート−クロロホルム−
メタノール（６０： ２０ ： ２０、ｖ／ｖ／ｖ）で
シリカプレートで薄層クロマトグラフィで追求した。精
製は溶離剤として同じ溶媒を用いシリカカラムでクロマ
グラフィによって行なった０２．４． Ｎ−アセチル−
（１−Ｂ２１−４ 、６−’Ｏ−Ｂｚｉ−ムラミル−Ｌ
−Ａｌａ −Ｄ −１ｓｏＧ１ｎ −（反応式３） 下記（ａ） 、 （ｂ） Ｉ （Ｑ） 、 （ｆ）およ
び（ｇ）に記載する改変をしてオザワ・シーンロヅ（１
９６５年）およびし７ランシアー等の方法に従い、理論
量でＮ−アセチル−１−ベンジル−４，６−０−ベンジ
リデンムラミン酸Ｃの如き保護したＮ−アテルムラミン
酸に部分的に保護したペプチド３をカップリングした。
残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム相を減圧
不蒸発させた。最後に１０ｍ１のベンゼンを加え減圧下
に蒸発させた。ｔ−ブチルオキシカルボニル基の加水分
解は、溶離液としてエチルアセテート−クロロホルム−
メタノール（６０： ２０ ： ２０、ｖ／ｖ／ｖ）で
シリカプレートで薄層クロマトグラフィで追求した。精
製は溶離剤として同じ溶媒を用いシリカカラムでクロマ
グラフィによって行なった０２．４． Ｎ−アセチル−
（１−Ｂ２１−４ 、６−’Ｏ−Ｂｚｉ−ムラミル−Ｌ
−Ａｌａ −Ｄ −１ｓｏＧ１ｎ −（反応式３） 下記（ａ） 、 （ｂ） Ｉ （Ｑ） 、 （ｆ）およ
び（ｇ）に記載する改変をしてオザワ・シーンロヅ（１
９６５年）およびし７ランシアー等の方法に従い、理論
量でＮ−アセチル−１−ベンジル−４，６−０−ベンジ
リデンムラミン酸Ｃの如き保護したＮ−アテルムラミン
酸に部分的に保護したペプチド３をカップリングした。
（ａ）Ｎ−アセチル−１−ベンジル−Ｄ−ピラノグルコ
サミンＡ（反応式２） （オザワおよびジーンロヅの改変法） ４７ Ｆ （０，２モル）のＮ−アセチル−Ｄ−ピラノ
グルコサミンを、ベンジルアルコ−タウの塩酸の溶液（
２％Ｖ ／ Ｖ ）に加えた。混合物を７０〜８０℃で
２時間攪拌した。次いで溶液を室温で３０分放置した。
サミンＡ（反応式２） （オザワおよびジーンロヅの改変法） ４７ Ｆ （０，２モル）のＮ−アセチル−Ｄ−ピラノ
グルコサミンを、ベンジルアルコ−タウの塩酸の溶液（
２％Ｖ ／ Ｖ ）に加えた。混合物を７０〜８０℃で
２時間攪拌した。次いで溶液を室温で３０分放置した。
次に２２のエチルニー−チルを加え混合物を更に１時間
攪拌した。次１こ混合物を濾過し、沈澱゛を６０〜８０
℃の石油エーテルで洗浄した。ｒ液を別の１μのエチル
エーテルで同様に処理した。固体残渣を一緒にし、エタ
ノールで再結晶した。融点１８０〜１８６℃を有する白
色結晶５０〜５５ｔ（収率９１〜９８チ）を得た。元素
分析およびＮＭＲスペクトルは正しかった（後掲表１参
照）。
攪拌した。次１こ混合物を濾過し、沈澱゛を６０〜８０
℃の石油エーテルで洗浄した。ｒ液を別の１μのエチル
エーテルで同様に処理した。固体残渣を一緒にし、エタ
ノールで再結晶した。融点１８０〜１８６℃を有する白
色結晶５０〜５５ｔ（収率９１〜９８チ）を得た。元素
分析およびＮＭＲスペクトルは正しかった（後掲表１参
照）。
（１）） Ｎ−アセチル−１−ベンジル−４，６−０−
ベンジリデン−Ｄ−ピラノグルコサミンＢ（反応式２）
。
ベンジリデン−Ｄ−ピラノグルコサミンＢ（反応式２）
。
１５０−のエチルエーテル中の２００−のベンズアルデ
ヒドおよび１３Ｆ（０，０４モル）のＡの混合物に１０
ｆ（０，０７モル）の粉末Ｚｎ０１ｇを加えた。溶液を
室温で２０時間攪拌し、その後３ｆの塩化アンモニウム
を加えた。次いで混合物を０℃で冷却した蒸溜水で稀釈
した。沈澱を戸別し、水中２−プロパツール（１０％Ｖ
／Ｖ）の溶液で２回洗浄した。融点２２４〜２５０℃を
有する白色結晶１２ｆ（収率７８％）を得た。元素分析
は正しかった。ＮＭＲスペクトルデータを下表１に示す
。
ヒドおよび１３Ｆ（０，０４モル）のＡの混合物に１０
ｆ（０，０７モル）の粉末Ｚｎ０１ｇを加えた。溶液を
室温で２０時間攪拌し、その後３ｆの塩化アンモニウム
を加えた。次いで混合物を０℃で冷却した蒸溜水で稀釈
した。沈澱を戸別し、水中２−プロパツール（１０％Ｖ
／Ｖ）の溶液で２回洗浄した。融点２２４〜２５０℃を
有する白色結晶１２ｆ（収率７８％）を得た。元素分析
は正しかった。ＮＭＲスペクトルデータを下表１に示す
。
（ｃ） Ｎ−アセチル−１−ベンジル−４，６−０−ベ
ンジリデンムラミン酸Ｃ（反応式２）油中８０チの水素
化ナトリウム１．１５ ｆ （０，０４モル）中に、攪
拌下、２００−のジオキサンに溶解した３、２Ｆ（０，
０１モル）のＢを徐々に加えた。混合物を９０〜１００
℃で１時間攪拌した。温度を７０℃に下げ、４．５ ｆ
（０，０４モル）の２−クロロプロピオン酸を加えた
。反応は磁気攪拌しつつ６５〜７５℃で２０時間続けた
。次に混合物を０℃に冷却し、２００ｔｎｔの蒸溜水を
注意しつつ滴下した。ジオキサンを減圧上蒸発させ、水
性溶液を、水中の濃塩酸の混合物（ｐ）（１）に加えた
。沈澱をクロロホルムで抽出した。有機相を水洗し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、最後に減圧上蒸発させた。
ンジリデンムラミン酸Ｃ（反応式２）油中８０チの水素
化ナトリウム１．１５ ｆ （０，０４モル）中に、攪
拌下、２００−のジオキサンに溶解した３、２Ｆ（０，
０１モル）のＢを徐々に加えた。混合物を９０〜１００
℃で１時間攪拌した。温度を７０℃に下げ、４．５ ｆ
（０，０４モル）の２−クロロプロピオン酸を加えた
。反応は磁気攪拌しつつ６５〜７５℃で２０時間続けた
。次に混合物を０℃に冷却し、２００ｔｎｔの蒸溜水を
注意しつつ滴下した。ジオキサンを減圧上蒸発させ、水
性溶液を、水中の濃塩酸の混合物（ｐ）（１）に加えた
。沈澱をクロロホルムで抽出した。有機相を水洗し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、最後に減圧上蒸発させた。
油状残渣を６０〜８０℃の石油エーテルで結晶化させた
。固体残渣を５０−のクロロホルム中にＭ？ｇ解し、不
溶性分を濾過した、これはｉｆ（収率２１チ）のＮ−ア
セチル−１−ベンジル−４゜６−０−ベンジリデンムラ
ミン酸（２２４〜２２８℃）であった。クロロホルムを
蒸発させ、固体相をトルエン−ジオキサン混合物中で再
結晶した。Ｎ−アセチル−１−ベンジル−４，６−０−
ベンジリデンムラミン酸（融点２７４〜２７６℃）（１
９６５年のオザワおよびジーンロヅでは融点２４３〜２
４４℃）に相当する沈澱０．８ｆ（収率１７チ）を得た
。可溶性画分を乾燥し、蒸発によって溶媒から分離し、
残渣をトルエンで洗浄した。最後に保護された糖のσ型
とβ型の混合物１．３ｆ（収率２８チ）を得た。
。固体残渣を５０−のクロロホルム中にＭ？ｇ解し、不
溶性分を濾過した、これはｉｆ（収率２１チ）のＮ−ア
セチル−１−ベンジル−４゜６−０−ベンジリデンムラ
ミン酸（２２４〜２２８℃）であった。クロロホルムを
蒸発させ、固体相をトルエン−ジオキサン混合物中で再
結晶した。Ｎ−アセチル−１−ベンジル−４，６−０−
ベンジリデンムラミン酸（融点２７４〜２７６℃）（１
９６５年のオザワおよびジーンロヅでは融点２４３〜２
４４℃）に相当する沈澱０．８ｆ（収率１７チ）を得た
。可溶性画分を乾燥し、蒸発によって溶媒から分離し、
残渣をトルエンで洗浄した。最後に保護された糖のσ型
とβ型の混合物１．３ｆ（収率２８チ）を得た。
元素分析は正しかった。ＮＭＲスペクトルデータを表１
に示す。
に示す。
完全に保護されたＮ−アセチルムラミン酸を得るための
別法は次の通りであった： （ｄ）ベンジル−（Ｎ−アセチル−１−ベンジル）−ム
ラメートＤ（反応式２） ベンジルアルコール中の塩酸１００ ｍｌ （２１ｗ
／ ｗ ）中に２ｆ（６，８ミリモル）のＮ−アセチル
ムラミン酸を溶解した。混合物を９０〜１００℃で３時
間加熱した。溶媒を減圧下蒸発し、残渣をエチルエーテ
ルで洗浄した。最終生成物３ｆ（収率９３チ）は１３８
〜１４４℃の融点を有していた。それは下記操作で充分
に純粋であることが判った。元素分析は正しかった：ｖ
ｏｏ＝ １７４０ｃｍ ” （エステル）。ＮＭＲスペ
クトルデータを下表１に示す。
別法は次の通りであった： （ｄ）ベンジル−（Ｎ−アセチル−１−ベンジル）−ム
ラメートＤ（反応式２） ベンジルアルコール中の塩酸１００ ｍｌ （２１ｗ
／ ｗ ）中に２ｆ（６，８ミリモル）のＮ−アセチル
ムラミン酸を溶解した。混合物を９０〜１００℃で３時
間加熱した。溶媒を減圧下蒸発し、残渣をエチルエーテ
ルで洗浄した。最終生成物３ｆ（収率９３チ）は１３８
〜１４４℃の融点を有していた。それは下記操作で充分
に純粋であることが判った。元素分析は正しかった：ｖ
ｏｏ＝ １７４０ｃｍ ” （エステル）。ＮＭＲスペ
クトルデータを下表１に示す。
（ｅ）ベンジル−（Ｎ−アセチル−１−ベンジル−４，
６−ｏ−ベンジリデン）−ムラメートＥ（反応式２） ３０−のベンズアルデヒドおよび３０−のエチルエーテ
ル中に、：Ｍ（６，３４ミリモル）のＤおよび３ｆ（２
０ミリモル）のＺｎ０１ｚを溶解した。そして上記（２
，４ｂ）に示した方法に従って処理した。生成物の精製
は上記（２，４ｂ）の如く行なった。固体残渣をクロロ
ホル十で洗浄した。収率は８４％であること、即ち精製
生成物３９（融点２２２〜２２４℃）であった。
６−ｏ−ベンジリデン）−ムラメートＥ（反応式２） ３０−のベンズアルデヒドおよび３０−のエチルエーテ
ル中に、：Ｍ（６，３４ミリモル）のＤおよび３ｆ（２
０ミリモル）のＺｎ０１ｚを溶解した。そして上記（２
，４ｂ）に示した方法に従って処理した。生成物の精製
は上記（２，４ｂ）の如く行なった。固体残渣をクロロ
ホル十で洗浄した。収率は８４％であること、即ち精製
生成物３９（融点２２２〜２２４℃）であった。
元素分析は正しかった。
（ｆｌ Ｎ−アセチル−１−ベンジル−４，６−ｏ−ベ
ンジリデンムラミン酸Ｆ（反応式２）３ｒ（５，３ミリ
モル）のＥを、０．５モルの水酸化ナトリウム１５０
ｍｅとジオキサン１５０ ｍｌに加えた。混合物を室温
で２４時間攪拌した。
ンジリデンムラミン酸Ｆ（反応式２）３ｒ（５，３ミリ
モル）のＥを、０．５モルの水酸化ナトリウム１５０
ｍｅとジオキサン１５０ ｍｌに加えた。混合物を室温
で２４時間攪拌した。
最後に混合物を１５分間還流加熱した。溶液をｐＨ１の
酸性にし、上記兄について記載した如く保護された糖の
精製α型およびβ型を精製した。
酸性にし、上記兄について記載した如く保護された糖の
精製α型およびβ型を精製した。
それぞ下記収量が得られた。
２５０■のα型（収率１０チ）
７５０■のβ型（収率３０％）
１４００■のα＋β型（収率５６チ）
（ｇ）（Ｎ−アセチル−１−ベンジル−４、６−０−ベ
ンジリデン） Ｍｕｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−１ｓｏＧ１ｎ
−Ｌ−Ｌｙ８（Ｎ−ｔ−Ｚ ） ＣＩＭｅ ４ （反応
式３）予め一２０℃に冷却した１５−のジメチルポルム
アミド（ＤＭＦ ）中に１Ｆ（２，６ミリモル）のＣを
溶解した。連続的に０．２５ ｍｌ （２，２５ミルモ
ル）のＮ−メチルモルホリ／および０．３ ｍｌ（２，
２５ミ！７モル）のインブチルクロロホルメート、次い
で１５ｍｔのＤＭＦ中のＩ＋−Ａｈａ−Ｄ−１４３ｏＧ
ｌｎ−Ｌ−ＩＪｙ８（Ｎ−ｔ−ｚ ） ＯＭＡ−ＴＦＡ
３ （２，２５ミリモル）の溶液を加えた。反応は一
２０℃で４時間攪拌して行なった。最後に２．２５ｎ℃
のＫＨＯＯｓを加え、生成物を沈澱させ、水洗し、凍結
乾燥した。元素分析は正しかった。
ンジリデン） Ｍｕｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−１ｓｏＧ１ｎ
−Ｌ−Ｌｙ８（Ｎ−ｔ−Ｚ ） ＣＩＭｅ ４ （反応
式３）予め一２０℃に冷却した１５−のジメチルポルム
アミド（ＤＭＦ ）中に１Ｆ（２，６ミリモル）のＣを
溶解した。連続的に０．２５ ｍｌ （２，２５ミルモ
ル）のＮ−メチルモルホリ／および０．３ ｍｌ（２，
２５ミ！７モル）のインブチルクロロホルメート、次い
で１５ｍｔのＤＭＦ中のＩ＋−Ａｈａ−Ｄ−１４３ｏＧ
ｌｎ−Ｌ−ＩＪｙ８（Ｎ−ｔ−ｚ ） ＯＭＡ−ＴＦＡ
３ （２，２５ミリモル）の溶液を加えた。反応は一
２０℃で４時間攪拌して行なった。最後に２．２５ｎ℃
のＫＨＯＯｓを加え、生成物を沈澱させ、水洗し、凍結
乾燥した。元素分析は正しかった。
２．５． Ｎ−アセチル−Ｍｕｒ−Ｌ−Ａ／１ａ−Ｄ−
１ｅｏＧ１ｎ−Ｌ−Ｌｙ８（Ｎ−ｔ−ｚ ） ｏＭｅ
ＭＴＰ ５ （反応式３）保護したペプチド４を次いで
酢酸で処理し、次いで上記（１）で記載したのと同じ条
件で水素化した。ペプチドの精製は溶離剤としてピリジ
ン−ｎ−プチヌノールー酢酸−水混合物（１０：１５
： ３ ： １２ｖ／ｖ／ｖ／ｖ ）でシリカカラム上
でクロマトグラフィによシ行なった。元素分析は正しか
った。
１ｅｏＧ１ｎ−Ｌ−Ｌｙ８（Ｎ−ｔ−ｚ ） ｏＭｅ
ＭＴＰ ５ （反応式３）保護したペプチド４を次いで
酢酸で処理し、次いで上記（１）で記載したのと同じ条
件で水素化した。ペプチドの精製は溶離剤としてピリジ
ン−ｎ−プチヌノールー酢酸−水混合物（１０：１５
： ３ ： １２ｖ／ｖ／ｖ／ｖ ）でシリカカラム上
でクロマトグラフィによシ行なった。元素分析は正しか
った。
２．６．０−メチル化ソマトスタチン（ＳＲ工Ｆ −Ｏ
Ｍｅ ’）５０■の精製ソマトスタチン（ＥＩＲ工Ｆ）
をメタノール中トリフルオロボレート（１４チｗ／ｖ）
の２耐に溶解し、室温で１６時間放置した。反応は溶離
溶媒としてｎ−ブタノール−ピリジン−酢酸−水混合物
（４／ １ ／ １ ／ ｖ ： ｖ ／ ｖ ／Ｖ／
Ｖ）を用い薄層クロマトグラフィで完了を追求した。ナ
トリウム上で乾燥したエチルエーテル１０ｆｎｔを反応
終了時に加え、溶媒を減圧下蒸発させた。固体生成物を
水中の酢酸（３０チＶ／Ｖ）２−に再溶解し、同じ溶媒
で化ファデックスＧＩＯで沖過した。メチル化ソマトス
タチンを含有する画分を一緒にし、凍結乾燥した（３０
■、６０％収率）。次に粉末を蒸留本に再溶解し、凍結
乾燥した。メチル化ソマトスタチン中のトリプトファン
残基の化学結合性は紫外線スペク）１＝スコピーで制御
した。元素分析は正しかった。
Ｍｅ ’）５０■の精製ソマトスタチン（ＥＩＲ工Ｆ）
をメタノール中トリフルオロボレート（１４チｗ／ｖ）
の２耐に溶解し、室温で１６時間放置した。反応は溶離
溶媒としてｎ−ブタノール−ピリジン−酢酸−水混合物
（４／ １ ／ １ ／ ｖ ： ｖ ／ ｖ ／Ｖ／
Ｖ）を用い薄層クロマトグラフィで完了を追求した。ナ
トリウム上で乾燥したエチルエーテル１０ｆｎｔを反応
終了時に加え、溶媒を減圧下蒸発させた。固体生成物を
水中の酢酸（３０チＶ／Ｖ）２−に再溶解し、同じ溶媒
で化ファデックスＧＩＯで沖過した。メチル化ソマトス
タチンを含有する画分を一緒にし、凍結乾燥した（３０
■、６０％収率）。次に粉末を蒸留本に再溶解し、凍結
乾燥した。メチル化ソマトスタチン中のトリプトファン
残基の化学結合性は紫外線スペク）１＝スコピーで制御
した。元素分析は正しかった。
２．７．ムラミルジペプチド（ＭＤＰ ）とメチル化ソ
マトスタチン（ＳＦ工Ｆ−ｏＭｅ）とのカップリング、
Ｆ（反応式３） （ａ） １．５艷の蒸留水中に溶解したメチル化ソマト
スタチンＧの塩酸塩２５■（０，０２ミリモル）を、稀
塩を加えてｐＨを４．５〜５．０に保ちつつ、６０叩（
０４ミリモル）のＦＤＡＣ（Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−
ジメチルーアミノーグロビル）−カルホシイミト）ニよ
ッテ８．９１ｒｑのＭＤＰ （０，０１８ミリモル）と
２時間カップリングした。その後反応を１６時間室温で
続けた。次いで溶液に数滴の氷酢酸を加え、得られた沈
澱を遠心分離した。上澄液を回収し、凍結乾燥した。粉
末をｎ−７リノールーピリジンー酢酸−水＜ ４／１／
１／２ ：Ｖ／Ｖ／Ｖ／Ｖ）（７）混合物１ ｍｔに再
゛溶解し、溶離溶媒として同じ混合物で８１６０ローバ
ー・メルクカラムで精製した。
マトスタチン（ＳＦ工Ｆ−ｏＭｅ）とのカップリング、
Ｆ（反応式３） （ａ） １．５艷の蒸留水中に溶解したメチル化ソマト
スタチンＧの塩酸塩２５■（０，０２ミリモル）を、稀
塩を加えてｐＨを４．５〜５．０に保ちつつ、６０叩（
０４ミリモル）のＦＤＡＣ（Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−
ジメチルーアミノーグロビル）−カルホシイミト）ニよ
ッテ８．９１ｒｑのＭＤＰ （０，０１８ミリモル）と
２時間カップリングした。その後反応を１６時間室温で
続けた。次いで溶液に数滴の氷酢酸を加え、得られた沈
澱を遠心分離した。上澄液を回収し、凍結乾燥した。粉
末をｎ−７リノールーピリジンー酢酸−水＜ ４／１／
１／２ ：Ｖ／Ｖ／Ｖ／Ｖ）（７）混合物１ ｍｔに再
゛溶解し、溶離溶媒として同じ混合物で８１６０ローバ
ー・メルクカラムで精製した。
（ｂｌ ２５ ＋９ （０，０２ミリモル）のＳＲ工Ｆ
−ＯＭｅおよび８．９■のＭＤＰ （０，０１８ミリ
モル）、６０■のＦｉＤＡＯおよび２．２■（０，０１
８ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドをｐＨ７
，８の０．０２モルホスフェートバッファー１ｍｌ中に
溶解シた。
−ＯＭｅおよび８．９■のＭＤＰ （０，０１８ミリ
モル）、６０■のＦｉＤＡＯおよび２．２■（０，０１
８ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドをｐＨ７
，８の０．０２モルホスフェートバッファー１ｍｌ中に
溶解シた。
混合物を室温で１６時間反応させた。ペプチドの精製は
上記（ａ）の条件と同じ条件で行なった。
上記（ａ）の条件と同じ条件で行なった。
２．８．ムラミルトリペプチドとソマトスタチン（８Ｆ
１Ｆ）とのカップリングエ（反応式３）６０■のＢＤＡ
Ｏを５０バの蒸溜水中に溶解し、１−の蒸溜水中の２５
＋ｖのソマトスタチン（塩酸塩の形）の溶液に加えた。
１Ｆ）とのカップリングエ（反応式３）６０■のＢＤＡ
Ｏを５０バの蒸溜水中に溶解し、１−の蒸溜水中の２５
＋ｖのソマトスタチン（塩酸塩の形）の溶液に加えた。
ｐＨは４．５で保ち、５０■のＭＴＰ （Ｎ−アセチル
ムラミル−Ｌ−アラニン−Ｄ−イングルタミル−Ｌ−リ
ジン−ＯＭｅ ）を加え、反応を２時間室温で行なった
。
ムラミル−Ｌ−アラニン−Ｄ−イングルタミル−Ｌ−リ
ジン−ＯＭｅ ）を加え、反応を２時間室温で行なった
。
カップリングした生成物の精製は上記（ａ）の如く行な
った。
った。
実施例 ２
２ケ月の観察期間後（雄としての条件および基本線測定
の調整）、約２５０ Ｋ９の３０匹の若い雄牛を７ケ月
間観察した。
の調整）、約２５０ Ｋ９の３０匹の若い雄牛を７ケ月
間観察した。
それらを４回、１００１１ｆのＧＰＰまたは同じ量のム
ラミルジーまたはトリペプチドおよびＳＲ工、Ｆの混合
物で注射した。試料は４． ｆａ Ｗ ／ Ｖポリエチ
レングリコール６０００で補った生理媒体中に溶解した
。筋肉内注射は、７ケ月間の０．１０゜３０および６０
日で３−の溶液で動物の首で行なった。７ケ月処置期間
中、濃縮リビッｌ、（１１ｂｉｔｕｍ ）を受けた。各
月毎に、動物を秤量し、更に分析のため血液試料をとっ
た。この動物実験で研究したパラメータについての結果
を下記に示す。
ラミルジーまたはトリペプチドおよびＳＲ工、Ｆの混合
物で注射した。試料は４． ｆａ Ｗ ／ Ｖポリエチ
レングリコール６０００で補った生理媒体中に溶解した
。筋肉内注射は、７ケ月間の０．１０゜３０および６０
日で３−の溶液で動物の首で行なった。７ケ月処置期間
中、濃縮リビッｌ、（１１ｂｉｔｕｍ ）を受けた。各
月毎に、動物を秤量し、更に分析のため血液試料をとっ
た。この動物実験で研究したパラメータについての結果
を下記に示す。
（１）体重増加の分散分析を１９８４年９月２７日に２
７匹について行なった（１６匹の対照、および１１匹の
処置動物）。そのとき１６匹の対照動物と１１匹の処置
動物の間の体重増加の差は１匹について３１．３ Ｋｇ
、即ち対照動物の１１チ増であった。この差はＰｏｌｏ
で統計的に有意である。
７匹について行なった（１６匹の対照、および１１匹の
処置動物）。そのとき１６匹の対照動物と１１匹の処置
動物の間の体重増加の差は１匹について３１．３ Ｋｇ
、即ち対照動物の１１チ増であった。この差はＰｏｌｏ
で統計的に有意である。
（２）実験中事故で死んだ３匹の動物の効果を更に考慮
に入れると、対照と処置動物の間の体重増加の差は１匹
について８４．９ Ｋｑであシ装置した方が有利なこと
が判った。
に入れると、対照と処置動物の間の体重増加の差は１匹
について８４．９ Ｋｑであシ装置した方が有利なこと
が判った。
（３）バッチ５ （５ＲＩＰ 、 ＭＴＰ処置）および
３ （５ＲＩＦ。
３ （５ＲＩＦ。
ＭＤＰ処置）の処置動物間で測定した偏差は低い（５，
７Ｋｆ）、そして統計的有意差はない。
７Ｋｆ）、そして統計的有意差はない。
（４）実駐期間中、処「動物の飼料摂取は対照動物のそ
れよＦ） ５０ Ｋｇ大であった。
れよＦ） ５０ Ｋｇ大であった。
（５）同じ飼料摂取に対しては、処置動物の合計体重増
加は対照動物のそれより３０に、犬であった。
加は対照動物のそれより３０に、犬であった。
（６）体重増加Ｉ Ｋｖについての飼料摂取は５．４６
ｈｙ（対照）から５． Ｏｅ Ｋｒ （処置）へと減
少した（処置した動物に有利に４００ｆの減少を表わす
）。
ｈｙ（対照）から５． Ｏｅ Ｋｒ （処置）へと減
少した（処置した動物に有利に４００ｆの減少を表わす
）。
（カブラフの分析では、処置は始めの２ケ月間はゆるや
かな結果を与え、次の３ケ月での体重増加において急な
増大を与え、残りの期間で増加が低下したことを示す。
かな結果を与え、次の３ケ月での体重増加において急な
増大を与え、残りの期間で増加が低下したことを示す。
（８）死体分析（肋骨およびカーカスについて二筋肉、
脂質結合組織、および骨中の相対組成）を行なった。処
置した動物は、対照と比較したとき、このれらのパラメ
ーターにおいて同じ割合を示した。
脂質結合組織、および骨中の相対組成）を行なった。処
置した動物は、対照と比較したとき、このれらのパラメ
ーターにおいて同じ割合を示した。
下記パラメーターを実験全体について研究した。
血液グルコース
＋４（Ｒ工Ａ）
Ｔ３（ＲＩＡ）
処置動物と対照動物の間に差なし。
テストステロン（ＲＩＡ）
で測定した。処置動物と対照動物の間に推計覚的差はな
い。
い。
５Ｒ１Ｆに対する遊離結合位置の検出を、トレーサーと
して１！＋８ニーＴｙｒ−ＳＲ工Ｆを用い初期処置後種
々の期間で行なった。血清試料の種々の稀釈で４℃でト
レーサーの４８時間の潜伏期間後結合および遊離放射能
の測定のため活性炭分離を使用した。
して１！＋８ニーＴｙｒ−ＳＲ工Ｆを用い初期処置後種
々の期間で行なった。血清試料の種々の稀釈で４℃でト
レーサーの４８時間の潜伏期間後結合および遊離放射能
の測定のため活性炭分離を使用した。
特定結合は初期ＧＰＰ注射後３日を示した。そしてＧＰ
Ｐで処置した動物に王として限られている。１２’ Ｉ
−Ｔｙｒ−ＳＲ工Ｆタイターに対するＧＰＰ指示結合
位置で処置した動物の９０チはＧＰＰ処置動物に対する
１／２００ （最終稀釈）を決して越えない、そして全
実験期間中安定のままである。
Ｐで処置した動物に王として限られている。１２’ Ｉ
−Ｔｙｒ−ＳＲ工Ｆタイターに対するＧＰＰ指示結合
位置で処置した動物の９０チはＧＰＰ処置動物に対する
１／２００ （最終稀釈）を決して越えない、そして全
実験期間中安定のままである。
ゝ−へ、
第１頁の続き
■Ｉｎｔ、ＣＩ、４ 識別記号 庁内整理番号手続補正
書 昭和／）０年ぶ月２θ日 事件との関係 Ａ打鮭Ａ）入 往中漸＝妙＃所 弥襠名称 チクランド ４、代理人
書 昭和／）０年ぶ月２θ日 事件との関係 Ａ打鮭Ａ）入 往中漸＝妙＃所 弥襠名称 チクランド ４、代理人
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 少なくとも１個のムラミル−ペプチドと、できる
なら架橋元素上でカップリングした天然または酸化され
た状態またはプロー７オームまたはプレープロフオーム
の形でのソマトスタチンまたはその同族体にあることを
％徴とする家蓄の生長および／ｌたは乳生産を促進する
ための化合物。 ２、 天然または酸化された状態でまたはプローフオー
ムまたはそのグレープロフオームの形でソマトスタチ／
またはその同族体とカップリングしたＮ−アセチルムラ
ミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 天然または酸化された状態でまたはブローフオーム
またはそのグレープロフオームの形で、ソマトスタチン
またはソマトスタチンのエステル、例えばその０１〜０
１６アルキルエステルにカルボキシル基でカップリング
したＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミン−Ｌ−リジンの自〜０１Ｇアルキルエステルの
如きエステルにある特許請求の範囲第１項記載の化合物
。 ４、天然または酸化された状態でまたはブローフオーム
またはそのグレープロフオームの形で、ソマトスタチン
またはソマトスタチンのエステルのカルボキシル基に、
ムラミル−ジペプチドがそのカルボキシル末端でカップ
リングしている特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、式 ％式％ （式中Ｒは基Ｂ酊Ｆ−ＯＭｅまたは基−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｂ
Ｒ工Ｆ占Ｍｅ を表わし、ＥＩＲ工Ｆはソマトスタチンまたはその同族
体を表わす）に相当する特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ６、Ｎ−７セチルムラミルーＬ−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミンの同族体が、下記の群＝＋１１アルキル、アリ
ール、アルキルアリール、アリールアルキルまたはアミ
ン基でサツカライド環の１−ヒドロキシ基または１−ヒ
ドロキシ基の水素の置換生成物であって、上記置換生成
物がヒドロキシ、アミン、カルボキシアミド、スルホン
アミド、エーテル、チオエーテルの如き官能性基を有す
るもの； （２）できるならばカルボキシアミド、スルホンアミド
、エーテル、チオエーテル、エステ化、チオエステルで
保護され、またはできるならばアリール、フェニル、複
素環、アルキル、カルボニル、アミン、スルフヒドリル
、ベルオキシル基を有するアミンで置換されたサツカラ
イド環の６−ヒドロキシまたは６−ヒドロキシ官能基の
水素の置換生成物； （３）ムラミルペプチドのアラニル残基がアルギニル、
アスパラギン、アスパルチル、グルタミル、グリシル、
ヒスチジル、ヒドロキシプロリル、インロイシル、ロイ
シル、リジル、メチオニル、フェニルアラニル、フロリ
ル、セリル、スレオニル、ドリフトファニル、チロシル
、バリル、アミノブチル残基で置換されている化合物； （４）Ｄ−イングルタミル残基のカルボキシル官能基が
他のカルボキシル官能基を有する他のアミノ酸でエステ
ル化または置換されており、或いはムラミルトリペプチ
ドのリジル残基がそれらのアミノおよびカルボキシル官
能基に対し相補性を有するアミノ酸、アミノ、ヒドロキ
シまたは酸官能基で置換されており、かかるアミノ酸が
酸、グルタミン酸、オルニチン、チロシンであるような
化合物 から選択される特許請求の範囲第１項記載の化金物。 ７、 ソマトスタチンの同族体が、下記の群＝（１）鎖
の任意の位置で少々くとも一つが、天然または非天然Ｌ
−またはＤ−アミノ酸例えばタウリンまたはアミノ酪酸
で置換されている置換生成物； （２）還元されたまたは酸化された形の下、ｓ、８．２
８アミノ酸フオームおよびＥＩＳ ＤＦｉＳ −２５グ
ロフオームの如きＤＢＳ−フオーム、のみならず環式７
オーム（非還元性環式類似体）およ°ぴグローフオーム
； （３）天然前記列の一部を表わす分子としてまたは分子
エキシビジョンとして、このプロフオームの任意の位置
での置換を、ペプチド合成またはＤＮＡ組換え法から生
ずる追加ＮＨ，末端アミノ酸を有する他のフオーム； （４）アミノ酸の側鎖上の反応性基の保護から生ずる分
子； （５）５−アスパラギン、１３−セリン、１ｏ−および
１２−スレオニンまたは他の位置、但しこの位置はこれ
ら３種のアミノ酸の一つによって置換されている、のグ
リコジル化から生ずるグリコジル化ソマトスタチン類似
体；（６）セレンによるシスティン残基の置換生成物；
（７）少なくとも一つ好ましくは多数のソマトスタチン
の免疫原測定を保有するソマトスタチン自体の各種の大
きさの重合体の使用から生ずるＧＧＰのソマトスタチン
部分の誘導生成物から選択する特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ８、適切な縮合剤の存在下、天然または酸化された状態
またはプローフオームまたはそのプレープロフオームの
形でソマトスタチンまたは同族体とムラミルペプチドま
たはその同族体を縮合させることを特徴とする特許請求
の範囲第１項〜第７項の何れか一つに記載の化合物の製
造法。 ９、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミンまたはその同族体をソマトスタチンまたはその
同族体と１／１〜３／１の比で反応させる特許請求の範
囲第８項記載の方法。 １０．特許請求の範囲第１項〜第７項の何れか一つに記
載の少なくとも１種の化合物を含有することを特徴とす
る家蓄の生長および／壕だは乳生産を促進製剤。 １１、選択した受容菌の種類および免疫化法の種類によ
って、１投与量について１０〜５００μグの有効量で活
性化合物を含有する特許請求の範囲第１０項記載の促進
製剤。 １２、筋肉内または皮下注射または追加免疫注射の如き
非経口注射または経口もしくは鼻噴霧投与に好適な製剤
とする支持物質および賦形剤の１種以上を含有する特許
請求の範囲第１０項記載の製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU85269 | 1984-03-26 | ||
| LU85269A LU85269A1 (fr) | 1984-03-26 | 1984-03-26 | Composes nouveaux de somatostatine,procede pour leur synthese,preparation a usage veterinaire contenant lesdits composes et procede pour le traitement d'animaux |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60222499A true JPS60222499A (ja) | 1985-11-07 |
Family
ID=19730232
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60060517A Pending JPS60222499A (ja) | 1984-03-26 | 1985-03-25 | 新規ソマトスタチン、その製造法、上記化合物を含有する獣医使用のための製剤、および動物処置法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0157753B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60222499A (ja) |
| KR (1) | KR850006942A (ja) |
| AT (1) | ATE30729T1 (ja) |
| AU (1) | AU4037485A (ja) |
| DE (1) | DE3560949D1 (ja) |
| DK (1) | DK133085A (ja) |
| ES (1) | ES8605147A1 (ja) |
| GR (1) | GR850746B (ja) |
| IL (1) | IL74701A0 (ja) |
| LU (1) | LU85269A1 (ja) |
| NO (1) | NO851084L (ja) |
| PT (1) | PT80159B (ja) |
| ZA (1) | ZA852224B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6270321A (ja) * | 1985-09-09 | 1987-03-31 | インタ−ナシヨナル・ミネラルズ・アンド・ケミカル・コ−ポレイシヨン | 動物の生長促進方法 |
| JPH01157916A (ja) * | 1987-11-04 | 1989-06-21 | Inst Natl Rech Agronomique <Inra> | 誕生時の新生児の体重を増加させ且つ生後の成長を促進する方法 |
| JPH0314599A (ja) * | 1986-10-13 | 1991-01-23 | Sandoz Ag | ペプチド誘導体類 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH679045A5 (ja) * | 1987-06-29 | 1991-12-13 | Sandoz Ag | |
| US5552534A (en) * | 1991-08-22 | 1996-09-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Non-Peptide peptidomimetics |
| WO1993013791A1 (en) * | 1992-01-20 | 1993-07-22 | Peptech (Uk) Limited | Use of muramyl peptides for enhancing animal production |
| IT1283134B1 (it) * | 1996-07-08 | 1998-04-07 | Dox Al Italia Spa | Derivati sintetici e semisintetici di somatostatine utili nella stimolazione della crescita corporea, in particolare in |
| IL149679A0 (en) | 1999-11-19 | 2002-11-10 | Transkaryotic Therapies Inc | Nucleic acid construct and methods utilizing the same |
| FR2852247A1 (fr) * | 2003-03-11 | 2004-09-17 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation de ligands peptidiques de recepteurs de la membrane plasmique et de leurs analogues pour moduler l'activite des mitochondries |
| KR102031998B1 (ko) * | 2011-09-04 | 2019-10-14 | 가부시키가이샤 도우사 고가쿠 겐큐쇼 | 당쇄 부가 폴리펩티드 및 당해 폴리펩티드를 포함하는 의약 조성물 |
| CN106146649B (zh) * | 2011-09-04 | 2020-09-01 | 株式会社糖锁工学研究所 | 附加糖链的多肽和含有该多肽的医药组合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
1984
- 1984-03-26 LU LU85269A patent/LU85269A1/fr unknown
-
1985
- 1985-03-19 NO NO851084A patent/NO851084L/no unknown
- 1985-03-20 EP EP85870041A patent/EP0157753B1/en not_active Expired
- 1985-03-20 DE DE8585870041T patent/DE3560949D1/de not_active Expired
- 1985-03-20 AT AT85870041T patent/ATE30729T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-25 PT PT80159A patent/PT80159B/pt unknown
- 1985-03-25 ZA ZA852224A patent/ZA852224B/xx unknown
- 1985-03-25 JP JP60060517A patent/JPS60222499A/ja active Pending
- 1985-03-25 DK DK133085A patent/DK133085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-03-25 IL IL74701A patent/IL74701A0/xx unknown
- 1985-03-25 ES ES541532A patent/ES8605147A1/es not_active Expired
- 1985-03-26 AU AU40374/85A patent/AU4037485A/en not_active Abandoned
- 1985-03-26 KR KR1019850001984A patent/KR850006942A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-03-26 GR GR850746A patent/GR850746B/el unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6270321A (ja) * | 1985-09-09 | 1987-03-31 | インタ−ナシヨナル・ミネラルズ・アンド・ケミカル・コ−ポレイシヨン | 動物の生長促進方法 |
| JPH0314599A (ja) * | 1986-10-13 | 1991-01-23 | Sandoz Ag | ペプチド誘導体類 |
| JPH01157916A (ja) * | 1987-11-04 | 1989-06-21 | Inst Natl Rech Agronomique <Inra> | 誕生時の新生児の体重を増加させ且つ生後の成長を促進する方法 |
| JPH0561252B2 (ja) * | 1987-11-04 | 1993-09-06 | Ansuchi Nashionaru Do Ra Rushe |
Also Published As
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| DK133085A (da) | 1985-09-27 |
| EP0157753A1 (en) | 1985-10-09 |
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| GR850746B (ja) | 1986-05-13 |
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| ES541532A0 (es) | 1986-04-01 |
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