FR2617171A1 - Nouveaux derives de la somatostatine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents

Abstract

L'invention a pour objet les composés de formule I (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle A signifie un reste de formule alpha1 ou beta1 (CF DESSIN DANS BOPI) A' signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C3 , Y1 et Y2 représentent une liaison directe ou l'hydrogène ou un reste de formules 1 à 5. (CF DESSIN DANS BOPI) et X1 représente un groupe de formule -COOR7 , -CH2 OR1 0 ou (CF DESSIN DANS BOPI) Ces composés peuvent être utilisés comme médicaments.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux composés peptidiques

dérivés de la somatostatine, leur

préparation et leur utilisation comme médicaments.

L'invention concerne en particulier les composés de formule I A',C2-S-y1' *1 a, s2-s-T, 2, 2 A- Ne - CE - CO - C- C - CO - B - C - D - E - NE - CH F

1 2 3 4 5 6 7

dans laquelle A représente un reste-de formule (al) ou (1l) Z-R-CO- 0 U R3 N- H-Co_ R1 ("1i) NHR2 (NE) dans lesquelles R représente un groupe alkylène en Cl-CIl ou alcénylène en C2-C1I, Z représente un groupe -OH, NR4 R5, -NOR4RsR6, -NHOH, guanidino ou uréido, R1 représente un groupe alkylène en Cl-C5 R2 représente l'hydrogène, un groupe -CO-NH2, -C(NH2) =NH ou un reste glucidique, R3 représente l'hydrogène ou un reste glucidique, R4 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3 ou un reste glucidique, Rs représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C3-, et R6 représente un groupe en C1-C3, \N-CH(Z1)-CO- signifie i) un reste (L) ou (D)-phénylalanine éventuellement substitué dans le reste phényle par de l'halogène ou par des groupes NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, ou ii) le reste d'un a-amino-acide naturel autre que

ceux définis sous i) ci-dessus, ou le (D)-amino-

acide correspondant, Z1 dans le reste)N-CH(Z1)-CO- signifiant la partie restante dudit reste i) ou ii), A' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, Y1 et Y2 représentent ensemble une liaison directe ou bien Y1 et Y2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un reste répondant à l'une des formules (1) à (5) suivantes;

R. CH2

-CO-C-(CH2)m-H -CO-CH -CO-NHR:

I CI2

Rb (CH2)n

(1) (2) (3)

-CO-NH-.H-COOR, ItaM Rd p"-NK-C C2)

(4) (5)

dans lesquelles R, représente un groupe méthyle ou éthyle, Rb représente l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, m signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, n signifie un nombre entier de 1 à 5 inclus, Rc signifie un groupe alkyle en C1-C6, Rd représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel (y compris l'hydrogène), R, représente un groupe alkyle en C1-C5, Ra' et Rb' représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R8 et R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en Cl-C3 ou alcoxy en Cl-C3, p signifie O ou 1, q signifie O ou 1, et r signifie O, 1 ou 2, B signifie -Phe- éventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène ou par des groupesNO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en Cq-C3, ou naphtylAla, C signifie (L)-Trp- ou (D)-Trp- éventuellement c-N-méthyléset éventuellement substituésdans le cycle benzénique par de l'halogène ou par des groupes NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, D signifie -Lys-, Thia-Lys, yF-Lys, SF-Lys ou Orn,

éventuellement a-N-méthylés, ou un reste 4-aminocyclo-

hexyl-Ala ou 4-aminocyclohexyl-Gly, E signifie Thr, Ser, Val, Phe, Ile ou un reste de l'acide amino-isobutyrique, F signifie un groupe de formule Rl, -COOR7, -CH2OR1O, ou

-CO -N

dans lesquelles R7 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cq-C3,

R10o représente l'hydrogène ou le reste d'un ester physio-

logiquement acceptable et physiologiquement hydroly-

sable, Rll représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cq-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-Cl0, R12 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ou

-CH(R13)-X1,

R13 représente -CH20H, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH, ou -CH(CH3)OH ou le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel (y compris l'hydrogène) et X1 représente un groupe de formule -COOR7, CH20R10 ou

26171-71

-CO-N dans lesquelles R7 et RO10 ont les significations données précédemment, R14 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 et R15 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-10, et R16 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy, Rll devant signifier l'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R12 signifie un groupe -CH(R13)-Xl, et dans la formule I les restes B, D et E ont la configuration(L) et les restes en position 2 et 7 et les

restesY1 4) et Y2 4) ont chacun, indépendamment, la con-

figuration (L) ou (D),

sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.

Par halogène, on entend dans la présente demande,

le fluor, le chlore et le brome. Selon la pratique habi-

tuelle, les restes d'amino-acides désignés par une abré-

viation, par exemple -Phe-, -Cys- etc..., doivent être compris comme ayant la configuration (L), sauf indication contraire. Le terme amino- acide naturel se réfère à un amino-acide provenant de source naturelle ou produit d'une autre manière, par exemple par synthèse ou culture cellulaire. R4 et/ou R3 signifient de préférence l'hydrogène ou un groupe méthyle. R6 signifie de préférence un groupe méthyle. A' signifie de préférence l'hydrogène ou un

groupe méthyle, spécialement l'hydrogène.

Lorsque A signifie un reste de formule (a), il

s'agit de préférence d'un reste <-aminohexanoyle, conte-

nant éventuellement un reste glucidique.

Lorsque A signifie un reste de formule (el), il s'agit de préférence d'un reste dérivé de la lysine, de

l'ornithine, de l'arginine ou de la citrulline.

A signifie plus préférablement un groupe -amino-

hexanoyle. LorsqueN-CH(Zl)-CO- a la signification i), il s'agit de préférence d'un reste (L) ou (D)-phénylalanine, pentafluorophénylalanine ou (L) ou (D)tyrosine (o Z1

signifie un groupe benzyle ou p-OH-benzyle), plus pré-

férablement un reste (D)-phénylalanine.

Lorsque)N-CH(Zl)-CO- a la signification ii), le reste défini est de préférence lipophile. Les restes ii) préférés sont les restes dans lesquels Z1 signifie un groupe alkyle ayant 3, de préférence 4 atomes de carbone ou plus, ou un reste -CH2-A2 dans lequel A2 signifie un

groupe napthyle ou pyridyle.

Plus préférablement,"N-CH(Zl)-CO- a la signifi-

cation i).

De préférence, Y1 et Y2 représentent ensemble une liaison directe ou bien chaque symbole Y1 et Y2 signifie indépendamment l'hydrogène ou un reste de formule (1) ou (3). Plus préférablement, Y1 et Y2 représentent ensemble

une liaison directe.

Dans les composés de formule I, les significa-

tions suivantes ou leurs combinaisons sont en outre préférées B signifie Phe ou Tyr C signifie -(D)Trp ou 5-halo-(D)Trp, en particulier D-Trp D signifie Lys ou 4-aminocyclohexyl-Ala E signifie Thr, Ser ou Val, en particulier Thr ou Val F signifie Rl1 -CO-N R12 spécialement

2 6 1 7 17 1

Rl -CO-N ,CH(R13)Xl o R1l signifie l'hydrogène, R12 a la signification donnée précédemment, R13 signifie -CH20H, -CH(CH3)OH, iso-butyle, isopropyle, -CH2CH2OH, -(CH2)30H ou un reste dérivé de Trp, 5-fluoro-Trp, PNal, Ala, MeAla

ou Gly, de préférence -CH2 OH ou -CH(CH3)OH, spé-

cialement -CH(CH3)OH, X1 signifie /14 -CO-N \1 ou -CH20R1o, spécialement CH20R1o R10 signifie l'hydrogène, Ro10 en tant que reste d'ester signifie de préférence un

groupe formyle, alkylcarbonyle en C2-C12, phényl-

alkylcarbonyle en C8-C12 ou benzoyle et/ou le groupe -CH(R13)-Xl a de préférence la configuration L. Les restes en position 2 et 7 ont de préférence la configuration L. Les restes glucidiques appropriés (désignés

ci-après X) représentés par R2 et /ou R3 et/ou R4, com-

prennent les restes suivants: a) X est le reste désoxy d'un cétose de formule a) K).< ou2 Ca- le groupe CH2 de ce reste étant lié au groupe NH du composé de formule I b) X est le reste désoxy d'un aldose de formule b)

O..{''-

la valence libre de ce reste étant fixé au groupe NH du composé de formule I c) X est un reste de formule c)

G3 - CO - NRy -

dans laquelle G3CO signifie le reste d'un acide uronique ou d'un acide polyhydroxymono- ou dicarboxylique,et Ry- signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C5 ou alcanoyle en C1-C4, d) X signifie un reste de formule d), e), f) ou g)

À R

4NH-Q-N_ (d) C Of'H- (e) " 0 Ryt dans lesquelles RY signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-Cs ou alcanoyle en Cl-C4, et Q, Q', Q" et Q"' représentent des groupes couplant le reste peptidique avec le reste glucidique, ou e) X signifie un reste de formule h), i) ou j) HOH2C-(CHOH) c-CY-CH2-NH- (h) HOH2C-(CHOH)c-CR-CH20H (i) NH- HOH2C-(CHOH)c-CH-COOH (j dans lesquelles Y signifie H2 ou H, OH, c signifie 2, 3 ou 4, et l'un quelconque des groupes hydroxy libres dans le reste polyol de formule h), i) ou j) est éventuellement lié par une liaison glucosidique à un mono-, di- ou

oligo-saccharide réducteur ou à un sucre aminé.

Dans toutes les formules a) à g) représentées ci-dessus, seul un reste de glucide a été représenté par formule. L'invention cependant couvre également les restes glucidiques contenant de 1 à 3 restes de monosaccharides

qui peuvent être reliés ensemble sous forme de di-saccha-

ride ou de tri-saccharide.

Dans tous les restes représentés ci-dessus, le symbole r indique que la liaison peut être en position a ou 0. Dans la formule a), le reste représente de préférence i) un reste de formule a1) C q c 2' Cd Cob dans laquelle l'un des symboles G, et Gb signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles Gc et Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH ou un reste glucosyloxy dans lequel le

reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccha-

ride réducteur, l'un des symboles Ge et Gf signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles Gg et Gh représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène ou CH2OH, par exemple dans lequel les symboles Ga à Gh sont choisis de telle manière que le reste de formule a,)

corresponde à un reste pouvant être obtenu par trans-

position d'Amadori à partir d'un mono-, di- ou oligo-

saccharide naturel ou accessible par synthèse.

Comme exemples de restes glucidiques de formule

a,, on peut citer les restes désoxyfructosyle, désoxyta-

gatosyle, désoxysorbosyle,a-glucosyl-(1-4)-désoxyfructo-

syle, a-glucosyl(1-4)-c-glucosyl-(1-4)-désoxyfructosyle.

ii) Un reste de formule a2) oit 2 (a2)

% G

dans laquelle l'un des symboles Ga et Gb signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles Gc et Gd signifie l'hydrogène et

l'autre OH ou glucosyloxy dans lequel le reste glu-

cosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccha-

ride réducteur, l'un des restes Ge et Gf signifie l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, COOH, CH2OH, CH2-O-P(0)-(OH)2 ou CH20-glucosyle, dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur,

2 6 1 7 1 7 1

par exemple dans laquelle les symboles Ga à Gf sont choisis de telle manière que le reste de formule a2)

corresponde à un reste qui peut être obtenu par.transpo-

sition d'Amadori à partir d'un mono-, di- ou oligosaccha-

ride naturel ou accessible par synthèse.

Les restes de formule a2) peuvent être obtenus par exemple par transposition d'Amadori à partir de saccharides tels que le gentiobiose, le mélibiose, le ribose, le xylose, ou à partir d'acides uroniques tel que

l'acide glucuronique ou galacturonique.

Dans la formule b), le reste de formule -a e;,E représente de préférence i) un reste de formule bl) (bu) G' dans laquelle l'un des symboles Ga ou Gb signifie l'hydrogène et l'autre une liaison directe, l'un des symboles Gc ou Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles G. ou Gf signifie l'hydrogène et l'autre OH ou glucosyloxy, dans lequel le reste

glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccha-

ride réducteur, l'un des symboles Gg et Gh signifie l'hydrogène et l'autre CH2OH ou CH2-O-glucosyle, dans lequel le reste

glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccha-

il ride réducteur, par exemple dans laquelle les symboles Ga à Gh sont choisis de telle manière que le reste de formule bl)

corresponde à un reste qui peut être obtenu par transpo-

sition de Heyns à partir d'un mono-, di- ou oligocétose

naturel ou accessible par synthèse.

ii) un reste de formule b2 G Gf (b2) Gd % dans laquelle l'un des symboles Ga et Gb signifie l'hydrogène et l'autre une liaison directe, l'un des symboles G: et Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles G. et Gf signifie l'hydrogène et l'autre CH20H ou CH2-O-glucosyle dans lequel le reste

glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccha-

ride réducteur, par exemple dans laquelle les symboles Ga à Gf sont choisis de telle manière que le reste b2) corresponde à un reste qui peut être obtenu par transposition de Heyns à

partir d'un mono-, di- ou oligocétose naturel ou accessi-

ble par synthèse.

Les restes de formule b1) ou b2) peuvent être obtenus par exemple par transposition de Heyns à partir d'un glucide tel que le D-fructose, le lactulose, le

L-sorbose, le D-tagatose ou le D-ribulose.

Dans la formule c, l'acide polyhydroxymono- ou dicarboxylique contient par exemple au moins 3 groupes hydroxy et peut également contenir d'autres substituants,

par exemple des groupes amino ou acétylamino.

Comme exemples de tels acides polyhydroxycarboxy-

liques, on peut citer les acides oniques dérivés de glucides tels que l'acide gluconique, ou les acides ariques tels que l'acide glucarique, ainsi que l'acide

quinique, l'acide acétylmuranique, l'acide acétylneura-

minique et l'acide D-glucosaminique.

Comme exemples d'acides uroniques, on peut citer

l'acide glucuronique et l'acide galacturonique.

Dans les restes de formule d) à g), G4, G4', G4" et G4"' ont les significations données précédemment pour G1 ou G2

Le symbole Q ou Q' relie le groupe -NH- du com-

posé de formule I avec un groupe NH2 ou OH du reste glu-

cidique et signifie par exemple le reste d'un acide dicar-

boxylique ou de préférence un reste -CbH2b-CO- dans lequel

b signifie O à 6. Le reste peut être ramifié.

Q' signfie par exemple un reste

A- -NE-CO-CH2-CH2-CO-,

ou en particulier un reste -CbH2b-CO- (b = par exemple de 1 à 6). Q signifie par exemple un reste -CH2-CO-. Q

signifie spécialement -CO- ou -CS-; -NH-Q"- et -NH-Q"'-

signifient un reste qui relie le groupe -NH- du composé de formule I avec le reste glucidique, spécialement les

restes d'acides w-aminocarboxyliques. Ils peuvent signi-

fier par exemple un reste -NH-CbH2b-CO-.

Les restes de formule h), i) ou j) sont de préfé-

rence ceux de formule h), spécialement ceux dans lesquels

c signifie 3.

Les composés de formule I peuvent exister sous

forme libre, sous forme de sel ou sous forme de complexe.

Les sels d'addition d'acides sont ceux formés par exemple avec des acides organiques, des acides polymères et des acides minéraux. De tels sels comprennent par exemple les chlorhydrates et les acétates. Les complexes sont ceux formés à partir des composés de formule I par addition de substances minérales, par exemple des sels minéraux ou des hydroxydes tels que les sels de calcium et de zinc, et/ou

par addition de substances organiques polymères.

La présente invention concerne également un pro-

cédé de préparation des composés de formule I. Ces com-

posés peuvent être préparés selon des procédés connus dans la chimie des peptides-ou par des procédés analogues, par exemple selon un procédé caractérisé en ce que i) on élimine le ou les groupes protecteurs présents dans un polypeptide protégé ayant la séquence indiquée dans la formule I, ii) on couple par une liaison amide deux unités peptidiques dont chacune contient au moins un reste d'amino-acide ou d'amino-alcool sous forme protégée ou non protégée, une unité peptidique contenant un reste A et les unités peptidiques étant telles qu'on obtient un polypeptide protégé ou non protégé ayant

la séquence indiquée dans la formule I et, si néces-

saire, on met en oeuvre l'étape i) du procédé, iii) on transforme le groupe F d'un polypeptide protégé ou

non protégé ayant la séquence indiquée dans la formu-

le I, en un autre groupe F et, si nécessaire, on met en oeuvre l'étape i) du procédé, iv) on introduit au moins un reste éventuellement protégé

dans un peptide protégé ou non protégé et, si néces-

saire, on met en oeuvre l'étape i) du procédé, ou v) on oxyde un composé de formule I, dans laquelle les groupes mercapto des restes Cys sont sous forme libre, ce qui donne un polypeptide de formule I dans laquelle Y1 et Y2 forment ensemble une liaison directe, et on récupère le composé de formule I résultant sous forme libre ou sous forme d'un sel ou sous forme d'un complexe. Le procédé ci-dessus peut être effectué par exemple de manière analogue aux procédés décrits ci-après

dans les exemples.

Les amino-acides ou unités peptidiques utilisés comme produits de départ et contenant sur l'atome d'azote c un reste de formule el) ou Il peuvent être préparés

selon les méthodes connues en faisant réagir les amino-

acides ou peptides correspondants ne contenant pas de reste de formule a.) ou e1), par exemple en utilisant l'acide correspondant ou le dérivé réactif de l'acide correspondant, par exemple un acide de formule Z-RCOOH ou un dérivé réactif de cet acide, tel qu'un ester activé, ou un amino-acide de formule

R17HN-CH-C0R16

NHR2 dans laquelle R17 signifie un groupe protecteur et R16 signifie un groupe hydroxy ou un groupe activant le groupe carboxy.Comme exemples de restes d'esters activés ou de groupes activant le groupe carboxy, on peut citer par exemple les

groupes 4-nitrophényle, pentachlorophényle, pentafluoro-

phényle, succinimidyle ou 1-hydroxy-benzotriazolyle.

L'introduction des groupes Y1 et Y2 dans les groupes SH des restes Cys en positions 2 et 7, peut être effectuée selon les méthodes connues pour les réactions

d'acylation, par exemple en traitant un polypetide conte-

nant un groupe SH libre avec un dérivé réactif d'un acide, spécialement un halogénure d'acide, pour introduire les

restes 1), 2) et 5) (o p = 0) tels que définis précé-

demment pour Y1 et Y2,ou avec un isocyanate pour intro-

duire les restes 3), 4) et 5) (o p = 1) tels que définis précédemment pour Y1 et Y2. Les composés dans lesquels Y1 et Y2 ont la signification 4) peuvent être préparés en utilisant les isocyanates d'amino-acides, qui peuvent être obtenus de manière connue en soi, par exemple par réaction

d'un amino-acide avec le phosgène et élimination de HCl.

Les unités peptidiques utilisées comme produits de départ ou les composés de formule I comportant un reste glucidique de formule a) peuvent être préparés en faisant réagir en milieu légèrement acide un peptide protégé ayant

un groupe amino libre avec un mono-, di- ou oligosacchari-

de réducteur ou un acide uronique ou un ester d'acide uronique correspondants (transposition d'Amadori), et

éventuellement élimination subséquente du groupe protec-

teur. Cette réaction peut être effectuée selon les méthodes connues pour. une transposition d'Amadori. L'acide

ajouté peut être par exemple l'acide acétique glacial.

Lorsque la réaction est effectuée avec un acide uronique,

un acide supplémentaire peut être ajouté. Il est préfé-

rable d'utiliser un excès de glucide, par exemple dix équivalents.pour un équivalent de composé peptidique. La réaction peut être effectuée dans un solvant polaire tel

que le méthanol, de préférence à des températures com-

prises entre environ 50 et 70 C.

Les unités peptidiques ou les composés de formule I comportant un reste glucidique de formule b) peuvent être préparés par réaction en milieu légèrement acide-d'un peptide protégé ayant un groupe amino libre avec un cétose (transposition de Heyns). La réaction peut être effectuée sous les mêmes conditions que celles indiquées pour la

transposition d'Amadori.

Les unités peptidiques ou les composés de formule I comportant un reste glucidique de formule c) peuvent être préparés par réaction d'un peptide protégé ayant un groupe amino libre, avec un acide de formule G3-COOH ou un

dérivé réactif d'un tel acide, et éventuellement élimina-

tion du ou des groupes protecteurs. Cette réaction est 2617l71 une réaction d'amidation classique qui peut être effectuée de manière connue en soi. Les amides peuvent par exemple être préparés de préférence à partir des acides

libres en présence d'hydroxybenzotriazole et de dicyclo-

hexylcarbodiimide. Les unités peptidiques ou les composés de formule I comportant un reste glucidique de formule d), e), f) ou g) peuvent être préparés a) par réaction du peptide avec l'élément formant pont et réaction du produit obtenu avec le glucide, ou b) par réaction du glucide avec l'élément formant pont et ensuite réaction de l'élément formant pont glucosylé

avec le peptide.

Ces réactions peuvent être effectuées selon les

méthodes connues.

Les unités peptidiques ou les peptides de formule

I comportant un reste glucidique de formule d) dans la-

quelle Q signifie -CO- ou -CS-, peuvent être préparés par

exemple par couplage de l'isocyanate ou de l'isothiocya-

nate de glucosyle correspondant de formule iG4 N ==C L dans laquelle L signifie O ou S et G4 a la signification donnée précédemment et dans laquelle les groupes hydroxy libres présents dans G4 sont protégés par exemple par acylation, avec un peptide protégé contenant un groupe amino libre et

élimination subséquente des groupes protecteurs.

La réaction peut être effectuée selon les méthodes connues pour la préparation des dérivés de l'urée. Les unités peptidiques ou les composés de formule I comportant un reste glucidique de formule f) ou g), peuvent être obtenus par exemple par transposition

d'Amadori ou de Heyns, par exemple comme décrit précé-

demment pour la préparation des composés comportant un

reste glucidique de formule a) ou b).

Les unités peptidiques ou les composés de formule I comportant un reste glucidique de formule h), i) ou j) peuvent être préparés par exemple a') par amination réductrice d'un aldose, d'un désoxyaldose ou d'un cétose avec le peptide comportant un groupe amino libre, b') par réduction du groupe hémi-acétal dans un composé comportant un reste glucidique de formule a) ou b), ou c') Dar réaction du peptide avec un acide aminocarboxylique linéaire dérivé d'un g1ucide, tout produit participant à la réaction pouvant, si. on 'le

désire, être protégé temporairement.

L'amination réductrice et la réduction peuvent être effectuées selon les méthodes connues. L'amination

réductrice peut être effectuée par exemple avec NaBH3CN.

On opère de préférence à un pH de 7. La réduction du

groupe hémi-acétal peut être effectuée avec un borohy-

drure, par exemple avec NaBH4. On opère de préférence à un

pH d'environ 6.

Les produits de départ utilisés dans les procédés décrits précédemment sont connus ou peuvent être obtenus selon les méthodes connues ou de manière analogue aux méthodes décrites dans la littérature ou dans les exemples ci-après. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius et les valeurs D sont non corrigées. Les abréviations suivantes ont été utilisées: Boc = tert.-butyloxycarbonyl DMF = diméthylformamide Fmoc = 9-fluorénylméthoxycarbonyl AcOH = acide acétique MeOH = méthanol

Thr-ol = reste thréoninol = CH3-CHOH-CH (CH2OH)-NH-

TFA - acide trifluoroacétique Tous les peptides sont obtenus sous forme de polyacétates polyhydratés ayant une teneur en peptide de

à 90%.

La chromatographie en phase liquide (HPLC) in-

dique que les peptides contiennent moins de 5% d'autres peptides. Le facteur "F" mentionné dans les exemples suivants indique la teneur en peptide dans le produit obtenu (F = 1 indique une teneur en peptide de 100%). La différence jusqu'à 100% [(1 -F) x 100] est constituée par

de l'acide acétique et de l'eau.

Exemple 1

H2N-(CH2) 5 -CO-DPhe-ys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol i

a) On dissout 0,56 g de H-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys(BOC)-

Thr-Cys-Thr-ol, 0,5 mmole d'acide Fmoc-t-aminocaproïque et 115 mg d'hydroxybenzotriazole dans 10 ml de DMF et on refroidit à -30 . A cette solution, on ajoute une solution de 115 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 5

ml de DMF (refroidie à -10 ).

Après un temps de réaction de 24 heures, durant lequel le mélange atteint la température ambiante, on sépare par filtration la dicyclohexylurée qui s'est formée et on dilue le filtrat avec de l'eau jusqu'à 10 fois son volume. On sépare par filtration le produit de la réaction qui a précipité, on le lave et on le sèche sur pentoxyde de phosphore. Le produit brut ainsi obtenu est utilisé sans autre purification pour la réaction suivante. b) Elimination du groupe Fmoc On traite pendant 10 minutes à la température ambiante 0,5 g du produit brut obtenu sous a) par 5 ml de DMF /

19 2617 17 1

pipéridine 4/1 vol/vol (solution limpide) et on mélange ensuite avec 100 ml d'éther diisopropylique. On filtre ensuite le produit de la réaction qui a précipité, on le lave et on le sèche. Le produit brut ainsi obtenu est utilisé sans autre purification pour la réaction suivante. c) Elimination du groupe BOC On traite pendant 5 minutes à la température ambiante 300 mg du produit brut obtenu sous b) par 5 ml de TFA à % ( complètement dissous) et on mélange ensuite avec ml d'éther diisopropylique. Après addition de 2 ml de HCl / éther diéthylique, on filtre le produit qui a

précipité, on le lave et on le sèche sous vide poussé.

Le produit final est chromatographié sur gel de silice (CHCl3/MeOH/H20/AcOH 7/3/0,5/0,5), avec élimination subséquente des sels sur Duolite (gradient: H20/AcOH /5)-- H20/dioxanne/AcOH 45/50/5). Le composé du titre

est obtenu sous forme d'acétate (lyophilisat blanc).

[]20D = -32 (c = 0,5 dans AcOH à 95%); F = 0,79.

Exemple 2

H2N-(CH2) 3-CO-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 (a et c) et par réaction avec BOC-NH-(CH2)3COOH au-lieu de Fmoc-NH-(CH2)5-COOH, on obtient le composé du titre sous forme d'un lyophilisat blanc. [=]20D - -34,4 (c = 0,5 dans AcOH à 95%),

F = 0,93.

Exemple 3

H2N-(CH2)10-CO-DPhe-tys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol Le composé du titre est obtenu en opérant comme décrit à l'exemple 2, mais en utilisant le BOC-NH-(CH2)10-COOH. [î]20.= -37,2o (c- 0,5 dans AcOH à

%); F = 0,89.

Exemple 4

% H-Lys-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol

a) On dissout 0,56 g de H-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys(BOC)-

61 71/7

Thr-Cys-Thr-ol et 0,5 mmole de Fmoc-Lys(BOC)-OH et mg d'hydroxybenzotriazole dans 10 ml de DMF et on

refroidit à -300. A cette solution, on ajoute une so-

lution de 115 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans ml de DMF (refroidie à 10 ). Après un temps de réaction de 24 heures, durant lequel le mélange atteint la température ambiante, on filtre la dicyclohexylurée qui s'est formée et on dilue le filtrat avec de l'eau jusqu'à 10 fois son volume. On filtre le produit de la réaction qui a précipité, on le lave et on le sèche sur pentoxyde de phosphore. Le produit brut ainsi obtenu est utilisé sans autre puri-

fication pour la réaction suivante.

b) Elimination du groupe Fmoc On traite pendant 10 minutes à la température ambiante 0,5 g du produit brut obtenu sous a), par 5 ml de DMF / pipéridine 4/1 vol/vol (solution limpide) et on mélange ensuite avec 100 ml d'éther diisopropylique. On filtre

le produit qui a précipité, on le lave et on le sèche.

Le produit brut ainsi obtenu est utilisé sans autre

purification pour la réaction suivante.

c) Elimination du groupe BOC On traite pendant 5 minutes à la température ambiante 300 mg du produit brut obtenu sous lb) par 5 ml de TFA à 100% ( complètement dissous) et on mélange ensuite avec 50 ml d'éther diisopropylique. Après addition de 2 ml de HCl / éther diéthylique, on filtre le précipité, on le lave et on le sèche sous vide poussé. Le produit final est purifié ensuite par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant CHCl3/MeOH/H20/AcOH 7/3/0,5/0,5, avec élimination subséquente des sels sur Duolite (gradient: H20/AcOH 95/5)--> H20/dioxanne/AcOH /50/5). Le composé du titre est obtenu sous forme

d'un lyophilisat blanc.

[]2 D = -23,8o (c = 0,63 dans AcOH à 95%); F = 0,86.

Exemple 5

2 61 17l H-DLys-DPhe->ys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol Le composé du titre est obtenu sous forme d'un lyophilisat blanc en suivant le procédé de l'exemple 4

mais en utilisant Fmoc-DLys(BOC)-OH.

[aJ20D = -26,4 (c = 0,54 dans AcOH à 95%); F = 0,81.

Exemple 6

H-Arg-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol Le composé du titre est obtenu en suivant le procédé de l'exemple 2 mais en utilisant Boc-Arg-OH, HC1

* [(]20D = -18,0 (c = 1, dans AcOH à 95%); F = 0,84.

Exemple 7

NH 0

Il il i H2N-C-NH-(CH2)5-C-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol Le composé du titre est obtenu en suivant le procédé de l'exemple 2, mais en utilisant NH H2N-g-NH-(CH2)5-C00H HCL

[M]2 D = -25,2o. (c = 1, dans AcOH à 95%); F = 0,87.

Exemple 8

O O

Il Il H2N-C-NH-(CH2)5-C-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol Le composé du titre est obtenu en suivant le procédé de l'exemple 2, mais en en utilisant O -'I HzN-C-NH-(CH2)5-COOH.

[M]20D = -40,3 (c = 1, dans AcOH à 95%); F = 0,85.

Exemple 9

Na-Desoxy-D-fructosyl-Lys-DPhe-Cys-Phe-DTrpLys_-ThrCys-

Thr-ol Dans 25 ml de méthanol/acide acétique 9/1 (vol/vol), on

dissout 250 mg de H-Lys(Boc)-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys( Boc)-

Thr-Cys-Thr-ol obtenu à l'exemple 4b) et on ajoute 250 mg de D(+)glucose. On chauffe'-le mélange réactionnel à 65 pendant 6 heures et on élimine ensuite le solvant par évaporation sous pression réduite. Après chromatographie

rapide sur gel de silice, le composé N-Boc protégé résul-

tant est utilisé pour la réaction suivante sans autre purification. L'élimination du groupe Boc est effectuée de

manière usuelle (voir exemple lc ou 4c) et donne le com-

posé du titre.

[=]20D = -21,8 (c = 0,95 dans AcOH à 95%); F = 0,92.

Exemple 10

Na-Désoxy-D-fructosyl-NH-(CH2) 5--DPhe-C s-Phe-DTrp-Lys-hr-Cys Thr-ol Le composé du titre est obtenu en suivant le procédé de l'exemple 9, mais en utilisant H2N-(CH2)5-C-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys(Boc)-Thr-Cys-Thr-ol Il

comme produit de départ.

[a]2OD = -44,4 (c = 0,8 dans AcOH à 95%); F= 0,87.

Les composés-de formule I sous forme libre

ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceuti-

quement acceptables,désignés ci-après les composés de l'invention, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, ils exercent une activité inhibitrice de la sécrétion de l'hormone de croissance, comme il ressort par exemple de la baisse des taux de l'hormone de croissance dans

le sérum chez le rat.

L'essai est effectué avec des rats mâles. La substance à essayer est administrée à diverses doses croissant de façon logarithmique, en utilisant au moins rats par dose. 1 heure après l'administration par voie sous- cutanée de la substance à essayer on prélève

du sang. On détermine les taux de l'hormone de crois-

sance dans le sang à l'aide de la méthode de dosage radio-immunologique. Dans cet essai, les composés de formule I sont actifs après administration par voie sous-cutanée d'une dose comprise entre 0,01 et

ug/kg, par exemple à 1 pg/kg.

En outre, l'activité inhibitrice de la sécrétion de l'hormone de croissance des composés de

l'invention a également été examinée après adminis-

tration par voie orale à des rats mâles ayant des implants d'oestradiol. L'essai est effectué de la manière suivante:

Un tube de silastic (longueur 50 mm, dia-

mètre 3 mm) à 50 mg d'oestradiol est implanté sous anesthésie à l'éther sous la peau dorsale de rats mâles de souche OFA d'un poids d'environ 300 g. A divers intervalles de temps (l à 6 mois plus tard), les

animaux à jeun sont soumis à divers essais. On admi-

nistre la substance à essayer par voie orale à une dose

comprise entre 30 et 5 000 pg/kg.

On détermine *le taux d'hormone de croissance

dans le sérum selon la méthode de dosage radio-immuno-

logique 1 et 2 heures après l'administration par voie orale.

Les composés de l'invention sont donc in-

diqués pour l'utilisation dans le traitement de troubles ayant une éthiologie comprenant ou associée à une sécrétion excessive de l'hormone de croissance, par exemple dans le traitement de l'acromégalie ainsi que dans le traitement du diabète sucré, spécialement de

ses complications vasculaires, par exemple l'angio-

pathie, la rétinopathie prolifère, le phénomène de

l'aube et la néphropathie.

Les composés de l'invention inhibent éga-

lement la sécrétion gastrique et pancréatique, par

exemple la sécrétion pancréatique exocrine.et endo-

crine, comme il ressort des essais classiques effectués

sur des rats ayant une fistule gastrique et pancréa-

tique. Dans cet essai, les composés sont actifs après administration par voie orale à une dose comprise entre

0,1 et 10 mg/kg.

Les composés de l'invention sont donc égale-

ment indiqués pour une utilisation dans le traitement de troubles gastrointestinaux, par exemple pour le traitement de l'ulcère, de la fistule pancréatique, du syndrome du côlon irritable, du syndrome de dumping, de

la pancréatite aiguë et des tumeurs gastro-entéro-in-

testinales productrices d'hormones (par exemple le vi-

pome, le glucagonome, l'insulinome, les tumeurs carci-

noïdes etc.) ainsi que des hémorragies gastro-intes-

tinales.

Les composés de l'invention inhibent égale-

ment la prolifération et/ou la kératinisation des

cellules épidermiques et sont donc indiqués pour l'uti-

lisation dans le traitement de maladies dermatologiques

associées à une prolifération et/ou à une kératini-

sation pathologique des cellules de l'épiderme, en

particulier dans le traitement du psoriasis.

En outre, les composés de l'invention sont indiqués pour l'utilisation dans le traitement de la démence sénile dégénérative, également connue comme démence sénile du type Alzheimer (DSTA), ainsi que des

algies vasculaires de la face.

Les composés de l'invention sont également efficaces dans le traitement de divers types de

tumeurs, en particulier de tumeurs contenant des ré-

cepteurs de la somatostatine, par exemple du mé-

ningiome. Pour toutes les indications ci-dessus, la dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 2 pg et environ 20 mg, par exemple entre environ 10 et environ 5 000 gg par voie sous--cutanée et entre environ

300 et 5 000 #g par voie orale, les composés de l'in-

vention étant avantageusement administrés en doses fractionnées jusqu'à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 0,5 #g à environ 10 mg de substance active, ou sous une forme

à libération prolongée.

Le compose de l'exemple 1 est le composé préféré. L'inhibition de la sécrétion de l'hormone de

croissance est l'indication préférée.

Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptables. De tels sels ou complexes peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et ont la même activité que la

forme libre.

L'invention concerne également les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments, spécialement pour le traitement de troubles ayant une éthiologie comprenant ou associée à une sécrétion excessive de l'hormone de croissance, par exemple l'acromégalie, le diabète sucré ou l'angiopathie, pour le traitement de troubles gastrointestinaux, par exemple l'ulcère, la pancréatite aiguë, la fistule pancréatique, le syndrome du côlon irritable, le

syndrome de dumping et les tumeurs gastro-entéro-

pancréatiques productrices d'hormones et les hémor-

ragies gastro-intestinales, pour l'inhibition de la prolifération et/ou de la kératinisation des cellules épidermiques, par exemple le psoriasis, le traitement

de la démence sénile dégénérative ou des algies vascu-

laires de la face et le traitement de divers types de

tumeurs, par exemple du méningiome.

En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme d'une composition pharmaceutique contenant, comme substance active, un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptables, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. Les composés peuvent être administrés selon l'une quelconque des voies habituelles, en particulier par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables, ou sous forme d'un spray nasal ou de suppositoires. Dans un groupe de composés de l'invention A signifie le reste d'un acide w-aminocarboxylique contenant de 3 à 12 atomes de carbone, >N-CH(Z1)-CO- signifie i) un reste (L)- ou (D)-phénylalanine éventuellement substitué par de l'halogène

Su 6 7 17.

ou par des groupes NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3 ou ii) le reste d'un a-aminoacide naturel autre que ceux définis sous i) cidessus, ou le (D)-aminoacide correspondant, A' signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, Y1 et Y2 représentent ensemble une liaison directe ou Y1 et Y2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un reste répondant aux formules (1) à (5) définies plus haut, B signifie - Pheéventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène ou par des groupes NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, C a la signification indiquée plus haut, D signifie -Lys- éventuellement e-Nméthylé, E signifie Thr, Ser, Val, F signifie un groupe de formule R12 dans lesquelles R7, Ro10, R1l, R12 et X1 sont tels que définis plus haut, les restes B, D et E ont la configuration(L)et les restes en position 2 et 7 et les restes Y1 4) et Y2 4) ont chacun, indépendamment, la configuration (L) ou (D), sous forme libre, ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.

Dans un autre groupe de composés de l'in-

vention A signifie H-Lys- ou H-(D)Lys-, >N-CH(Z1)-CO- signifie i) un reste (L)- ou (D)-phénylalanine éventuellement substitué par de l'halogène ou par des groupes NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, ou ii) le reste d'un a-aminoacide naturel autre que ceux définis sous i), ou le (D)-aminoacide correspondant, A' signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, Y1 et Y2 signifient ensemble une liaison directe ou signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un reste répondant aux formules 1) à 5) définies plus haut, B signifie -Pheéventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène ou par des groupes NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, C a la signification indiquée plus haut, D. signifie Lys éventuellement a-N-méthylé E signifie Thr, Ser, Val, F signifie un groupe de formule /RI, -COOR7, -CH20R1o, -CON ou -CO X

R12 -CO

dans lesquelles R7, R1o, R1l, R12 et XI sont tels que définis plus haut, les restes B, D et E ont la configuration(L) et les restes en position 2 et 7 et les restes Y1 4) et Y2 4)

ont chacun, indépendamment l'un de l'autre, la configu-

ration (L) ou (D), sous forme libre, ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.

29 617 17 1

i. vI It m

Claims (10)

REVENDICATIONS

1.- Les composés répondant à la formule I 1 2'e'Y

I 2 1

Ni Cf -CG N C - Oa _ C - E - Nu - CE F

2 3 4 5 6 7

dans laquelle A représente un reste de formule (1l) ou (1)

Z-R-CO- ou R3 HN-H-CO-

( î1) SiR2 (el1) dans lesquelles R représente un groupe alkylène en C1Cll ou alcénylène en C2-C11, Z représente un groupe -OH, -NR4Rs, NeR4RsR6, -NHOH, guanidino ou uréido, R1 représente un groupe alkylène enC1-C5 R2 représente l'hydrogène, un groupe -CO-NH2, -C(NH2)=NH ou un reste glucidique, R3 représente l'hydrogène ou un reste glucidique, R4 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3 ou un reste glucidique, Rs représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, et R6 représente un groupe en C1-C3, >N-CH(Z1)-CO- signifie i) un reste (L) ou (D)phénylalanine éventuellement substitué dans le reste phényle par de l'halogène ou par des groupes NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en Cl-C3, ou ii) le reste d'un =-amino-acide naturel autre que

ceux définis sous i) ci-dessus, ou le (D)-amino-

2 6 17171

acide correspondant, Z1 dans le reste >N-CH(Z1)-CO- signifiant la partie restante dudit reste i) ou ii), A' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, Y1 et Y2 représentent ensemble une liaison directe ou bien Y1 et Y2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un reste répondant à l'une des formules (1) à (5) suivantes;

R, CH2

-CO- (CH2)1H -CO-Cg-- -CO-NHR: Rb 2)n

(1) (2) (3)

-CO-NH-CH-COOR. K,;<ts Rd -CO-(NHH) - CC2)9

(4) (5)

dans lesquelles R. représente un groupe méthyle ou éthyle, Rb représente l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éithyle, m signifie un nombre entier de i à 4 inclus, n signifie un nombre entier de 1 à 5 inclus, R. signifie un.groupe alkyle en C1-C6, Rd représente le substituant fixé sur l'atome de carbone " d'un a-amino-acide naturel (y compris l'hydrogène), R. représente un groupe alkyle en C1-C5, R,' et Rb' représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, Rs et R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ou alcoxy en C1-C3, p signifie O ou 1, q signifie O ou 1, et r signifie O, 1 ou 2, B signifie -Phe- éventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène ou par des groupes NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, ou naphtylAla, C signifie (L)-Trp- ou (D)-Trp- éventuellement a-N-méthylés et éventuellement substitués dans le cycle benzénique par de l'halogène ou par des groupes NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, D signifie -Lys-, Thia-Lys, yF-Lys, 6F-Lys ou Orn,

éventuellement a-N-méthylés! ou un reste 4-aminocyclo-

hexyl-Ala ou 4-aminocyclohexyl-Gly, E signifie Thr, Ser, Val, Phe, Ile ou un reste de l'acide amino-isobutyrique, F signifie un groupe de formule R1l

-COOR7, -CH20R10, -CON

R16 ou

-CO- X

dans lesquelles R7 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3,

RO10 représente l'hydrogène ou le reste d'un ester physio-

logiquement acceptable et physiologiquement hydroly-

sable, Rll représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C -C3, phényle ou phénylalkyle en C7-ClO, R12 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en-C1-C3 ou -CH(R13)-Xl, R13 représente -CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH ou -CH(CH3)OH ou le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un "-aminoacide naturel (y compris l'hydrogène) et X1 représente un groupe de formule -COOR7, -CH2OR10 ou

2 617171

R14

-CO-N/

\R1 5 dans lesquelles R7 et R10 ont les significations données précédemment, R14 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 et RI5 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-10, et R16 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy, R1l devant signifier l'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R12 signifie un groupe -CH(RI3)-X1,

et dans la formule I les restes B, D et E ont la confi-

guration(L) et les restes en position 2 et 7 et les restes

Y1 4) et Y2 4) ont chacun, indépendamment, la con-

figuration (L) ou (D),

sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.

2.- Un composé selon la revendication 1, caracté-

risé en ce que

A signifie le reste d'un acide w-aminocarboxylique conte-

nant de 3 à 12 atomes de carbone, >N-CH(Z1)-CO- signifie i) un reste (L)ou (D)-phénylalanine éventuellement substitué par de l'halogène ou par des groupes NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C2-C3, ou ii) le reste d'un "-amino-acide naturel autre que ceux définis sous i) cidessus, ou le D-amino-acide correspondant, A' signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, Y1 et Y2 signifient ensemble une liaison directe ou bien Y1 et Y2 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un reste répondant à l'une des formules (1) à (5) définies à la revendication 1, B signifie Phe éventuellement substitué dans le cycle

2 61 17

par de l'halogène ou par.des groupes NO2, NH2, OH, alkyle en Cl-C3 et/ou alcoxy en Cl-C3, C a la signification donnée à la revendication 1, D signifie Lys éventuellement a-N-méthylé, E signifie Thr, Ser ou Val, F signifie un groupe de formule Rll -COOR7, -CH2 OR1 0,-CON,- ou

-CON X

dans lesquelles R7, R1o, R1l, R12 et XI ont les significations données à la revendication 1, et les restes B, D et E ont la configuration(L)et les restes en position 2 et 7 et les restes Y1 4) et Y2 4) ont

chacun, indépendamment, la configuration (L) ou (D).

3.- Un composé selon la revendication 1, carac-

térisé en ce que A) signifie H-Lys- ou H-(D)Lys-, >N-CH(Zl)-CO- signifie i) un reste (L)- ou (D)-phénylalanine éventuellement substitué par de l'halogène ou par des groupes NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, ou ii) le reste d'un a-amino-acide naturel autre que ceux définis sous i) ci-dessus, ou le (D)-amino-acide correspondant, A' signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3, Y1 et Y2 signifient ensemble une liaison directe ou bien Y1 et Y2 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un reste répondant à l'une des formules (1) à (5) définies à la revendication 1, B signifie Phe éventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène ou par des groupes NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, C a la signification donnée à la revendication 1, D signifie Lys éventuellement c-N-méthylé, E signifie Thr, Ser ou Val, F signifie un groupe de formule R11 -COOR7, '-CH20R1o CON /,,.t OR u Xt o -R 2 -coi- I xl dans lesquelles R7, R1o, Rll, R12 et X1 ont les significations données à la revendication 1, les restes B, D et E ont la configuration(L)et les restes

en position 2 et 7 et les restes Y, 4) et Y2 4) ont cha-

cun, indépendamemnt,la configuration (L) ou (D).

4.- Un composé selon l'une quelconque des' reven-

dications 1 à 3, caractérisé en ce que B signifie Phe ou Tyr C signifie (D)-Trp D signifie Lys E signifie Thr, Ser ou Val F signifie R11 -CO-N CH(Rt 3)X1 ou Rll signifie l'hydrogène, R13 signifie CH2OH, CH(CH3)OH, ibutyle, i-propyle, CH2CH2OH, (CH2)30H ou un reste dérivé de Trp ou fluoro-Trp, et X1 signifie /R14 -C0-N -CO-N ou CH20RIo, R15 O R14 et R15 ont les significations données à la

-2617171

revendication 1, R1o signifie l'hydrogène, R1o en tant que reste d'ester signifie un groupe

formyle, alkylcarbonyle en C2-Cl2, phénylalkylcar-

bonyle en C8-C12 ou benzoyle, et

le groupe -CH(R13)-Xl a la configuration (L).

5.- Un composé selon la revendication 1 ou 4, caractérisé en ce que le reste glucidique est choisi parmi a) le reste désoxy d'un cétose de formule a) à._ -3 Z (a) le groupe CH2 de ce reste étant lié au groupe NH du composé de formule I b) le reste désoxy d'un aldose de formule b) (b) la valence libre de ce reste étant fixé au groupe NH du composé de formule I c) un reste de formule c) G3 - CO - NRy - (c) (c) dans laquelle G3CO signifie le reste d'un acide uronique ou d'un acide polyhydroxymono- ou dicarboxylique, et Ry signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1- Cs ou alcanoyle en C1-C4, d) un reste de formule d), e), f) ou g) oeas Ry e NH-Q-N - (d) (e) -O OH R (f)--o (f)g 2-w1(-Q"-N.Ct"-" (f> dans lesquelles R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-Cs ou alcanoyle en C1-C4, et Q, Q', Q" et Q"' représentent des groupes couplant le reste peptidique avec le reste glucidique, ou e) un reste de formule h) , i) ou j) HOH2C-(CHOH),-CY-CBH2-NH- (h) HOH2C-(CHOH)C-CH-CH2OH (i) NBHOB2C-(CHOH)c-CB-COOH (j) NB- dans lesquelles Y signifie H2 ou H, OH, c signifie 2, 3 ou 4, et l'un quelconque des groupes hydroxy libres dans le reste polyol de formule h), i) ou j) est éventuellement

lié par une liaison glucosidique à un mono-, di- ou oligo-

sac.charide réducteur ou à un sucre aminé.

6.- Un composé selon la revendication 5, carac-

térisé en ce que dans la formule a), le reste 2 617 17 l1 représente i) un reste de formule ai) h G \ C (ai) I GCd s dans laquelle l'un des symboles GO et Gb signifie l'hydrogène et l'autre OH,

l'un des symboles Gó et Gd signifie l'hydrogène et.

l'autre OH ou un reste glucosyloxy dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur, l'un des symboles G, et Gf signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles Gg et Gh représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène ou CH2OH, ii) un reste de formule a2) S 14 e.CX2. (a2) 1b dans laquelle l'un des symboles G. et Gb signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles Gó et Gd signifie l'hydrogène et

l'autre OH ou glucosyloxy dans lequel le reste glu-

cosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur, l'un des restes G. et Gf signifie l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, COOH, CH2OH, CH2-O-P(0)-(OH)2 ou CH20-glucosyle, dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur, et dans la formule b), le reste de formule OH représente i) un reste de formule b1) G g G e H (bj) Gf G dans laquelle l'un des symboles G, ou Gb signifie l'hydrogène et l'autre une liaison directe, l'un des symboles Gó ou Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles G, ou Gf signifie l'hydrogène et

l'autre OH ou glucosyloxy, dans lequel le reste gluco-

syle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccha-

ride réducteur, l'un des symboles Gg et Gh signifie l'hydrogène et l'autre CH2OH ou CH2-O-glucosyle, dans lequel le reste

glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccha-

ride réducteur, ii) un reste de formule b2 G (b2) dans laquelle l'un des symboles G. et Gb signifie l'hydrogène et l'autre une liaison directe, l'un des symboles G. et Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles G. et Gf signifie l'hydrogène et l'autre CH2OH ou CH2-Oglucosyle dans lequel le reste

glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccha-

ride réducteur.

7.- Un composé choisi parmi H2N-(CH2) 5-CO-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-CysThr-ol H-Lys-DPhe-dys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol H-DLys-DPhe-dys-PheDTrp-Lys-Thr-C s-Thr-ol N-Dsoxy-D-fructosyl-Lys-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-ThrCys-Thr-ol et N_-Désoxy-D-fructosyl-NH-(CH2)s-i-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-ThrCy-ThrI

sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.

8.- Un procédé de préparation des composés spécifiés à la revendication 1 et de leurs sels et de leurs complexes, caractérisé en ce que i) on élimine le ou les groupes protecteurs présents dans un polypeptide protégé ayant la séquence indiquée dans la formule I, ii) on couple par une liaison amide deux unités peptidiques dont chacune contient au moins un reste d'amino-acide ou d'amino-alcool sous forme protégée ou non protégée, une unité peptidique contenant un reste A et les unités peptidiques étant telles qu'on obtient un polypeptide protégé ou non protégé ayant

la séquence indiquée dans la formule I et, si néces-

saire, on met en oeuvre l'étape i) du procédé, iii) on transforme le groupe F d'un polypeptide protégé ou

non protégé ayant la séquence indiquée dans la formu-

le I, en un autre groupe F et, si nécessaire, on met en oeuvre l'étape i) du procédé, iv) on introduit au moins un reste éventuellement protégé

dans un peptide protégé ou non protégé et, si néces-

saire, on met en oeuvre l'étape i) du procédé, ou v) on oxyde un composé de formule I, dans laquelle les groupes mercapto des restes Cys sont sous forme libre, ce qui donne un polypeptide de formule I dans laquelle Y1 et Y2 forment ensemble une liaison directe, et on récupère le composé de formule I résultant sous forme libre ou sous forme d'un sel ou sous forme d'un complexe.

9.- Un composé selon l'une quelconque des reven-

dication 1 à 7, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptables, pour

l'utilisation comme médicament.

10.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme substance active, un composé

selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous

forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptables, en association avec un

véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.