DK174337B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af en peptidalkohol, peptidalkohol fremstillet ved fremgangsmåden samt udgangsmaterialer ved fremstillingen - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af en peptidalkohol, peptidalkohol fremstillet ved fremgangsmåden samt udgangsmaterialer ved fremstillingen Download PDFInfo
- Publication number
- DK174337B1 DK174337B1 DK198705327A DK532787A DK174337B1 DK 174337 B1 DK174337 B1 DK 174337B1 DK 198705327 A DK198705327 A DK 198705327A DK 532787 A DK532787 A DK 532787A DK 174337 B1 DK174337 B1 DK 174337B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- resin
- residue
- peptide
- acetalized
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
- C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
- C07K1/1077—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of residues other than amino acids or peptide residues, e.g. sugars, polyols, fatty acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
! DK 174337 B1
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde i fast fase af en peptidalkohol, der ved den C-terminale ende af peptidkæden bærer to alkoholgrupper eller en alkoholgruppe og en thiolgruppe i-- 5 GB 2 199 829A angår Na-[a-glucosyl(l-4)-deoxyfructosyl]-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol GB 2 199 831A angår et sukkerderivat af et biologisk aktivt peptid, hvilket derivat har en forlænget virkningsvarighed sammenlignet med det ikke-sukkermodificerede peptid og indeholder i det mindste på en af aminosyreenhederne en sukkerrest, som er bundet til en 10 aminogruppe deraf ved en kobling, der er forskellig fra en direkte N-glycosidisk binding, og desuden, når det er et kondensationsprodukt af en carboxylgruppeholdig sukkerart og et peptid med mindre end 8 aminosy-reenheder, ved en kobling, der er forskellig fra en direkte amidbinding, idet sukkerpeptidderivatet er forskelligt fra N“-[a-glucosyl(l-4)- i---1 15 deoxyfructosy I]-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
Forbindelserne ifølge de nævnte ansøgninger kan hensigtsmæssigt fremstilles ved fastfasesyntese 20 Der er nu blevet udviklet en særlig hensigtsmæssig fremgangsmåde til fremstilling af peptidalkoholer, der ved den C-terminale ende af peptidkæden bærer to alkoholgrupper eller en alkoholgruppe og en thiolgruppe Fremgangsmåden er specielt egnet til fremstilling af peptidalkoholer, der indeholder et C-terminalt threomnol-, serinol- eller cystemolradikal 25
Eksempler på egnede forbindelser omfatter nogle af de i nærværende beskrivelse beskrevne somatostatinforbindelser
Fastfasepeptidsyntese har vist sig at være en specielt hurtig og for-2Q delagtig fremgangsmåde til fremstilling af peptider, og derfor er den blevet en alment anvendt fremgangsmåde
Som bekendt bindes først en aminosyre ved dens carboxytgruppe til en hydroxylgruppe eller en aminogruppe af en uopløselig syntetisk harpiks, med dannelse af en ester- eller amidgruppe, hvorefter yder-
OO
ligere aminosyrer tilføjes i denne ønskede sekvens Til sidst spaltes det færdige polypeptid fra bærerharpiksen DK 174337 B1 2
Denne syntese forløber uden problemer i tilfælde af normale polypep-tider, der har C-terminale aminosyrer Imidlertid danner polypeptid-alkoholer, der ved C-enden bærer en aminoalkohol i stedet for en aminosyre, ikke nemt en binding til bærerharpikser, der bærer OH-5 eller NF^-grupper, og/eller de fraspaltes ikke så nemt, når syntesen er tilendebragt Følgende er tidligere blevet foreslået som mulige fastfaseprocesser til fremstilling af peptidalkoholer 10 a) konventionel fremstilling af det tilsvarende polypeptid, der ved C-enden indeholder en aminosyre (som esteren af en harpiks, der bærer OH-grupper), og efterfølgende spaltning ved reduktion med borhydrider, ved denne reduktion omdannes carboxylgruppen .jg samtidigt til en alkoholfunktion (US 4 254 023 og 4 254 024) b) Tilsætning af den terminale aminoalkohol som ether til en hydr-oxymethylharpiks ved anvendelse af carbonyldumidazol, og til sidst, når peptidsyntesen er tilendebragt, fraspaltning ved hjælp af HCI/TFA eller HBr/TFA (Kun-hwa Hsieh og G R Marshall, ACS National Meeting, New Orleans, 21-25, 3 1977)
Begge disse metoder kræver imidlertid drastiske f raspaftnmgsbetin-gelser 25
Det har vist sig, at spaltningen af peptidet fra harpiksen, med samtidig dannelse af den C-terminale peptidalkohol, finder sted under milde betingelser, hvis den C-terminale aminoalkohol bindes til harpiksen ved en acetalbinding 30 I overensstemmelse med opfindelsen fremstilles peptidalkoholen, der ved den C-terminale ende af peptidkæden bærer to alkoholgrupper eller en alkoholgruppe og en thiolgruppe, ved sur hydrolyse af en acetal af peptidalkoholen og en polymernarpiks, der bærer formyl-35 phenylgrupper Dette kaldes for syntesen ifølge opfindelsen DK 174337 B1 3
Reaktionen kan illustreres skematisk på følgende måde 5 j——i C£* X"CH H + Ø-Z—CH-NH-CO-Y -* \-/ 0-CHj" {ir)
/ λ CHR,“XH
ΦΖCH° ♦ Y-CO-KH-CH-CH.OH
10 N—' \ 2 1 (nr) hvor P er radikalet afledt af en uopløselig syntetisk harpiks, 15 Z er en direkte binding eller et radikal, der forbinder harpiksen med den (acetaliserede) formylphenylgruppe, X er O eller S, er hydrogen eller methyl, og Y er radikalet afledt af en peptidalkohol, der f eks kan bære beskyt-20 tende grupper, hvor den eventuelt acetaliserede CHO-gruppe befinder sig i m- eller p-stilling i forhold til radikalet Z For nemheds skyld er der kun vist en substitutionsgruppe på harpiksen i formlerne I og II i ovenstående skema, imidlertid skulle det være klart, at der til et molekyle af 25 harpikspolymeren er bundet flere sådanne grupper Som nævnt ovenfor finder spaltning af peptidalkonolen fra harpiksen sted ved hydrolyse af acetalgruppen under sure betingelser, fx med fortyndet trifluoreddikesyre Hydrolysen kan gennemfores ved stuetemperatur 1 35
Hvis Z i formlen Ir er en direkte binding, er phenylradikalerne, der bærer acetalgrupper, direkte bundet til polymerradikalet og hører til polymeren Eksempler på sådanne forbindelser med formlen Ir er acetalerne af en formyleret polystyrenharpiks (i formlen Ir, (P) er da en polyethylenkæde) DK 174337 B1 4
Mv.is Z er et radikal, indeholder dette radikal en gruppe, der er resultatet af en reaktion af en reaktiv gruppe, der direkte eller inch rekte er bundet til polymeren, med en anden reaktiv gruppe, der dsrekte eller indirekte er bundet til den (acetaliserede) formylphenyl-5 gruppe Radikalet Z kan repræsenteres ved fx følgende formel I lir -(D)p-QrQ2-(E)q- IMr hvor 10 = radikalet af en reaktiv gruppe, der er bundet til polymeren, Q9 = radikalet af en reaktiv gruppe, der er bundet til den (ace taliserede) formylphenylgruppe, D = et radikal, der forbinder gruppen med polymeren, £ = et radikal, der forbinder gruppen med den (acetaliserede) 15 formylphenylgruppe, p ©g q uafhængigt af hinanden er 0 eller 1
Q -^„-gruppen er fortrinsvis en ester- eller en amidgruppe, specielt en carbonamidgruppe er fortrinsvis NH, og er fortrinsvis CO
20 D og E er uafhængigt af hinanden fx alkylen- eller alkylenoxyradika-3er, der har fra 1 til 5 C-atomer Eksempler på sådanne forbindelser med formlen Ir, hvor Z er et radikal med formlen lllr, er forbindelser, hvor (P) -D-Q.J er radikalet afledt af en aminomethyleret poly-2g styren ha rpi ks, og radikalet *1
^X-CH
/TV CB CH-NB-CO-Y 1 35 °2·Ε·\2/ V «»2 DK 174337 B1 5 er et radikal med formlen IVr ^ X-Cf^ -C-CH- (0Å^3^N ch-nh-co-y 5 OR °-ca2 hvor R = hydrogen eller methyl, og m = 0 eller 1, hvor acetalgruppen igen befinder sig i m- eller p-stilling 10 I dette tilfælde er Z altså -CH2-NH-C0-CH-(0) ' og
15 R
(?) er polystyren
Radikalet IVr er fortrinsvis 20 ή -C0~C52~O-/q\ -ch^ ^CH-NB-CO-y 'Ss*o-ca2 25 I stedet for den aminomethylerede polystyren kan også anvendes andre polymerer, specielt dem med frie Nh^-grupper, fx polyacrylami-der, der bærer aminoethylgrupper
Som nævnt ovenfor er den acetahserede formylphenylgruppe fortrms-30 vis bundet til polymeren ved en amidbinding Dette sikrer, at bindingen af det acetahserede formylphenylradikal til harpiksen er stabil under syntesen af polypeptidet og under spaltning, og at spaltning foregår som onsket på acetalbindmgen således, at peptidalkoholen på den ene side genereres, medens formylphenylradikalet på den anden 35 side forbliver på harpiksen DK 174337 B1 6
Ved inkorporering af såkaldte "spacere" mellem de reaktive grupper af polymeren (specielt aminogrupper) og de reaktive grupper af det acetahserede formylphenyldenvat (specielt carboxylgrupper) kan peptidalkoholen om ønsket fastgøres længere væk fra harpiksen Til visse 5 reaktioner på polypeptidalkoholen kan dette fordelagtigt finde sted for spaltning (fx oxidation af cysteinradikaler) I dette tilfælde indeholder radikalet D eller E i formlen lir yderligere "spaceren", og eller Q2 er det reaktive radikal af "spaceren" 10 Den anvendte "spacer" kan fx være en ω-ammocarboxylsyre, såsom en c-aminocapronsyre I et specifikt tilfælde, hvor der anvendes aminomethyleret polystyren, et radikal med formlen IVr samt ε-ammocapronsyre som "spacer", er Z 15 -CH„-NH-CO-(CH0)[,-NH-CO-CH-(O)m-2 2 o m
R
Forbindelserne med formlen Ir kan fremstilles ved fremgangsmåder, 2q der er sædvanlige inden for fastfaseteknologi, med udgangspunkt 1 en forbindelse med formlen Vr
^X-CH
/“VCS ^CH-NH-A Vr ®-z<°2 xo< 25 2 hvor A er en beskyttende gruppe for aminofunktionen, og hvor acet-algruppen er 1 m- eller p-stilling 1 forhold til radikalet Z Til dette formål fraspaltes forst den beskyttende gruppe A, hvorefter den frie amtnogruppe bringes til at reagere med den næste N-beskyttede aminosyre osv, indtd, samtlige aminosyrer er blevet tilføjet harpiksen 1 den til den ©nskede peptidalkohol svarende sekvens 35 DK 174337 B1 7
De aminobeskyttelsesgrupper, der vælges til de anvendte aminosyrer eller til den anvendte aminoalkohol, skal være dem, der fraspaltes under ikke-sure betingelser, da hydrolyse af acetalgruppen finder sted under sure betingelser Som sådanne aminobeskyttelsesgrupper 5 kan fx anvendes CF^CO- eller FMOC-gruppen (9-fluorenylmethyloxy-carbonyl) Disse beskyttelsesgrupper fraspaltes i basisk miljø på en måde, der er sædvanlig indenfor peptidkemi
Kun beskyttende grupper i sidekæderne samt den amino-beskyttende 10 gruppe i den sidst tilførte aminosyre kan være syre-labile, hvorved de fraspaltes samtidigt fra harpiksen med gendannelse af peptidalkoholen
Disse beskyttende grupper er fortrinsvis BOC-grupper 15
Som baser anvendes fortrinsvis KOH eller piperidin eller NaBH^
Opbygning af peptidkæden kan foregå på konventionel måde med udgangspunkt i en peptiddel, der har frie aminogrupper, og en ami-2o nosyre med frie eller aktiverede carboxylgrupper
Reaktionen kan gennemføres ved tilsætning af fx hydroxybenzotriazol og dicyclohexylcarbodiimtd
Forbindelser med formlen Vr kan fremstilles fx ved Z b a) reaktion af en harpiks, der bærer en aldehydgruppe med formlen lir IIr 30 hvor CHO-gruppen er i m- eller p-stilling i forhold til substituenten Z, 35 DK 174337 B1 8 med en N-beskyttet aminoalkohol med formlen hx-chr1-ch(nha)-ch2oh 5 eventuelt i aktiveret form, eller b) reaktion af en harpiks med formlen ©-(M-g; lU p
med en forbindelse med formlen Vir 15 X-CH
^ \ Vir ch-nh-a hvor acetalgruppen er i m- eller p-stilling i forhold til Q’--(E) - 20 q gruppen, og Q 1 °9 ^ 2 ΘΓ t0 reak*lve grupper, der reagerer sammen til dannelse af en -Q^-bro 25 Acetahsenngsreaktionen i proces a) kan gennemføres i nærværelse af en syre som katalysator Egnede syrer omfatter p-toluensulfonsyre og p-trifluormethylsulfonsyre
Om ønsket kan der som beskyttelsesgruppe for en fri alkohol an-30 vendes en tnmethylsilylgruppe
Esterificenngsprocessen b) kan gennemføres under meget milde betingelser, fx ved reaktion af et carboxyIsyrederivat med en polymer, der bærer en OH- eller NH^-gruppe 35 DK 174337 B1 9
Forbindelserne med formlen Vir kan fremstilles ved acetylering af en forbindelse med formlen
CHO
5 med en forbindelse med formlen
HX-CHR^CHtNHAJ-CHjOH
10
Acetaliseringen kan gennemføres som beskrevet for proces a)
Under opbygning af peptidalkoholen og under dens fraspaltning fra harpiksen kan yderligere reaktioner gennemføres, fx fjernelse af beskyttelsesgrupper, såsom S-beskyttelsesgrupper, eller oxidation af 15 cysteinradikaler Sådanne reaktioner kan gennemføres efter fraspaltning i væskefasen af peptidalkoholen 20
Ved syntesen ifolge opfindelsen kan farmakologisk aktive peptider og andre peptider, der på C-enden har to alkoholgrupper eller én alkohol- og en thiolgruppe, fremstilles på en let måde 2 0 I de følgende eksempler er [α]π -værdierne ukorrigerede Der an-
25 U
vendes følgende forkortelser
AcOH = eddikesyre
Boc = tert butyloxycarbonyl
Bu* = tert butyl 30 DCCl = dicyclohexylcarbodnmid DMF = dimethylformamid
Fmoc = 9-fluorenylmethoxycarbonyl
MeOH = methanol NEt2 = triethylamin 35 Thr-ol = threoninolradikal = CH^-CHOH-CI-ltCh^OH)-NH- TFA = trifluoreddikesyre DK 174337 B1 10 HOBT = N-hydroxybenzotriazol hpGRF = humant pankreas-væksthormon-frigtvende faktor HOSu = N-hydroxy-succimmid 5 Alle peptider fås som polyacetater-polyhydrater med et peptidindhold på fra 70 til 90% HPLC-analyse viser, at peptiderne indeholder mindre end 5% andre peptider 10
Den i de følgende eksempler nævnte faktor "F" viser peptidindholdet i de opnåede produkter (F = 1 svarer til et peptidindhold på 100%)
Forskellen op til 100% [(1-F) x 100] består af eddikesyre og vand 15 Med mindre andet er nævnt, har alle sukkerarter a-konfigurationen Deoxy = desoxy
Syntesen ifølge opfindelsen kan udføres på følgende måde 20 EKSEMPEL SI
Produktion af octreotid (=SMS) 1) Produktion af acetal-anker (N-CF-jCO-threomnol-acetal af p-form-25 ylphenoxyeddikesyre)
105 g (1,0 mmol) L-threomnol sættes til 200 ml methanol, der omrores under en strøm af nitrogen, hvorved fås en klar opløsning En opløsning af 200 ml tnfluoreddikesyremethylester i 250 ml methanol tilsæt-30 ^es ^ blandingen ved 0°C Ved afkøling i isbad holdes blandingens temperatur på ca lO^C
Efter 1,5 timer kan der ikke spores mere fri threoninol i blandingen Koncentrering ved 40°C giver en hvid krystallinsk remanens
Remanensen opløses i 200 ml ethylacetat ved 70°C og udfældes ved tilsætning af hexan Blandingen afkøles til 0°C, vaskes med hexan og torres ved stuetemperatur Der fås N-trifluoracetyl-threomnol 35 DK 174337 B1 11 50,3 g (0,25 moi) af det derved vundne produkt opløses i 1,25 liter tetrahydrofuran, og der tilsættes dråbevis 75 m> trimethylchlorsilan Umiddelbart derefter tilsættes en blanding af 70 ml triethylamm og 250 ml tetrahydrofuran Herved fås en hvid suspension, der omrores i 5 4 timer Blandingen filtreres, og filtratet inddampes ved 40°C, hvor ved fås en olie
Olien opløses i 1,5 liter methylenchlorid og behandles ved stuetemperatur med portioner på 90,4 g p-formylphenoxyeddikesyre Der tilsæt-10 tes portioner på 9 ml trifluormethansulfonsyre-tnmethylsilylester Blandingen omrøres i 24 timer ved stuetemperatur, hvorefter den filtreres, og remanensen vaskes grundigt med methylenchlorid
Filtratet koncentreres ved 40°C, hvorved fås et orangerodt harpiks-15 agtigt produkt Dette produkt chromatograferes på silicagel Eluerin-gen udføres med ethylacetat Ved koncentrering af de relevante fraktioner fås titelforbindelsen med en renhed på 97¾ (HPLC) 2) Opbygning af det beskyttede octapeptid 20 17,2 g aminomethyleret polystyren (Brand Dow, 0,7 vægtprocent N, svarende til 0,5 mmol aminomethylgrupper pr g harpiks) suspenderes i 80 ml methylenchlond/DMF 4 1 Der tilsættes successivt 4,17 g slutprodukt fra trin 1, 1,6 g HOBT og 4,0 g DCCI Efter omrøring af 2g blandingen i 2 timer ved stuetemperatur er Kaiser-testen negativ Blandingen filtreres og vaskes
Den vaskede harpiks suspenderes i 100 ml tetrahydrofuran-methanol 3 1 og behandles med natriumborhydnd i portioner på 10,4 g Blandingen omrøres i 6 timer ved stuetemperatur, filtreres, og harpiksen 30 vaskes Harpiksen suspenderes i methylenchlorid/DMF 4 1 Der tilsættes 5,5 g Fmoc-Cys (S-t-bu)OH, 1,74 g HOBT og 3,6 g DCCI Fmoc-beskyttelsesgruppen fraspaltes med piperidin (2 x 20 minutter kontakttid) På analog måde og i successive cycler kobles følgende N-Fmoc-be-skyttede aminosyrer ved anvendelse af HOBT/DCCI-ThrOH, Lys 35 DK 174337 B1 12 (BOC)-OH, D~TrpOH, Phe-OH, Cys(S-tBu)OH og D-Phe-OH, hvorved fås den Fmoc-beskyttede octapeptidharpiks Slutmængde 0,26 mmol/g 3) Oxidation og fraspaltning 5
Den vundne harpiks suspenderes i 100 ml tnfluorethanol/methylen-chiorid 1 1 og behandles med 50 ml tributylphosphin Blandingen omrores i 70 timer ved stuetemperatur Blandingen filtreres, vaskes og behandles med 100 ml af en 1 1-blanding af tetrahydrofuran og 1N 10 aminoacetatopløsnmg Der tilsættes 1,1 ml 30% vandig hydrogenper·· oxid Blandingen omrøres i 24 timer ved stuetemperatur Harpiksen vaskes Blandingen behandles med 20 ml tnfluoreddikesyre, 80 ml methylenchlorid, 10 ml vand og 2 ml thioanisol Blandingen omrøres i 2 timer, filtreres og vaskes med trifluoreddikesyre og methylenchlor-15 id Til filtratet tilsættes 200 ml diethylether Det derved dannede bundfald frafiitreres Remanensen opløses i vandig puffer og demine-raliseres, fx ved anvendelse af Duolite Opløsningen frysetørres, hvorved fås titelforbindelsen i form af acetatet 20 Alle eksemplerne i de indledningsvis nævnte GB patentansøgninger, fx forbindelserne i eksempel 1 og 2, kan fremstilles på analog måde EKSEMPEL S2 25
Fremstilling af Na-[a-glucosyl(1-4)-deoxyfructosyI)-DPhe i-----—--—i
Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol 393 g af det til harpiksen bundne octapeptid fremstilles ifølge det ovenstående eksempel SI De cystein-beskyttende grupper fjernes reduktivt Det til harpiksen bundne peptid oxideres til det cycliske octapeptid med hydrogenperoxid i en blanding af tetrahydrofuran/-vand
Efter at peptidharpiksen er blevet vasket i tetrahydrofuran og dernæst DMF, rystes den i 3600 ml af en blanding af DMF/AcOH (8 1) Suspensionen behandles med 526 g D( + )maitosemonohydrat Blandingen opvarmes til 60°C og omrores i 18 timer ved denne temperatur DK 174337 B1 13
Blandingen afkøles, og peptidharpiksen frafiltreres og vaskes successivt med DMF og methanol Dernæst vaskes den med methylenchlorid Derefter fraspaltes peptidet fra harpiksen i løbet af 1 time med en blanding af 2900 ml methylenchlorid og 716 ml trifluoreddikesyre med S en anelse vand
Dernæst omrøres filtratet, hvorefter det behandles med natriumcarb-onat i portioner på 597 g, omrøres i 30 minutter og filtreres Remanensen vaskes med methylenchlorid og methanol 10
Filtratet koncentreres til tørhed
Det demmeraliseres ved anvendelse af en ikke-funktionahseret polystyrensøjle, såsom Duoltte, eller ved anvendelse af et omvendt-fase 15 HPLC-materiale, såsom silicagel, der er behandlet med silicone, og som bærer langkædede fedtalkoholgrupper (fx Labomatic, Schweiz, katalognummer HB-SIL-18-20-100) Herved vindes den rene titelforbindelse 20 25 1 35
Claims (17)
1 Fremgangsmåde til fremstilling af en peptidalkohol, der ved den C-terminale ende af peptidkæden bærer to alkoholgrupper eller en alkohol- 5 gruppe og en thiolgruppe, kendetegnet ved, at peptidalkoholen fremstilles ved sur hydrolyse af en acetal af peptidalkoholen og en harpiks, der indeholder formylphenylrester
2 Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en peptidalkohol med 10 formlen CHR] ~XH / Y-CO-NH-CH \
15 CH2OH hvor Y er resten af en peptidalkohol, der eventuelt bærer beskyttelsesgrupper,
20 Rj er hydrogen eller methyl, og X er O eller S, kendetegnet ved, at en harpiks med formlen Ir 25 0-2 ^CH-NH-C3-Y 0_CH2 j r som bærer peptidalkoholen, hvor P er resten af en uopløselig syntetisk harpiks, og 30 Z er den direkte binding eller en rest, som forbinder harpiksen med den acetaliserede formylphenylgruppe, hvor den acetaliserede CHO-gruppe befinder sig i m- eller p-stillmgen i forhold til gruppen Z, og et antal acetaliserede formylphenyigrupper er koblet til et molekyle af harpikspolymeren, 35 hydrolyseres under sure betingelser DK 174337 B1
3 Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at
0- Z -<g> 5 er en polystyrengruppe
4 Fremgangsmåde ifølge krav 2 eller 3, kendetegnet ved, at Z er en gruppe med formlen 10 -(D)p-Q1-Q2-(E)p- hvor Qi = resten af en reaktiv gruppe, der er bundet til harpiksen, Q2 = resten af en reaktiv gruppe, der er bundet til den acetaliserede for-mylphenylgruppe,
15 D = en rest, der forbinder gruppen Qi med polymeren, É = en rest, der forbinder gruppen Q2 med den acetaliserede formylphe-nylgruppe, p og q uafhængigt af hinanden er 0 eller 1
20. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 2-4, kendeteg net ved, at Z er gruppen -CH'NH-CQ-CH-(O) -2 ' 'm 25 ^ hvori R = H eller CH3, m = 0 eller 1, og P er en polystyrengruppe 30
5 Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 2-5, kendetegnet ved, at X er O, og Ri er CH3
7 Peptidalkohol fremstillet ved en fremgangsmåde ifølge et hvilket som 35 helst af kravene 1-6 DK 174337 B1
8 Forbindelse med formlen Ir Ø-z —/ 0Λ \ ca-xa-co-r 5 \_f o-ca^ hvor P er resten af en uopløselig syntetisk harpiks, Z er en direkte binding eller en rest, der forbinder harpiksen med den 10 acetaliserede formylphenylgruppe, X er O eller S, R! er hydrogen eller methyl, og Y er resten af en peptidalkohol, der kan bære beskyttelsesgrupper, hvor den acetaliserede CHO-gruppe befinder sig i m- eller p-sti 111 ngen i 15 forhold til gruppen Z, og et antal (acetaliserede) formylphenylgrupper er bundet til et molekyle af harpikspolymeren, eller med formlen Vr 20 -1 /X-CH Vr \-/ o-ch2 hvor 25. er resten af en uopløselig syntetisk harpiks, Z er den direkte binding eller en rest, der forbinder harpiksen med den a ce ta I ise rede formylphenylgruppe, X er O eller S, Ri er hydrogen eller methyl, og 30. er en beskyttelsesgruppe for ammofunktionen, og acetalgruppen befinder sig i m- eller p-stillmg i forhold til gruppen Z, og harpiksen bærer et antal acetaliserede formylphenylgrupper, eller med formlen Vir 35 DK 174337 B1 X-CH cf \ vir
5 V<EV<o^ 2 <ϊ \—/ o-ca^ hvor X er O eller S,
10 Rt er hydrogen eller methyl, A er en beskyttelsesgruppe for aminofunktionen, E er en rest, der forbinder gruppen Q’2 med den acetaliserede formylp-henylgruppe, Q'2 er en reaktiv gruppe, der kan reagere med en anden reaktiv gruppe, 15 der er bundet til en syntetisk harpiks, og q er 0 eller 1, hvor acetalgruppen er i m- eller p-stilling til Q'2-(E)q-gruppen, til anvendelse som et mellemprodukt i fremgangsmåden ifølge krav 1-6
20. Forbindelse med formlen Via ifølge krav 8, som er ,_ ri.—j:hch3 H00C-CH2-0-/oy-ά _^H-NH-C0-CF3 25
10 Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6 til fremstilling af octreotid
11 Octreotid fremstillet ved fremgangsmåden ifølge et hvilket som helst 30 af kravene 1-6
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3634826 | 1986-10-13 | ||
DE3634825 | 1986-10-13 | ||
DE3634797 | 1986-10-13 | ||
DE3634797 | 1986-10-13 | ||
DE3634826 | 1986-10-13 | ||
DE3634825 | 1986-10-13 | ||
DE3712626 | 1987-04-14 | ||
DE3712626 | 1987-04-14 | ||
CH315387 | 1987-08-17 | ||
CH315387 | 1987-08-17 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK532787D0 DK532787D0 (da) | 1987-10-12 |
DK532787A DK532787A (da) | 1988-04-14 |
DK174337B1 true DK174337B1 (da) | 2002-12-16 |
Family
ID=27509117
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198705327A DK174337B1 (da) | 1986-10-13 | 1987-10-12 | Fremgangsmåde til fremstilling af en peptidalkohol, peptidalkohol fremstillet ved fremgangsmåden samt udgangsmaterialer ved fremstillingen |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5656721A (da) |
JP (2) | JPH0645639B2 (da) |
KR (1) | KR960016861B1 (da) |
AU (2) | AU617986B2 (da) |
BE (1) | BE1003752A4 (da) |
CA (1) | CA1340985C (da) |
CH (2) | CH682632A5 (da) |
DE (1) | DE3790635T1 (da) |
DK (1) | DK174337B1 (da) |
ES (1) | ES2007418A6 (da) |
FI (1) | FI874495A (da) |
FR (1) | FR2609991A1 (da) |
GB (2) | GB2199829B (da) |
GR (1) | GR871567B (da) |
HU (3) | HU206890B (da) |
IE (1) | IE912442A1 (da) |
LU (1) | LU87014A1 (da) |
NL (1) | NL194729C (da) |
NZ (1) | NZ222133A (da) |
PL (1) | PL157156B1 (da) |
PT (1) | PT85904B (da) |
SE (2) | SE8703938L (da) |
WO (1) | WO1988002756A2 (da) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU206890B (en) * | 1986-10-13 | 1993-01-28 | Sandoz Ag | Process for producing sugar-modified somatostatin peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
DE3845000C2 (de) * | 1987-07-10 | 1998-11-19 | Novartis Ag | Anwendung von Octreotid zur Behandlung von Brustkrebs |
JPH03502328A (ja) * | 1988-02-01 | 1991-05-30 | ジ・アップジョン・カンパニー | 極性末端基類を有するレニン抑制ペプチド類 |
DK163689A (da) * | 1988-04-08 | 1989-10-30 | Sandoz Ag | Peptidderivater |
DE3910667A1 (de) * | 1988-04-11 | 1989-10-19 | Sandoz Ag | Peptidderivate |
GB8813339D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
FR2638968B1 (fr) * | 1988-11-11 | 1994-10-07 | Sandoz Sa | Nouvelle utilisation therapeutique de la somatostatine et de ses analogues et derives |
US5753627A (en) * | 1988-12-05 | 1998-05-19 | Novartis Ag | Use of certain complexed somatostatin peptides for the invivo imaging of somatostatin receptor-positive tumors and metastasis |
MY106120A (en) * | 1988-12-05 | 1995-03-31 | Novartis Ag | Peptide derivatives. |
US5776894A (en) * | 1988-12-05 | 1998-07-07 | Novartis Ag | Chelated somatostatin peptides and complexes thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating tumors |
IT1229514B (it) * | 1989-01-30 | 1991-09-03 | Farmhispania S A A Montme | Glicoconiugati anfifilici sintetici per impiego neurologico. |
DK111489D0 (da) * | 1989-03-08 | 1989-03-08 | Novo Nordisk As | Peptider |
DE4206858A1 (de) * | 1992-03-05 | 1993-09-09 | Behringwerke Ag | Glycopeptid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
IT1260156B (it) * | 1992-08-03 | 1996-03-28 | Fidia Spa | Derivati dell'acido neuraminico |
TW263437B (da) * | 1992-09-24 | 1995-11-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US5710244A (en) * | 1992-12-31 | 1998-01-20 | Labroo; Virender M. | Derivatized calcitonins |
US5508387A (en) * | 1993-08-04 | 1996-04-16 | Glycomed Incorporated | Selectin binding glycopeptides |
CN1055700C (zh) * | 1993-08-09 | 2000-08-23 | 生物测量公司 | 治疗用肽衍生物 |
US5556939A (en) * | 1994-10-13 | 1996-09-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | TC or RE radionuclide labelled chelate, hexapeptide complexes useful for diagnostic or therapeutic applications |
US5632969A (en) * | 1994-10-13 | 1997-05-27 | Merck & Co., Inc. | N3 S2 chelating ligands optionally radiolabelled with Tc or Re, useful for diagnostic or therapeutic applications |
JP3896430B2 (ja) * | 1996-07-15 | 2007-03-22 | アークレイ株式会社 | 糖化アミノ化合物の製造方法 |
IL119029A0 (en) * | 1996-08-07 | 1996-11-14 | Yeda Res & Dev | Long-acting drugs and pharamaceutical compositions comprising them |
WO1998051330A1 (en) | 1997-05-13 | 1998-11-19 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A. (S.C.R.A.S.) | Method and compositions for treating hyperlipidemia and other conditions |
DE69816808T2 (de) | 1997-05-13 | 2004-04-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Somatostatin agoniste zur reduzierung von körpergewicht |
US6004928A (en) * | 1997-05-13 | 1999-12-21 | Biomeasure, Incorporated | Method of treating hyperlipidemia |
AU766653B2 (en) * | 1998-02-13 | 2003-10-23 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Novel mixed amylin activity compounds |
US5968903A (en) * | 1998-05-07 | 1999-10-19 | Biomeasure, Incorporated | Inhibition of H. pylori proliferation |
US20050037490A1 (en) * | 1999-10-29 | 2005-02-17 | Lawrence Rosenberg | Medium for preparing dedifferentiated cells |
DE60231801D1 (de) * | 2001-04-23 | 2009-05-14 | Mallinckrodt Inc | Tc und re markierte radioaktive glycosylierte octreotid-derivate |
KR100754917B1 (ko) | 2001-06-08 | 2007-09-04 | 소시에떼 더 콘세이유 더 레세르세 에 다플리까띠옹 시엔띠피끄, 에스.아.에스. | 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체 |
ES2277640T3 (es) * | 2002-02-27 | 2007-07-16 | Ferring Bv | Productos intermedios y metodos para preparar analogos de heptapeptido de oxitocina. |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
US20070054843A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-08 | Yeomans David C | Methods for treatment of headaches by administration of oxytocin |
PT1787658E (pt) | 2005-11-10 | 2012-06-22 | Chemi Spa | Formulações de libertação sustentada de análogos de somatostatina inibidores da hormona do crescimento |
WO2008011168A2 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Amgen Inc. | Glycosylated peptide antagonists of the bradykinin b1 receptor |
PT2118123E (pt) | 2007-01-31 | 2016-02-10 | Harvard College | Péptidos de p53 estabilizados e suas utilizações |
ES2430067T3 (es) | 2007-03-28 | 2013-11-18 | President And Fellows Of Harvard College | Polipéptidos cosidos |
JP2010540488A (ja) | 2007-09-25 | 2010-12-24 | グリコム・アクティーゼルスカブ | 糖タンパク質及びグリコシル化細胞及びそれらの調製方法 |
WO2009062200A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | University Of Tennessee Research Foundation | Anti-inflammatory quinic acid derivatives for oral administration |
EP2719392B1 (en) | 2008-06-12 | 2019-07-24 | Ipsen Bioinnovation Limited | Fusion proteins for use in the treatment of acromegaly |
CN107446053A (zh) | 2008-06-12 | 2017-12-08 | 益普生生物创新有限公司 | 癌症的抑制 |
WO2010089757A2 (en) * | 2008-11-07 | 2010-08-12 | Usv Limited | An improved process for synthesis of cyclic octapeptide |
GB0820970D0 (en) | 2008-11-17 | 2008-12-24 | Syntaxin Ltd | Suppression of cancer |
WO2012021874A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles with thioether linkers |
JP6178238B2 (ja) | 2011-09-04 | 2017-08-09 | 株式会社糖鎖工学研究所 | 糖鎖付加ポリペプチドおよび当該ポリペプチドを含む医薬組成物 |
KR102175017B1 (ko) | 2011-09-04 | 2020-11-05 | 가부시키가이샤 도우사 고가쿠 겐큐쇼 | 당쇄 부가 폴리펩티드 및 당해 폴리펩티드를 포함하는 의약 조성물 |
BR112014009418A2 (pt) | 2011-10-18 | 2017-04-18 | Aileron Therapeutics Inc | macrociclos peptidomiméticos |
AU2013221432B2 (en) | 2012-02-15 | 2018-01-18 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
EP2819688A4 (en) | 2012-02-15 | 2015-10-28 | Aileron Therapeutics Inc | TRIAZOL AND THIOETHER-COUPLED PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES |
JP6526563B2 (ja) | 2012-11-01 | 2019-06-05 | エイルロン セラピューティクス,インコーポレイテッド | 二置換アミノ酸ならびにその調製および使用の方法 |
US20160129089A1 (en) | 2013-06-13 | 2016-05-12 | Antisense Therapeutics Ltd | Combination therapy |
CA2961258A1 (en) | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
PT3242676T (pt) | 2015-01-07 | 2023-12-06 | TONIX Pharmaceuticals Holding Corp | Formulações de ocitocina que contém magnésio e métodos de uso |
CN107614003A (zh) | 2015-03-20 | 2018-01-19 | 艾瑞朗医疗公司 | 拟肽大环化合物及其用途 |
US20200353419A1 (en) | 2017-11-22 | 2020-11-12 | Dauntless 1, Inc. | Membrane emulsification device for microsphere creation |
EP3713545A1 (en) | 2017-11-22 | 2020-09-30 | Dauntless 1, Inc. | Therapeutic compound formulations |
WO2020005842A1 (en) | 2018-06-25 | 2020-01-02 | Dauntless 2, Inc. | Membrane emulsification device with impeller for microsphere creation |
JP2022529774A (ja) | 2019-04-16 | 2022-06-24 | バッヘン・ホールディング・アクチエンゲゼルシャフト | ジスルフィド結合ペプチドの製造 |
WO2022087385A1 (en) * | 2020-10-22 | 2022-04-28 | The Trustees Of Indiana University | Molecular designs of glucose-responsive and glucose-cleavable insulin analogues |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4254023A (en) * | 1979-10-16 | 1981-03-03 | Pennwalt Corporation | Synthesis of peptide alcohols by the solid phase method |
US4280953A (en) * | 1979-11-08 | 1981-07-28 | The Salk Institute For Biological Studies | Glycosylated analogs of somatostatin |
EP0029579B1 (en) * | 1979-11-27 | 1983-02-16 | Sandoz Ag | Polypeptides, processes for their production, pharmaceutical compositions comprising said polypeptides and their use |
FR2522967B1 (fr) * | 1982-03-15 | 1986-03-07 | Anvar | Conjugues d'haptenes et de muramyl-peptides, doues d'activite immunogene et compositions les contenant |
US4444683A (en) * | 1982-11-17 | 1984-04-24 | University Of Utah | Glycosylated insulin derivatives |
US4483792A (en) * | 1982-11-17 | 1984-11-20 | Kim Wan S | Glycosylated insulin derivatives |
FR2546163B1 (fr) * | 1983-05-16 | 1987-10-09 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives acyles hydrosolubles de peptides ou d'amino-acides, leur preparation et leur application |
FR2548673B1 (fr) * | 1983-07-05 | 1985-10-04 | Essilor Int | Polymeres supports de produits actifs relargables et leur procede de preparation |
LU85269A1 (fr) * | 1984-03-26 | 1985-10-14 | Techland S A | Composes nouveaux de somatostatine,procede pour leur synthese,preparation a usage veterinaire contenant lesdits composes et procede pour le traitement d'animaux |
US4564998A (en) * | 1984-10-19 | 1986-01-21 | Westinghouse Electric Corp. | Coil winding methods and apparatus |
DE3439610A1 (de) * | 1984-10-30 | 1986-04-30 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Immunogene, verfahren zu deren herstellung sowie damit gewonnene antikoerper gegen glykosiliertes haemoglobin |
FI860708A (fi) * | 1985-02-20 | 1986-08-21 | Ciba Geigy Ag | Acylerade hexosderivat och foerfarande foer deras framstaellning. |
JPS61264260A (ja) * | 1985-05-17 | 1986-11-22 | Rikagaku Kenkyusho | アルデヒド化多孔性高分子材料によるタンパク質の除去方法 |
AU597909B2 (en) * | 1985-10-09 | 1990-06-14 | Procter & Gamble Company, The | Granular detergent compositions having improved solubility |
SE8506094D0 (sv) * | 1985-12-20 | 1985-12-20 | Astra Laekemedel Ab | New antibacterial agents and intermediates therefor |
JPS63165410A (ja) * | 1986-09-11 | 1988-07-08 | Tokyo Organ Chem Ind Ltd | アルデヒド基を有する架橋共重合体の製造方法 |
JPS63165411A (ja) * | 1986-09-11 | 1988-07-08 | Tokyo Organ Chem Ind Ltd | アルデヒド基を有する架橋共重合体の製法 |
HU206890B (en) * | 1986-10-13 | 1993-01-28 | Sandoz Ag | Process for producing sugar-modified somatostatin peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
US4859736A (en) * | 1987-03-30 | 1989-08-22 | Ciba-Geigy Corporation | Synthetic polystyrene resin and its use in solid phase peptide synthesis |
CH679045A5 (da) * | 1987-06-29 | 1991-12-13 | Sandoz Ag |
-
1987
- 1987-10-01 HU HU874432A patent/HU206890B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-01 HU HU906340A patent/HU906340D0/hu unknown
- 1987-10-01 NL NL8702345A patent/NL194729C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-10-01 HU HU906341A patent/HU906341D0/hu unknown
- 1987-10-07 LU LU87014A patent/LU87014A1/fr unknown
- 1987-10-07 FR FR8713949A patent/FR2609991A1/fr active Granted
- 1987-10-09 GB GB8723737A patent/GB2199829B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-09 BE BE8701187A patent/BE1003752A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-10-12 AU AU79564/87A patent/AU617986B2/en not_active Ceased
- 1987-10-12 SE SE8703938A patent/SE8703938L/ not_active Application Discontinuation
- 1987-10-12 FI FI874495A patent/FI874495A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-10-12 DK DK198705327A patent/DK174337B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-10-12 PT PT85904A patent/PT85904B/pt unknown
- 1987-10-12 DE DE19873790635 patent/DE3790635T1/de active Pending
- 1987-10-12 JP JP62257047A patent/JPH0645639B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-12 WO PCT/EP1987/000593 patent/WO1988002756A2/en active Application Filing
- 1987-10-12 CH CH1353/89A patent/CH682632A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-12 PL PL1987268173A patent/PL157156B1/pl unknown
- 1987-10-12 KR KR1019870011265A patent/KR960016861B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-10-12 GR GR871567A patent/GR871567B/el unknown
- 1987-10-12 CH CH3804/90A patent/CH680512A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-12 NZ NZ222133A patent/NZ222133A/xx unknown
- 1987-10-13 CA CA000549140A patent/CA1340985C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-13 ES ES8702913A patent/ES2007418A6/es not_active Expired
-
1988
- 1988-01-12 GB GB8800537A patent/GB2199831B/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-06-04 JP JP2147161A patent/JP2744910B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-03 AU AU80150/91A patent/AU634664B2/en not_active Expired
- 1991-07-12 IE IE244291A patent/IE912442A1/en unknown
-
1993
- 1993-04-07 SE SE9301172A patent/SE518630C2/sv unknown
-
1994
- 1994-07-07 US US08/272,704 patent/US5656721A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK174337B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af en peptidalkohol, peptidalkohol fremstillet ved fremgangsmåden samt udgangsmaterialer ved fremstillingen | |
CA1182448A (en) | Peptides and a process for their preparation | |
CA2038848C (en) | Hydantoin derivatives | |
Narita et al. | Syntheses and properties of oligo-L-leucines containing. ALPHA.-aminoisobutyric acid residues. The novel strategy for solubility improvement in helical oligopeptides based on the restriction of the values of the backbone dihedral angles. PHI. and. PSI. of. ALPHA.-aminoisobutyric acid residues. | |
EP0142231B1 (en) | Process for producing sequential polyamino acid resin | |
NO161744B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av peptidet h-arg-x-z-y-tyr-r. | |
GB1521919A (en) | Process for the manufacture of human insulin | |
CA1246055A (en) | N-.omega.-substituted hormonogens of vasopressin and its synthetic analogs | |
US5324833A (en) | Protected amino acids and process for the preparation thereof | |
EP0000252A1 (en) | Peptides, pharmaceutical compositions containing the peptides and a process for the preparation of the peptides | |
EP0161017B1 (en) | Peptides | |
HU180539B (en) | Process for producing calcitonone-like new polypeptide containing alpha-amino-suberinic acid | |
EP0001174B1 (en) | A peptide and the salts thereof, processes for their preparation and compositions containing them | |
FI99113B (fi) | Peptidialkoholien kiinteän faasin synteesi | |
CN114380887A (zh) | 一种类蛇毒三肽的液相片段合成方法 | |
CA1158237A (en) | Peptide amides and process for their manufacture | |
CN114805480A (zh) | 一种奥曲肽的制备方法 | |
RU2063979C1 (ru) | Пептиды последовательности окситоцина | |
FujINo et al. | Synthesis of Porcine Motilin and Its D-Phe1-Analog by the Use of Methanesulfonic Acid | |
US20040225108A1 (en) | Novel process for production of the somatostatin analog, octreotide | |
Ohno et al. | Synthesis of the fully protected, carboxyl-terminal tetradecapeptide sequence of staphylococcal nuclease | |
US3830792A (en) | Method for synthesizing peptides using an excess of an unsymmetrical acid anhydride | |
IE65159B1 (en) | Solid phase synthesis of peptide alcohols | |
HU210192B (hu) | Szilárd fázisú szintézis peptid-alkoholok előállítására | |
FI77874B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara peptider. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AHB | Application shelved due to non-payment | ||
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PUP | Patent expired |