HRP960533A2

HRP960533A2 - Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors

Info

Publication number: HRP960533A2
Application number: HR08/743,439A
Authority: HR
Inventors: Chu-Biao Xue; Robert Joseph Cherney; Carl Peter Decicco; William Frank Degrado; Xiaohua He; Carl Nicholas Hodge; Irina Cipora Jacobson; Ronald Louis Magolda; Elizabeth Catherine Arner; David J Nelson; Jingwu Duan
Original assignee: Du Pont Merck Pharma
Priority date: 1995-11-14
Filing date: 1996-11-13
Publication date: 1998-04-30
Also published as: EP0863885A2; CA2237524A1; LV12167B; SI9620120A; EE9800115A; NO982185L; JP2000502050A; WO1997018207A3; SK63498A3; CN1202161A; HUP0201479A2; NO982185D0; IL124366A0; MX9803851A; PL326714A1; LV12167A; BR9611563A; CZ144798A3; WO1997018207A2

Description

Pozivanje na ranije podnesene patentne prijave

Ova patentna prijava predstavlja djelomični nastavak Neriješene US patentne prijave serijskog broja 60/006, 684 podnesene 14. studenog 1995. Na taj način je izlaganje prije podnesene patentne prijave uključeno prema referenci.

Područje tehnike

Ovaj izum odnosi se na makrocikličke molekule koje inhibiraju metaloproteinaze, uključujući agrekanaze i stvaranje tumorskog čimbenika nekroze (TNF), farmaceutske pripravke koji ih sadrže i na njihovu primjenu kao farmaceutskih agensa. Posebice su ovi spojevi inhibitori etaloproteinaza uključenih u razgradnju tkiva i inhibitori oslobađanja tumorskog čimbenika nekroze.

Stanje tehnike

Danas postoje brojni dokazi da su metaloproteinaze (MP) važne u nekontroliranoj razgradnji vezivnog tkiva, uključujući proteoglikan i kolagen, što dovodi do resorpcije ekstracelularnog matriksa. To je značajka mnogih patoloških stanja poput reumatoidnog i osteoartritisa, kornealnih, epidermalnih i gastričnih ulceracija; tumorskih metastaza ili invazija; periodontalnih bolesti i koštanih bolesti. Normalno su ovi katabolički enzimi čvrsto regulirani na razini njihove sinteze kao i na razini ekstracelularne aktivnosti putem djelovanja različitih inhibitora, poput alfa–2–makroglobulina i TIMP (tkivni inhibitor metaloproteinaze), koji stvaraju inaktivne komplekse sa MP.

Osteo– i reumatoidni artritis (odnsno OA i RA) predstavljaju bolesti koje razaraju zglobnu hrskavicu, a karakterizira ih lokalizirana erozija površine hrskavice. Ispitivanja su pokazala da je kod zglobne hrskavice glava femura pacijenata koji boluju od OA, primjerice, reducirano ugrađivanje radiološki označenih sulfata u odnosu na kontrolne, što ukazuje na to da kod OA mora postojati pojačana razgradnja hrskavice (Mankin et al. J. Bone Joint Surg. 52A, 1970, 424–434). U stanicama sisavaca postoje četiri razreda enzima koji razgrađuju bjelančevine: serin–, cistein–, asparto– i metaloproteinaze. Raspoloživi dokazi potvrđuju da su metaloproteinaze odgovorne za degradaciju ekstracelularnog matriksa zglobne hrskavice kod OA i RA. Kod OA hrskavice otkrivene su povećane aktivnosti kolagenaza i stromelizina i ta aktivnost korelira sa težinom oštećenja (Mankin et al. Arthritis Rheum. 21, 1978, 761–766, Woessner et al. Arthritis Rheum. 26, 1983, 63–68 i Ibid. 27,1984, 305–312). Osim toga, identificirana je agrekanaze (novo–identificirana enzimatska aktivnost metaloproteinaza) koja daje specifičan produkt cijepanja proteoglikana, pronađen kod pacijenata sa RA i OA (Lohmander L.S. et al. Arthritis Rheum. 36,1993, 1214–22).

Stoga su metaloproteinaze (MP) implicirane kao ključni enzimi u razaranju hrskavice i kosti kod sisavaca. Može se očekivati da se patogeneza takvih bolesti može mijenjati na povoljan način davanjem MP inhibitora i u tu svrhu su predlagani mnogi spojevi (vidi Wahl et al. Ann. Rep. Med. Chem. 25, 175–184, AP, San Diego, 1990).

Ovaj izum opisuje makrocikličke molekule koje inhibiraju agrekanaze i druge metaloproteinaze. Ove nove molekule predstavljaju se terapeutska sredstva za zaštitu hrkavice. Inhibicija agrekanaze i drugih metaloproteinaza od strane ovih novih molekula sprečava da ovi enzimi razaraju hrskavicu te time ublažava patološka stanja osteo– i reumatoidnog artritisa.

Tumorski čimbenik nekroze (TNF) je citokin vezan za stanicu koji se iz 26kd prekursorskog oblika pretvara u 17kd aktivni oblik. Pokazalo se da je TNF kod ljudi i životinja primarni medijator upale, vrućice i odgovora akutne faze, sličnih onima koji se opažaju tijekom akutne infekcije ili šoka. Pokazalo se da je pretjerana količina TNF smrtonosna. Danas postoje značajni dokazi da blokiranje učinaka TNF–a sa specifičnim antitijelima može imati povoljan učinak u različitim stanjima uključujući autoimune bolesti poput reumatoidnog artritisa (Feldman et al, Lancet, 1994, 344, 1105) i diabetes mellitus neovisan o inzulinu (Lohmander L.S. et al. Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214–22) i Chronovu bolest (Macdonald T. et al. Clin. Exp. Immunol. 81, 1990, 301).

Stoga su spojevi koji inhibiraju stvaranje TNF od terapeutske važnosti u lijećenju upalnih poremećaja. Nedavno se pokazalo da metaloproteinaze matriksa ili obitelj metaloproteinaza, dalje u tekstu nazivane i TNF–konvertaze (TNF–C), kao i druge MP mogu pretvarati TNF iz njegovog inaktivnog u aktivni oblik (Gearing et al. Nature, 1994, 370, 555). Ovaj izum opisuje makrocikličke molekule koje inhibiraju ovu konverziju i time sekreciju aktivne TNF–α iz stanica. Ove nove molekule omogućuju terapeutsku intervenciju za bolesti uključujući, no ne ograničavajući se na, septički šok, hemodinamski šok, septički sindrom, postishemijska reperfuzijska ozljeda, malarija, Chronova bolest, upalne crijevne bolesti, mikobakterijska infekcija, kaheksija, odbacivanje presatka, karcinom, bolesti koje uključuju angiogenezu, autoimuna oboljenja, kožna upalna oboljenja, reumatoidni artritis, multipla skleroza, oštećenja zračenjem, hiperoksična alveolarna ozljeda, HIV i diabetes mellitus koji ne ovisi o inzulinu.

Budući da je prekomjerno stvaranje TNF–a primijećeno u nekoliko bolesnih stanja čija je značajka i degradacija tkiva kod koje je medijator MMP, spojevi koji inhibiraju stvaranje i MMP i TNF–a, mogu također biti posebno korisni za bolesti kod kojih su prisutna oba ova mehanizma.

Postoji nekoliko patenata koji izlažu inhibitore MMP koji se temelje na hidromsamatu i karboksilatu.

PCT Međunarodna publikacija br. WO 92/213260 opisuje N–karboksialkilpeptidil spojeve opće formule:

[image]

naznačene time, da je AA amino kiselina, kao inhibitori bolesti čiji je medijator metaloproteinaza matriksa.

PCT Međunarodna publikacija br. WO 92/13831 opisuje inhibitore kolagenaze koji se temelje na hidromsamičnoj kiselini sa općom formulom:

[image]

PCT Međunarodna publikacija br. WO 92/13831 opisuje srodne hidroksamične kiseline aktivne u inhibiranju kolagenaze sa općom formulom:

[image]

PCT Međunarodna publikacija br. WO 94/02446 opisuje inhibitore metaloproteinaze koji su prirodni derivati amino kiseline opće formule:

[image]

WO95/09841 opisuje spojeve koji su derivati hidroksamične kiseline i inhibitori produkcije citokina.

[image]

Europska publikacija za patentne zahtjeve br. 574, 758 A1, opisuje derivate hidroksamične kiseline kao kolagene inhibitore opće formule:

[image]

Gb 2 268 934 A i WO 94/24140 tvrdi da su hidroksamatni inhbitori MMP inhibitori produkcije TNF.

Spojevi ovog izuma djeluju kao inhibitori MMP, posebnice agrekanaze i TNF–C, te na taj način sprečavaju gubitak hrskavice i razaranje i upalne poremećaje koji uključuju TNF. Hidroksamične i karboksilne kiseline i derivati su ciklički, te stoga po naravi nepeptidni, što predstavlja značajnu prednost u odnosu na postojeće inhibitore jer imaju superiorne farmakokinetičke parametre. Neke od ovih molekula su topive u vodi i pogodni za davanje na usta.

Izlaganje biti izuma

Ovaj izum donosi nove hidroksamične kiseline i karboksiline kiseline te njihove derivate Formule (I) (dolje opisane) koji se koriste kao inhibitori metaloproteinaza, poput agrekanaze i TNF–C. Ovaj izum također uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže ove spojeve Formule (I) i postupke primjene tih spojeva u liječenju artritisa i drugih, prije opisanih upalnih poremećaja kod pacijenta.

U ovaj izum također su uključeni farmaceutski kitovi koji sadrže jedan ili više spremnika sa farmacetuskim jedinicama doza koje sadrže spoj Formule (I), za liječenje artritisa i drugih, prije opisanih, upalnih poremećaja.

Ovaj izum također obuhvaća postupke inhibiranja metaloproteinaze, poput agrekanaze i TNF-C, te za liječenje artritisa davanjem spoja Formule (I) u kombinaciji sa jednim ili više sekundarnih terapeutskih agensa izabranih iz drugih inhibitora metaloproteinaze, poput agrekanaze i TNF-C i/ili terapeutskih agensa za liječenje artritisa i upale.

Detaljan opis izuma

Ovaj izum donosi nove hidroksamične kiseline i karboksilne kiseline i njihove derivate Formule (I) (niže opisane) koji se koriste kao inhibitori metaloproteinaza, poput agrekanaze i TNF-C. Ovaj izum također obuhvaća farmaceutske kompozicije koje sadrže takve spojeve Formule (I) i postupke primjene takvih spojeva za liječenje artritisa i drugih, prije opisanih, upalnih poremećaja kod pacijenta.

Ovim izumom su obuhvaćeni i farmaceutski kitovi koji sa jednim ili više spremnika koji sadrže farmaceutske jedinične doze sa spojem Formule (I), za liječenje artritisa i drugih, prije opisanih upalnih poremećaja.

Ovaj izum također obuhvaća postupke inhibiranja metaloproteinaze, poput agrekanaze i tumorskog čimbenika nekroze alfa, te za liječenje artritisa davanjem spoja Formule (I) u kombinaciji sa jednim ili više sekundarnih terapeutskih agensa izabranih iz drugih inhibitora metaloproteinaze, poput agrekanaze i tumorskog čimbenika nekroze alfa i/ili terapeutskim agensima za liječenje artritisa i upale.

U opisu koji slijedi (–) simbolizira točku vezanja.

Formula I

[image]

ili farmaceutski prihvatljive soli ili oblici prolijeka naznačen time, da

U je izabran iz: –CO2H, –CONHOH, –CONHOR11, – SH, –NH–

COR11, –N(OH)COR11, –SN2H2R6, –SONHR6, CH2CO2H, PO(OH)2,

PO(OH)NHR6, CH2SH, –C(O)NHOR12, –CO2R12 i zajednički derivati prolijeka;

R1 je izabran iz:

H,

–(CO–C6)alkil–S(O)p–(C1–C6)alkil,

–(CO–C6)alkil–O–(C1–C6)alkil,

–(CO–C6)alkil–S(O)p–(CO–C6)alkil–aril,

–(CO–C6)alkil–O–(CO–C6)alkil–aril,

alkil od 1 do 20 ugljikovih atoma koji uključuju razgranate, cikličke i nezasićene

alkilne grupe, supstituiran alkil

naznačen time, da je supstituent izabran iz:

hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, (kao što je fenoksi), amino, mono– alkilamino, di–alkilamino, acilamino (kao npr. acetamido i benzamido), arilamino, gvanidino, N–metil imidazolil, imidazolil, indolil, merkapto, alkiltio, ariltio, (kao što je feniltio), karboksi, karboksamido, karbo alkoksi, ili sulfonamido,

–(CO–C8)alkil–aril,

–(CO–C8)alkil–supstituirani aril,

–(CO–C8)aril–(C1–C4)alkil–aril,

–(C1–C8)alkil–biaril,

–(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–aril,

–(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–supstituirani aril,

–(C1–C4)alkil–aril–(CO–C8)alkil–aril–[S(O)p–(CO–C8)alkil],

–(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–alkil–biaril,

–(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–aril,

–(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–supstituirani aril,

–(C1–C4)alkil–aril–(CO–C8)alkil–aril–[O–(CO–C8)alkil],

–(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–biaril,

–(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–supstituirani aril,

naznačen time, da je supstituent izabran iz;

hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboamido ili aril;

R2je izabran iz H, –CO2R5, –CONR6R5, –CONR6(OR5),

–alkil, –alkilaril, –alkilheteroaril,

–alkilheterociklički spoj, –aril, –heteroaril ili

–heterociklički spoj koji je zamijenjen s jednim ili više supstituenta

izabranih iz:

hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, (kao što je fenoksi), amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino (kao što je acetamido i benzamido), arilamino, gvanidino, N–metil imidazolil, imidazolil, indolil, merkapto, niži alkiltio, ariltio (kao što je feniltio), karboksi, sulfonamido, karboksamido, ili karboalkoksi;

R3 je izabran iz:

–H, –OH, –OR6 –NH2, –NHR6, –N(R6)2, –(C1–C6)alkil,

–(C1–C6)alkil–aril, SR6, halid ili nitril;

Isto tako R2 i R3 mogu tvoriti 3– ili 8–člani zasićeni, nezasićeni, arilni, heteroarilni ili heterociklički prsten;

R4 je izabran iz:

H, –OH, –OR6, –NH2, –NHR6, –N(R6)2, –(C1–C6)alkil,

–(C1–C6)alkil–aril, –S(O)p–(C1–C6)alkil, halid ili nitril;

R5 je izabran iz:

–(CHR1Y)n–R9, –C(R7R8)n–W–C(R7R8)m–R9

–C(R7R8)m–R9, –C(R7R8)m–aril,

–C(R7R8)m–CONR7R8,

–C(R7R8)m–supstituirani heteroaril,

–C(R7R8)m–supstituirani heterociklički spoj,

naznačen time, da je supstituent izabran iz;

hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboksamido ili aril;

R6 je izabran iz:

H, alkil, –(C1–C6)alkil–aril,

–(C1–C6)alkil–heteroaril,

–(C1–C6)alkil–heterociklički spoj,

–(C1–C6)alkil–acil;

Isto tako, R5 i R6 mogu tvoriti 3– do 8–člani prsten po izboru nezasićen koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabranih iz –O, –NR6, –S(O)p, ili akilnu grupu, po izboru spojenu na arilni prsten;

R7 i R8 mogu biti neovisno izabrani iz:

H, R1 ili iz 3– do7–članog supstitucijskog prstena s nezasićenim vezama 0–3,

naznačen time, da je substitut izabran iz;

hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboamido ili aril,

po izboru sadrži –O–,–S(O)p, –NR6, po izboru fuzionira se sa supstituiranim

arilnim prstenom,

naznačen time, da je supstituent izabran iz;

R9 je H, alkil, cikloalkil 5– do 6–člani prsten koji po izboru sadrži od 1 do 2 N, O ili S(O)p, po izboru supstituiran s –OH, –O–(C1–C6)alkil, –O–akil–alkil, NHR10 ili aril;

R10 je H ili po izboru supstiturana alkilna grupa;

R11 je hidrogen, alkil od 1 do 10 atoma koji uključuju razgranate, ciklične i nezasićene alkilne grupe, supstituirani alkil naznačen time, da je supstituent izabran iz:

hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, kao što je fenoksi, amino, di–alkilamino, acilamino kao što je acetamido i benzamido, arilamino, gvanidino, imidazolil, indolil, merkapto, alkiltio, ariltio (kao što je feniltio) karboksi, karboksamido, karbo–alkoksi, ili sulfonamid,

–(C1–C4)alkil–aril,

–(C1–C4)alkil–(C1–C8)alkil–aril,

–(C1–C8)alkil–biaril,

supstituirani –(C1–C8)alkil–aril,

naznačen time, da je supstituent izabran iz:

hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, kao što je fenoksi, amino, di–alkilamino, acilamino kao što su acetamido i benzamido, arilamino, gvanidino, imidazolil, indolil, merkapto, alkiltio, ariltio (kao što je feniltio) karboksi, karboksamido, karbo–alkoksi, ili sulfonamid;

R11a je H, –SO2–C1–C6–alkil, –SO2–C1–C6–alkil, supstituirani aril, –SO2–aril, –SO2– supstituirani heteroaril, –COR9, –CO2t–Bu, –CO2Bn, ili –alkil–supstituirani aril

naznačen time, da je supstituent izabran iz:

hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi,karboksamido ili aril;

R12 je izabran iz: H, aril, (C1 do C10)alkil–, aril (C1 do C6)alkil–,

C3 do C11 cikloalkil,

C3 do C10 alkilkarboniloksialkil,

C3 do C10 alkoksikarboniloksialkil,

C2 do C10 alkoksikarbonil,

C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkil,

C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkil,

C5 do C10 cikloalkoksikarbonil,

ariloksikarbonil, ariloksikarboniloksi (C1 do C6 alkil)–,

arilkarboniloksi (C1 do C6 alkil)–,

C5 do C12 alkoksialkilkarboniloksialkil,

[5– (C1–C5 alkil)–1,3–dioksa–ciklopenten–2–oneil*] metil,

(5–aril–1,3–dioksa–ciklopenten–2–one*–il)metil,

(R17) (R17a)N–(C1–C10 alkil)–, CH(R13)OC(=O)R14,

–CH(R13)OC(=O)OR15, ili

[image] ;

naznačen time, da

R13 je H ili C1–C4 linearni alkil;

R14 je izabran iz:

H,

C1–C8 alkil ili C3–C8 cikloalkil, to jest alkil ili cikloalkil koji je supstituiran s 1 do 2 grupe neovisno izabrane iz:

C1–C4 alkil,

C3–C8 cikloalkil,

C1–C5 alkoksi,

aril supstituiran s 0 do 2 grupe neovisno izabrane iz:

halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi,

NO2, –S(C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil),

–SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a,

–C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1),

aril supstituiran s 0–2 grupe neovisno izabrane iz:

halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi,

NO2, –S(C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil),

–SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a,

–C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1);

R15 je izabran iz:

C1–C4 alkil,

C3–C8 cikloalkil,

C1–C5 alkoksi,

aril supstituiran s 0 do 2 grupe neovisno izabrane iz:

halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi,

NO2, –S (C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil),

–SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a,

–C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1),

aril supstituiran s 0–2 grupe neovisno izabrane iz:

halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi,

NO2, –S (C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil),

–SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a,

–C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1);

R16 je C1–C4 alkil, benzil ili fenil,

R17 i R17a neovisno su izabrani iz: H, C1–C10 alkil, C2–C6 alkenil, C4–C11 cikloalkilalkil i aril (C1–C6 alkil);

Kombinacije A, B i D, i /ili varijable su dopuštene samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim spojevima (kao što je ovdje definirano).

A može biti izostavljen, –(CHR6)m–, –O(CHR6)m–, –NR6(CHR6)m–, –S(O)p(CHR6)m–, ili izabran iz alkila od 1 do 10 ugljikovih atoma koji uključuju razgranate cikličke i nezasićene alkilne grupe ili –(C1–C6 )alkil–aril;

B može biti veza ili izabran iz –NH–, –NR11–, –NR11a–, –O–,

–S(O)p–(C1–C6 )alkil–NH–(C1–C6)alkil–,

(C1–C6)alkil–NR11–(C1–C6) alki–, – C1–C6–NH–aril–,

–O–(C1–C6 )alkil–, –(C1–C6 )alkil–O–aril–,

–S–(C1–C6 )alkil–, –(C1–C6)alkil–S–aril–,

–(C1–C6) alkil–, –(C1–C6) alkenil–, –(C1–C6) alkinil–,

–CONH–, –CONR11, –NHCO–, –NR11CO–, –OCO–, –COO–, –OCO2–,

–R11NCONR11–, HNCONH–, –OCONR11–, –NR11COO–, –HNSO2–,

–SO2NH–, aril, cikloalkil, heterocikloalkil,

–R11NCSNR11–, –HNCSNH–, –OCSNR11–, –NR11CSO–, –HNCNNH–,

i oponašana peptidna veza;

[image]

D može biti izostavljen ili alkil od 1 do 10 ugljikovih atoma koji po izboru sadrže O, S ili NR6, što uključuje razgranate cikličke i nezasićene alkilne grupe i aril C1–C6 alkil–;

p može biti 0, 1 ili 2;

m je integrat od 0 do 5;

n je integrat od 1 do 5;

W je –O–, –S(O)p– ili –NR10–;

Y je izabran iz: –CONR10–, –NR10CO–, –SO2NR10–, NR10SO2–, oponašana peptidna veza, 5–člani heterociklički prsten zasićen, nezasićen ili djelomično nezasićen koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabranih ih N, O ili S,

pod uvjetom da veličina makroprstena sadržana u formuli I pomoću –A–B–D–C(R2)(R3)–Y–C(R1)–C(U)(R4)–, bude povezana s ne manje od 11 atoma i ne više od 22 atoma pri tvorbi prstena.

[2] Predmet ovog izuma su spojevi formule (II):

Formula II

[image]

ili farmaceutski prihvatljive soli ili oblici prolijeka naznačen time, da;

X je izabran iz CH2, NH, NR5, S(O)p ili O;

U, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17a i p, m, n, A, B, D i W su prethodno određeni u formuli I i definirani kao stabilni spojevi;

pod uvjetom da veličina makroprstena sadržana u formuli I pomoću –A–B–D–C(R2)( R3)–Y–C(R1)–X–C(U)( R4)–, bude povezana s ne manje od 11 atoma i ne više od 22 atoma pri tvorbi prstena.

[3] Predmet ovog izuma su spojevi formule (III):

Formula III

[image]

U je izabran iz: –CO2H, –CONHOH, –CONHOR11, – SH, –NH–

COR11, –N(OH)COR11, –SN2H2R6, –SONHR6, CH2CO2H, PO(OH)2, PO(OH)NHR6, CH2SH, i zajednički derivati prolijekova –C(O)NHOR12 i –CO2R12;

Z je izabran iz: N ili CH;

R1, R4, R6, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17a, A, B, C su prethodno određeni u formuli I i definirani kao stabilni spojevi;

[4] Poželjni spojevi ovog izuma su spojevi formule I gdje;

Formula I

[image]

ili farmaceutski prihvatljive soli ili oblici prolijeka naznačen time, da

U je izabran iz: –CONHOH, –CONHOR11, –N(OH)COR11,

–SN2H2R6, –SONHR6, –CO2H, –CH2SH, –C(O)NHOR12 i zajednički derivati prolijeka;

R1 je izabran iz:

H,

–(CO–C6)alkil–S(O)p–(C1–C6)alkil,

–(CO–C6)alkil–O–(C1–C6)alkil,

–(CO–C6)alkil–S(O)p–(CO–C6)alkil–aril,

–(CO–C6)alkil–O–(CO–C6)alkil–aril,

alkilne grupe, supstituirani alkil

naznačen time, da je supstituent izabran iz:

–(CO–C8)alkil–aril,

–(CO–C8)alkil–supstituirani aril,

–(CO–C8)aril–(C1–C4)alkil–aril,

–(C1–C8)alkil–biaril,

–(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–aril,

–(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–supstituirani aril,

–(C1–C4)alkil–aril–(CO–C8)alkil–aril–[S(O)p–(CO–C8)alkil],

–(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–alkil–biaril,

–(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–aril,

–(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–supstituirani aril,

–(C1–C4)alkil–aril–(CO–C8)alkil–aril–[O–(CO–C8)alkil],

–(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–biaril,

–(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–supstituirani aril,

naznačen time, da je supstituent izabran iz;

R2je izabran iz H, –CO2R5, –CONR6R5, –CONR6(OR5),

–alkil, –alkilaril, –alkilheteroaril,

–alkilheterociklički spoj, –aril, –heteroaril ili

–heterociklički spoj koji je zamijenjen s jednim ili više supstituenta izabranih iz:

R3 je izabran iz:

–H, –OH, i –NH2;

Isto tako R2 i R3 mogu tvoriti 3– ili 6–člani zasićeni, nezasićeni, arilni, heteroarilni ili heterociklički prsten;

R4 je izabran iz:

H, –OH, i –NH2;

R5 je izabran iz:

–(CHR1Y)n–R9, –C(R7R8)n–W–C(R7R8)m–R9

–C(R7R8)m–R9, –C(R7R8)m–aril,

–C(R7R8)m–CONR7R8,

–C(R7R8)m–supstituirani heteroaril,

–C(R7R8)m–supstituirani heterociklički spoj,

naznačen time, da je supstituent izabran iz;

R6 je izabran iz:

H, alkil, –(C1–C6)alkil–aril,

–(C1–C6)alkil–heteroaril,

–(C1–C6)alkil–heterociklički spoj,

–(C1–C6)alkil–acil;

R7 i R8 mogu biti neovisno izabrani iz:

naznačen time, da je substitut izabran iz;

po izboru sadrži –O–,–S(O)p, –NR6, po izboru fuzionira se sa supstituiranim arilnim prstenom,

naznačen time, da je supstituent izabran iz;

R10 je H ili po izboru supstiturana alkilna grupa;

R11 je hidrogen, alkil od 1 do 10 atoma koji uključuju razgranate, ciklične i nezasićene alkilne grupe, supstituirani alkil

naznačen time, da je supstituent izabran iz:

–(C1–C4)alkil–aril,

–(C1–C4)alkil–(C1–C8)alkil–aril,

–(C1–C8)alkil–biaril,

supstituirani –(C1–C8)alkil–aril,

naznačen time, da je supstituent izabran iz:

R11a je H, –SO2–C1–C6–alkil, –SO2–C1–C6–alkil–supstituirani aril, –SO2–aril, –SO2– supstituirani heteroaril, –COR9, –CO2t–Bu, –CO2Bn ili –alkil–supstituirani aril

naznačen time, da je supstituent izabran iz:

R12 je izabran iz: H, aril, (C1 do C10)alkil–, aril (C1 do C6)alkil–,

C3 do C11 cikloalkil,

C3 do C10 alkilkarboniloksialkil,

C3 do C10 alkoksikarboniloksialkil,

C2 do C10 alkoksikarbonil,

C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkil,

C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkil,

C5 do C10 cikloalkoksikarbonil,

ariloksikarbonil, ariloksikarboniloksi (C1 do C6 alkil)–, arilkarboniloksi (C1 do C6 alkil)–,

C5 doC12 alkoksialkilkarboniloksialkil,

[5– (C1–C5 alkil)–1,3–dioksa–ciklopenten–2–oneil*] metil,

(5–aril–1,3–dioksa–ciklopenten–2–one*–il)metil,

(R17) (R17a)N–(C1–C10 alkil)–, CH(R13)OC(=O)R14,

–CH(R13)OC(=O)OR15, ili

[image] ;

naznačen time, da

R13 je H ili C1–C4 linearni alkil;

R14 je izabran iz:

H,

C1–C4 alkil,

C3–C8 cikloalkil,

C1–C5 alkoksi,

aril supstituiran s 0 do 2 grupe

neovisno izabrane iz:

halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi,

NO2, –S(C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil),

–SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a), –CO2R17a,

–C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1),

aril supstituiran s 0–2 grupe neovisno

izabrane iz:

halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi,

NO2, –S(C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil),

–SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a), –CO2R17a,

–C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1);

R15 je izabran iz:

C1–C4 alkil,

C3–C8 cikloalkil,

C1–C5 alkoksi,

aril supstituiran s 0 do 2 grupe

neovisno izabrane iz:

halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi,

NO2, –S(C1–C5 alkil), –S(=O)(C1–C5 alkil),

–SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a), –CO2R17a,

–C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1),

aril supstituiran s 0–2 grupe neovisno izabrane iz:

halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi,

NO2, –S(C1–C5 alkil), –S(=O)(C1–C5 alkil),

–SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a), –CO2R17a,

–C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1);

R16 je C1–C4 alkil, benzil ili fenil,

A može biti izostavljen, –(CHR6)m–, –O(CHR6)m–, –NR6(CHR6)m–, –S(O)p(CHR6)m–, ili

Izabran iz alkila od 1 do 10 ugljikovih atoma koji uključuju razgranate cikličke i nezasićene alkilne grupe ili –(C1–C6 )alkil–aril;

B može biti veza ili izabran iz –NH–, –NR11–, –NR11a–, –O–,

–S(O)p–(C1–C6 )alkil–NH–(C1–C6)alkil–,

(C1–C6)alkil–NR11–(C1–C6) alki–, – C1–C6–NH–aril–,

–O–(C1–C6 )alkil–, –(C1–C6 )alkil–O–aril–,

–S–(C1–C6 )alkil–, –(C1–C6)alkil–S–aril–,

–(C1–C6) alkil–, –(C1–C6) alkenil–, –(C1–C6) alkinil–,

–R11NCONR11–, HNCONH–, –OCONR11–, –NR11COO–, –HNSO2–,

–SO2NH–, aril, cikloalkil, heterocikloalkil,

–R11NCSNR11–, –HNCSNH–, –OCSNR11–, –NR11CSO–, –HNCNNH–,

i oponašana peptidna veza;

[image]

D može biti izostavljen ili alkil od 1 do 10 ugljikovih atoma koji su po

izboru prekinuti s O, S ili NR6, što uključuje razgranate, cikličke i nezasićene alkilne grupe i C1–C6–alkil–aril;

p može biti 0, 1 ili 2;

m je integrat od 0 do 5;

n je integrat od 1 do 5;

W je –O–, –S(O)p– ili –NR10–;

Y je izabran iz: –CONR10–, –NR10CO–, –SO2NR10–, NR10SO2–, oponašana peptidna veza,

5–člani heterociklički prsten zasićen, nezasićen ili djelomično nezasićen koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabranih ih N, O ili S,

[5] Poželjni spojevi ovog izuma su spojevi formule II gdje;

Formula II

[image]

ili farmaceutski prihvatljive soli ili oblici prolijeka naznačen time, da

X je izabran iz CH2, NH, S ili O;

[6] �Poželjniji spojevi ovog izuma su spojevi formule I gdje,

Formula I

[image]

ili farmaceutski prihvatljive soli ili oblici prolijeka naznačen time, da

U je izabran iz: –CONHOH, –C(O)NHOR12, –CO2H i zajednički derivati prolijeka;

R1 je izabran iz:

H,

–(CO–C6)alkil–S(O)p–(C1–C6)alkil,

–(CO–C6)alkil–O–(C1–C6)alkil,

–(CO–C6)alkil–S(O)p–(CO–C6)alkil–aril,

–(CO–C6)alkil–O–(CO–C6)alkil–aril,

alkilne grupe, supstituirani alkil

naznačen time, da je supstituent izabran iz:

–(CO–C8)alkil–aril,

–(CO–C8)alkil–supstituirani aril,

–(CO–C8)aril–(C1–C4)alkil–aril,

–(C1–C8)alkil–biaril,

–(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–aril,

–(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–supstituirani aril,

–(C1–C4)alkil–aril–(CO–C8)alkil–aril–[S(O)p–(CO–C8)alkil],

–(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–alkil–biaril,

–(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–aril,

–(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–supstituirani aril,

–(C1–C4)alkil–aril–(CO–C8)alkil–aril–[O–(CO–C8)alkil],

–(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–biaril,

–(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–supstituirani aril,

naznačen time, da je supstituent izabran iz;

R2je izabran iz H, –CO2R5, –CONR6R5, –CONR6(OR5),

–alkil, –alkilaril, –alkilheteroaril,

–alkilheterociklički spoj, –aril, –heteroaril ili

R3 i R4 su H;

R5 je izabran iz:

–(CHR1Y)n–R9, –C(R7R8)n–W–C(R7R8)m–R9

–C(R7R8)m–R9, –C(R7R8)m–aril,

–C(R7R8)m–CONR7R8,

–C(R7R8)m–supstituirani heteroaril,

–C(R7R8)m–supstituirani heterociklički spoj,

naznačen time, da je supstituent izabran iz;

hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi,amino, mono–alkilamino, di–alkilamino,acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboksamido ili aril;

R6 je izabran iz:

H, alkil, –(C1–C6)alkil–aril,

–(C1–C6)alkil–heteroaril,

–(C1–C6)alkil–heterociklički spoj,

–(C1–C6)alkil–acil;

R7 i R8 mogu biti neovisno izabrani iz:

naznačen time, da je substitut izabran iz;

naznačen time, da je supstituent izabran iz;

R10 je H ili po izboru supstiturana alkilna grupa;

R11 je hidrogen, alkil od 1 do 6 C atoma koji uključuju razgranate, ciklične i nezasićene alkilne grupe, supstituirani alkil;

naznačen time, da je supstituent izabran iz:

hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, kao što je fenoksi, amino, di–alkilamino, acilamino kao što je acetamido i benzamido, arilamino, gvanidino, imidazolil, indolil, merkapto, niži alkiltio, ariltio (kao što je feniltio) karboksi, karboksamido, karbo–alkoksi, ili sulfonamid,

–(C1–C4)alkil–aril,

–(C1–C8)alkil–supstituirani aril,

naznačen time, da je supstituent izabran iz:

hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, kao što je fenoksi, amino, di–alkilamino, acilamino kao što su acetamido i benzamido, arilamino, gvanidino, imidazolil, indolil, merkapto, niži alkiltio, ariltio (kao što je feniltio) karboksi, karboksamido, karbo–alkoksi, ili sulfonamid;

R11a je H, –SO2–C1–C6–alkil, –SO2–C1–C6–alkil– supstituirani aril, –SO2–aril, – SO2–supstituirani heteroaril, –COR9, –CO2t–Bu, –CO2Bn,

naznačen time, da je supstituent izabran iz:

hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi,

amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino,

tio, tioalkil, karboksi, karboksamido ili aril;

R12 je izabran iz: H, aril, (C1 do C10)alkil–, aril (C1 do C6)alkil–,

C3 do C11 cikloalkil,

C3 do C10 alkilkarboniloksialkil,

C3 do C10 alkoksikarboniloksialkil,

C2 do C10 alkoksikarbonil,

C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkil,

C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkil,

C5 do C10 cikloalkoksikarbonil,

C5 do C12 alkoksialkilkarboniloksialkil,

[5–(C1–C5 alkil)–1,3–dioksa–ciklopenten–2–oneil*] metil,

(5–aril–1,3–dioksa–ciklopenten–2–one*–il)metil,

(R17) (R17a)N–(C1–C10 alkil)–, CH(R13)OC(=O)R14,

–CH(R13)OC(=O)OR15, ili

[image] ;

naznačen time, da

R13 je H ili C1–C4 linearni alkil;

R14 je izabran iz:

H,

C1–C4 alkil,

C3–C8 cikloalkil,

C1–C5 alkoksi,

aril supstituiran s 0 do 2 grupe

neovisno izabrane iz:

halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi,

NO2, –S(C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil),

–SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a,

–C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1),

aril supstituiran s 0–2 grupe neovisno

izabrane iz:

halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi,

NO2, –S(C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil),

–SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a,

–C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1);

R15 je izabran iz:

C1–C4 alkil,

C3–C8 cikloalkil,

C1–C5 alkoksi,

aril supstituiran s 0 do 2 grupe

neovisno izabrane iz:

halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi,

NO2, –S (C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil),

–SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a,

–C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1),

aril supstituiran s 0–2 grupe neovisno

izabrane iz:

halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi,

NO2, –S (C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil),

–SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a,

–C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1);

R16 je C1–C4 alkil, benzil ili fenil,

B može biti veza ili izabran iz –NH–, –NR11–, –NR11a–, –O–,

–S(O)p–C1–C6alkil–NH–C1–C6alkil–,

C1–C6alkil–NR11–C1–C6alki–, – C1–C6–NH–aril–,

–O–C1–C6alkil–, C1–C6alkil–O–aril–,

–S–C1–C6alkil–, C1–C6alkil–S–aril–,

–C1–C6alkil–, C1–C6alkenil–, C1–C6alkinil–,

–R11NCONR11–, HNCONH–, –OCONR11–, –NR11COO–, –HNSO2–,

–SO2NH–, aril, cikloalkil, heterocikloalkil,

–R11NCSNR11–, –HNCSNH–, –OCSNR11–, –NR11CSO–, –HNCNNH–,

i oponašana peptidna veza;

[image]

D može biti izostavljen ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma koji po uključuju razgranate cikličke i nezasićene alkilne grupe ili –(C1–C6)alkil–aril;

p može biti 0, 1 ili 2;

m je integrat od 0 do 3;

n je integrat od 1 do 4;

W je –O–, –S(O)p– ili –NR10–;

Samo supstituenti koji tvore stabilne spojeve mogu se koristiti za formulu I.

[7] Poželjniji spojevi ovog izuma su spojevi formule II gdje,

Formula II

[image]

ili farmaceutski prihvatljive soli ili oblici prolijeka naznačen time, da

X je izabran iz CH2, NH, S ili O;

U je izabran iz; –CO2H, –CO2R12 i zajedničkih derivata prolijeka;

Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17a i p, m, n, A, B, D i W su prethodno određeni u formuli I i definirani kao stabilni spojevi;

[8] Poželjniji spojevi ovog izuma su spojevi formule I gdje,

Formula I

[image]

ili farmaceutski prihvatljive soli ili oblici prolijeka naznačen time, da

R1 je izabran iz:

H,

–(CO–C6)alkil–S(O)p–(C1–C6)alkil,

–(CO–C6)alkil–O–(C1–C6)alkil,

–(CO–C6)alkil–S(O)p–(CO–C6)alkil–aril,

–(CO–C6)alkil–O–(CO–C6)alkil–aril,

alkilne grupe, supstituirani alkil

naznačen time, da je supstituent izabran iz:

–(CO–C8)alkil–aril,

–(CO–C8)alkil–supstituirani aril,

–(CO–C8)aril–(C1–C4)alkil–aril,

–(C1–C8)alkil–biaril,

–(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–aril,

–(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–supstituirani aril,

–(C1–C4)alkil–aril–(CO–C8)alkil–aril–[S(O)p–(CO–C8)alkil],

–(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–alkil–biaril,

–(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–aril,

–(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–supstituirani aril,

–(C1–C4)alkil–aril–(CO–C8)alkil–aril–[O–(CO–C8)alkil],

–(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–biaril,

–(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–supstituirani aril,

naznačen time, da je supstituent izabran iz;

R2je izabran iz H, –CO2R5, –CONR6R5, –CONR6(OR5),

–alkil, –alkilaril, –alkilheteroaril,

–alkilheterociklički spoj, –aril, –heteroaril ili

R3 i R4 su H;

R5 je izabran iz:

–(CHR1Y)n–R9, –C(R7R8)n–W–C(R7R8)m–R9

–C(R7R8)m–R9, –C(R7R8)m–aril,

–C(R7R8)m–heteroaril,

–C(R7R8)m–heterociklički spoj,

R6 je izabran iz:

H, alkil, –(C1–C6)alkil–aril,

–(C1–C6)alkil–heteroaril,

–(C1–C6)alkil–heterociklički spoj,

–(C1–C6)alkil–acil;

R7 i R8 mogu biti neovisno izabrani iz:

naznačen time, da je substitut izabran iz;

hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboamido ili aril, po izboru sadrži –O–,–S(O)p, –NR6, po izboru fuzionira se sa supstituiranim arilnim prstenom,

naznačen time, da je supstituent izabran iz;

R9 je H, alkil, cikloalkil, 5– do 6–člani prsten koji po izboru sadrži od 1 do 2 N, O ili S(O)p, po izboru supstituiran s –OH, –O–(C1–C6)alkil, –O–akil–alkil, NHR10 ili aril;

R10 je H ili po izboru supstiturana alkilna grupa;

R11 je hidrogen, alkil od 1 do 6 C atoma koji uključuju razgranate, ciklične i nezasićene alkilne grupe, supstituirani niži alkil;

naznačen time, da je supstituent izabran iz:

–(C1–C4)alkil–aril,

–(C1–C8)alkil–supstituirani aril,

naznačen time, da je supstituent izabran iz:

R11a je H, –SO2–(C1–C6)–alkil, –SO2–(C1–C6)–alkil supstituirani aril, –SO2–aril, –SO2– supstituirani heteroaril, –COR9, –CO2t–Bu, –CO2Bn,

naznačen time, da je supstituent izabran iz:

R12 je izabran iz: H, aril, (C1 do C10)alkil–, aril (C1 do C6)alkil–,

C3 do C11 cikloalkil,

C3 do C10 alkilkarboniloksialkil,

C3 do C10 alkoksikarboniloksialkil,

C2 do C10 alkoksikarbonil,

C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkil,

C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkil,

C5 do C10 cikloalkoksikarbonil,

ariloksikarbonil, ariloksikarboniloksi (C1 do C6 alkil),

arilkarboniloksi (C1 do C6 alkil),

C5 do C12 alkoksialkilkarboniloksialkil,

[5–(C1–C5 alkil)–1,3–dioksa–ciklopenten–2–one–il*] metil,

(5–aril–1,3–dioksa–ciklopenten–2–one*–il)metil,

(R17) (R17a)N–(C1–C10 alkil)–, CH(R13)OC(=O)R14,

–CH(R13)OC(=O)OR15, ili

[image] ;

naznačen time, da

R13 je H ili C1–C4 linearni alkil;

R14 je izabran iz:

H,

C1–C8 alkil ili C3–C8 cikloalkil, to jest alkil ili cikloalkil koji je supstituiran s 1 do 2grupe neovisno izabrane iz:

C1–C4 alkil,

C3–C8 cikloalkil,

C1–C5 alkoksi,

aril supstituiran s 0 do 2 grupe neovisno izabrane iz:

halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi,

NO2, –S(C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil),

–SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a,

–C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1),

aril supstituiran s 0–2 grupe neovisno

izabrane iz:

halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi,

NO2, –S(C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil),

–SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a,

–C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1);

R15 je izabran iz:

C1–C4 alkil,

C3–C8 cikloalkil,

C1–C5 alkoksi,

aril supstituiran s 0 do 2 grupe neovisno

izabrane iz:

halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi,

NO2, –S (C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil),

–SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a,

–C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1),

aril supstituiran s 0–2 grupe neovisno

izabrane iz:

halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi,

NO2, –S (C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil),

–SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a,

–C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1);

R16 je C1–C4 alkil, benzil ili fenil,

A može biti; –(CH2)m–, –O–(CH2)m–, –S–(CH2)m–, NR6–(CH2)m–;

B može biti veza ili izabran iz –NH–, –NR11–, –NR11a–, –O–,

–S(O)p–C1–C6alkil–NH–C1–C6alkil–,

C1–C6alkil–NR11–C1–C6alki–, – C1–C6–NH–aril–,

–O–C1–C6alkil–, C1–C6alkil–O–aril–,

–S–C1–C6alkil–, C1–C6alkil–S–aril–,

–C1–C6alkil–, C1–C6alkenil–, C1–C6alkinil–,

–R11NCONR11–, HNCONH–, –OCONR11–, –NR11COO–, –HNSO2–,

–SO2NH–, aril, cikloalkil, heterocikloalkil,

–R11NCSNR11–, –HNCSNH–, –OCSNR11–, –NR11CSO–, –HNCNNH–,

i oponašana peptidna veza;

[image]

D je –(CH2)m–;

p može biti 0, 1 ili 2;

m je integrat od 0 do 3;

n je integrat od 1 do 4;

W je –O–, –S(O)p– ili –NR10–;

Samo supstituenti koji tvore stabilne spojeve zahtijevaju se za formulu I.

[9] Najpoželjniji spojevi za ovaj izum su spojevi formule Ia, Ib, Ic i Id gdje,

Formula IV

[image]

ili farmaceutski prihvatljive soli ili oblici prolijeka naznačen time, da

R1 je izabran iz:

H,

–(CO–C6)alkil–S(O)p–(C1–C6)alkil,

–(CO–C6)alkil–O–(C1–C6)alkil,

–(CO–C6)alkil–S(O)p–(CO–C6)alkil–aril,

–(CO–C6)alkil–O–(CO–C6)alkil–aril,

alkilne grupe, supstituirani alkil

naznačen time, da je supstituent izabran iz:

–(CO–C8)alkil–aril,

–(CO–C8)alkil–supstituirani aril,

–(CO–C8)aril–(C1–C4)alkil–aril,

–(C1–C8)alkil–biaril,

–(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–aril,

–(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–supstituirani aril,

–(C1–C4)alkil–aril–(CO–C8)alkil–aril–[S(O)p–(CO–C8)alkil],

–(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–alkil–biaril,

–(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–aril,

–(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–supstituirani aril,

–(C1–C4)alkil–aril–(CO–C8)alkil–aril–[O–(CO–C8)alkil],

–(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–biaril,

–(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–supstituirani aril,

naznačen time, da je supstituent izabran iz;

R2je izabran iz H, –CO2R5, –CONR6R5, –CONR6(OR5),

–alkil, –alkilaril, –alkilheteroaril,

–alkilheterociklički spoj, –aril, –heteroaril ili

R5 je izabran iz:

–(CHR1Y)n–R9, –C(R7R8)n–W–C(R7R8)m–R9

–C(R7R8)m–R9, –C(R7R8)m–aril,

–C(R7R8)m–CONR7R8,

–C(R7R8)m–heteroaril,

–C(R7R8)m–heterociklički spoj,

R6 je izabran iz:

H, alkil, –(C1–C6)alkil–aril,

–(C1–C6)alkil–heteroaril,

–(C1–C6)alkil–heterociklički spoj,

–(C1–C6)alkil–acil;

R7 i R8 mogu biti neovisno izabrani iz:

naznačen time, da je substitut izabran iz;

arilnim prstenom,

naznačen time, da je supstituent izabran iz;

R10 je H ili po izboru supstituirana alkilna grupa;

naznačen time, da je supstituent izabran iz:

–(C1–C4)alkil–aril,

–(C1–C8)alkil–supstituirani aril,

naznačen time, da je supstituent izabran iz:

R11a je H, –SO2–(C1–C6)alkil, –SO2–(C1–C6)alkil– supstituirani aril, –SO2–aril, –SO2–supstituirani heteroaril, –COR9, –CO2t–Bu, –CO2Bn,

naznačen time, da je supstituent izabran iz:

m je integrat od 0 do 3;

n je integrat od 1 do 4;

p može biti 0, 1 ili 2;

W je –O–, –S(O)p– ili –NR10–;

Z je CH2 ili 0

Samo supstituenti koji tvore stabilne spojeve mogu se koristiti za formulu Ia do Id.

[10] Najpoželjniji spojevi ovog izuma uključuju spojeve formule I, ili farmaceutski prihvatljivu sol ili oblik prolijeka, izabranog iz slijedećeg:

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(N–metilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(karboksimetil)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(N–benzilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(hidrodkimetil)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(L–alanine–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[L(O–metil)tirozin–N–metilamid]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[L–(O–tert–butil)serin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(L–serin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(glicin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(D–alanin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(beta–alanin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[D–(O–tert–butil)serin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(D–serin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(L–lizin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(L–valin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[(2–piridil)etilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid trifluaroacetat;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[(4–metil) piperazinilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(2–benzimidazolil)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[(2–imidazolil)karboksamido]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[(2–benzimidazolil)metilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[(3–imidazolil)propilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[2–(4–aminosulfomilfenil)etilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–

N–hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(glicin–N,N–dimetilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(1–adamantilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[(4–aminoindazolil)karboksamido]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(N,N–dietilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(N–izopropilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(N–ciklopropilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(N–tert–butilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(N–izopropil)amid]–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(N–etil)amid]–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(N–ciklopropil)amid]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(N–tertbutil)amid]–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(N–ciklobutil)amid]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(N–morfolino)amid]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(N–2–hidrodsidimetiletil)amid]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(N–etilmetilpropil)amid]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(N–dimetilpropil)amid]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(N–(di–2 hidroksimetil)etilamid]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(4–hidroksipiperidin)amid]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(2-��benzimidazolkarboksamido–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[S–(metil)–2–fenilmetilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

4S, 7R, 8S–5–aza–6–okso–12–oksa–7–izobutil–2–(karboksimetil)–[12]paraciklofan–8–N–hidroksikarboksamid;

4S, 7R, 8S–5–aza–6–okso–12–oksa–7–izobutil–2–(N–metilkarboksamido)–[12]paraciklofan–8–N–

hidroksikarboksamid;

4S, 7R, 8S–5–aza–6–okso–12–oksa–7–izobutil–2–(glicin–N–metilamid)–[12]paraciklofan–8–N–hidroksikarboksamid;

2S, 3R, 6S–10–t–butoksikarbonil–5,10–diaza–2–(N–hidroksikarboksamido)–6–(N–metilkarboksamido)–1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il)ciklotetradekan;

2S, 3R, 6S–5,10–diaza–2–(N–hidroksikarboksamido)–6–(N–metilkarboksamido)–1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il)ciklotetradekan hidroklorid;

2S, 3R, 6S–10–acetilil–5,10–diaza–2–(N–hidroksikarboksamido)–6–(N–metilkarboksamido)–1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il)ciklotetradekan;

2S, 3R, 6S–10–benzensulfonil–5,10–diaza–2–(N–hidroksikarboksamido)–6–(N–metilkarboksamido)–1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il)ciklotetradekan;

2S, 3R, 6S,12(R,S)–10–acetil–5,10–diaza–2–(N–hidroksikarboksamido)–6–(N–metilkarboksamido)–12–metil–1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il)ciklotridekan;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(karboksimetil)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(hidroksikarboksil)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(2–metoksiltiloksi)karbonil]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(2–feniletiloksi)karboksi]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(1–(n–metilkarboksimido)metilkarboksil]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(2–(N–metilaminosulfonil)etilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(4–(N–metilaminosulfonil)butilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(2–(N–metilaminosulfonil)heksilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(2–(karbometoksi)etilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(2–(hidroksikarbonil)etilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(L–ornitin(4–t–butoksikarbonil)karboksimetil]–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(L–ornitinkarboksimetil�–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid hidroklorid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(L–ornitin(4–t–butoksikarbonil)–N–metilamid]–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(L–ornitin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

hidroklorid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(L–lizinkarboksamid)–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(L–serin(O–tert–butil)–N–metilamid]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(L–alanin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(D–alanin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(glicin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(benzilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(feniletilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–defeniletilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(2–(2–piridil)etilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(2–(4–sulfonilaminofenil)etilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(2–(3,4–dimetoksifenil)etilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(2–(4–morfolino)etilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(3–(4–morfolino)propilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid hidroklorid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(3–(1–imidazolil)propilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

hidroksikarboksamid trifluoracetat;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–cikloheksilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(4–metilpiperazin–1–ilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid;

2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(dimetilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N–

hidroksikarboksamid;

2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–�N–metilkarboksamido]–ciklopentadekan–13–N–

hidroksikarboksamid;

2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[N–(2–piridil)metilkarboksamido]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid trifluoroacetat;

2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[2–(5–metiltiazolil)karboksamido]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid;

2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[(2–piridil)karboksamido]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid;

2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[(3–piridil)karboksamido]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid;

2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[(4–piridil)karboksamido]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid;

2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[4–(N–etoksikarbonil)piperidinkarboksamido]–

ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid;

2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[4–hidroksicikloheksilkarboksamido]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid;

2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–(glicin–N–metilamid)–ciklopentadekan–13–N–

hidroksikarboksamid;

2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–(glicin–N,N–dimetilamid�–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid;

2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–�glicin–2–piridilamid)–ciklopentadekan–13–N–

hidroksikarboksamid;

2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[glicin–2–(3,4,5,6–tetrahidropiridil)amid]–

ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid;

2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[glicin–N–(4–hidroksi)piperidinamid]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid;

2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[glicin–N–pirolidinamid]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid;

2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[glicin–N–morfolinoamid]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid;

2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[glicin–(4–metil)N–piperazinilamid]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid trifluoroacetat;

2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[glicin–2–(5–metil)tiazolilamid]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid trifluoroacetat;

2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–2–[glicin–N–morfolinoamid]–ciklopentadekan–13–N–

hidroksikarboksamid;

2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–12–izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid);

2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(glicin–N–metilamid)–11–(N–hidroksikarboksamid);

2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(Nε–H–L–licin–α–N–H–amid trifluoroacetat)–11–(N–

hidroksikarboksamid);

2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(L–alanin–α –N–metil amid)–11–(N–hidroksikarboksamid);

2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(β–alanin–N–metil amid)–11–(N–hidroksikarboksamid);

2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–7–N–mezitilensulfonil–12–izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid);

2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–7–N–t–butiloksikarbonil–12–izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid);

2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–12–izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid) hidrogen klorid;

5S,8R,9S–6–aza–2,7–diokso–5–(N–metilkarboksamido)–1–oksa–8–izobutilciklotridekan–9–(N–hidroksikarboksamid);

2S,11S,12R–7–N–benzensulfonil–1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–12–izobutilciklotridekan–11–(N–

hidroksikarboksamid);

2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–7–(p–amino–N–benzensulfonil)–12–izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid);

2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–7–N–trifluorometansulfonil–12–izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid);

2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–7–N–(N–metil–imidazolsulfon–4–il)–12–

izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid);

2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(L–norleucin–α–N–metil amid)–11–(N–

hidroksikarboksamid);

2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(L–serin–α–N–metil amid)–11–(N–hidroksikarboksamid);

2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(glicin–N–dimetil amid)–11–(N–hidroksikarboksamid);

2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–12(R)–izobutilciklotridekan–2(S)–(glicin N–1,2–etilendiamin–N'N'–dimetil amid)–11(S)–(N–hidroksikarboksamid);

2S, 11S, 12R–1,7–diazo–8, 13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(glicin N–morfolin amid)–11–(N–hidroksikarboksamid);

2S, 11S, 12R–1,7–diazo–8, 13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(L–leucin–a–N–metil amid)–11–(N–hidroksikarboksamid);

2S, 11S, 12R–1,7–diazo–8, 13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(L–treonin–a–N–metil amid)–11–(N–hidroksikarboksamid);

Ovim je izumom otkriveno da se gornji spojevi mogu upotrijebiti kao inhibitori metaloproteinaza, uključujući agrekanazu i TNF–C, te da su korisni u liječenju reumatoidnog artritisa, osteoartritisa i srodnih upalnih poremećaja, kao što je prije opisano. Ovi spojevi inhibiraju stvaranje TNF u životinjskim modelima i korisni su u liječenju bolesti posredovanih TNF–om.

Ovaj izum također nudi metode za liječenje osteo– i reumatoidnog artritisa i srodnih poremećaja prema gornjem opisu, davanjem domaćinu farmaceutski ili terapijski učinkovite ili prihvatljive količine spoja Formula (I do IV) prema gornjem opisu. Pod terapijski učinkovitom količinom, podrazumijeva se količina spoja ovog izuma koja ima za učinak inhibiciju ciljnog enzima ili liječenje simptoma osteo– ili reumatoidnog aritritisa ili sličnih bolesti, u domaćinu.

Spojevi ovog izuma mogu se također davati u kombinaciji s jednim ili više dodatnih terapijskih sredstava. Davanje spojeva Formula I–IV izuma u kombinaciji sa takvim dodatnim terapijskim sredstvom, može pružiti efikasnu prednost pred samim spojevima i sredstvima, i to čak omogućavanjem upotrebe manjih doza pojedinog sastojka. Manja doza umanjuje mogućnost nuspojava, na taj način osiguravajući povišenu granicu sigurnosti.

Pod "terapijski učinkovitom količinom" podrazumijeva se količina spoja Formula I–IV koja davanjem samog spoja ili u kombinaciji sa dodatnim terapijskim sredstvom stanici ili sisavcu ima učinak inhibicije ciljnog enzima čime prevenira ili poboljšava stanje upalnog oboljenja ili napredovanje bolesti.

Pod "davanje u kombinaciji" ili "kombiniranom terapijom" podrazumijeva se da se spoj Formula I–IV i jedno ili više terapijskih sredstava daju istovremeno liječenom sisavcu. Kad se daju u kobinaciji svaki se sastojak može davati u isto vrijeme ili jedan iza drugoga bilo kojim redoslijedom i u bilo kojem trenutku. Tako se svaki sastojak može davati odvojeno ali u dovoljno kratkom vremenskm razmaku kako bi osigurali željeni terapijski učinak.

Pod "stabilnim spojem" ili "stabilnom strukturom" podrazumijeva se ovdje spoj koji je dovoljno stabilan da izdrži izolaciju do potrebnog stupnja čistoće iz reakcijske smjese, i formulaciju u učinkovito terapijsko sredstvo.

Kad se bilo koja varijanta pojavi više nego jednom u bilo kojem sastojku ili u Formulama I–IV (ili ovdje u bilo kojoj drugoj formuli), tad je njena definicija pri svakoj pojavi nezavisna od njenih definicija kod svakog drugog javljanja. Tako, primjerice, ako se pokaže da je grupa supstituirana sa 0–2 R5, tada se rečena grupa može proizvoljno supstitutirati sa do dva R5, i R5 se kod svakog javljanja izabire nezavisno od definiranog popisa mogućih R5. Također, kombinacije supstituenata i/ili varijanti dozvoljene su jedino ako takvim kombinacijama nastaje stabilni spoj.

Ovdje prikazani spojevi mogu imati asimetrična središta. Ako nije drugačije naznačeno, tada su svi kiralni, diastereomerički i racemički oblici obuhvaćeni ovim izumom. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze, i slično mogu također biti prisutni u ovdje opisanim spojevima, i svaki se takav stabilni izomer smatra dijelom ovog izuma. Procijeniti će se da spojevi ovog izuma mogu sadržavati asimetrično supstituirane ugljikove atome, i da se mogu izolirati u optički aktivnim ili racemičkim oblicima. U struci je dobro poznat način pripreme optički aktivnih oblika, kao što je rezolucija racemičkih oblika ili sinteza, od optički aktivnih početnih tvari. Svi kiralni, diastereomerički, racemički oblici i svi geometrijski izomerički oblici strukture primjenjivi su, osim ako specifična stereokemija ili izomerni oblik nisu posebno naznačeni.

Kad veza za supstituent prelazi unakrsno preko veze koja povezuje dva atoma u prstenu, tad se takav supstituent može vezati za bilo koji atom u prstenu.

Kad je supstituent naveden bez napomene preko kojeg je atoma takav supstituent vezan za ostatak spoja Formula I–IV tada takav supstituent može biti vezan preko bilo kojeg atoma u takvom supstituentu. Primjerice, ako je supstituent piperazinil, piperidinil, ili tetrazolil, tetrazolilska skupina može biti vezana za ostatak spoja Formule I preko bilo kojeg atoma u takvoj piperazinilskoj, piperidinilskoj, tetrazolilskog grupi.

Kombinacije ili supstitucije i/ili varijante dozvoljene su samo ako takvim kombinacijama nastaju stabilni spojevi. Pod stabilnim spojem ili stabilnom strukturom podrazumijeva se ovdje spoj dovoljno stabilan da izdrži izolaciju do potrebnog stupnja čistoće iz reakcijske smjese, i formulaciju u učinkovit terapijsko sredstvo.

Pojam "supstituiran", kako se ovdje koristi, znači da se bilo koji ili više vodika na naznačenom atomu zamijeni izabranim atomom iz navedene skupine, pod uvjetom da se ne premaši normalna valencija naznačenog atoma, i da supstitucijom nastaje stabilan spoj. Kad je supstituent keto (odnosno, =O), tada su dva vodika na atomu zamijenjena.

U ovdje upotrebljavanom značenju, "alkil" bi trebao obuhvatiti i razgranate i ravnolančane zasićene alifatske ugljikovodikove skupine koje imaju određeni broj ugljikovih atoma (primjerice, "C1–C10" označava alkil koji ima 1 do 10 ugljikovih atoma); dodatno, niži alkil označava razgranati i/ili nerazgranati alkilni lanac s 1 do 8 C atoma; "haloalkil" bi obuhvaćao i razgranate i ravnolančane zasićene alifatske ugljikovodikove skupine sa određenim brojem ugljikovih atoma, supstituiranih sa 1 ili više halogena (primjerice –CvFw, gdje je v=1 do 3 a w= 1 do (2v + 1)); "alkoksi" predstavlja alkilnu skupinu naznačenog broja ugljikovih atoma vezanih preko kisikovog mosta; "cikloalkil" bi obuhvaćao zasićene prstenaste skupine, uključujući mono–, bi– ili policikličke prstenaste sustave, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, i adamantil; i ""bicikloalkil" bi trebao obuhvatiti zasićene bicikličke prstenaste skupine kao što su (3.3.0) biciklooktan, (4.3.0) biciklononan, (4.4.0) biciklodekan (dekalin), (2.2.2) biciklooktan, i tako dalje. "Alkenil" bi označavao ugljikovodikove lance bilo ravne ili ragranate konfiguracije i jednu ili više nezasićenih ugljik–ugljik veza koje se mogu javiti u bilo kojoj stabilnoj točci uzduž lanca, kao što je etenil, propenil i slično; i "alkinil" bi značio ugljikovodikove lance bilo ravne bilo razgranate konfiguracije i s jednom ili više trostrukih ugljik–ugljik veza koje se mogu javiti u bilo kojoj stabilnoj točci uzduž lanca, kao što su etinil, propinil, i slično.

"Alkilkarbonil" bi podrazumijevao alkilnu skupinu naznačenog broja ugljikovih atoma vezanu preko karbonilne skupine na ostatak spoja na označenom mjestu. "Alkilkarbonilamino" označavao bi alkilnu skupinu određenog broja ugljikovih atoma vezanu preko karbonilne skupine na dušikov most, gdje je most vezan za ostatak spoja na označenom mjestu. "Alkilkarboniloksi" predstavljao bi alkilnu skupinu određenog broja ugljikovih atoma vezanu za karbonilnu grupu, a koja je vezana preko kisikovog atoma na ostatak spoja na naznačenom mjestu.

Pojmovi "alkilen", "alkenilen", "fenilen" i slični, odnose se na alkilne, alkenilne i fenilne skupine, koje su vezane s dvije veze na ostatak strukture Formula I–III. Tako se "alkilen", "alkenilen", "fenilen" i slični, mogu ovdje drugačije i jednakovrijedno označavati kao "–(alkil)–", "–(alkenil)–", i "–(fenil)–", i slično.

"Halo" ili "halogen" odnose se ovdje na fluoro, kloro, bromo i jodo; i suprotno nabijeni ion koristi se u značenju malog, negativno nabijenog iona kao što su klorid, bromid, hidroksid, acetat, sulfat i slično.

Ovdje korišteni izrazi "karbociklički" ili "karbociklički ostatak" ili "karbociklički prstenasti sistem" označavaju bilo koji stabilni 3– do 7–člani monociklički ili biciklički ili 7–do 14–člani biciklički ili triciklički ili do 26–člani policiklički ugljikov prsten, od kojih bilo koji može biti zasićen, djelomično nezasićen, ili aromatski. Primjeri za takve karbociklike obuhvaćaju, i ne samo njih, sljedeće spojeve: ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, bifenil, naftil, indanil, adamantil, ili tetrahidronaftil (tetralin).

Ovdje upotrebljeni izrazi, "aril" ili "aromatski ostatak" označavaju fenil ili naftil i također se uglavnom odnose na "heterociklike" ili "heteroarilske" ili "heterocikličke" spojeve; pojam "arilalkil" predstavlja arilsku skupinu vezanu preko alkilnog mosta.

Izrazi "heterociklik" ili "heteroaril" ili "heterociklički" znače ovdje stabilni 5– do 7–člani monociklički ili biciklički ili 7– do 10–člani biciklički prsten koji može biti djelomično nezasićen, ili aromatski, i koji se sastoji od ugljikovih atoma i 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabranih od grupe sa N, O i S i gdje dušik i sumporni heteroatom mogu biti proizvoljno oksidirani, i dušik može biti proizvoljno kvaterniziran, te uključujući bilo koju bicikličku skupinu u kojoj je bilo koji od gore navedenih heterocikličkih prstenova vezan za benzenski prsten. Heterociklički prsten može biti vezan za svoju zavisnu skupinu na bilo kojem heteroatomu ili ugljikovom atomu što ima za posljedicu stabilnu strukturu. Ovdje opisani aromatski prstenovi mogu biti supstituirani na ugljikovom ili dušikovom atomu ako je nastali spoj stabilan. Primjeri arilskih skupina, ali ne i svi, su piridil (piridinil), pirimidinil, furanil (furil), tiazolil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, benzotiofenil, indolil, indolenil, kinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, piperidinil, 4–piperidonil, pirolidinil, 2–pirolidonil, pirolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrokinolinil,tetrahidroizokinolinil, dekahidrokinolinil ili oktakidroizokinolinil, azocinil, triazinil, 6H–1,2,5–tiadiaziniol, 2H,6H–1,5,2–ditiazinil, tiofenil, tiantrenil, piranil, iszobenzofuranil, kromenil, ksantenil, fenoksantinil, 2H–pirolil, pirolil, imidazolil, pirazolill, izotiazolil, izoksazolil, oksazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, 3H–indolil, indolil, 1H–indazolil, purinil, 4H–kinolizinil, izokinolinil, kinolinil, ftalazinil, naftiridinil, kinoksalinil, kinazolinil,cinolinil, pteridinil, 4aH–karbazol, karbazol, beta–karbolinil, fenantridinil, akridinil, perimidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenarsazinil, fenotiazinil, furazanil, fenoksazinil, izokromanil, kromanil, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidinil, piperazinil, heksahidropiridazinil, indolinil, izoindolinil, kinuklidinil, morfolinil ili oksazolidinil. Također su uključeni zatvoreni prstenasti i spiro spojevi koji sadrže primjerice gornje heterociklike.

Ovdje korišteni izraz "aril" označava stabilni 5– do 7–člani monociklički ili biciklički ili 7– do 10–člani biciklički prsten koji može biti djelomično nezasićen, ili aromatski, i koji se sastoji od ugljikovih atoma i 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabranih iz skupina sa N, O i S i gdje dušikov i sumporov heteroatom može po volji biti oksidiran, i dušik po volji kvaterniziran, i uključuje bilo koju bicikličku skupinu u kojoj je neki od gore navedenih hetrocikličkih prstenova zatvoren u benzenov prsten. Heterociklički prsten može biti vezan za svoju zavisnu skupinu na bilo kojem heteroatomu ili ugljikovom atomu što ima za posljedicu stabilnu strukturu. Ovdje opisani aromatski prstenovi mogu biti supstituirani na ugljikovom ili dušikovom atomu ako je nastali spoj stabilan. Primjeri arilskih skupina, ali ne i svi, su piridil (piridinil), pirimidinil, furanil (furil), tiazolil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, benzotiofenil, indolil, indolenil, kinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, piperidinil, 4–piperidonil, pirolidinil, 2–pirolidonil, pirolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrokinolinil,tetrahidroizokinolinil, dekahidrokinolinil ili oktakidroizokinolinil, azocinil, triazinil, 6H–1,2,5–tiadiaziniol, 2H,6H–1,5,2–ditiazinil, tiofenil, tiantrenil, piranil, iszobenzofuranil, kromenil, ksantenil, fenoksantinil, 2H–pirolil, pirolil, imidazolil, pirazolill, izotiazolil, izoksazolil, oksazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, 3H–indolil, indolil, 1H–indazolil, purinil, 4H–kinolizinil, izokinolinil, kinolinil, ftalazinil, naftiridinil, kinoksalinil, kinazolinil,cinolinil, pteridinil, 4aH–karbazol, karbazol, beta–karbolinil, fenantridinil, akridinil, perimidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenarsazinil, fenotiazinil, furazanil, fenoksazinil, izokromanil, kromanil, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidinil, kinuklidinil, morfolinil ili oksazolidinil. Također su uključeni zatvoreni prstenasti i spiro spojevi koji sadrže primjerice gornje heterociklike.

Izraz "aminokiselina" označava ovdje organski spoj koji sadrži i bazičnu amino skupinu i kiselu karboksilnu skupinu. Ovim su izrazom obuhvaćene prirodne aminokiseline, modificirane i neuobičajene aminokiseline, kao i aminokiseline za koje se zna da se pojavljuju biološki u slobodnom ili kombiniranom obliku ali uglavnom ne i u bjelančevinama. Ovaj pojam obuhvaća i modificirane i neuobičajene aminokiseline, kao što su aminokiseline prikazane u, primjerice navedenoj referenci Roberts i Vellaccio (1983) The peptides, 5:342–429. Neke, ali ne i sve od modificiranih ili neuobičajenih aminokiselina koje se mogu praktično upotrijebiti u izumu, jesu sljedeće: D–aminokiseline, hidroksilizin, 4–hidroksiprolin, N–Cbz–zaštićena aminokiselina, ornitin, 2,4–diaminobutiratna kiselina, homoarginin, norleucin, N–metilaminobutiratna kiselina, naftilalanin, fenilglicin, β–fenilprolin, tert–leucin, 4–aminocikloheksilalanin, N–metil–norleucin, 3,4–dehidroprolin, N,N–dimetilaminoglicin, N–metilaminoglicin, 4–aminopiperidin–4–karboksilna kiselina, 6–aminokapronska kiselina, trans–4–(aminometil)–cikloheksankarboksilna kiselina, 2–,3– i 4–(aminometil)–benzoična kiselina, 1–aminociklopentankarboksilna kiselina, 1–aminociklopropankarboksilna kiselina, i 2–benzil–5–aminopentanska kiselina.

Izraz "aminokiselinski ostatak" upotrebljava se ovdje u značenju djela aminokiseline (ovdje definirane) koji je prisutan u peptidu.

Izraz "peptid" znači ovdje spoj koji se sastoji od dvije ili više aminokiselina (definiranih ovdje) vezanih peptidnom vezom. Izraz "peptid" također obuhvaća spojeve koji sadrže i peptidne i nepeptidne sastojke, kao što su pseudopeptidni ostaci ili ostaci koji oponašaju peptidne, ili druge ne–aminokiselinske sastojke. Takav spoj koji sadrži i peptidni i nepeptidni sastojak može se također označiti kao "peptidni analog".

Izraz "peptidna veza" znači kovalentno amidno povezivanje nastalo gubitkom molekule vode između karboksilne skupine jedne aminokiseline i amino skupine druge aminokiseline.

"Prolijekovima" se smatraju svi kovalentno vezani nosači koji otpuštaju aktivni roditeljski lijek prema Formulama I–III in vivo, kad se takav prolijek da subjektu sisavcu. Prolijekovi spojeva Formula I–III pripremljeni su modificiranjem funkcionalnih skupina prisutnih u spojevima tako da se modifikacije cijepaju bilo u rutinskoj manipulaciji bilo in vivo, do roditeljskih spojeva. Prolijekovi obuhvaćaju spojeve Formula I–IV gdje su hidroksilne, amino, sulfhidrilne, ili karboksilne skupine vezane na neku grupu, koja se kad se prolijek daje sisavcu cijepa tako da nastaje slobodna hidroksilna, amino, sulfhidrilna odnosno karboksilna skupina. Neki, ali ne i svi, od primjera prolijekova su: acetatni, formatni i benzoatni derivati alkoholnih i amino funkcionalnih grupa u spojevima Formula I–IV, esteri fosfata, esteri dimetilglicina, esteri aminoalkilbenzila, aminoalkilni esteri i karboksialkilni esteri alkoholnih i fenolnih funkcionalnih skupina u spojevima formule (I) i slično.

Ovdje korišteni izraz "farmaceutski prihvatljiva sol" odnosi se na derivate u izumu opisanih spojeva u kojima je roditeljski spoj Formula I–IV modificiran dobivanjem kiselih ili lužnatih soli spoja Formula I–IV. Neki od primjera farmaceutski prihvatljivih soli su: mineralne ili organske kisele soli lužnatih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline i slično.

Farmaceutski prihvatljive soli spojeva Formula I–IV uključuju konvencionalne netoksične soli, ili kvaternarne amonijeve soli spojeva Formula I–IV nastale primjerice od netoksičnih anorganskih ili organskih kiselina. Na primjer, takve prihvaćene netoksične soli obuhvaćaju one nastale od anorganskih kiselina kao što su kloridna, bromidna, sulfatna, sulfamska, fosfatna, nitratna kiselina i sličnih; i soli pripremljene od organskih kiselina kao što su octena, propionska, sukcinatna, glikolna, stearinska, laktatna (mliječna), malna, vinska (tartaratna), limunska, askorbinska, pamoinska, maleinska, hidroksimaleinska, feniloctena, glutamska, benzoička, salicilna, sulfanilna, 2–acetoksibenzoička, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, izetionska kiselina, i sličnih.

Farmaceutski prihvatljive soli ovog izuma mogu se sintetizirati uobičajenim kemijskim metodama od spojeva Formula I–III koji sadrže lužnato ili kiselo područje. Uglavnom se soli pripreme reakcijom slobodnih lužina ili kiselina sa stehiometrijskim količinama ili količinama u suvišku anorganskih ili organskih kiselina ili lužina koje stvaraju soli u prikladnom otapalu ili raznim kombinacijama otapala.

Farmaceutski prihvatljive soli kiselina Formula I–IV (pripreme se) sa određenom količinom lužine, kao što su alkalijski ili zemnoalkalijski metalni hidroksidi t.j. natrij, kalij, litij, kalcij, ili magnezij, ili organske lužine kao što su amini, t.j. dibenziletilendiamin, trimetilamin, piperidin, pirolidin, benzilamin i slične, ili kvaternarnog amonijevog hidroksida kao što je tetrametilamonijev hidroksid i sličnih.

Prema gore iznesenom, farmaceutski prihvatljive soli spojeva izuma mogu se pripremiti reakcijom slobodnih kiselih ili lužnatih oblika tih spojeva sa stehiometrijskom količinom prikladne lužine odnosno kiseline, u vodi ili u organskom otapalu, ili u smjesi to dvoje; uglavnom se radije koriste nevodeni mediji kao eter, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril. Popis prikladnih soli može se pronaći u ovdje navedenoj referenci u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418.

SINTEZA

Spojevi ovog izuma mogu se pripremiti na razne načine dobro poznate stručnjaku iz područja organske sinteze. Spojevi ovog izuma mogu se sintetizirati pomoću niže opisanih metoda, zajedno sa metodama sinteze poznatima u sintetičkoj organskoj kemiji, ili pomoću varijacija tih metoda, već prema procjeni stručnjaka. Dolje su opisane neke, ali ne i sve, od poželjnih metoda. Navedene reference dane su u tekstu u cjelini.

Novi spojevi ovog izuma mogu se izraditi pomoću reakcija i tehnika opisanih u ovom poglavlju. Reakcije se izvode u otapalima koja odgovaraju korištenim reagensima i tvarima, i prikladne su za izvršene kemijske izmjene. Također, u niže opisanim metodama sinteze, treba biti jasno da su svi predloženi uvjeti reakcije, uključujući izbor otapala, reakcijska atmosfera, reakcijska temperatura, trajanje pokusa i radnih postupaka, izabrani kao standardni uvjeti za tu reakciju, što bi stručnjak trebao odmah prepoznati. Svaki stručnjak za područje organske sinteze zna da funkcionalnost prisutna na različitim dijelovima molekule mora biti usklađena s predloženim reagensima i reakcijama. Tako će restrikcije supstituenata usklađenih s uvjetima reakcije biti odmah očite stručnjaku i tad se moraju primijeniti druge metode.

Niz spojeva formule 21 priprema se metodama prikazanima u shemama 1–5. Deprotektirana 2,3–diaminopropionska kiselina, 2,4–diaminobutiratna kiselina, ornitin ili lizin (spoj 1, shema 1) pretvaraju se u odgovarajući amid 2 korištenjem vezujućeg sredstva kao što je BOP.

Vezanje 1 s diaminobenzenom, a nakon toga reakcija u octenoj kiselini na 60°C, proizvodi benzimidazolni analog 3. 1 se također može pretvoriti u aldehid 4 koji reagira s amonijakom i glioksalnim trimerom čime nastaje imidazolni analog 5. Deprotekcija Nα–Boc skupine sa 2, 3 i 5 pomoću kiseline npr. 4N HCl u dioksanu daje spoj 6. Odstranjenje zaštitne grupe postraničnog lanca 2, 3 i 5 hidrogenacijom daje spoj 7.

Shema 1

[image]

Sinteza 2,3–disupstituiranog dijela sukcinilne kiseline opisana je dolje u shemi 2. Kiseli halid (tj. X=Cl) pretvara se u svoj oksazolidinonski derivat 8 pomoću n–butil litija. Evanova aldolna reakcija s glioksilatom (JACS, 1982, 104, 1737) pretvara 8 u intermedijer 9. Oksazolidinonska skupina odstranjuje se pomoću H2O2/LiOH i nastala se karboksilna kiselina prevodi u benzil ester 11. Alkilacija 11 s t–butil bromoacetatom daje spoj 12. Benzil ester spoja 12 odstrani se hidrogenacijom i daje 13. Odstranjenjem t–butilne skupine spoja 12 nastaje 14.

Shema 2

[image]

Stvaranje makrocikličkog prstena ovog niza spojeva može se postići preko dva puta sinteze kao što prikazuju sheme 3 i 4. Vezanjem intermedijera 6 i 13 nastaje intermedijerni spoj 15. Hidrogenacija, a zatim kisela deprotekcija daje spoj 16. Ciklizacija spoja 16 pomoću vezujućeg agensa kao što je BOP daje makrociklički intermedijer 17. Drugačije, spoj 17 može se sintetizirati vezanjem 7 i 14 a nakon toga deprotekcijom i ciklizacijom kao što prikazuje shema 4. Saponifikacija spoja 17 , a zatim reverzna HPLC (kromatografskim) razdvajanjem daje dva izomera 20a i 20b. Konačna dva produkta 21a i 21b dobivaju su vezanjem 20a ili 20b s O–benzilhidroksilamin hidrokloridom i zatim hidrogenacijom.

Shema 3

[image]

Shema 4

[image]

Shema 5

[image]

Drugi niz spojeva formule 30 sintetizira se kao što prikazuju sheme 6 i 7. Kiseline zaštićene na postraničnom lancu trifluoroacetilom – 2,3–diaminopropionska kiselina, 2,3–diaminobutiratna kiselina, ornitin ili lizin 22 – vežu se s alkilaminom a zatim slijedi alkilacija koja daje 23a. Derivat 22 aminokiseline može se također prevesti u metil ester koji se alkilira čime nastaje 24. Odstranjenjem TFA skupine s 24 a zatim protekcijom nastalog amina pomoću benzil kloroformata dobije se spoj 25. 25 se može prevesti u benzimidazolni derivat 23b ili imidazolni derivat 23c. Odstranjenjem TFA skupine sa 23a pomoću LiOH ili Cbz skupine sa 23b ili 23c hidrogenacijom nastaje intermedijer 26.

Ciljni spoj 30 dobije se pomoću postupaka opisanih u shemi 7, a slični su onima korištenima za sintezu prvog niza spojeva 21 (sheme 4–5 gore).

Shema 6

[image]

Shema 7

[image]

Drugi niz spojeva formule 43 priprema se metodama opisanima u shemama 8–9. Nα–Cbz–serin ili homoserin prevodi se u odgovarajući amid koji se alkilira etil bromoacetatom i daje spoj 31. Druge ishodne tvari Nα–Boc–serin ili homoserin prevedu se u benzil ester koji se također alkilira etil bromoacetatom kako bi se dobilo 32. Benzil ester spoja 32 odstranjuje se hidrogenacijom kako bi se dobilo 33 a on se pretvara u benzimidazolni derivat 34 ili imidazolni derivat 35. Deprotekcija Cbz skupine spoja 31 hidrogenacijom ili Boc skupine spoja 34 ili 35 pomoću kiseline proizvodi intermedijer 36.

Shema 8

[image]

Shema 9

[image]

Sinteza derivata 39 disupstituirane sukcinilne kiseline prikazana je na gornjoj shemi 9. Alkilacija spoja 8 s t–butil bromoacetatom proizvodi intermedijer 37. Pomoćna skupina spoja 37 odstrani se i alkilacija nastale kiseline 38 bromoacetonitrilom daje smjesu dva izomera 39. Vezanje 39 i 36 praćeno hidrogenacijom i saponifikacijom daje 41. Ciklizacija se izvede pomoću BOP da bi se dobilociklički spoj 42. t–butilna skupina odstrani se korištenjem kiseline i dva izomera razdvoje se reverznom HPLC. Karboksilna kiselina svakog izomera prevodi se u odgovarajući O–benzilhidroksamid i zatim se hidrogenacijom dobiju ciljni produkti 43a i 43b.

Drugi niz spojeva formule 51 priprema se kako je naznačeno na donjim shemama 10–11. Reakcija cisteina ili homocisteina s halo–nitrobenzenom praćena obradom nastalog intermedijera s di–t–butil dikarbonatom daje Nα–Boc–S–2–nitrofenil–cistein ili –homocistein 44. 44 prevodi se u amid 46 ili benzimidazolni derivat 45. Deprotekcija spojeva 45 i 46 pomoću kiseline daje intermedijerni spoj 47.

Vezanje 47 sa kiselim sastojkom 8 daje intermedijer 48. Nitro skupina reducira se cinkom u octenoj kiselini/vodi i t–butilna skupina odstrani se pomoću 4N HCl u dioksanu. Makrociklizacija spoja 49 pomoću BOP daje dva izomera 50a i 50b koji se razdvoje na silika gel koloni. Saponifikacija svakog izomera praćena vezanjem sa hidroksilaminom proizvodi ciljne produkte 51a i 51b.

Shema 10

[image]

Shema 11

[image]

Drugi niz spojeva formule 61 sintetizira se metodama opisanima u shemama 12–13.

Karboksilna kiselina postraničnog lanca benzil estera Nα–Boc–aspartatske kiseline ili benzil estera Nα–Boc–glutamske kiseline reducira se u alkohol korištenjem borana i alkohol se prevede u bromid pomoću ugljikovog tetrabromida i trifenilfosfina. Reakcija spoja 53 sa acetoksifenolom daje intermedijerni spoj 54. Benzil ester se deprotektira hidrogenacijom i nastala karboksilna kiselina prevede se u amid, benzimidazol ili imidazol. Saponifikacija 56a–56c, da bi se odstranila acetilna skupina, praćena tretiranjem s 4N HCl u dioksanu da se odstrani t–butilna skupina, daje spoj 57.

Reakcija intermedijera 38 s triflatom proizvodi 58. Vezanje kiselog sastojka 58 sa 57 daje 59. Benzilna skupina spoja 59 skida se hidrogenacijom i nastali se alkohol prevodi u bromid pomoću ugljikovog tetrabromida i trifenilfosfina. Makrociklizacija nastalog intermedijera izvodi se kalijevim karbonatom kako bi se dobilo ciklički produkt 60. T–butilna skupina deprotektira se pomoću TFA i nastala karboksilna kiselina prevodi se u hidroksamičku kiselinu vezanjem hidroksilamina kako bi se dobio ciljni produkt 61.

Shema 12

[image]

Shema 13

[image]

Drugi niz spojeva formule 67b priprema se prema prikazu na donjoj shemi 14. Postranični lanac derivata aspartatne kiseline ili glutamske kiseline reducira se u alkohol koji se prevodi u bromid 62. Reakcija 62 sa natrijevim acetilidom daje 63 koji se prevodi u amidni, benzimidazolni ili imidazolni derivat 64 prema gornjem opisu.

Alkilacija spoja 11 sa bromoacetalom, a zatim obrada kiselinom i reakcijom s hidroksilaminom daje intermedijer 65. Reakcijom spoja 65 sa spojem 64 korištenjem oksidansa (natrijevog hipoklorita) nastaje izoksazolni derivat 66. Deprotekcija Boc skupine pomoću kiseline i Bn skupine hidrogenacijom praćena ciklizacijom korištenjem BOP daje ciklički spoj 67a. Saponifikacija praćena vezanjem s hidroksilaminom proizvodi ciljni spoj 67b.

Shema 14

[image]

Drugi niz spojeva formule 71 sintetizira se kako je naznačeno na donjoj shemi 15. Alkilacijom intermedijera 11 s dihaloalkanom nastaje 68.

Reakcija 68 s derivatom triptofana daje 69. Boc i Bn skupina se deprotektiraju i makrociklizacija se izvede uz pomoć BOP–a da bi se dobilociklički spoj 70. Saponifikacijom praćenom vezanjem s hidroksilaminom nastaju ciljni spojevi 71a i 71b.

Shema 15

[image]

Spojeve formule 75, može se pripremiti na način opisan u donjoj shemi 16. Sukcinat 61 može se vezati sa derivatom tirozina uz pomoć BOP reagensa kako bi se dobilo amid 72. Deprotekcija benzil etera u uvjetima hidrogenacije daje alkohol koji se može prevesti u bromid 73. Makrociklizacija daje spoj 74. Terc–butil ester se deprotektira u kiselinu koja se prevodi u hidroksamičnu kiselinu protektiranu benzilom. Željeni spoj 75 dobiva se nakon deprotekcije hidrogenacijom.

Shema 16

[image]

Spojeve formule 79, može se pripremiti na način opisan u donjoj shemi 17. Sukcinat 61 može se vazati sa derivatom histidina pomoću BOP reagensa kako bi se dobilo amid 76. Deprotekcija benzil karbamata i benzil etera u uvjetima hidrogenacije dala bi alkohol koji se može prevesti u bromid 77. Makrociklizacija bi dala spoj 78. Terc–butil ester se deprotektira u kiselinu koja se prevodi u hidroksamičnu kiselinu protektiranu benzilom. Željeni produkt 79 dobiva se nakon deprotekcije hidrogenacijom.

Shema 17

[image]

Spojeve formule 84, može se pripremiti na način opisan u donjoj shemi 18. Sukcinat 38 može se vazati sa enolatom sa LDA i alkilirati triflatom kako bi se dobilo 80. Ovaj materijal veže se sa derivatom fenilalanina pomoću BOP reagensa kako bi se dobilo amid 81. Deprotekcija benzilnih grupa u uvjetima hidrogenacije daje amino kiselinu 82. Makrociklizacija će dati spoj 83.Terc–butil ester se deprotektira u kiselinu koja se prevodi u hidroksamičnu kiselinu protektiranu benzilom. Željeni produkt 84 dobiva se nakon deprotekcije hidrogenacijom.

Shema 18

[image]

Spojeve formule 98, može se pripremiti na način opisan u donjoj shemi 21. Sukcinat 38 može se prevesti u enolat sa LDA i alkilirati triflatom kako bi se dobilo 95. Ovaj materijal se veže sa derivatom lizina pomoću BOP reagensa kako bi se dobilo amid 96. Deprotekcija benzil karbamata u uvjetima hidrogenacije i saponifikacije etil estera daje amino kiselinu. Makrociklizacija daje spoj 96.Terc–butil ester se deprotektira u kiselinu koja se prevodi u hidroksamičnu kiselinu protektiranu benzilom. Željeni produkt 98 dobiva se nakon deprotekcije hidrogenacijom.

Shema 21

[image]

Spojeve formule 102, može, može se pripremiti na način opisan u donjoj shemi 22. Sukcinat 58 može se vazati sa triptofanom pomoću BOP reagensa kako bi se dobilo amid 99. Deprotekcija benzilne grupe i prevođenje u tozilat daju 100. Makrociklizacija će dati spoj 101.Terc–butil ester se deprotektira u kiselinu koja se prevodi u hidroksamičnu kiselinu protektiranu benzilom. Željeni produkt 102 dobiva se nakon deprotekcije hidrogenacijom.

Shema 22

[image]

Spojeve formule 108, može se pripremiti na način opisan u donjoj shemi 23. Imid 8 može se prevesti u enolat sa LDA i alkilirati triflatom kako bi se dobilo 103. Zatim se kiralna pomoćna grupa saponificira u kiselinu 104. Kao što e gore prikazano, ovaj materijal može se prevesti u enolat sa LDA i alkilirati triflatom. Dobiveni 105 može se vezati sa derivatom tirozina pomoću BOP reagensa kako bi se dobilo amid 106. Deprotekcija benzil etera u uvjetima hidrogenacije daje alkohol, koji se prevodi u bromid. Makrociklizacija daje spoj 107.Terc–butil ester se zatim deprotektira kako bi se dobilo željenu kiselinu 108.

Shema 23

[image]

Shema 24

[image]

Drugi niz spojeva formule 131 pripremi se postupkom koji je naznačen u donjim shemama 25–27. Metil 3S–4–benziloksi–3–hidroksibutirat (119) priprema se prema već objavljenom postupku (Abood, N.A. Synth. Commun. 1993, 23, 811). Stereoselektivna alilacija 119 sa alil bromidom 120 daje spoj 121. Nakon hidrolize estera, dobivena kiselina 122 veže se sa odgovarajuće funkcionaliziranim lizinom (123, n=2), ornitinom (123, n=1) ili 1,4–diaminobutiričnom kiselinom (123, n=0).

Reakcija iz 124 sa E–1,4–dibromo–2–buten daje bromid 125.

Nakon odstranjivanja BOP grupe, provodi se makrociklizacija pomoću blage lužine, poput diizopropiletilamina. Dobiveni ciklički amin je pretektiran sa di–t–butil dikarbonatom u jednoj posudi. Tretiranje 127 sa Pd(OH)2 pod vodikom dovodi do redukcije obje olefinske veze kao i cijepanje benzil etera. Oksidacija alkohola 128 i zatim vezanje sa O–benzil hidroksilaminom daje 130. U ovom stupnju uvodi se R4 grupa pomoću kisele hidrolize BOC grupe i reakcijom sa R4–C1. Konačno, hidrogenoliza daje 131.

Shema 25

[image]

Shema 26

[image]

Shema 27

[image]

Drugi niz spojeva formule 133 priprema se postupkom naznačenim u donjim shemama 28. Reakcija alkohola 124 natrij hidrida i 3–brom–2–bromometil–1–propena daje 132. 132 se prevodi u 133 nakon slijeda alanogonog onom koji je prikazan u shemama 26 i 27.

Shema 28

[image]

Ovaj izum također obuhvaća cikličke hidroksamate kako su opisani u shemi 29. U prvoj fazi, sukcinat 134 se veže sa L–lizin (Nε–Cbz)–NHMe kako bi se dobilo amid 135. Primarni alkohol iz 135 se oksidira u kiselinu 136 sa RuCl3•H2O. Nakon odstranjivanja karbamatne grupe, makrociklizacija daje laktam 138. T–butil ester iz 138 se zatim prevodi u kiselinu 139. Ova kiselina se veže sa BnONH H2O kako bi se dobilo protektirani hidroksamat 140. Hidrogenacija 140 daje ciljni hidroksamat 141.

Shema 29

[image]

Ovaj izum također obuhvaća spojeve koji se dobivaju postupcima opisanim u shemi 30, što omogućuje jednostavne varijacije R3 iz zajedničkog intermedijera 145a. U prvoj fazi, sukcinat 134 veže se sa L–lizin (Nε–Cbz)–CO2Me kako bi se dobilo amid 142. Primarni alkohol iz 142 se oksidira u kiselinu 143 sa RuCl3•H2O. Nakon odstranjivanja karbamatne grupe, makrociklizacija daje laktam 144. T–butil ester iz 144 se zatim prevodi u protektirani hidroksamat 145, prema našem standardnom protokolu. Metil ester iz 145 hidrolizira se sa LiOH. Dobivena kiselina 145a uvodi se u postupak kako bi se dobilo željeni R3. Hidrogenacija 146 daje ciljni hidroksamat 147.

Shema 30

[image]

Ovaj izum također obuhvaća cikličke amino karboksilate Formule II, gdje je U = –CO2H, R4 = H, X = –NH, R1 = alkilaril, Y = –C(O)NH–, R2 = H, R3 = –C(O)NHMe, C = alkil, B = –C(O)NH, A = alkil. Shema 31 opisuje kako se spoj ove vrste može dobiti iz D–glutamičnog–N–Fmoc t–butil estera ili D–aspartatnog–N–Fmoc t–butil estera putem standardne peptidne kemije. Standardno BOP vezanje ovog materijala sa 7 daje amid 148. Fmoc grupa može se deprotektirati u primarni amin 149, zatim se alkilacijom sa trifatom dobije sekundarni amin 150 (Kogan, T.P.; Somers, T.C.; Venuti, M.C. Tetrahedron 1990, 46, 6623).

Dualna deprotekcija putem hidrogenacije daje amino kiselinu 151, koja se može ciklizirati da bi se dobilo makrolaktam 152. Jednostavna deprotekcija sa TFA daje željeni, ciklički amino karboksilat 153.

Shema 31

[image]

Ovaj izum također obuhvaća cikličke amino karboksilate Formule II, gdje je U = –CO2H, R4 = H, X = –NH, R1 = alkilaril, Y = –NHC(O)–, R2 = H, R3 = –C(O)NHMe, C = alkil, B = –C(O)NH, A = alkil. Shema 32 opisuje kako se spoj ove vrste može dobiti iz D–lizin–F–Fmoc t–butil ester ili D–ornitin–N–Fmoc t–butil estera putem standardne peptidne kemije. Standardno BOP vezanje ovog materijala sa L–glutamičnim–Nα–Cbz metil esterom ili L–aspartatnim–Nαdaje amid 154. Deprotekcijom Fmoc grupe dovodi do nastanka primarnog amina 155. Primarni amin može se alkilirati kao gore prikazano sa triflatom kako bi se dobilo sekundarni amin 156.

Dualna deprotekcija putem hidrogenacije daje amino kiselinu 157. Makrociklizacija se može provesti pomoću BOP kako bi se dobilo laktam 158. Saponifikacija 158 te zatim standardno vezanje sa BOP i metilaminom daje amid 159. Jednostavna deprotekcija sa TFA daje ciklički amino karboksilat 160.

Shema 32

[image]

Ovaj izum također obuhvaća cikličke amino karboksilate Formule II, gdje je U = –CO2H, R4 = H, X = –NH, R1 = alkilaril, Y = –C(O)NH–, R2 = H, R3 = –C(O)NHMe, C = alkil, B = C6H4CO2, A = alkil. Shema 33 opisuje kako se spoj ove vrste može dobiti iz D–aspartatnog–N–Boc–(α)–t–butil estera ili D–glutamatnog–N–Boc–(α)–t–butil estera putem standardne peptidne kemije. β–kiselina se prevodi u aldehid 161 pomoću Weinreb kemije (Wernic, D.; DiMaio, J.; Adams, J.J. Org. Chem. 1989, 54, 4224).

Ovaj materijal može se prevesti u olefin 162 putem Wittig 2 reakcije sa 4–karbometoksibenziltrifenilfosfonij bromidom (Lancaster). Serin amid se veže sa 163 kako bi se dobilo ester 164. Boc protektiran amin iz 164 se deprotektira sa HCl kako bi se dobilo primarni amin 165. Primarni amin može se alkilirati na gore prikazan način sa triflatom kako bi se dobilo sekundarni amin 166. Dualna deprotekcija putem hidrogenacije daje amino kiselinu 167. Makrociklizacija može se provesti kako bi se dobilo laktam 168. Jednostavna deprotekcija sa TFA daje ciklički amino karboksilat 169.

Shema 33

[image]

Ovaj izum također obuhvaća cikličke amino karboksilate Formule II, gdje je U = –CO2H, R4 = H, X = –NH, R1 = alkilaril, Y = –C(O)NH–, R2 = H, R3 = –C(O)NHMe, C = alkil, B = –C6H4O–, A = alkil. Shema 34 opisuje kako se spoj ove vrste može dobiti iz D–homoserin–N–Fmoc–(α)–t–butil ester putem standardne peptidne kemije. Primarni alkohol izveden iz serina može se vezati sa fenolom izvedenim iz tirozina via Mitsunobu reakcije kako bi se dobilo 170 (Hughes, D.1. Org. React. 1992, 42, 335).

Fmoc se deprotektira sa Et2NH kako bi se dobilo primarni amin 171. Kao gore, ovaj primarni amin se alkilira sa triflatom kako bi se dobilo sekundarni amin 172 . Dualna deprotekcija daje amino kiselinu 173. Makrociklizacija 173 sa BOP daje laktam 174. Jednostavna deprotekcija sa TFA daje željeni amino karboksilat 175.

Shema 34

[image]

Ovaj izum također obuhvaća cikličke amino karboksilate Formule II, gdje je U = –CO2H, R4 = H, X = –NH, R1 = alkilaril, Y = –C(O)NH–, R2 = H, R3 = –C(O)NHMe, C = alkilCO2, B = –C(O)NH–, A = alkil. Shema 35 opisuje kako se spoj ove vrste može dobiti iz L–glutamskog–N–Cbz–(α)–metil estera ili L–aspartatnog–N–Cbz–(α)–metil estera putem standardne peptidne kemije. Ovaj materijal može se vezati za 2–N–Boc–aminoetanol sa DCC i DMAP kako bi se dobilo ester 176. Manipulacija funkcionalnim grupama dovodi do kiseline, a zatim amida 177 prema standardnoj kemiji. Boc grupa iz 177 se zatim odstranjuje sa TFA kako bi se dobilo 178. Ovaj materijal može se vezati za D–glutamatni–N–Fmoc–(α)–t–butil ester ili D–aspartatni–N–Fmoc–(α)–t–butil ester kako bi se dobilo amid 179. Fmoc se odstranjuje dietilaminom kako bi se pojavio primarni amin 180. Kao što je gore prikazano, ovaj primarni amin može se alkilirati sa triflatom kako bi se dobilo 181. Hidrogenacija i makrociklizacija ove amino kiseline sa BOP daje laktam 182. Jednostavna deprotekcija sa TFA daje željeni amino karboksilat 183.

Shema 35

[image]

Ovaj izum također obuhvaća cikličke amino karboksilate Formule II, gdje je U = –CO2H, R4 = H, X = NH, R1 = alkilaril, Y = –C(O)NH–, R2 = H, R3 = –C(O)NHMe, C = –alki, B = –NR–, A = alkil. Shema 36 opisuje kako se spoj ove vrste može dobiti iz L–aspartatnog–N–Fmoc–(α)–t–butil estera ili L–glutamatnog–N–Fmoc–(α)–t– butilmetil estera putem standardne peptidne kemije. Kao što je gore prikazano, ova se kiselina može prevesti 2 u aldehid 184 pomoću Weinrebove kemije. Ovaj aldehid može sudjelovati u reduktivnoj aminaciji sa derivatom lizina kako bi se dobilo amin 185. Nakon preotekcije sa (Boc)2O, Fmoc se odstranjuje sa dietilaminom kako bi se dobilo primarni amin 185. Kao što je gore prikazano, primarni amin 185 može se alkilirati sa trifatom kako bi se dobilo seknundarni amin 188. Dualna protekcija materijala via hidrogenacije daje amino kiselinu 189. Makrociklizacija ove amino kiseline sa BOP daje laktam 188. Jednostavna deprotekcija sa TFA daje željeni amino karboksilat 189.

Shema 36

[image]

Drugi niz spojeva sintetizira se kao što je prikazano u shemi 37. Sukcinat 134 se veže sa L–lizin(Nε–Mts)–NHMe kako bi se dobilo amid 190. Ovaj materijal se ciklizira u uvjetima Mitsunobu kako bi se dobilo makrocikl 191. T–butil ester iz 191 se prevodi u kiselinu 192. Ova kiselina se veže za H2NOBn sa BOP kako bi se dobilo protektirani hidroksamat 21193. Hidrogeniranje benzilne grupe daje ciljni hidroksamat 194.

Shema 37

[image]

Drugi niz spojeva se sintetizira kako je prikazano u shemi 38. Mezitilensulfonamid 191 iz sheme 37, se prevodi u amin 195 sa HBr.

Amin 195 reagira sa BoC2O kako bi se dobilo karbamat 196. Kiselina iz 196 veže se za H2NOBn sa BOP kako bi se dobilo protektirani hidroksamat 197. Ovaj materijal se hidrogenira da bi se dobilo hidroksamat 198. Karbamat je zatim prevodi u amin 199 sa HCl.

Shema 38

[image]

Drugi niz spojeva formule 205 sintetizira se kako je prikazano u shemi 39. Sukcinat 134 veže se sa L–glutamat (γ–CO2Bn) N–metil amid kako bi se dobilo amid 200. Nakon odstranjivanja benzila, spoj se ciklizira u Mitsunobu uvjetima kako bi se dobilo 202. T–butil ester iz 202 prevodi se u kiselinu 203. Ova kiselina se veže sa BnONH2 kako bi se dobilo protektirani hidroksamat 204. Hidrogeniranje 204 daje ciljni hidroksamat 205.

Shema 39

[image]

Primjeri

Skraćenice koje se koriste u primjerima označavaju sljedeće: "1x" jedan put, "2x" dva put, "3x" tri put, "bs" široki singlet, "°C" stupnjeve Celzijusa, "Cbz" benziloksikarbonil, "d" dublet, "dd" dublet dubleta, "eq" ekvivalent ili ekvivalenti, "g" gram ili grami, "mg" miligram ili miligrami, "ml" mililitar ili mililitri, "H" vodik ili vodici, "1H" proton, "hr" sat ili sati, "m" mnogostruk, "M" molarni, "min" minuta ili minute, "mp" raspon točke tališta, "MHz" megahertz, "MS" spektroskopija mase, "nmr" ili "NMR" spektroskopija nuklearne magnetske rezonancije, "t" trostruk, "tlc" tankoslojna kromatografija, "v/v" volumen i udio volumena, "α", "β", "R" i "S" su stereokemijske oznake poznate stručnjacima za ovo područje.

1(a) 3R–Alil–3–t–butoksikarbonil–2–(R)–izobutil propanoična kiselina:

U promiješanu, ohlađenu (–78°C) otopinu 20 grama (87 mmola) 3–t–butoksikarbonil–2(R)–izobutilpropanoične kiseline (1,15 g, 5 mmol) (koja je prethodno pomiješana sa toluenom u azeotropnu smjesu) u 400 ml bezvodnom THF, tijekom 30 minuta dodaje se putem kanule 180 mmol LDA. Nakon 1 sata miješanja, 8,3 ml (96 mmol) alil bromida dodaje se ukapavanjem. Reakcija se preko noći ostavlja da se uz miješanje polako zagrijava do sobne temperature. Reakcija se zaustavlja sa 10% vodenom otopinom limunske kiseline, a zatim se pare odstranjuju pod sniženim tlakom. Preostali materijal se prenosi u etil acetat i pere sa H20. Vodena faza se zatim 3 puta ekstrahira etil acetatom, a kombinirane organske frakcije se peru sa 10% limunskom kiselinom, zasićenim NaHCO3 (2x), H2O (2x), i slanom vodom te suše nad MgSO4. Otapalo se ostranjuje pod sniženim tlakom kako bi se dobilo 23,3 grama (99% prinos) koji je dalje prenesen bez pročišćavanja. MS (M+Na)+ = 293

1(b) 3S–Alil–3–t–butoksikarbonil–2–(R)–izobutil propanoična kiselina:

U promiješanu, ohlađenu (–78°C) otopinu 2 grama kiseline iz 1 (a) (koja se prethodno 2 puta aziotropira benzenom) u 25 ml bezvodnog THF, tijekom 15 minuta putem kanule dodaje se 16,3 mmola LDA. Reakcija se miješa 15 minuta na –78°C, a zatim 15 minuta u vodenoj kupelji sobne temperature (24°C). Reakcija se tada 15 minuta hladi na –78°C , a nakon toga se dodaje 15,6 ml 1M dietilaluminij klorida (heksana). Reakcija se 10 minuta miješa na –78°C, 15 minuta u vodenoj kupelji sobne temperature, zatim opet 15 minuta na –78°C, a zatim se zaustavlja brzim dodavanjem metanola. Reakcijska smjesa se pod sniženim tlakom koncentrira na ~1/4 svog početnog volumena, a dobiveni materijal se otapa u 200 ml etil acetata i pere smjesom 70 ml 1N HCl i 100 grama leda. Vodena frakcija se 2 puta ekstrahira sa etil acetatom. Kombinirane organske frakcije se peru otopinom 3,5 grama KF otopljenog u 100 ml vode i 15 ml 1 N HCl (pH 3–4). Organska faza se pere slanom vodom, suši nad MgSO4, filtrira i otapalo se odstranjuje pod sniženim tlakom uz povrat mase od 92 %. 1H NMR u acetonu d–6 pokazuje ~8:1 omjera anti– i sin–izomera. MS (M+Na)+ = 293

1(c) Benzil 3S–Alil–3–t–butoksikarbonil–2–(R)–izobutilpropanoat:

U promiješanu, ohlađenu (0°C) otopinu 20,6 grama (76 mmola) nepročišćene uravnotežene kiseline 1 (b) (smjesa 8:1) u 75 ml benzena, dodaje se 11,4 ml (76 mmola) DBU, a zatim 9,98 ml (84 mmola) benzil bromida. Nakon 10 minuta reakcija se refluksira tijekom 4 sata. Zatim se reakcija razrijeđuje etil acetatom do volumena trostruko većeg od početnog i tri puta pere sa 10% vodenom otopinom limunske kiseline. Kombinirana vodena frakcija se 3 puta ekstrahira etil acetatom. Kombinirane organske frakcije se zatim peru slanom vodom, suše nad MgSO4 i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom. Dobiveni materijal se kromatrografira nad sillika gelom eluiranjem sa 2,2 % etil acetat/heksan dajući 16,9 grama benzil estera (62% prinos). MS (M+NH4)+ = 378

1(d) Benzil 3S – (3–hidroksipropil) –3– t – butoksikarbonil–2(R)–izobutilpropanoat:

U promiješanu, ohlađenu (0°C) otopinu 5,2 grama olefina iz 1(c) u 100 ml bezvodnog THF, dodaje se tijekom 1 sata 72,2 ml 0,5M 9–BBN u THF. Reakcija se ostavlja da se 12 sati uz miješanje hladi na sobnoj temperaturi. Reakcija se hladi na 0°C, a zatim se kroz 5 minuta ukapavanjem dodaje 2,9 ml H20 (oprez, smjesa se pjeni). Nako još 20 minuta miješanja, dodaje se tijekom pet minuta 8 ml H2O sa 3,21 gramom NaOAc istovremeno sa 8 ml 30% H2O2. Smjesu se miješa još 20 minuta, a zatim se pare odstranjuju pod sniženim tlakom. Preostali materijal se otapa u etil acetatu i pere slanom vodom. Vodena faza se 2 puta ekstrahira etil acetatom. Kombinirane organske frakcije se zatim peru slanom vodom, sušene nad MgSO4 i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom. Dobiveni materijal se kromatrografira na sillika gelu sa elucijskim gradijentom raspona od 1:20 do 1:10 do 1:5 etil acetat/heksan dajući 3,5 grama (64% prinos). MS (M+H)+ = 379

1(e) Benzil 3S–(3–brompropil)–3–t–butoksikarbonil–2(R)–izobutilpropanoat:

U promiješanu, ohlađenu (0°C) otopinu 8,32 grama trifenilfosfina, 2,15 grama imidazola i 10,54 grama ugljik tetrabromida u 60 ml bezvodnog CH2Cl2, tijekom 15 minuta ukapavanjem se dodaje otopina 8,0 grama alkohola iz 1 (d) otopljenog u 60 ml bezvodnog CH2Cl2. Reakcija se 30 minuta miješa na 0°C i onda se odjednom dodaje još 1/2 od početne količine trifenilfosfina, imidazola i ugljik tetrabromida u 30 ml CH2Cl2 . Reakcija se još 2,5 sata miješa na 0°C, 20 minuta na sobnoj temperaturi (24°C), a zatim se razrijeđuje sa 320 ml heksana i filtrira kroz mali volumen silika gela ispirući je sa 25% etil acetat/heksana. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom, a dobiveni materijal se kromatografira na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 1–10% etil acetat/heksan dajući 6,1 grama (65% prinosa) bromida. M+H = 442.

1(f) 3S – (3–bromopropil)–3–t–butoksikarbonil–2–(R)–izobutilpropanoična kiselina:

U 10,5 grama benzil estera iz 1(e) u 250 ml metanola dodaje se 1 g 10% Pd–C. Smjesa se 3 sata miješa pod H2 (balon). Katalizator se odstranjuje filtracijom, a otapalo se odstranjuje pod sniženim tlakom dajući 8,3 grama materijala.

M+H = 352.

1 (g) 3S– (3–bromopropil) –3–t–butoksikarbonil–2R–izobutilpropanoil – [tirozin–metilester]

U 8,4 g kiseline u 200 ml DMF dodaje se 5,5 g tirozin–metilni ester kloridne kiseline i 9,1 ml NMM. Ovoj smjesi se tijekom 30 minuta dodaje 9,52 g TBTU otopljenog u 120 ml DMF. Reakcija se miješa 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim se pod sniženim tlakom odstranjuju pare. Dobivena masa se otapa u etil acetatu i pere hladnim 1N HCl. Vodena faza se ekstrahira tri puta etil acetatom. Kombinirana organska frakcija se pere uzastopno sa H20, zasićenim NaHCO3, H2O, slanom vodom i suši nad MgSO4. Otapalo se odstranjuje pod sniženim tlakom, a dobiveni materijal se kromatografira na silika gelu eluiranjem sa 25 do 33% etil acetat/heksan dajući 9,5 grama (75% prinos) materijala i 2,35 grama HOBt dodatnog produkta. HOBT adukt otapa se u 25 ml DMF, a zatim se u to dodaje 0,57 ml NMM i 1,2 grama tirozin–metilni ester kloridne kiseline. Reakcija se 30 minuta zagrijava na 60°C i u tom vremenu se dodaje 1,4 ml NMM i 2,4 grama estera, a zatim se još 30 minuta zagrijava na 60°C. To je provedeno analogno početnoj reakciji dajući 2,6 grama dodatnog produkta. M+H = 329.

1(h) 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(karboksimetil)–[10] paraciklofan–6–t–butoksikarbonil:

U promiješanu, zagrijanu (60°C) suspenziju 5,2 g Cs2CO3 u 130 ml bezvodnog DMF i 32,5 ml bezvodnog DMSO, 15 minuta dodaje se otopina 3,25 g bromida 1(g) otopljenog u 25 ml DMF. Reakcija se zatim zagrijava dodatnih 30 minuta na 80°C. Nakon toga se hladi u ledenoj kupelji i zaustavlja sa 10% vodenom limunskom kiselinom. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom, a dobiveni materijal se razdjeljuje u etil acetat/ H2O. Vodena frakcija se 4 puta ekstrahira etil acetatom,a 5 dobivenih ekstrakata se 4 puta pere sa H2O, jednom slanom vodom, suši nad MgSO4,,a zatim se pod sniženim tlakom odstranjuju pare. Dobiveni materijal se kromatografira na silika gelu eluiranjem sa 1,5% MeOH/ CH2Cl2 dajući 2,0 grama (74% prinosa) makroprstena. M+H = 448.

1(i) 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(karboksimetil)–[10] paraciklofan–6–karboksilna kiselina:

U 0,77 g t–butil estera iz 1(h), dodaje se 25 ml TFA. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat. TFA se odstranjuje pod sniženim tlakom dajući 0,67 grama kiseline. M+H = 392.

1(j) 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(karboksimetil)–[10] paraciklofan–6–[N–(O–benzil) karboksamid]:

U 1,8 g kiseline u 150 ml CH2Cl2 dodaje se 0,75 g HOBt, 2 ml NMM, 0,81 g O–benzilhidroksilamin kloridne kiseline i 1,06 g EDC. Reakcija se 3 sata miješa na sobnoj temperaturi. TLC u 10% MeOH/CHCl3 ukazuje na prisutnost početne kiseline pa se stoga dodaje 50 mg TBTU i reakcija se miješa dodatnih 30 minuta. Kada TLC pokazuje da je kiselina potrošena, otapalo se odstranjuje pod sniženim tlakom, a preostalom materijalu se dodaje 50 ml DMF i 4,3 g slobodne baze O–benzilhidroksilamina. Reakcija se jedan sat zagrijavana do 80 °C. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom, a dobiveni materijal se otapa u etil acetatu i pere sa 1N HCl, H2O, zasićenom vodenom otopinom NaHCO2, H2O, slanom vodom i suši nad MgSO4. Pare se zatim odstranjuju pod sniženim tlakom dajući materijal koji je neznatno onečišćen sa HOBT aduktom kako je pokazala 1H NMR. Žučkasta krutina se usitnjava u ključajućoj Et2O, a zatim filtrira dajući 2,18 g (95%) bijele krutine.

ili se alternativno gore opisano vezanje može biti izvesti uz korištenje HATU;

U otopinu 2,4 g kiseline u 75 ml bezvodnog DMF dodaje se 3,37 ml NMM, 5,24 g HATU i 3,77 grama O–benzilhidroksilamina. Nakon miješanja tijekom noći na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa se 30 minuta zagrijava do 60°C. Nakon hlađenja pod sniženim tlakom odstranjuju se pare, a dobiveni materijal se otapa u etil acetatu i pere sa 10% vodenom otopinom limunske kiseline. Organska frakcija se tri puta ekstrahira sa etil acetatom. Četiri kombinirana organska ekstrakta se 3 puta peru sa H2O, jedan put slanom vodom, suše se nad MgSO4, a pare se odstranjuju pod sniženim tlakom. Dobiveni materijal se 4 puta ustinjava smjesom 1:1:2 etil acetat:heksan:eter kako bi se dobilo 1,4 g produkta. Matičnica se koncentrira i dobiveni materijal se kromatografira na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 25–90% etil/acetat/heksan dajući još 1,05 grama produkta za kombinirani prinos od 81%.

1(k) 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(karboksi)–[10] paraciklofan–6–[N–(O–benzil)karboksamid]:

U 0,7 g metilestera iz 1(j) u 65 ml THF i 15 ml H2O dodaje se 2,23 ml zasićene vodene otopine LiOH. Reakcija se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi i zaustavlja sa 10 ml 1N HCl. Najveći dio otapala se odstranjuje pod sniženim tlakom, razrijeđuje etil acetatom i pere sa H2O i 20 ml 1N HCL. Vodena frakcija se 4 puta ekstrahira sa etil acetatom. Kombinirane frakcije etil acetata se peru sa H2O, slanom vodom, suše nad MgSO4 i otapalo se odstranjuje pod sniženim tlakom dajući 0,67 g (99 % prinos) bijele krutine. M+H = 483.

Primjer 15: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(hidroksi metil)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikaroksamid:

U promiješanu, ohlađenu (0°C) otopinu 0,031 grama (0,064 mmola) kiseline u 2 ml bezvodnog THF dodaje se 0,19 ml 1M B2H6 u THF, a nakon 2 sata dodaje se još 0,19 ml 1M B2H6. Reakcija se ostavlja preko noći da se uz miješanje polako zagrije do sobne temperature. Višak bora je zaustavljen dodavanjem H2O u obliku kapi. Materijal je razdjeljen u EtOAc i H2O, odvojen, zatim je vodena frakcija još 3 puta ekstrahirana sa EtoAc. Sva četiri ekstrakta se kombiniraju i peru sa H2O, slanom vodom, suše nad MgSO4 i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom. Dobiveni materijal se pročišćava preparativnom kromatografijom analogno prije opisanom postupku, dajući 19 mg materijala.

U 18 mg alkohola u 10 ml MeOH dodaje se 25 mg 5% Pd/BaSO4. Produkt se 4 sata izlaže trešnji pod 50 psi H2, filtrira i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 15 mg hidroksamične kiseline. M+H = 379.

Primjer 20: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[(3–imidazolil)propilkarboksamido]–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

Otopini 0,035 grama kiseline u 2 ml DMF dodaje se o,024 ml NMM, 17 ml aminopropilimidazola i 0,30 grama TBTU miješa se preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim 30 minuta zagrijava na 80°C. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom i dobiveni materijal se pročišćava preparativnom kromatografijom (1 mm sa 0,25 mm koncentracijska zona) eluiranjem dva puta sa 5% MeOH/CHCl3 dajući 0,042 grama produkta.

LRMS pronađeno (M+H)+ = 590

HPLC reverzna faza 70–5% H2O /CH3CN (0,1% TFA) 30 minuta

ramp: RT = 4,96 minuta

U 0,040 grama u 10 ml MeOH dodaje se 0,065 grama 5% Pd/BaSO4 . Reakcija se 6 sati trese pod 50 psi, filtrira i dobiveni materijal se pročišćava reverznom fazom HPLC (90% do 30% H2O/ CH3CN sa 0,1 TFA tijekom 45 minuta) dajući 0,025 grama hidroksamične kiseline.

LRMS pronađeno (M+H)+= 500.

Primjer 23: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(2– piridil–2–etilkarboksamido)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikaroksamid:

U promiješanu smjesu 0,037 grama kiseline u 2 ml CH2Cl2 dodaje se 0,020 ml NMM, 10 ml aminoetil piridina i 0,032 grama TBTU. Reakcija se provodi na način analogan gore opisanom dajući nakon pročišćavanja 20 mg.

U 20 mg u 10 ml MeOH dodaje se 35 mg 5% Pd/BaSO4. Trese se 4 sata pod 50 psi H2, filtrira i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući materijal pročišćen reverznom fazom HPLC (90% do 30% H2O/CH3CN sa 0,1 TFA tijekom 30 minuta) dajući 15 mg hidroksamične kiseline u obliku TFA soli. M+H = 497.

Primjer 27: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(4– metilpiperazinilkaroksamido) –[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

U 0,030 grama kiseline u 2 ml CH2Cl2 dodaje se 0,016 ml NMM i 14 ml N–metilpiperazina. Reakcija se odvija na način analogan gore opisanom dajući nakon pročišćavanja 25 mg.

U 25 mg u 10 ml MeOH dodaje se 45 mg 5% Pd/BaSO4. Trese se 4 sata pod 50 psi H2, filtrira i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 15 mg hidroksamične kiseline. M+H = 475.

Primjer 41: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(2– imidazolil)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

U otopinu 0,061 grama kiseline u 4 ml DMF dodaje se 0,096 ml NMM, 0,33 grama 2–aminoimidazola i 0,053 grama TBTU te se preko noći miješa na sobnoj temperaturi i zatim 30 minuta zagrijava na 80 °C. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom i dobiveni materijal se pročišćava preparativnom kromatografijom ( 1 mm sa 0,25 mm koncentracijska zona) eluiranjem dva puta sa 5% MeOH/CHCl3 dajući 0,018 grama vezanog produkta.

U 0,015 grama u 5 ml MeOH dodaje se 0,020 grama 5% Pd/BaSO4. Reakcija se 6 sati trese na 50 psi, filtrira i dobiveni materijal se pročišćava pomoću reverzne faze HPLC (90% do 30% H20/ CH3CN sa 0,1 TFA tijekom 30 minuta) dajući 0,007 grama hidroksamične kiseline u obliku TFA soli. M+H = 457.

Primjer 50: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(N– metil karboksamido) – [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid :

N–metil amid iz 1(k) priprema se na gore opisan način kako bi se dobilo 50(a).

U 0,139 grama iz 50(a) u 14 ml MeOH dodaje se 0,19 grama 5% Pd/BaSO4. Smjesa se 2 sata trese pod 45 psi H2 u Parrovoj boci tijekom. Smjesa se zatim filtrira kroz 0,45 PTFE membranski filter i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 0,12 grama bijele krutine. Talište 350–352° (raspada se). M+H = 406.

Primjer 55: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(2– benzimidazolil) –[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

U smjesu 0,050 grama kiseline u 3 ml CH2Cl2 dodaje se 0,028 ml NMM, 0,022 grama fenilamin diamina i 0,043 grama TBTU miješa se preko noći na sobnoj temperaturi. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom i dobiveni materijal se pročišćava preparativnom kromatografijom (1 mm sa 0,25 mm koncentracijska zona) eluiranjem dva puta sa 5% MeOH/ CHCl3 dajući 0,025 grama produkta.

U otopinu od 0,022 grama gore navedenog spoja u 3 ml THF dodaje se 3 ml HOAc. Reakcija se fluksira 1 sat, zatim se pare odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 0,021 gram benzamidizolskog produkta.

U 0,020 grama u 10 ml MeOH dodaje se 0,035 grama 5% Pd/BaSO4. Reakcija se 4 sata trese na 50 psi, filtrira i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 0,012 grama produkta. M+H = 465.

Primjer 61: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(glicin–N– metilamid)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

U otopinu od 0,030 grama kiseline u 2 ml DMF dodaje se 0,030 ml NMM, 0,015 grama glicin–N–metilamidhidroklorida, i 0,026 grama TBTU miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, a zatim 15 minuta zagrijava na 80°C. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom i dobiveni materijal se pročišćava preparativna tankoslojna kromatografija (1 mm sa 0,25 mm koncentracijska zona) eluiranjem dva puta sa 5% MeOH/ CHCl3 dajući 0,030 grama produkta.

U 0,025 grama u 10 ml MeOH dodaje se 0,035 grama 5% Pd/BaSO4. Reakcija se 6 sati trese na 50 psi, filtrira i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 0,020 grama produkta. M+H = 463.

Primjer 63: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(L–alanin– N–metilamid) – [10] paraciklofan – 6 –N – hidroksikarboksamid:

U promiješanu otopinu 0,030 grama (0,062mmol) kiseline u 2 ml CH2Cl2 dodaje se 0,034 ml NMM i 17 mg L–alanin metilamida kloridne kiseline i 26 mg TBTU. Reakcija se preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Ulijeva se u 10% vodenu otopinu limunske kiseline i 3 puta ekstrahira sa CHCl3. Sav CHCl3 se kombinira i pere sa H2O, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, H2O, slanom vodom i suši nad MgSO4. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom i dobiveni materijal se pročišćava preparativnom kromatografijom (1 mm sa 0,25 mm koncentracijska zona) eluiranjem dva puta sa 5% MeOH/ CHCl3. Glavna frakcija se odstranjuje, pulverizira i ispire sa 150 ml 10% MeOH/ CHCl3 dajući 20 mg željenog produkta.

U otopinu 20 mg gore navedenog spoja u 10 ml MeOH dodaje se 30 mg 5% Pd/BaSO4. To se zatim 4 sata trese na 50 psi, filtrira i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 15 mg željene hidroksamične kiseline. M+H = 477.

Primjer 65: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(D–alanin–N– metilamido)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

Otopini od 0,036 grama kiseline u 2 ml DMF dodaje se 0,037 ml NMM, 0,021 grama D–alanin N–metilamida i 0,031 grama TBTU miješa se preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim 15 minuta zagrijava na 80°C. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom, a dobiveni materijal se pročišćava preparativnom kromatografijom (1 mm sa 0,25 mm koncentracijska zona) eluiranjem dva puta sa 5% MeOH/CHCl3 dajući 0,050 grama vezanog produkta.

U 0,040 grama u 10 ml MeOH dodaje se 0,050 grama 5% Pd/BaSO4. Reakcija se 4 sata trese na 50 psi, filtrira i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 0,029 grama produkta. M+H = 477

Primjer 67: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(L–valin–N– metilkarboksamido)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

Otopini od 0,036 grama kiseline u 2 ml DMF dodaje se 0,039 ml NMM, 0,022 grama L–valin–N–metilamida i 0,030 grama TBTU miješa se preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim 30 minuta zagrijava na 80°C. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom, a dobiveni materijal se pročišćava preparativnom kromatografijom (1 mm sa 0,25 mm koncentracijska zona) eluiranjem dva puta sa 5% MeOH/CHCl3 dajući 0,038 grama vezanog produkta.

U 0,035 grama u 10 ml MeOH dodaje se 0,050 grama 5% Pd/BaSO4. Reakcija se 6 sati trese na 50 psi, filtrira i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 0,030 grama produkta. M+H = 505.

Primjer 70: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(L–(0–metil) tirozin –N–metilamido) – [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

U 0,030 grama (0,062 mola) kiseline u 3 ml DMF dodaje se 0,030 ml NMM i 0,029 grama O–metiltirozin N–metilamid i 0,026 grama TBTU. Reakcija se 20 minuta zagrijava do 80°C. DMF se odstranjuje pod sniženim tlakom i dobiveni materijal odvodi se u EtOAc i pere sa 10% vodenom otopinom limunske kiseline. Voda se tri puta ekstrahira sa EtOAc, kombinira i pere sa H20, zasićenom NaHCO3, H2O, slanom vodom i suši nad MgSO4, a otapalo se odstranjuje pod sniženim tlakom, dajući 0,33 grama produkta koji je dalje proveden bez pročiščavanja.

U 0,30 grama gornjeg produkta u 10 ml MeOH dodaje se 0,040 grama 5% Pd/BaSO4. Reakcija se 6 sati trese na 50 psi, filtrira i dobiveni materijal se pročišćava reverznom fazom HPLC (90% do 30% H20/ CH3CN sa 0,1 TFA tijekom 30 minuta) dajući 19 mg hidroksamične kiseline. M+H = 583.

Primjer 71: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(L–serin –N–metilamido) – [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

U 0,025 grama gore opisanog t–butiletera 75 dodaje se 3 ml TFA. Reakcija se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 0,020 grama produkta. M+H = 493.

Primjer 72: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(beta–alanin–N–metilkarboksamido)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

Otopini od 0,035 grama kiseline u 2 ml DMF dodaje se 0,039 ml NMM, 0,020 grama β–alanin–N–metilamida i 0,030 grama TBTU se preko noći miješa na sobnoj temeperaturi, zatim 15 minuta zagrijava na 80°C. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom, a dobiveni materijal se pročišćava preparativnom kromatografijom (1 mm sa 0,25 mm koncentracijska zona) eluiranjem dva puta sa 5% MeOH/ CHCl3 dajući 0,043 grama vezanog produkta.

U 0,040 gornjeg produkta u 10 ml MeOH dodaje se 0,050 grama 5% Pd/BaSO4. Reakcija se 6 sati trese na 50 psi, filtrira i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 0,030 grama produkta. M+H = 499.

Primjer 73: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(D–serin–N–metilamido) – [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

U 0,020 grama etera dodaje se 3 ml TFA. Reakcija se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 0,015 grama produkta.

LRMS pronađeno (M+H)+ = 493, (M+Na)+ = 515.

HPLC reverzna faza 90–20% H20/CH3CN (0,1% TFA) 30 minuta

ramp: RT = 11,67 minuta

Primjer 75: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(L–0–tercbutil) serin –N–metilamid) – [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

Otopini 0,062 grama kiseline u 3 ml DMF dodaje se 0,035 ml NMM, 0,045 grama O–t–butil serin–N–metilamida, i 0,054 grama TBTU preko noći se miješa na sobnoj temeperaturi, zatim 15 minuta zagrijava na 80°C. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom, a dobiveni materijal pročišćava se preparativnom kromatografijom (1 mm sa 0,25 mm koncentracijska zona) eluiranjem dva puta sa 5% MeOH/CHCl3 dajući 0,080 grama vazanog produkta.

U 0,075 grama gornjeg produkta u 10 ml MeOH dodaje se 0,100 grama 5% Pd/BaSO4. Reakcija se 4 sata trese na 50 psi, filtrira i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 0,050 grama produkta. M+H = 549.

Primjer 77: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[D–(0–terc–butil)serin–N–metilamid) – [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

Otopini 0,035 grama kiseline u 2 ml DMF dodaje se 0,024 ml NMM, 0,033 grama O–t–butil–D–serin–N–metilamida i 0,030 grama TBTU preko noći se miješa na sobnoj temeperaturi, zatim 30 minuta zagrijava na 80°C. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom, a dobiveni materijal se pročišćava preparativnom kromatografijom (1 mm sa 0,25 mm koncentracijska zona) eluiranjem dva puta sa 3% MeOH/CHCl3 dajući 0,040 grama produkta.

U 0,035 grama u 10 ml MeOH dodaje se 0,050 grama 5% Pd/BaSO4. Reakcija se 6 sati trese na 50 psi tijekom 6 sati, filtrira i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 0,030 grama produkta. M+H = 549.

Primjer 90: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(L– lizin–N–metilamid) – [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

Otopini 0,035 grama kiseline u 2 ml DMF dodaje se 0,024 ml NMM, 0,035 grama L–lizin–N–metilamida i 0,030 grama TBTU preko noći se miješa na sobnoj temeperaturi, zatim 15 minuta zagrijava na 80°C. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom, a dobiveni materijal se pročišćava preparativnom kromatografijom (1 mm sa 0,25 mm koncentracijska zona) eluiranjem dva puta sa 5% MeOH/CHCl3 dajući 0,035 grama vezanog produkta.

LRMS pronađeno (M+H)+ = 744, (M+Na)+ = 766.

U 0,030 grama u 10 ml MeOH dodaje se 0,040 grama 5% Pd/BaSO4. Reakcija se 6 sati trese na 50 psi, filtrira i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 0,026 grama produkta.

LRMS pronađeno (M+H)+ = 520

Primjer 95: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(N–benzil karboksamido) – [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

U gustu otopinu 0,030 grama (0,06 mmol) kiseline u 2 ml CH2Cl2 dodaje se 0,015 ml NMM i 24 mg TBTU. Reakcija se miješa 30 minuta i u tom vremenu se dodaje 10 ml benzil amina te se reakcija miješa 1 sat. Smjesa se razrijeđuje sa CHCl3 i jedan put pere sa 1N HCl, a jedan put sa H20.

Obje vodene faze se kombiniraju i 3 puta ekstrahiraju sa CHCl3. Sva 4 CHCl3 se kombiniraju i peru sa H20, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, vodom, slanom vodom i suše nad MgSO4. Otapalo se odstranjuje pod sniženim tlakom dajući 30 mg (85% prinos) benzil amida. M+H = 572; M+Na = 594.

U 25 mg gornjeg produkta u 10 ml MeOH dodaje se 35 mg 5% Pd/BaSO4. Smjesa se 5 sati trese na 50 psi H2. Reakcija se filtrira kroz 0,45 mM PTFE membranski filter i plinovi se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 15 mg hidroksamične kiseline. M + H = 482.

Primjer 106: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[2–(4–aminosulfonilfenil) etilkarboksamido] – [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

Otopini 0,035 grama kiseline u 2 ml DMF dodaje se 0,024 ml NMM, 0,029 grama (4 aminosulfonilfenil) etilamina i 0,030 grama TBTU preko noći se miješa na sobnoj temeperaturi, zatim 15 minuta zagrijava na 80°C. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom, a dobiveni materijal se pročišćava preparativnom kromatografijom (1 mm sa 0,25 mm koncentracijska zona) eluiranjem dva puta sa 5% MeOH/CHCl3 i jednim eluiranjem sa 10% MeOH/CHCl3 dajući 0,040 grama vezanog produkta.

LRMS pronađeno (M+H)+ = 665, (M+Na)+ = 687

HPLC reverzna faza 70–5% H20/ CH3CN (0,1% TFA) 30 minuta

ramp: RT = 11,39 minuta

U 0,035 grama u 10 ml MeOH dodaje se 0,050 grama 5% Pd/BaSO4. Reakcija se 6 sati trese na 50 psi, filtrira i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 0,030 grama produkta.

LRMS pronađeno (M+H)+ = 575, (M+Na)+ = 597

Primjer 107: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[(2–benzimidazolil)metilkarboksamido] – [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

Otopini od 0,035 grama kiseline u 2 ml DMF dodaje se 0,024 ml NMM, 0,021 gram aminometilbenzamidizola i 0,030 grama TBTU preko noći se miješa na sobnoj temeperaturi, zatim 15 minuta zagrijava na 80°C. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom, a dobiveni materijal se pročišćava preparativnom kromatografijom (1 mm sa 0,25 mm koncentracijska zona) eluiranjem dva puta sa 5% MeOH/CHCl3 dajući 0,030 grama produkta.

LRMS pronađeno (M+H)+ = 612.

HPLC reverzna faza 90–20% H20/ CH3CN (0,1% TFA) 30 minuta

ramp: RT = 13,01 minuta

U 0,025 grama u 10 ml MeOH dodaje se 0,035 grama 5% Pd/BaSO4. Reakcija se 6 sati trese na 50 psi, filtrira i dobiveni materijal se pročišćava reverznom fazom HPLC (90% do 30% H20/ CH3CN sa 0,1 TFA tijekom 45 minuta) dajući 0,020 grama hidroksamične kiseline.

LRMS pronađeno (M+H)+ = 522.

Primjer 108: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(2–benzimidazolkarboksamido) – [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

Otopini 0,035 grama kiseline u 2 ml DMF dodaje se 24 ml NMM, 0,019 grama aminobenzamidazola i 0,030 grama TBTU preko noći se miješa na sobnoj temeperaturi, zatim 15 minuta zagrijava na 80°C. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom, a dobiveni materijal se pročišćava preparativnom kromatografijom (1 mm sa 0,25 mm koncentracijska zona) eluiranjem dva puta sa 5% MeOH/CHCl3 dajući 0,036 grama produkta.

U 0,030 grama u 10 ml MeOH dodaje se 0,045 grama 5% Pd/BaSO4. Reakcija se 6 sati trese na 50 psi, filtrira i dobiveni materijal se pročišćava reverznom fazom HPLC (90% do 30% H2O/CH3CN sa 0,1% FA tijekom 45 minuta) dajući 0,020 grama hidroksamične kiseline.

M+H+ = 508.

120(a): 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(karboksimetil) – [10] paraciklofan–6–N–benziloksikarboksamid:

Nakon prethodno primjenjenog slijeda sinteze 120(a) se priprema u obliku bijele krutine. ESI–MS (M+H)+:: izračunato 525,3, pronađeno 525,6.

Primjer 120: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(karboksimetil)– [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, hidrogenoliza 120(a) (122,1 mg, 0,233 mmol) daje hidroksamat (102 mg, 100%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 435,3, pronađeno 435,3.

Primjer 126: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–( (2–metoksiletiloksi)karboksil)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, hidrogenoliza 126(a) (50,6 mg, 0,089 mmmol) daje hidroksamat 126 (42,6 mg, 100%). ESI–MS (M+H)+:izračunato 479,3, pronađeno 479,4.

Primjer 126 (a): 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–( (2–metoksiletiloksi) karboksil)–[10] paraciklofan–6–N–benziloksikarboksamid:

Otopina N,N'–dicikloheksilkarbodiimida u 1,0 N diklormetanu (0,2 ml, 1 equiv.) dodaje se otopini iz 212 (a) (100,6 mg, 0,197 mmol), 2–metoksietanola (0,020 ml, 1,3 equiv.), 1–hidroksibenzotriazol hidrat (0,0266 g, 1 equiv.) u tetrahidrofuranu (6 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 20 sati na sobnoj temperaturi i 4 sata refluksa, reakcijska smjesa se zaustavlja sa zasićenim amonij kloridom i ekstrahira sa etil acetatom. Kombinirani ekstrakti se peru slanom vodom, suše (MgSO4) i koncentriraju. Silika gel kromatografija (metanol–diklormetan, 2:98 zatim 4:96 zatim 6:94) daje 126 (a) (51,2 mg, 46%) u obliku bijele krutine. ESI–MS (M+H)+: izračunato 569,4, pronađeno 569, 5.

Primjer 128: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–( (2–feniletiloksi)karboksi)– [10] paraciklofan– 6 –N–hidroksikarboksamid:

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (32,3 mg, 0,063 mmol) reagira sa 2–feniletanolom (9,3 mg, 1,2 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (34,6 mg, 89%). Zatim hidrogenoliza vezanog produkta (34,6 mg, 0,0563 mmol) daje hidroksamat (26,0 mg, 88%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 525,3, pronađeno 525,4.

Primjer 129: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(dimetilkarboksamido)– [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (40,8 mg, 0,0800 mmol) reagira sa dimetilaminom kloridne kiseline (16 mg, 2,45 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (36,0 mg, 84%).

Zatim hidrogenoliza vezanog produkta (31,7 mg, 0,0590 mmol) daje hidroksamat (26,2 mg, 99%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 448, 3, pronađeno 448,5.

Primjer 132: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(1–(n–metilkarboksamido) metilkarboksil)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid:

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (32,9 mg, 0,0644800 mmol) reagira sa 2–hidroksi–N–metilacetamidom (8,6 mg, 1,5 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (25,3 mg, 68%).

Zatim hidrogenoliza vezanog produkta (25,1 mg, 0,0431 mmol) daje hidroksamat (21,1 mg, 99%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 429, 3, pronađeno 429,4.

Primjer 139: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (3–(1–imidazolil) propilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (97,2 mg, 0,190 mmol) reagira sa 1–(3–aminopropil) imidazolom (0,0273 ml, 1,2 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (96,0 mg, 82%).

Zatim hidrogenoliza vezanog produkta (92,9 mg, 0,150 mmol) daje hidroksamat (76,0 mg, 96%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 528,3, pronađeno 528,5.

Primjer 139. TFA: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (3–(1–imidazolil) propilkarboksamido)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid trifluoracetat

Trifluoracetatna kiselina (1 kap) dodaje se suspenziji iz 139 (38,5 mg, 0,0730 mmol) u diklormetanu (6 ml). Nakon što se nekoliko minuta miješa na sobnoj temperaturi, homogena otopina se koncentrira kako bi se dobilo 34 (48 mg, 100%) u obliku bijele krutine. ESI–MS (M+H)+:izračunato 528,3, pronađeno 528,6.

Primjer 142: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (2–(2–piridil)etilkarboksamido)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (35,2 mg, 0, 0689 mmol) reagira sa 2–(2–aminoetil) piridin (10,9 mg, 1,3 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (36,1 mg, 85%).

Zatim hidrogenoliza vezanog produkta (35,8 mg, 0,0582 mmol) daje hidroksamat (31,3 mg, 100%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 525,4, pronađeno 525,5.

Primjer 146: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (4–metilpiperazin–1–il) – [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (43,5 mg, 0,0852 mmol) reagira sa 1–metilpiperazinom (0,0142 ml, 1,5 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (43,5 mg, 86%). Zatim hidrogenoliza vezanog produkta (43,5 mg, 0,0734) daje hidroksamat (38,2 mg, 99%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 503,3, pronađeno 503,6.

Primjer 156: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(2–(N– metilaminosulfonil) etilkarboksamido)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (34,9 mg, 0, 0683 mmol) reagira sa etilendiaminom (0,050 ml, 11 equiv.) i zatim metansulfonil kloridom (0,145 ml, 27,5 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (35,6 mg, 83%).

Hidrogenoliza vezanog produkta (46,9 mg, 0,0743 mmol) daje hidroksamat (40,3 mg, 100%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 541,3, pronađeno 541,5.

Primjer 157: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (4–(N– metilaminosulfonil) butilkarboksamido)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (35,2 mg, 0, 0689 mmol) reagira sa 1,4–diaminobutan (84,6 mg, 14 equiv.) i zatim metansulfonil kloridom (0,186 ml, 35 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (24,2 mg, 53%). Zatim hidrogenoliza vezanog produkta (24,0 mg, 0,0364 mmol) daje hidroksamat (20,0 mg, 97%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 569,3, pronađeno 569,5.

Primjer 158: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (cikloheksilkarboksamido)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (40,8 mg, 0,0689 mmol) reagira sa cikloheksilaminom (0,012 ml, 1,3 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (41,7 mg, 88%). Zatim hidrogenoliza vezanog produkta (35,4 mg, 0,0598 mmol) daje hidroksamat (30,5 mg, 100%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 502,4, pronađeno 502,5.

Primjer 159: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (2–(N– metilaminosulfonil) heksilkarboksamido)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (35,2 mg, 0, 0689 mmol) reagira sa 1,6–diaminoheksan (89,6 mg, 11 equiv.) i zatim metansulfonil kloridom (0,150 ml, 28 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (28,1 mg, 59%). Hidrogenoliza vezanog produkta (28,1 mg, 0,0409 mmol) daje hidroksamat (25,0 mg, 100%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 597,3, pronađeno 597,6.

Primjer 165: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (L–ornitin–N–metilamid)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid kloridna kiselina

Hidroksamat 205 (25 mg, 0,0386 mmol) obrađuje se sa 4 N otopinom Hcl u dioksanu (1 ml) tijekom 40 minuta, a zatim koncentrira kako bi se dobilo željeni produkt (18,2 mg, 81%) u obliku bijele krutine. ESI–MS (M+H)+: izračunato 548,4, pronađeno 548,5.

Primjer 169: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (metilkarboksamido) – [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon slijeda analognog onom koji je prethodno primjenjen u pripremi 50, 169 je sintetiziran u obliku bijele krutine. ESI–MS (M+H)+: izračunato 434,3, pronađeno 434,4.

Primjer 180: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(glicin–N– metilamid)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (40,8 mg, 0, 080 mmol) reagira sa glicin–N–metilamidom kloridne kiseline (15,0 mg, 1,5 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (42,2 mg, 91%). Zatim hidrogenoliza vezanog produkta (33,1 mg, 0,057 mmol) daje hidroksamat (27,1 mg, 97%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 491,3, pronađeno 491,5.

Primjer 182: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (L–alanin–N– metilamid) – [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (40,8 mg, 0, 080 mmol) reagira sa glicin–N–metilamidom kloridne kiseline (12,2 mg, 1,5 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (40,9 mg, 86%). Zatim hidrogenoliza vezanog produkta (33,0 mg, 0,555 mmol) daje hidroksamat (28,0 mg, 100%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 505,4, pronađeno 505,6.

Primjer 184: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (D–alanin–N– metilamid) – [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (40,8 mg, 0, 080 mmol) reagira sa D–alanin–N–metilamidom (12,2 mg, 1,5 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (39,0 mg, 82%). Zatim hidrogenoliza vezanog produkta (32,0 mg, 0,054 mmol) daje hidroksamat (27,9 mg, 100%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 505,4, pronađeno 505,5.

Primjer 194: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (L–serin (O–terc–butil) –N– metilamid) – [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (81,6 mg, 0,160 mmol) reagira sa O–terc–butil–L–serin–N–metilamidom (41,8 mg, 1,5 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (82,8 mg, 77,6%). Zatim hidrogenoliza vezanog produkta (76,0 mg, 0,114 mmol) daje hidroksamat (66,7 mg, 100%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 577,4, pronađeno 577,6.

Primjer 199: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (2–(karbometoksi)etilkarboksamido)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (35,2 mg, 0,689 mmol) reagira sa metil 3–aminopripionatom kloridne kiseline (12,4 mg, 1,3 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (36,9 mg, 90%). Zatim hidrogenoliza vezanog produkta (36,9 mg, 0,0620 mmol) daje hidroksamat (31,0 mg, 100%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 506,3, pronađeno 506,4.

Primjer 201: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (2–(hidroksikarbonil) etilkarboksamido) – [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (35,2 mg, 0,0689 mmol) reagira sa benzil 3–aminopropionatom (31,5 mg, 1,3 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (40,6 mg, 90%). Zatim hidrogenoliza vezanog produkta (40,6 mg, 0,0617 mmol) daje hidroksamat (30,5 mg, 100%) u obliku bijele krutine. ESI–MS (M+H)+: izračunato 492,3, pronađeno 492,3.

Primjer 203: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (L–ortnitin (4–butoksikarbonil) karbokilmetil) – [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (50,2 mg, 0,0983 mmol) reagira sa Nδ–BOC–ornitin metil esterom kloridne kiseline (36,2 mg, 1,3 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (58,2 mg, 80%). Zatim hidrogenoliza vezanog produkta (28,0 mg, 0,0379 mmol) daje hidroksamat (24,6 mg, 100%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 649,4, pronađeno 649,5.

Primjer 205: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (L–ortnitin (4–t–butoksikarbonil)–N–metilamid)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (60 mg, 0,118 mmol) reagira sa Nδ–BOC–ornitin N–metilamidom kloridne kiseline (42,9 mg, 1,3 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (52,2 mg, 60%). Zatim hidrogenoliza vezanog produkta (21,0 mg, 0,0285mmol) daje hidroksamat (18,6 mg, 100%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 648,4, pronađeno 648,6.

Primjer 207: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (L–ortnitinkarboksimetil)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid kloridna kiselina

Amidni vezani produk (31,1 mg, 0,0421 mmol) za dobivanje 203 obrađuje se 1 sat sa otopinom 4 N HCl u dioksanu (1 ml) kako bi se odstranila BOC grupa. Zatim hidrogenoliza sirovog materijala daje hidroksamat (24,8 mg, 100%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 549,4, pronađeno 549,5.

Primjer 209: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (L–lizinkarboksamid)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (105,6 mg, 0,207 mmol) reagira sa Nε–Cbz–L–lizin amid kloridna kiselina (85,0 mg, 1,3 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (130 mg, 82%). Zatim hidrogenoliza vezanog produkta (113,2 mg, 0,147 mmol) daje hidroksamat (74,5 mg, 93%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 548,4, pronađeno 548,5.

Primjer 211: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (feniletilkarboksamido)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (44,6 mg, 0,0873 mmol) reagira sa feniletilaminom (0,0219 mg, 2 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (46,5 mg, 87%). Zatim hidrogenoliza vezanog produkta (46,5 mg, 0,0758 mmol) daje hidroksamat (39,2 mg, 99%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 524,4, pronađeno 524,5.

Primjer 212: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (hidroksikarboksil) –[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, hidrogenoliza 212(a) (205 mg, 0,401 mmol) daje hidroksamat (168 mg, 99%). ESI–MS (M+H)+ : izračunato 421,3, pronađeno 421,4.

Primjer 212 (a): 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (hidroksikarboksil)–[10] paraciklofan–6–N–benziloksikarboksamid

Vodena otopina 1 N litij hidroksida (7,5 ml, 4,23 equuiv.) dodaje se otopini iz 120 (a) (930 mg, 1,77 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) na 0°C. Nakon 25 minuta na sobnoj temperaturi smjesa se neutralizira sa 1 N kloridnom kiselinom i ekstrahira sa etil acetatom (3 x 40 ml). Kombinirani ekstrakti se peru u slanoj vodi, suše (MgSO4) i koncentriraju kako bi se dobilo 212 (a) (840 mg, 93%) u obliku bijele krutine. ESI–MS (M+H)+: izračunato 511,3, pronađeno 511, 4.

Primjer 213: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (2–(3,4–dimetoksifenil)etilkarboksamido)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (29,2 mg, 0,0572 mmol) reagira sa 2–(3,4–dimetoksifenil) etilamin (14,7 mg, 1,2 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (31,8 mg, 83%). Zatim hidrogenoliza vezanog produkta (31,6 mg, 0, 0469 mmol) daje hidroksamat (24,6 mg, 90%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 584,4, pronađeno 584,6.

Primjer 214: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (benzilkarboksamido)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (40,8 mg, 0,080 mmol) reagira sa benzilaminom (0,0114 mg, 1,3 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (43,0 mg, 90%). Zatim hidrogenoliza vezanog produkta ( 33,0 mg, 0,055 mmol) daje hidroksamat (28,2 mg,100%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 510,3, pronađeno 510,5.

Primjer 215: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (2–(4– morfolin) etilkarboksamid) – [10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (41,2 mg, 0,0807 mmol) reagira sa 4–(2–aminoetil)morfolin (0,015 ml, 1,4 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (40,0 mg, 80%). Zatim hidrogenoliza vezanog produkta ( 39 mg, 0,0626 mmol) daje hidroksamat (30,4 mg, 91%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 533,4, pronađeno 533,5.

Primjer 217: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(3–(4– morfolino) propilkarboksamido)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid kloridna kiselina

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (44,4 mg, 0,0870 mmol) reagira sa 4–(3–aminopropil)piridin (0,0254 ml, 2 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (40,0 mg, 72%). Zatim hidrogenoliza vezanog produkta ( 40,0 mg, 0,0628 mmol) u prisutnosti kloridne kiseline (1 equiv.) daje hidroksamat (34,2 mg, 93%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 547,4, pronađeno 547,5.

Primjer 224: 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2– (difeniletilkarboksamido)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (29,8 mg, 0,0584 mmol) reagira sa 2,2–difeniletilamin (11,5 mg, 1,2 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (32,2 mg, 80%). Zatim hidrogenoliza vezanog produkta ( 32,0 mg, 0,0464 mmol) daje hidroksamat (27,6 mg, 100%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 600,4, pronađeno 600,6.

Primjer 225 2S, 5R, 6S –3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(2–(4–sulfonilaminofenil)etilkarboksamido)–[10] paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid

Nakon postupka analognog onom koji je prethodno primjenjen, 212 (a) (70,0 mg, 0,137 mmol) reagira sa 4–(2–aminoetil)benzensulfonamid (33,0 mg, 1,2 equiv.) kako bi se dobilo željeni vezani produkt (80,7 mg, 85%). Zatim hidrogenoliza vezanog produkta ( 76,6 mg, 0,111 mmol) daje hidroksamat (65,4 mg, 98%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 603,3, pronađeno 603,6.

Primjer 710: 4S, 7R, 8S–5–aza–6–okso–12–oksa–7–izobutil–2–(karboksimetil) – [12] paraciklofan–8–N–hidroksikrboksamid

Sinteza homo–homo tirozina:

710(a) U promiješanu, ohlađenu (0°C) otopinu 5,0 grama 3–(4–benziloksifenil) propanola u 100 ml bezvodnog CH2Cl2 dodaje se 4,3 ml trietilamina, a nakon deset minuta i 1,76 ml metansulfonil klorida. Reakcija se miješa jedan sat, a zatim ulijeva u zasićenu vodenu otopinu NaHCO3. Vodena frakcija se 2 puta ekstrahira sa CH2Cl2. Sva tri CH2Cl2 se kombiniraju, peru H20, 10% vodenom otopinom limunske kiseline, H20, slanom vodom, suše nad MgSO4 i otapalo se odstranjuje pod sniženim tlakom dajući kvanitativni prinos mezilata u obliku bijele krutine.

LRMS M+H = 338

710 (b) Gore dobivenom mezilatu u 100 ml acetona dodaje se 3,9 grama NaI. Nakon miješanja tijekom noći na sobnoj temperaturi dodaje se još 3,9 grama NaI i reakcija se refluksira 1 sat. Reakcijska smjesa se filtrira i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom. Krutina, koja odmah postaje žute boje, otapa se u heksanu i pere sa H20, dva puta sa vodenom otopinom natrij tiosulfata, H20, slanom vodom, suši se nad MgSO4 i otapalo se odstranjuje pod sniženim tlakom dajući 6,79 grama jodida u obliku bijele krutine.

LRMS M+H = 370

710 (c) U promiješanu, ohlađenu (–78°C) gustu otopinu 1,15 grama LiCl (osušenoj plamenom u bočici pod vakuumom) i 0,99 grama Meyers reage nsa (Meyers et al. JACS, 1995, 117, 8488), u 30 ml bezvodnog THF dodaje se 8,7 ml 1M LDA u THF/heksan tijekom 10 minuta. Smjesa se 20 minuta miješa na –78°C i 30 minuta na 0°C, zatim se 1,57 gram jodida u 10 ml bezvodnog THF tijekom 10 minuta dodaje ukapavanjem. Reakcija je ostavljena da se preko noći uz miješanje polako zagrijava do sobne temperature. Zaustavlja se sa 10% vodenom otopinom limunske kiseline, a pare se odstranjuju pod sniženim tlakom. Preostali materijal se otapa u EtoAc, pere sa H2O, 5% vodenom otopinom natrij tiosulfata, H20, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, H2O, slanom vodom, suše se nad MgSO4 te se otapalo odstranjuje pod sniženim tlakom. Dobiveni materijal se kromatografira na silika gelu eluiranjem sa 4:100 MeOH/ CHCl3 dajući 0,9 grama produkta 710 (c)

LRMS M+H = 447.

Hidroliza pseudoefedrin amida:

710(d) U 3,5 grama alkilacijskog produkta 710(c) u 40 ml H2O i 25 ml MeOH dodaje se 15,7 ml vodena otopina 1N u NaOH. Reakcija se refluksira 1 sat i tijekom tog vremena dodaje se još 25 ml MeOH. Reakcija se refluksira još 3 sata, zatim se pare odstranjuju pod sniženim tlakom. Krutina se triherira sa CH2Cl2 i filtrira dajući 5,5 grama natrij hidroksida i natrijeve soli produkta. CH2Cl2 iz filtrata odstranjuje se pod sniženim tlakom, a preostala krutina se triherirana sa Et2O dajući još 1,1 grama produkta 710 (d).

LRMS sM+H = 298

Stvaranje metilestera:

710 (e) U gore opisane NaOH i natrijevu sol u 150 ml MeOH dodaje se 3 ml koncentrirane HCl. Reakcija se preko noći refluksira i u tom vremenu pare se odstranjuju pod sniženim tlakom, a dobiveni materijal se prenosi u EtOAc i pere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, slanom vodom i osušen nad MgSO4. Pare su odstranjene pod sniženim tlakom dajući 2,4 grama metilestera.

LRMS pronađeno (M+H)+ = 314

Vezanje homo–homo tirozina u fragment sukcinata:

710 (f) U promiješanu, ohlađenu (0°C) otopinu 0,90 grama kiseline u 20 ml bezvodne DMF dodaje se 0,79 grama metil estera amino kiseline iz 710 (e), 1,14 ml NMM i 0,884 grama TBTU. Reakcija se miješa 20 minuta na 0°C i 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se razrijeđuje sa 300 ml EtOAc i 5 puta pere sa 10% vodenom otopinom limunske kiseline. Sve vodene frakcije se kombiniraju i 5 puta ekstrahiraju sa EtoAc. Svih 6 organskih frakcija se kombinira i 5 puta pere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, jednom sa slanom vodom te se suši nad MgSO4. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom, a dobiveni materijal se kromatografira na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 15–20% EtoAc u heksanu, dajući 1,2 grama vezanog produkta.

LRMS M+H = 674.

710 (g) U promiješanu otopinu 1,2 grama benziletera u 50 ml MeOH dodaje se 5 ml octene kiseline i 0,15 grama crnog paladija kao IPA guste otopine. Smjesa se 3 sata miješa pod 1 ATM H2. Katalizator se odstranjuje filtracijom i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 0,76 grama deprotektiranog produkta.

LRMS M+H = 494

710 (h) U promiješanu otopinu 0,40 grama alkohola 710 (i) u 20 ml bezvodnog CH2Cl2 dodaje se 0,89 grama ugljik tetrabromida i 0,70 g trifenil fosfina. Reakcija se miješa 1 sat, a zatim ulijeva u 10% vodenu otopinu limunske kiseline, razdvaja se te se vodena frakcija 3 puta ekstrahira sa CH2Cl2. Sve 4 frakcije CH2Cl2 kombiniraju se i peru sa H20, slanom vodom i suše nad MgSO4. Otapalo se odstranjuje pod sniženim tlakom i dobiveni materijal se kromatografira na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 25–50% EtoAc u heksanu dajući 0,32 grama bromida iz 710 (h).

LRMS pronađeno (M+H)+ = 558.

710 (j) U promiješanu, ohlađenu (0°C) otopinu 0,29 grama bromida u 60 ml bezvodne DMF dodaje se 0,21 gram Cs2CO3 u jednoj porciji. Nakon 2 sata miješanja smjesa se ulijeva u EtOAc i dva puta pere sa 10% otopinom limunske kiseline i 5 puta ekstrahira sa EtOAc. Svih 6 EtOAc frakcija se kombinira, pere sa H20, dva puta sa slanom vodom i suši nad MgSO4. Otapalo se odstranjuje pod sniženim tlakom i dobiveni materijal se kromatografira na silika gelu eluiranjem sa 20% EtOAc/heksan dajući 0,08 g (32% prinos) makroprstena.

LRMS pronađeno (M+H)+= 498.

710 (k) U 0,150 grama iz 710 (j) dodaje se 5 ml TFA. Nakon 2 sata miješanja pare se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 0,125 grama kiseline.

LRMS (M+H)+ = 420.

710 (l) U promiješanu otopinu 0,073 grama iz 710 (k) u 8 ml bezvodnog CH2Cl2 dodaje se 0,024 grama HOBT, 0,077 ml NMM, 0,033 grama O–benzilhidroksilamina kloridne kiseline i 0,43 grama DEC. Reakcija se miješa 2 sata zatim se pare odstranjuju pod sniženim tlakom. Preostalom materijalu dodaje se 3 ml bezvodnog DMF i 0,16 grama O–benzilhidroksilamina. Reakcija se 45 minuta zagrijava na 80°C, a zatim ulijeva u EtOAc te se 5 puta pere sa 10% vodenom otopinom limunske kiseline. Kombinirane vodene frakcije se 5 puta ekstrahiraju sa EtoAc, a 6 kombiniranih ekstrakata se 2 puta pere sa H20, dva puta slanom vodom te se suše nad MgSO4. Dobiveni materijal se kromatografira na silika gelu eluiranjem sa 3% MeOH/ CHCl3 dajući 0,079 grama O–benzilhidroksamata.

Primjer 710: 4S, 7R, 8S–5–aza–6–okso–12–oksa–7–izobutil–2–(karboksimetil)–[12]paraciklofan–8–N–hidroksikarboksamid

U 10 mg u 5 ml MeOH dodaje se 25 mg 5% Pd/BaSO4. Trese se 2 sata na 50 psi H2, filtrira i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 7 mg hidroksamične kiseline.

LRMS pronađeno (M+H)+ = 435

759 (a) U 0,035 grama metilestera iz 710 (l) u 3 ml THF i 1 ml H2O dodaje se 0,13 ml zasićene vodene otopine LiOH. Reakcija se 4 sata miješa na sobnoj temperaturi i zaustavlja sa 2 ml 1N HCl. Smjesa se razrijeđuje sa EtOAc i zakiseljuje sa 1N HCl i tri puta ekstrahira sa EtOAc. Sve tri frakcije EtOAc se kombiniraju i peru sa H20, slanom vodom, suše nad MgSO4 i otapalo se odstranjuje pod sniženim tlakom dajući 0,025 grama kiseline.

LRMS pronađeno (M+H)+ =511; (M+Na)+ = 533

Primjer 759: 4S, 7R, 8S–5–aza–6–okso–12–oksa–7–izobutil–2–(N– metilkarboksamido)–[12]paraciklofan–8–N–hidroksikarboksamid:

Otopini od 0,023 grama kiseline iz 759 (a) u 1ml DMF dodaje se 15 ml NMM i 0,016 grama TBTU. Nakon 5 minuta miješanja dodaje se 16 ml 40% vodene otopine MMA i reakcija se 15 minuta miješa na sobnoj temperaturi, razrijeđuje se sa EtoAc i 4 puta pere sa 10% vodenom otopinom limunske kiseline. Svih 5 frakcija EtoAc kombinira se i pere sa H20, slanom vodom i suši nad MgSO4. Pare se odstranjuju pod sniženim tlakom i dobiveni materijal se pročišćava preparativnom kromatografijom ( 1 mm sa 0,25 mm koncentracijske zone) jednostrukim eluiranjem sa 3% MeOH/ CHCl3 dajući 0,011 grama produkta.

LRMS pronađeno (M+H)+ = 524; (M+Na)+ = 546

U 11 mg u 10 ml MeOH dodaje se 30 mg 5% Pd/BaSO4. Tri sata se trese na 45 psi H2, filtrira i pare se odstranjuju pod sniženim tlakom dajući 7 mg hidroksamične kiseline iz Primjera 759.

LRMS pronađeno (M+H)+=434

Primjer 869: 2S, 13S, 14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–0ksa–14–izobutil–7–metil–2–(N–metilkarboksamido)–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid

Primjer 869 (a). U otopinu alkoholnog intermedijera 1 (d) (11,4 g, 33,1 mmol) i 4–nitrofenil kloroformata (10,0 g, 50 mmol) u 50 ml CH2Cl2 ohlađenog u ledenoj kupelji polako se dodaje N–metilmorfolin (4,4 ml, 40 mmol) i smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se odstranjuje in vacuo i ostatak se prenosi u 200 ml EtOAc. Otopina se 3 puta pere slanom vodom, suši (MgSO4) i koncentrira. Pročišćavanje na silika gel koloni korištenjem 10% EtoAc/heksan daje željeni produkt (15,0 g, 91%) u obliku blijedo–žute krutine. DCI–MS: izračunato (M+NH4)+= 561; pronađeno 561.

869 (b). U otopinu iz 869 (a) (15,20 g, 27,28 mmol) i Nα–Cbz–Nδ–metil–L–lizin metil ester HCL soli (11,22 g, 32,78 mmol) dodaje se kalij karbonat (15 g, 109 mmol) i smjesa se zagrijava 1 sat na 50°C. Netopivi materijal se isfiltrira i dodaje se EtOAc. Otopina se pere sa 10% limunskom kiselinom, slanom vodom, NaHCO3 i slanom vodom, suši (MgSO4) i koncentrira. Pročišćavanje na silika gel koloni korištenjem 15% EtoAc/heksan daje uljevit produkt (17,0 g, 91%). ESI–MS: izračunato M+1=713,5; pronađeno 713,7

869 (c).869 (b) (10,0 g, 14,02 mmol) otapa se u 30 ml MeOH i otopina se 1 sat hidrogenira pod atmosferskim tlakom korištenjem 10% Pd–C (1,0 g) kao katalizatora. Katalizator se isfiltrira, a otopina se koncentrira kako bi se dobilo uljevit produkt (6,8 g, 100%). ESI–MS: izračunato M+1=489,4; pronađeno 489,6.

869(d). U otopinu BOP (9,2 g, 20,8 mmol) i diizopropiletilamina (12 ml, 70 mmol) u 600 ml CHCl3 ohlađenog u ledenoj kupelji u obliku kapljica tijekom 2 sata dodaje se otopina iz 869 (c) (6,8 g, 13,9 mmol) u 50 ml CHCl3 te se smjesa preko noći miješa na sobnoj temperaturi. CHCl3 se odstranjuje in vacuo i dodaje se EtOAc. Otopina se pere sa 5% octenom kiselinom, slanom vodom, NaHCO3 i slanom vodom, suši (MgSO4) i koncentrira. Pročišćavanje na silika gel koloni uz korištenje 4% MeOH/ CH2Cl2 daje ciklički produkt (3,4g, 46%) u obliku praška. ESI–MS: izračunato M+1 = 471,4; pronađeno 471,5.

869 (e). 869 (d) (2,6 g, 5,5 mmol) se 1 sat obrađuje sa 20 ml 50% TFA u CH2Cl2 i otopina se koncentrira kako bi se dobilo uljni produkt (2,3 g, 100%). ESI–MS: izračunato. M+1 = 415,3; pronađeno 415,4.

869 (f). U otopinu produkta iz 869(e) (2,2 g, 5,3 mmol) i O–benzilhidroksilamin kloridne kiseline (0,96 g, 6,15 mmol) u 10 ml DMF ohlađenog u ledenoj kupelji dodaje se diizopropiletilamin (4,3 ml, 24,6 mmol) te zatim BOP (2, 72 g, 6,15 mmol) te se otopina preko noći ostavlja da se miješa. Dodaje se EtOAc i otopina se pere sa 5% limunskom kiselinom, slanom vodom, NaHCO3 i slanom vodom, suši (MgSO4) i koncentrira kako bi se dobilo sirov produkt u obliku čiste krutine (82,9 g, 90%). ESI–MS: izračunato. M+1=520,5; pronađeno 520, 5.

869 (g). Produkt iz 869(f) (0,5 g, 0,96 mmol) obrađuje se 1 sat sa 5 ml THF i 4 ml 1N LiOH te se otopina zakiseljuje sa TFA i koncentrira. Dodaje se EtOAc i otopina se pere sa slanom vodom, suši (MgSO4) i koncentrira kako bi se dobila kiselina u obliku krutine (0,3 g, 63%). ESI–MS: izračunato. M+1=506,5, ;pronađeno 506,5.

869 (h) ). U otopinu produkta iz 869(g) (0,2 g, 0,396 mmol) i metilamina kloridne kiseline (0,11 g, 1,58 mmol) u 2 ml DMF ohlađenog u ledenoj kupelji dodaje se BOP (0,18 g, 0,4 mmol) te zatim diizopropiletilamin (0,52 ml, 3 mmol). Otopina se ostavlja da se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. Dodaje se EtOAc i taloži se produkt. Talog se filtrira i pere sa EtOAc i vodom kako bi se dobilo spoj u obliku krutine (0,15 g, 73%). ESI–MS: izračunato. M+1=519,4; pronađeno 519, 5.

Primjer 869: 869(h) (120 mg, 0,23 mmol) u 5 ml MeOH 30 minuta se hidrogenira pod atmosferskim tlakom uz korištenje 10% Pd–C (40 mg) kao katalizatora. Katalizator je isfiltriran i otopina se koncentrira. Pročišćavanje na reverznoj fazi HPLC daje konačni produkt u obliku praška (81 mg, 82%). ESI–ms: izračunato M+1=429,3; pronađeno 429,4.

Primjer 871: 2S,13S ,14R –1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–(glicin–N,N–dimetilamid)–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid

Ovaj spoj se dobiva primjenom postupaka analognih onima iz Primjera 869. ESI–MS: izračunato. M+1=500,5; pronađeno 500,5.

Primjer 880: 2S,13S ,14R –1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–(glicin–N–metilamid)–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid

Ovaj spoj se dobiva primjenom postupaka analognih onima iz Primjera 869. ESI–MS: izračunato. M+1=486,3; pronađeno 486,5.

Primjer 904: 2S,13S ,14R –1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[(glicin–(4–metil) N–piperazinilamid]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid trifluoroacetat

Ovaj spoj se dobiva primjenom postupaka analognih onima iz Primjera 869. ESI–MS: izračunato. M+1=555,6; pronađeno 555,5.

Primjer 908: 2S,13S ,14R –1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[glicin–N–morfolinamid]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid

Ovaj spoj se dobiva primjenom postupaka analognih onima iz Primjera 869. ESI–MS: izračunato. M+1=542,4; pronađeno 542,5.

Primjer 910: 2S,13S,14R –1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[(2–piridil) karbokamido]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid

Ovaj spoj se dobiva primjenom postupaka analognih onima iz Primjera 869. ESI–MS: pronađeno 555,7.

Primjer 916: 2S,13S,14R –1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[(2–piridil)karboksamido]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid

Ovaj spoj se dobiva primjenom postupaka analognih onima iz Primjera 869. ESI–MS: izračunato. M+1=492,5; pronađeno 496,5.

Primjer 919: 2S,13S,14R –1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–(glicin–2–piridilamid)ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid

Ovaj spoj se dobiva primjenom postupaka analognih onima iz Primjera 869. ESI–MS: izračunato. M+1=549,4; pronađeno 549,5.

Primjer 926: 2S,13S,14R –1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[2–(5–metiltiazolil)karboksamido] ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid

Ovaj spoj se dobiva primjenom postupaka analognih onima iz Primjera 869. ESI–MS: izračunato. M+1=512,3; pronađeno 512,4.

Primjer 927: 2S,13S,14R –1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[glicin–2–(3,4,5,6–tetrahidropiridil) amid]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid

Ovaj spoj se dobiva primjenom postupaka analognih onima iz Primjera 869. ESI–MS: izračunato. M+1=553,6; pronađeno 553,6.

Primjer 928: 2S,13S,14R –1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[glicin–2–(5–metil)tiazolilamid]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid trifluoracetat

Ovaj spoj se dobiva primjenom postupaka analognih onima iz Primjera 869. ESI–MS: izračunato. M+1=569,3; pronađeno 569,3.

Primjer 929: 2S,13S,14R –1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[N–(2–piridil)metilkarboksamido]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid trifluoracetat

Ovaj spoj se dobiva primjenom postupaka analognih onima iz Primjera 869. ESI–MS: izračunato. M+1=506,3; pronađeno 506,5.

Primjer 1175: 2S,13S ,14R –1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–(3–fenil propil)–7–metil–2–(N–morfolinkarboksamido)–ciklopenta–dekan–13–N–hidroksikarboksamid

Ovaj spoj se dobiva primjenom postupaka analognih onima iz Primjera 869. ESI–MS: izračunato. M+1=547,4; pronađeno 547,4.

Primjer 1176: 2S,13S,14R –1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–(3–fenil propil)–7–metil–2–((4–metil)N–piperazinilamid)–ciklopenta–dekan–13–N–hidroksikarboksamid trifluoracetat

Ovaj spoj se dobiva primjenom postupaka analognih onima iz Primjera 869. ESI–MS: izračunato. M+1=560,4; pronađeno 560,6.

Primjer 1228: 2S,13S ,14R –1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–(3–fenil propil)–7–metil–2–(N–metilkarboksamido)–ciklopenta–dekan–13–N–hidroksikarboksamid

Ovaj spoj se dobiva primjenom postupaka analognih onima iz Primjera 869. ESI–MS: izračunato. M+1=491,3; pronađeno 491,5.

Primjer 1442: 2S,11S ,12R –1,7–diaza–8,13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(glicin–N–metil amid)–11–(N–hidroksikarboksamid).

1442(a): U otopinu sukcinata 1(c) (2,7g, 9,4 mmol) i Nε–benziloksikarbonil–L–lizin metil estera (4,6 g, 14,0 mmol) u DMF (10 ml) dodaje se diizopropiletilamin (4,1 ml, 23,4 mmol) i BOP (4,9 g, 11,2 mmol). Nakon miješanja tijekom noći dodaje se etil acetat i otopina se pere sa 10% limunskom kiselinom, zasićenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom. Etil acetat se suši (MgSO4) i koncentrira. Dobiveni ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom kako bi se dobilo prinos amida (4,1 g, 77%) u obliku bijele pjene: ES–MS (M+H)+565,5.

1442 (b): Spoj iz 1442 (a) (2,0 g, 3,5 mmol) otapa se u smjesi CH3CN (8,3 ml), CCl4 (8,3 ml) i H2O (12,3 ml). Na sobnoj temperaturi dodaje se H5IO6 (3,7 g, 16,2 mmol) i RuCl3• H20 (16,4 mg, 0,08 mmol). Nakon 1,5 sat, dodaje se 10% limunska kiselina i frakcije se razdvajaju. Organski sloj se suši i koncentrira. Dobiveni ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom kako bi se dobilo prinos kiseline (1,1 g, 56%) u obliku bijele pjene: ES.MS (M+H) 579,5.

1442 (c): Spoj iz Primjera 1442 (b) (500 mg, 0,8 mmol) se hidrogenizira u MeOH (10 ml) sa 5% Pd/C–Degussa 858 mg) pod atmosferom vodika (40 psi). Nakon miješanja tijekom noći, katalizator se isfiltrira i otopina se koncentrira kako bi se dobilo prinos amino kiseline (370 mg, 97%) u obliku bijele pjene: ES–MS (M+H)+ 445,5.

1442 (d): U otopinu HBTU (375 mg, 1,0 mmol) i NMM (0,07 ml, 0,7 mmol) u DMF (5 ml) na 60°C dodaje se spoj iz 1442 (c) (100,0mg, 0,2 mmol) u DMF (5 ml). Nakon što je dodavanje završeno, smjesa se miješa još 30 minuta. Otopina se koncentrira i silika gel kromatografija daje laktam (60 mg, 63%) u obliku bijele krutine: ES–MS (M+H)+427,5.

1442 (e): Spoj iz Primjera 1442 (d) (250 mg, 0,6 mmol) otapa se u CH2Cl (2ml). Nakon miješanja tijekom noći, otopina se koncentrira kako bi se dobila nepročišćena kiselina (220 mg) koja se otapa u DMF. U DMF se dodaje O–benzilhidroksilamin (157 mg, 1,3 mmol), diizopropiletilamin (0,2 ml, 1,1 mmol) i BOP (334 mg, 0,7 mmol). Nakon miješanja tijekom noći produkt u obliku krutine filtrira se iz otopine kako bi se dobilo O–benzil hidroksamat (165 mg, 60%): ES–MS (M+H)+476,4.

1442 (f): Spoj iz Primjera 1442 (e) (50 mg, 0,1 mmol) otapa se u 1:1 THF/MeOH (8 ml) i dodaje se 1M LiOH (0,5 ml, 0,5 mmol). Reakcija se miješa još 1,5 sat prije odstranjivanja otapala. Preostala H2O se zakiseljuje sa 1N HCl i ekstrahira sa CHCl3. CHCl3se suši (MgSO4) i koncentrira kako bi se dobila kiselina (52 mg, 86%) u obliku bijele pjene: ES–MS (M+H)+371,4.

1442 (g): U otopinu iz spoja 1442 (f) (70 mg, 0,15 mmol) i glicin N–metil amida (29 mg, 0,25 mmol) u DMF dodaje se diizopropiletilamin (0,06 ml, 0,37 mmol) i HBTU (85 mg, 0,25 mmol). Nakon miješanja tijekom noći, produkt u obliku krutine filtrira se iz otopine kako bi se dobilo vezani glicin (60 mg, 75%) u obliku bijele krutine: ES–MS (M+H)+ 532,4.

Primjer 1442: Spoj iz primjera 1442 (g) (60 mg, 0,1 mmol) hidrogenira se u

smjesi MeOH–CHCl3 (3:1, 15 ml) sa 5% Pd/BaSO4 (120 mg) pod atmosferom vodika (40 psi). Nakon 3,5 sata miješanja, katalizator se filtrira i otopina se koncentrira kako bi se dobilo prinos hidroksamata iz naslova (20 mg, 41%) u obliku bijele krutine: ES–MS (M+H)+ 442,4.

Primjer 1443: 2S, 11S, 12R –1,7–diaza–8,13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(L–alanin–α–N–metil amid)–11–(N–hidroksikarboksamid).

Primjer 1443 (a): U otopinu spoja iz Primjera 1442 (f) (80 mg, 0,17 mmol) i L–alanin N–metil amida (23 mg, 0,22 mmol) u DMF dodaje se NMM (0,06 ml, 0,52 mmol) i HBTU (256 mg, 0,69 mmol). Nakon miješanja tijekom noći, produkt u obliku krutine se filtrira iz otopine kako bi se dobilo vezani materijal (66 mg) koji se otapa u smjesi MeOH–CHCl3 (3:1, 30 ml). Ovaj se hidrogenira sa 5% Pd/BaSO4 (150 mg) pod atmosferom vodika (50 psi). Nakon 3 sata miješanja, katalizator se filtrira i otopina se koncentrira kako bi se dobilo prinos hidroksamata iz naslova (27 mg, 45%) u obliku žučkaste krutine: ES–MS (M+H)+ 456,4.

Primjer 1447: 2S, 11S, 12R –1,7–diaza–8,13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(L–serin–α–N–metil amid)–11–(N–hidroksikarboksamid).

Primjer 1447 (a): U otopinu spoja iz Primjera 1442 (f) (700 mg, 1,5 mmol) u L–serin N–metil amidu 234 mg, 1,9 mmol) u DMF dodaje se NMM (0,5 ml, 5,4 mmol) i HBTU (2,2 mg, 5,9 mmol). Nakon miješanja tijekom noći, produkt u obliku krutine se filtrira iz otopine kako bi se dobilo vezani materijal (640 mg) koji se otapa u smjesi MeOH– CHCl3 (3:1, 300 ml). Ovaj se hidrogenira sa 5% Pd/BaSO4 (1,6 g) pod atmosferom vodika (50 psi). Nakon 3 sata miješanja, katalizator se isfiltrira i otopina se koncentrira kako bi se dobilo prinos hidroksamata iz naslova (250 mg, 47%) u obliku žučkaste krutine: ES–MS (M+H)+ 472,4.

Primjer 1462: 2S,11S ,12R –1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–12–izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid).

1462(a): U otopinu sukcinata 1(c) (170 mg, 0,6 mmol) i Nε–benziloksikarbonil–L–lizin N–metil amida (224,6 mg, 0,8 mmol) u DMF (6 ml) dodaje se diizopropiletilamin (0,26 ml, 1,5 mmol) i BOP (286,9 g, 0,6 mmol). Nakon miješanja tijekom noći dodaje se etil acetat i otopina se pere sa 10% limunskom kiselinom, zasićenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom. Etil acetat se suši (MgSO4) i koncentrira. Dobiveni ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom kako bi se dobilo prinos amida (255 mg, 77%) u obliku bijele pjene: ES–MS (M+H)+564,4.

1462 (b): Spoj iz Primjera1462 (a) (813 mg, 1,4 mmol) otapa se u smjesi CH3CN (3 ml), CCl4 (3 ml) i H20 (4,5 ml). Na sobnoj temperaturi dodaje se H5IO6 (1,3 g, 5,9 mmol) i RuCl3• H20 (6 mg, 0,03 mmol). Nakon 1,5 sat, dodaje se 10% limunska kiselina i frakcije se razdvajaju. Organski sloj se suši i koncentrira. Dobiveni ostatak pročišćava se silika gel kromatografijom kako bi se dobilo prinos kiseline (504 mg, 60%) u obliku bijele pjene: ES–MS (M+H)+ 578,5.

1462 (c): Spoj iz Primjera 1462 (b) (45 mg, 0,08 mmol) hidrogenira se u MeOH (5 ml) sa 5% Pd/C–Degussa (15 mg) pod atmosferom vodika (50 psi). Nakon miješanja tijekom noći, katalizator se isfiltrira i otopina se koncentrira kako bi se dobilo prinos amino kiseline (32 mg, 90%) u obliku bijele pjene: ES–MS (M+H)+ 444,4.

1462 (d): U otopinu HBTU (769 mg, 2,0 mmol) i NMM (0,15 ml, 6,0 mmol) u DMF (10 ml) na 60°C dodaje se spoj iz 1462 (c) (200,0 mg, 0,4 mmol) u DMF (10 ml) ukapavanjem. Nakon što je dodavanje završeno, smjesa se miješa još 30 minuta. Otopina se koncentrira i silika gel kromatografija daje laktam (135 mg, 70%) u obliku svjetlo–žute krutine: ES–MS (M+H)+426,3.

1462 (e): Spoj iz Primjera 1462 (d) (85 mg, 0,2 mmol) otapa se u CH2Cl2 (2ml) i TFA (2 ml). Nakon miješanja tijekom noći, otopina se koncentrira kako bi se dobila kiselina (80 mg, quant.) u obliku bijele pjene: ES–MS (M+H)+ 370,3.

1462 (f): U otopinu iz Primjera 1462 (e) (75,0 mg, 0,2 mmol) i O–benzilhidroksilamina (78,8 mg, 0,6 mmol) u DMF (1,5 ml) i dodaje se diizopropiletilamin (0,07 ml, 0,4 mmol) i BOP (97,3 mg 0,2 mmol). Nakon miješanja tijekom noći, produkt u obliku krutine se filtrira iz otopine kako bi se dobilo O–benzil hidroksamat (58 mg, 61%): ES–MS (M+H)+475, 3.

1462: Spoj iz Primjera 1462 (f) (50 mg, 0,1 mmol) hidrogenira se u smjesi MeOH–CHCl3 (3:1, 40 ml) sa 10% Pd/C (20 mg) pod atmosferom vodika (balon). Nakon 6 sati miješanja, katalizator se isfiltrira i otopina se koncentrira kako bi se dobilo prinos hidroksamata iz naslova (38 mg, 93%) u obliku bijele pjene: ES–MS (M+H)+ 385,4.

Primjer 1473: 2S,11S ,12R –1,7–diaza–8,13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(β–alanin N–metil amid)–11–(N–hidroksikarboksamid).

1473 (a): U otopinu spoja iz Primjera 1442 (f) (100 mg, 0,22 mmol) i β–glicin N–metil amida (29 mg, 0,28 mmol) u DMF dodaje se NMM (0,07 ml, 0,66 mmol) i HBTU (320 mg, 0,84 mmol). Nakon miješanja tijekom noći, produkt u obliku krutine je filtriran iz otopine kako bi se dobilo vezani materijal (80g), koji se otapa u smjesi MeOH– MeOH/CHCl3 (1:1, 30 ml). Ovaj se hidrogenira sa 5% Pd/BaSO4 (180 mg) pod atmosferom vodika (balon). Nakon 3 sata miješanja, katalizator se isfiltrira i otopina se koncentrira kako bi se dobilo hidroksamata iz naslova (70 mg, quant.) u obliku bijele krutine: ES–MS (M+H)+ 456,4.

Primjer 1491: 2S,11S ,12R –1,7–diaza–8,13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(Nε–H–L–licin–α–N–H–amid trifluoracetat) –11–(N–hidroksikarboksamid).

1491 (a): U otopinu spoja iz Primjera 1442 (f) (50 mg, 0,11 mmol) i Nε–benziloksikarbonil–L–licin amid (41 mg, 0,13 mmol) u DMF dodaje se diizopropiletilamin (0,05 ml, 0,27 mmol) i BOP (57 mg, 0,13 mmol). Nakon miješanja tijekom noći, produkt u obliku krutine se isfiltriran iz otopine kako bi se dobilo vezani licin (58 mg, 72 %), u obliku bijele krutine: ES–MS (M+H)+ 723,4.

1491: Spoj iz Primjera 1491 (a) (60 mg, 0,1 mmol) hidrogenira se u smjesi MeOH– MeOH/CHCl3 (3:1, 15 ml) sa TFA (1ml) uključujući 5% Pd/BaSO4 (150 mg) pod atmosferom vodika (40 psi). Nakon 5 sati miješanja katalizator se isfiltrira i otopina se koncentrira kako bi se dobilo hidroksamat iz naslova (21 mg, 45 %), u obliku bijele krutine: ES–MS (M+H)+ 499,5

Primjer 1930: 2S,11S ,12R –1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–12–izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid) hidrogen klorid.

1930 (a): Spoj iz Primjera 7(c) (56 mg, 0,12 mmol) otapa se na sobnoj temperaturi u 4 M HCl/dioksan (2 ml). Nakon 3 sata, otapalo se odstranjuje kako bi se dobila amino sol (45 mg, quant.) u obliku blijedo–žute krutine: ES–MS (M+H)+ 471,4.

Primjer 2038: 2S,11S ,12R –7–N–benzensulfonil–1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–12–izobutilciklotridekan–11 –(N–hidroksikarboksamid).

2038 (a): U otopinu sukcinata 1(c) (460,0 mg, 1,6 mmol) i Nε–benzensulfonil–L–lizin N–metil amida (696,5 mg, 2,1 mmol) i diizopropiletilamina (0,84 ml, 4,8 mmol) u DMF dodaje se BOP (849,6 g, 1,9 mmol). Nakon miješanja tijekom noći dodaje se etil acetat i otopina se pere sa 10% limunskom kiselinom, zasićenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom. Etil acetat se suši (MgSO4) i koncentrira. Dobiveni ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom kako bi se dobilo amid (833 mg, 90%) u obliku bijele pjene: ES–MS (M+H)+ 570,3.

2038 (b): Spoj iz Primjera 2038 (a) (875 mg, 1,5 mmol) i PPh3a(1,21g, 4,6 mmol) otapa se u THF (137 ml). DIAD (0,88 ml, 4,5 mmol) u THF (27 ml) ukapavanjem se dodaje u smjesu. Nakon miješanja tijekom noći, otopina se koncentrira i ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom kako bi se dobilo ciklički materijal (470 mg, 55%) u obliku bijele krutine: ES–MS (M+H)+ 552,3.

2038 (c): Spoj iz Primjera 2038 (b) (473,0 mg, 0,86 mmol) otapa se u CH2Cl2 (6 ml) i TFA (5 ml). Nakon miješanja tijekom noći, otopina se koncentrira kako bi se dobila kiselina (500 mg, quant.) u obliku bijele krutine: ES–MS (M+H)+ 496,3.

2038 (d): U otopinu spoja iz Primjera 2038(c) (260,0 mg, 0,52 mmol), O–benzilhidroksilamin (192,0 mg, 1,6 mmol), i diizopropil–etilamina (0,18 ml, 1,0 mmol) u DMF dodaje se BOP (278,0 mg, 0,63 mmol). Nakon miješanja tijekom noći, produkt u obliku krutine se filtrira iz otopine kako bi se dobilo O–benzil hidroksamat (172 mg, 57%): ES–MS (M+H)+601,2.

2038: Spoj iz Primjera 2038 (d) (150,0 mg, 0,25 mmol) hidrogenira se u smjesi MeOH– MeOH/CHCl3 (3:1, 50 ml) sa 5% Pd/BaSO4 (300 mg) pod atmosferom vodika (50 psi). Nakon 3 sata miješanja, katalizator se isfiltrira i otopina se koncentrira kako bi se dobilo hidroksamata iz naslova (52 mg, 41%) u obliku bijele krutine: ES–MS (M+H)+ 511,3.

Primjer 2135: 2S,11S ,12R –1, 7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–7–N–trifluormetansulfonil –12–izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid).

2135 (a): U otopinu sukcinata 1(c) (608,0 mg, 2,1 mmol) i Nε–trifluormetansulfonil L–lizin N–metil amida (900,0 mg, 2,7 mmol) i diizopropiletilamina (1,09 ml, 6,3 mmol) u DMF dodaje se BOP (1,12 g, 2,5 mmol). Nakon miješanja tijekom noći, odstranjuje se DMF i dodaje se CH2Cl2. Zatim se CH2Cl2 pere sa 10% limunskom kiselinom, zasićenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom. CH2Cl2 se suši (MgSO4) i koncentrira. Dobiveni ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom kako bi se dobilo onečišćeni amid (1,30 g) koji se otapa u THF (100 ml). Dodaje se PPh3 (1,84 g, 7,0 mmol), a zatim DIAD (1,33 ml, 6,8 mmol) u THF (35 ml). Nakon miješanja tijekom noći, otopina se koncentrira i ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom kako bi se dobilo ciklički materijal (600 mg, 52%) u obliku bijele krutine: ES–MS (M+H)+ 544,3.

2135 (b): Spoj iz Primjera 2135 8a) (300,0 mg, 0,55 mmol) otapa se u CH2Cl2 (4 ml) i TFA (4 ml). Nakon miješanja tijekom noći, otopina se koncentrira u kiselinu, koja se otapa u DMF (6 ml). Ovoj se otopini dodaje O–benzilhidroksilamin (146,0 mg, 1,18 mmol) i diizopropiletilamin (0,19 ml, 1,0 mmol) te zatim BOP (270,0 mg, 0,61 mmol). Nakon miješanja tijekom noći, DMF se odstranjuje kako bi se dobilo O–benzil hidroksamat (190 mg, 58%): ES–MS (M+H) 593,4.

2135: Spoj iz primjera 2135 (b) (180,0 mg, 0,3 mmol) hidrogenira se sa MeOH (35 ml) sa 5% Pd/BaSO4 (210 mg) pod atmosferom vodika (50 psi). Nakon 2,5 sata miješanja katalizator se isfiltrira i otopina se koncentrira kako bi se dobilo hidroksamat iz naslova (150 mg, 98%) u obliku krutine: ES–MS (M+H)+ 503,3.

Primjer 2227: 2S,11S ,12R –1, 7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–7–(p–amino–N–benzensulfonil)–12–izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid).

2227 (a): U otopinu sukcinata 1(c) (850,0 mg, 2,95 mmol), Nε–p–nitro–benzensulfonil– L–lizin N–metil amida (1,45 g, 3,80 mmol) i diizopropiletilamina (1,54 ml, 8,80 mmol) u DMF dodaje se BOP (1,56 g, 3,50 mmol). Nakon miješanja tijekom noći, dodaje se etil acetat i otopina se pere sa 10% limunskom kiselinom, zasićenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom. Etil acetat se suši (MgSO4) i koncentrira. Dobiveni ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom kako bi se dobilo amid (1,37 g, 75 %) u obliku bijele pjene: ES–MS (M+H)+ **570,3.

2227 (b): Spoj iz Primjera 2227 (a) (547,0 mg, 0,89 mmol) i PPh3 otapaju se u THF (30 ml). DIAD (0,50 ml, 2,5 mmol) u THF (6 ml)u smjesu se dodaje ukapavanjem. Nakon miješanja tijekom noći, otopina se koncentrira i ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom kako bi se dobilo ciklički materijal (0,14 g, 26%) u obliku bijele pjene: ES–MS (M+H) 597,4.

2227 (c): Spoj iz primjera 2227 (b) (24,0 mg, 0,04 mmol) hidrogenira se u smjesi MeOH–CHCl3 (1:1, 2 ml) sa 10% Pd/C (12 mg) pod atmosferom vodika (30 psi). Nakon miješanja tijekom noći katalizator se isfiltrira i otopina se koncentrira kako bi se dobilo amino spoj (20 mg, 90%) u obliku bijele pjene: ES–MS (M+H)+ 567,4.

2227 (d): Spoj iz Primjera 2227 (c) (226,0 mg, 0,40 mmol) otapa se u CH2Cl2 (2 ml) i TFA (2 ml). Nakon miješanja tijekom noći, otopina se koncentrira kako bi se dobila kiselina u krutom stanju koja se otapa u DMF (4 ml). U ovu DMF otopinu dodaje se O–benzilhidroksilamin (108,0 mg, 0,88 mmol), diizopropil–etilamin (0,2 ml, 1,2 mmol) i BOP (230,0 mg 0,52 mmol). Nakon miješanja tijekom noći, otapalo se odstranjuje kako bi se dobilo O–benzil hidroksamat (170 mg, 69%): ES–MS (M+H)+ 616,4.

2227: U otopinu spoja iz Primjera 2227(d) (150,0 mg, 0,24 mmol) se hidrogenira u smjesi MeOH– MeOH/CHCl3 (1,7:1, 19 ml) sa 5% Pd/BaSO4 (200 mg) pod atmosferom vodika (50 psi). Nakon 4 sata miješanja, katalizator se isfiltrira i otopina se koncentrira kako bi se dobilo hidroksamat iz naslova (107 mg, 84%) u obliku bijele krutine: ES–MS (M+H)+ 526,3.

Primjer 2323: 2S,11S ,12R –1, 7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–7–N–mezitilensulfonil –12–izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid).

2323 (a): U otopinu sukcinata 1(c) (990 mg, 3,4 mmol) i Nε–mezitilensulfonil L–licin N–metil amid hidrogen klorida (1,7g, 4,5 mmol) u DMF dodaje se diizopropiletilamin (1,8 ml, 10,2 mmol) i BOP (1,8 mg, 4,1 mmol). Nakon miješanja tijekom noći, DMF se odstranjuje i dodaje se CH2Cl2. Otopina se pere sa 10% limunskom kiselinom, zasićenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom. CH2Cl2 se suši (MgSO4) i koncentrira. Dobiveni ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom kako bi se dobilo onečišćeni amid (2 g), koji se otapa u THF (158 ml). U THF dodaje se PPh3 (2,8 g, 10,6 mmol), a zatim DIAD (2 ml, 10,1 mmol) u THF. Nakon miješanja tijekom noći, otopina se koncentrira i ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom kako bi se dobilo ciklički materijal (680 mg, 30%) u obliku žučkaste krutine: ES–MS (M+H)+ 594,5.

2323 (b): Spoj iz Primjera 2323 (8a) (280 mg, 0,47 mmol) otapa se u CH2Cl2 (3,5 ml) i TFA (3,5 ml). Nakon miješanja tijekom noći, otopina se koncentrira kako bi se dobilo onečišćenu kiselinu, koja se otapa u DMF. Ovoj otopini DMF dodaje se O–benzilhidroksilamin (118 mg, 0,9 mmol) i diizopropil–etilamin (0,15 ml, 0,8 mmol) te BOP (218 mg, 0,5 mmol). Nakon miješanja tijekom noći, otapalo se odstranjuje kako bi se dobilo O–benzil hidroksamat (70 mg, 25%): ES–MS (M+H) 643,5.

2323: Spoj iz primjera 2323 (b) (120 mg, 0,19 mmol) hidrogenira se sa smjesom MeOH–CHCl3 (3:1, 28 ml) sa 5% Pd/BaSO4 (180 mg) pod atmosferom vodika (50 psi). Nakon 4 sata miješanja katalizator se isfiltrira i otopina se koncentrira kako bi se dobilo hidroksamat iz naslova (100 mg, 96%) u obliku bijele pjene: ES–MS (M+H)+ 553,5.

Primjer 2413: 5S,8R,9S –6–aza–2,7–diokso–5–(N–metilkarboksamido)–1–oksa–8–izobutilciklotridekan–9–(N–hidroksikarboksamid).

2413 (a): U otopinu sukcinata 1(c) (200 mg, 0,69 mmol) i (L)–γ–benzil ester glutamat–α–N–metil amid (200 mg, 0,70 mmol) u DMF (6 ml) dodaje se diizopropiletilamin (0,25 ml, 1,5 mmol) i BOP (305 mg, 0,69 mmol). Nakon miješanja tijekom noći, DMF se odstranjuje. Dobiveni ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom kako bi se dobilo amid (255 mg, 70%) u obliku ulja: ES–MS (M+H)+ 521,3.

2413 (b): Spoj iz Primjera 2413 (8a) (240,0 mg, 0,46 mmol) hidrogenira se u MeOH (5 ml) sa 10% Pd/C (25 mg) pod atmosferom vodika (balon). Nakon miješanja tijekom noći, katalizator se isfiltrira i otopina se koncentrira kako bi se dobila kiselina, koja se otapa u THF (40 ml). U THF dodaje se PPh3 (364,0 mg, 1,4 mmol), a zatim DIAD (0,27 ml, 1,4 mmol) u THF (9 ml). Nakon miješanja tijekom noći, otapalo se koncentrira i ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom kako bi se dobilo ciklički materijal (45 mg, 24%) u obliku bijele krutine: ES–MS (M+H)+ 413,3.

2413 (c) Spoj iz Primjera 2413 (b) (200 mg, 0,49 mmol) otapa se u CH2Cl2(5 ml) i THA (5 ml). Nakon miješanja tijekom noći, otopina se koncentrira kako bi se dobila kiselina koja se otapa u DMF (50 ml). Ovoj otopini dodaje se O–benzilhidroksilamin (122,0 mg, 0,93 mmol) i diizopropil–etilamin (0,16 ml, 0,92 mmol) te BOP (226,0 mg, 0,5 mmol). Nakon miješanja tijekom noći, produkt u obliku krutine se filtrira iz otopine kako bi se dobilo O–benzil hidroksamat (110 mg, 48%): CIMS–NH3 (M+H) 462.

2413: Spoj iz primjera 2413 (c) (105 mg, 0,23 mmol) hidrogenira se u smjesi MeOH–CHCl3 (3:1, 40 ml) sa 5% Pd/BaSO4 (150 mg) pod atmosferom vodika (50 psi). Nakon 2,5 sata miješanja katalizator se isfiltrira i otopina se koncentrira kako bi se dobilo hidroksamat iz naslova (100 mg) u obliku bijele krutine: ES–MS (M+H)+372,3.

2518 (a). Nα–t–butiloksikarbonil–Nε–benziloksikarbonil–L–lizin–N–metil amid.

U otopinu Nα–butiloksikarbonil–Nε–benziloksikarbonil–L–lizin (12,39 g, 32 mmol) i metilamina kloridne kiseline (4,4 g, 65 mmol) u 30 ml DMF ohlađene u ledenoj kupelji dodaje se BOP (14,16 g, 32 mmol) te zatim diizopropiletilamin (25 ml, 128 mmol). Otopina je ostavljena da se tijekom noći miješa na sobnoj temperaturi. Dodaje se etil acetat (150 ml) i otopina se pere sa 10% limunskom kiselinom, slanom vodom, zasićenom NaHCO3 i slanom vodom, suši (MgSO4) i koncentrira. Pročišćavanje na silika gel koloni uz korištenje 80% EtOAc/heksan daje 12,92 g (95%) produkt. ES–MS (M+H)+: caldc 394,3; pronađeno 394,4.

2518 (b). Nε–benziloksikarbonil–L–lizin–N–metil amid kloridna kiselina.

Spoj iz Primjera 2518 (a) (6 g, 15,26 mmol) otapa se u 25 ml 4N HCl u dioksanu. Nakon 1 sata miješanja na sobnoj temperaturi, otopina se koncentrira. Ostatak se triturira sa eterom kako bi se dobilo 5,2 g (100%) produkta. ES–MS (M+H)+: izračunato. 294,2; pronađeno 294,3.

2518 (c). 4–metilpentanoična kiselina 4(S)–fenilmetil–2–oksazolidinonamid.

U otopinu 4(s)–fenilmetil–2–oksazolidinona (48,3 g, 272 mmol) u 500 ml THF ohlađenog na –78°C dodaje se 131 ml 2,5 M n–butillitija (327 mmol) u heksanu tijekom 20 minuta i otopina se 45 minuta miješa na –78°C. U to se dodaje 4–metilpentano kloridu (44 g, 327 mmol) i otopina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2,5 sata i zaustavlja etil acetatom. Otapala se odstranjuju koncentracijom u male količine i dodaje se 500 ml etil acetata. Otopina se pere sa 10% limunskom kiselinom, vodom, NaHCO3 i slanom vodom, suši (MgSO4) i koncentrira. Pročišćavanje na silika gel kolumni uz korištenje 10% etil acetata u heksanu kao eluensa daje 68,53 g (91,5%) uljnatog produkta. ES–MS (M+H)+: izračunato 276,2; pronađeno 276,3.

2518 (d). 3–n–butoksikarbonil–3 (R,S)–hidroksi–2–(izobutilpropionska kiselina 4(S)–fenilmetil–2–oksazolidinonamid.

U otopinu diizopropiletilamina (3,25 ml, 23,25 mmol) u 20 ml THF ohlađenog na –78°C dodaje se 9,3 ml 2,5 M n–butillitija (23,25 mmol) u heksanu i otopina se 30 minuta zagrijava do 0°C, a zatim haldi na –78°C. Dobivena otopina se dodaje u otopinu iz Primjera 2518 (c) (5,82 g, 21,13 mmol) u 50 ml suhog THF tijekom 20 minuta ohlađenog na –78°C te se smjesa 1 sat miješa na –78°C. U to se dodaje otopina n–butil glioksalata (4,12 g, 31,69 mmol) u 10 ml suhog THF tijekom 20 minuta ohlađenog na –78°C te se smjesa 3 sata miješa na –78°C. Reakcija se zaustavlja ledenom vodom. Dodaje se etil acetat, a zatim 10% limunska kiselina. Organska frakcija se odvaja, pere vodom, NaHCO3 i slanom vodom, suši se (MgSO4), i koncentrira. Pročišćavanje na silika gel kolumni uz postupno korištenje 5% etil acetata, 10% etil acetata i 20% etil acetata u heksanu kao eluensa, daje 3,1 g (36%) uljnatog produkta. ES–MS (M+H)+: izračunato 406,3; pronađeno 406,2.

2518 (e). 3–n–butoksikarbonil–3 (R,S)–hidroksi–2–(R)–izobutilpropionska kiselina.

U otopinu spoja iz Primjera 2518 (d) (5,1 g, 12,57 mmol) u 250 ml THF/$ (4:1) ohlađene u ledenoj kupelji dodaje se vodikov peroksid 87,84 ml, 50,3 mmol), a zatim otopina LiOH (791 mg, 18,85 mmol) u 8 ml vode. Nakon 1 sata reakcija se zaustavlja otopinom Na2SO3 (6,33 g, 50,28 mmol). THF se odstranjuje koncentriranjem pod sniženim tlakom i otopina se dva put ekstrahira sa etil acetatom. Vodena frakcija se zakiseljuje sa hladnom koncentriranom HCl do pH3 i 3x ekstrahira sa CH2Cl2. Organska otopina se pere vodom i slanom vodom, suši (MgSO4) i koncentrira. Pročišćavanje na silika gel koloni koristeći CHCl3 5% MeOH/ CHCl3 i zatim 10% MeOH/ CHCl3 kao eluense dajući 2,29 g (74%) uljevitog produkta. CI–MS (M+NH4)+: izračunato 264,1; pronađeno 264,0.

2518 (f). Benzil 3–n–butoksikarbonil–3 (R,S)–hidroksi–2–(R)–izobutilpropionska kiselina.

Otopina iz Primjera 2518 (e) (8,33 g, 33,82 mmol), benzil bromida (7,0 g, 37,2 mmol) i DBU (6,07 ml, 40,58 mmol) u 100 ml benzena 3 sata se zagrijava na 50°C i koncentrira. Dodaje se etil acetat se dodaje i otopina se pere 3x sa slanom vodom, suši (MgSO4), i koncentrira. Pročišćavanje na silika gel koloni koristeći 10% etil acetat/heksan kao eluens daje 9 g (79%) uljevitog produkta. ES–MS (M+H)+: izračunato 337,3; pronađeno 337,3.

2518 (g). Benzil–n–butoksikarbonil–3 (R,S)–t–butoksikarbonilmetoksi–2(R)–izobutilpropionat.

Otopina iz Primjera 2518 (f) (8,95 g, 26,64 mmol) i t–butil bromacetat (4,33 ml, 29,3 mmol) u 50 ml THF hladi se na 0°C i dodaje joj se NaH (1,5 g, 60% uljne disperzije, 32 mmol). Smjesa se 30 minuta miješa na 0°C i 2 sata na sobnoj temperaturi. THF se odstranjuje koncentriranjem. Dodaje se etil acetat i otopina se pere sa 10% limunskom kiselinom i slanom vodom, suši (MgSO4) i koncentrira. Pročišćavanje na silika gel koloni daje 8,6 g (71%) produkta. ES–MS (M+H)+: izračunato 451,3; pronađeno 451,4.

2518 (h). 3–n–butoksikarbonil–3–(R,S)–t–butoksikarbonilmetoksi–2(R)–izobutilpropionska kiselina.

Spoj iz Primjera 2518 (5g, 11,11 mmol) hidrogenira se u 25 ml izopropanola u prisutnosti 1,4 ml 4N HCl/dioksan koristeći 10% Pd/C kao katalizator na atmosferskom tlaku tijekom 3 sata. Katalizator se isfiltrira i otopina se koncentrira kako bi se dobilo 3,96 g (99%) produkta. ES–MS (M+H)+: izračunato 361,3; pronađeno 361,4.

2518 (i). 3–n–butoksikarbonil–3–(R,S)–t–butoksikarbonilmetoksi–2(R)–izobutilpropionoil–Nε–benziloksikarbonil–L–lizin N–metil amid.

Spoj iz Primjera 2518(h) (1,76 g, 4,88 mmol) i spoj iz Primjera 1(b) (1,61 g, 4,88 mmol) otapa se u 10 ml DMF i otopina se hladi u ledenoj kupelji. Dodaje joj se BOP (2,16 g, 4,88 mmol), zatim diizopropiletilamin (3,42 ml, 10,58 mmol). Nakon 4 sata miješanja na sobnoj temperaturi, dodaje se etil acetat i otopina se pere sa 10% limunskom kiselinom, slanom vodom, NaHCO3 i slanom vodom, suši (MgSO4) i koncentrira. Pročišćavanje na silika gel koloni

koristeći 10% MeOH/ CHCl3 kao eluens daje 2,32 g (75%) produkta. ES–MS (M+H)+: izračunato 636,4, pronađeno 636,6.

2518 (j). 3–n–butoksikarbonil–3–(R,S)–karboksimetoksi–2(R)–izobutilpropionoil–L–lizin N–metil amid.

Spoj iz Primjera 2518 (i) (2,21g, 3,47 mmol) hidrogenira se 2 sata u 15 ml izopropanola u prisutnosti 4N HCl/dioksan (1 ml) koristeći 10% Pd/C (0,35 g) kao katalizator. Katalizator se isfiltrira i otopina se koncentrira. Ostatak se uvodi u 4N HCl/dioksan (30 ml). Otopina se miješa 2 sata i koncentrira kako bi se dobilo 1,78 g (99%) produkta. ES–MS (M+H)+: izračunato 446,3; pronađeno 446,4.

2518 (k) BOP (1,64 g, 3,7 mmol) otapa se u 30 ml CHCl3 i otopina se hladi u ledenoj kupelji. U nju se tijekom 2 sata dodaje spoj iz Primjera 2518 (j) (1,78 g, 3,7 mmol) i diizopropiletilamin (2,6 ml, 14,6 mmol) u 50 ml CHCl3. Otopina se ostavlja da se preko noći miješa na sobnoj temperaturi te se koncentrira. Ostatak se uvodi u etil acetat i otopina se pere sa 10% limunskom kiselinom, slanom vodom, NaHCO3 i slanom vodom, suši (MgSO4), i koncentrira. Pročišćavanje na silika gel koloni koristeći 15f% MeOH/ CH2Cl2 kao eluens daje 0,8 g (50%) produkta. ES–MS (M+H)+ izračunato 428,3; pronađeno 428,3.

2518 (l) Spoj iz Primjera 2518 (k) (0,77 g, 1,8 mmol) tretira se 2 sata sa 4 ml 1N LiOH u 20 ml THF i otopina se zakiseljuje sa 4N HCl/dioksan do pH 3. Dodaje se t–butanol i otopina se pere sa slanom vodom 3x, suši (MgSO4) i koncentrira kako bi se dobilo 0,49 g (73%) produkta. ES–MS (M+H)+: izračunato 372,3; pronađeno 372,2.

2518 (m) U otopinu spoja iz Primjera 2518 (l) (0,47 g, 1,27 mmol) i O–benzilhidrokilamina kloridne kiseline (0,2 g, 1,27 mmol) u 5 ml DMF ohlađenog u ledenoj kupelji dodaje se BOP (0,56 g, 1,27 mmol), zatim diizopropiletilamin (1,0 ml, 5,2 mmol). Otopina se ostavlja da se preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Dodaje se etil acetat i otopina se pere sa 10% limunskom kiselinom, NaHCO3 i slanom vodom, suši (MgSO4), i koncentrira. Pročišćavanje na silika gel koloni koristeći 5% MeOH/ CH2Cl2 daje 0,13 g (21%) prvog izomera i 80 mg (14%) drugog izomera. ES–MS (M+H)+ izračunato 477,3; pronađeno 477,3. (oba izomera)

Primjer 2518: Spoj iz Primjera 2518 (m), izomer 1 (100 mg, 0,21 mmol) 2 sata se hidrogenira u 5 ml MeOH na atmosferskom tlaku koristeći 10% Pd/C (15 mg) kao katalizator. Katalizator se isfiltrira i otopina se koncentrira kako bi se dobilo 50 mg (62%) produkta. ES–MS (M+H)+: izračunato 387,3; pronađeno 387,3.

Spoj iz Primjera 2518 (m), izomer 2 (50 mg, 0,105 mmol) hidrogenira se na sličan način kako bi se dobilo 20 mg (50%) produkta. ES–MS (M+H)+: izračunato 387,3; pronađeno 387,3.

Primjer 2519

Ovaj spoj se sintetizira na način analogan onom gore opisanom gore opisanom. ES–MS (M+H)+:izračunato 449,3; pronađeno 449,3.

Primjer 2708:

2708 (a). Na–t–butiloksikarbonil–Ne–trifluoro–L–lizin N–metil amid.

U otopinu Na–t–butiloksikarbonil–Ne–trifluoro–L–lizina (10,27 g, 30 mmol) i metilamina kloridne kiseline (4,05 g, 60 mmol) u 30 ml DMF ohlađenog u ledenoj kupelji dodaje se BOP (13,27 g, 30 mmol), zatim diizopropiletilamin (23,5 ml, 135 mmol) i smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Dodaje se etil acetat i otopina se pere sa limunskom kiselinom, slanom vodom, NaHCO3 i slanom vodom, suši (MgSO4), i koncentrira. Kristalizacija iz etera etil acetata daje 10,1 g (94,8%) produkta. Talište 95–98°C. ES–MS (M+H)+ izračunato 356,2; pronađeno 356,3.

2708 (b) Nα–t–butiloksikarbonil–Nε–metil–Nε–trifluoro–L–lizin N–metil amid.

Smjesa spoja 2708 (a), jodmetan (14 ml, 223 mmol) i kalij karbonata (7,7 g, 56 mmol) u 50 ml DMF miješa se preko noći na 100°C i netopivi materijal se isfiltrira. Dodaje se etil acetat i otopina se pere limunskom kiselinom, slanom vodom, NaHCO3 i slanom vodom, suši MgSO4, i koncentrira. Pročišćavanje na silika gel koloni daje 4,45 g (43 %) produkta. ES–MS (M+H)+ izračunato 370,2; pronađeno 370,3.

2708 (c). Nα–t–butiloksikarbonil–Nε–metil–L–lizin N–metil amid.

Spoj 2708 (b) (4,35 g, 11,78 mmol) tretira se 30 minuta sa 14,5 ml u 1N NaOH u 20 ml MeOH i otopina se koncentrira. Ostatak se provodi u kloroform i netopivi materijal se isfiltrira. Filtrat se koncentrira kako bi se dobilo 3,65 g (100%) produkta. ES–MS (M+H)+: izračunato 274,3; pronađeno 274,5.

2708 (d) Nα–t–butiloksikarbonil–Nε–metil–Nε–{[(1(R,S)–n–butoksikarbonil–2–(R)–benziloksikarbonil–3–metil) pentiloksi] acetil}–L–lizin N–metil amid

Spoj 2518 (g) (3,5 g, 7,77 mmol) obrađuje se 2 sata sa 25 ml 4N HCl u dioksanu i otopina se koncentrira. Ostatak se provodi u 15 ml DMF i otopina se hladi u ledenoj kupelji. U nju se dodaje spoj 4(c) (2,4 g, 7,77 mmol), zatim BOP (3,44 g, 7,77 mmol) i diizopropiletilamin (4,74 ml, 27 mmol). Smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Dodaje se EtOAc i otopina se pere sa limunskom kiselinom, slanom vodom, NaHCO3 i slanom vodom, suši (MgSO4), i koncentrira. Pročišćavanje na silika gel koloni daje 4,46 g (93 %) produkta. ES–MS (M+H)+ izračunato 650,7; pronađeno 650,7.

2708 (e). Nε–metil–Nε–{[(1(R,S)–n–butoksikarbonil–2–(R)–karboksi–3–metil)pentiloksi] acetil}–L–lizin N–metil amid.

Spoj 2708 (d) (4,31 g, 6,98 mmol) tretira se 1 sat sa 50 ml 4 N HCl u dioksanu i otopina se koncentrira. Ostatak se provodi u 60 ml izopropanola i otopina se 2 sata hidrogenira na atmosferskom tlaku koristeći 10% Pd–C (0,5 g) kao katalizator. Katalizator se isfiltrira i otopina se koncentrira kako bi se dobilo 3,15 g (91%) produkta. ES–MS (M+H)+: izračunato 460,4; pronađeno 460,5.

2708 (f). U otopinu BOP (2,68 g, 6,05 mmol) u 20 ml kloroforma ohlađenog u ledenoj kupelji tijekom 1 sata polako se i istovremeno dodaju spoj 2708 (e) (3 g, 6,05 mmol) u 20 ml kloroforma i diizopropiletilamin (3,69 ml, 21,2 mmol) u 20 ml kloroforma. Smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi i koncentrira. Ostatak se provodi u EtOAc i otopina se pere sa limunskom kiselinom, slanom vodom, NaHCO3 i slanom vodom, suši (MgSO4) i koncentrira. Pročišćavanje na silika gel koloni daje 2 g (75 %) produkta. ES–MS (M+H)+ izračunato 442,3; pronađeno 442,5.

2708 (g). Spoj 2708 (f) (1,8 g, 4 mmol) tretira se 1 sat sa 4,9 ml 1N LiOH u 10 ml THF i otopina se koncentrira. Pročišćavanje na HPLC daje 390 mg (25%) produkta. ES–MS (M+H)+: izračunato 386,3; pronađeno 386,3.

Primjer 2708: U otopinu spoja 4 (g) (0,17 g, 0,48 mmol) i O–benzilhidroksilamina kloridne kiseline (91 mg, 0,576 mmol) u 2 ml DMSO ohlađenog u ledenoj kupelji dodaje se BOP (254 mg, 0,576 mmol), zatim diizopropiletilamin (0,33 ml, 1,92 mmol) i otopina se 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Pročišćavanje na reverznoj fazi HPLC daje 30 mg izomera 1 i 140 mg izomera 2. ES–MS (M+H)+: izračunato 491,5; pronađeno 491,6 (oba izomera).

Primjer 2708: Spojevi 2708 (h), izomer 1 i izomer 2 hidrogniraju se na način analogan onom opisanom u 1 (n). ES–MS (M+H)+: izračunato 401,5; pronađeno 401,6.

Primjer 2809

2809 (a). Nα–Boc–S–(2–nitrofenil)–L–cistein.

2–kloro–nitrobenzen (7,88 g, 50 mmol), L–cistein (6,66 g, 55 mmol) i kalij karbonat (7,6 g, 55 mmol) raspršuju se u 30 ml DMF i otopina se 4 sata miješa na 80°C te hladi na sobnu temperaturu. Dodaje se voda (20 ml) i otopina se hladi u ledenoj kupelji. U nju se dodaje di–t–butil dikarbonat (10,9 g, 50 mmol). Nakon 2 sata miješanja, dodaje se voda i otopina se 3x ekstrahira eterom. Frakcija vode se zakiseljuje sa HCl na 0°C i otopina se 3x ekstrahira sa etil acetatom. Kombinirani ekstrakti se peru sa slanom vodom, suše (MgSO4) i koncentriraju kako bi se dobilo 8,21 g (48%) produkta. ES–MS (M+H)+: izračunato 343,3; pronađeno 343,2.

2809 (b) Nα–Boc–S–(2–nitrofenil)–L–cistein N–metil amid.

U otopinu spoja 2518 (a) (8,1 g, 23,66 mmol) i metilamina kloridne kiseline (2,03 g, 30 mmol) ohlađenu u ledenoj kupelji dodaje se diizopropiletilamin (16,5 ml, 95 mmol), zatim BOP (10,47 g, 23,66 mmol). Nakon 2 sata miješanja na sobnoj temperaturi, dodaje se etil acetat i otopina se pere sa limunskom kiselinom, slanom vodom, NaHCO3 i slanom vodom, suši (MgSO4)i koncentrira. Pročišćavanje na silika gel koloni koristeći 5% metanol u metilen kloridu kao eluens daje 6,24 g (82%) produkta. ES–MS (M+H)+: izračunato 356,2; pronađeno 356,3.

2809 (c). S–2–nitrofenil–L–cistein N–metil amid.

Spoj 2518 (b) (6,0 g, 17 mmol) tretira se 1 sat sa 4N HCl u dioksanu i otopina se koncentrira. Ostatak se triturira sa eterom do 3,88 g (71% produkta). ES–MS (M+H)+: izračunato 256,1; pronađeno 256,1.

2809 (d). 3–n–butoksikarbonil–3–(R,S)–t–butoksikarbonilmetoksi–2(R)–izobutilpropionoil–S–(2–nitrofenil)–L–cistein N–metil amid.

U otopinu spoja iz 2518 (h) (2.36 g, 6.5 mmol) i spoja iz 3 (c) (1.91 g, 6.5 mmol) u 15 ml kloroforma ohlađenog u ledenoj kupelji dodaje se diizopropiletilamin (4.53 mL, 26 mmol) zatim BOP (2.88 g, 6.5 mmol) i otopina se tijekom noći miješa na sobnoj temperaturi i zatim koncentrira. Ostatak se provodi u etil acetat i otopina se pere limunskom kiselinom, slanom vodom, NaHCO3, suši (MgSO4), i koncentrira. Pročišćava se na silika gel koloni koristeći 3% MeOH–25% EtOAc–72% CH2 Cl2 kao eluens dajući produkt 3.21 g (83%). ES–MS (M+H)+ izračunato 598.3; pronađeno 598.6

2809 (e). 3–n–Butoksikarbonil–3(R,S)–karboksimetoksi–2(R)–izobutilpripionoil–S–(2–aminofenil)–L–cistin N–metil amid.

Spoj iz 2809 (d) (3.05 g, 5.1 mmol) tretira se 30 minuta sa 3 g cinka u 15 ml octene kiseline i 0.5 ml vode. Dodaje se 30 ml metanola i krutina se isfiltrira. Filtrat se koncentrira i ostatak se ostavlja u etil acetat. Otopina se pere sa NaHCO3 3X, suši (MgSO4), i koncentrira. Ostatak se tretira 1 sat sa 30 mL 4N HCl u dioksanu i 0.5 ml vode i otopina se koncentrira dajući produkt 2.2 g, (84%). ES–MS (M+H)+ izračunato 512.5; pronađeno 512.5.

2809 (f). BOP (1.36 g, 3.06 mmol) otapa se u 10 ml DMF i otopina se hladi u ledenoj kupelji. Tu se tijekom 2 sata dodaje spoj iz 2809 (e) (1.4 g, 2.55 mmol) i diizopropiletilamin (1.78 ml, 10.2 mmol). Otopina se ostavlja da se tijekom noći miješa na sobnoj temperaturi. Dodaje se etil acetat i otopina se pere sa limunskom kiselinom, slanom vodom, NaHCO3 i slanom vodom, suši (MgSO4), i koncentrira. Sirovi produkt se pročišćava na reverznoj fazi HPLC kako bi se dobilo 250 mg izomera 1 i 620 mg izomera 2 (69%). ES–MS (M+H) + : izračunato 494.3; pronađeno 494.3 (oba izomera).

2809 (g). Spoj iz 2809 (f), izomer 1 (0.2 g, 0.4 mmol) ili izomer 2 (0.55 g, 1.11 mmol) tretira se 1 sat sa 1.1 ekvivalentom LiOH u THF i oba produkta se pročišćavaju na HPLC. Prinos: izomer 1 0.15 g; izomer 2 0.41 g. ES–MS (M+Na) +: izračunato 460.2; pronađeno 460.3 (oba izomera).

2809. Otopini spoja iz Primjera 2809 (g), izomera 1 (100 mg, 0.228 mmol) i hidroksilamin hidroklorida ( 20 mg, 0.274 mmol) u 3 mL DMF ohlađenog u ledenoj kupelji dodaje se diizopropiletilamin (0.15 mL, 1 mmol) i BOP (0.12 g, 0.274 mmol) te se otopina 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. Pročišćavanje na HPLC daje produkt 85 mg (82%). ES–MS (M+H) +: izračunato 453.2; pronađeno 453.3.

Spoj iz 2809 (g), izomer 2 konvertiran je do istog produkta na isti način. ES–MS (M+Na) + : izračunato 475.2; pronađeno 475.3.

Primjer 2880: 2S, 11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–7–N–t–butiloksikarbonil–12–izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid).

2880 (a) : Spoj iz Primjera 2323 (a) (300 mg, 0.5 mmol) otopa se u 33% HBr/AcOH (6.8 mL) koji sadržava fenol(63 mg, 0.67 mmol). Nakon 5 sati miješanja, otopina se koncentrira i krutina se isfiltrira sa CH 2Cl 2/Et 2O. Time se dobiva sirova sol amino kiseline (500 mg, quant.) ES–MS (M+H) +356.4.

2880 (b) Spoj iz Primjera 2880 (a) (140 mg, 0.32 mmol) otapa se u THF (4ml)/H2O (0.6 mL) i dodaje se Et3N (0.38 mL, 2.6 mmol). Sljedeći se dodaje na sobnoj temperaturi, (Boc)20 (452 mg, 206 mmol). Nakon miješanja tijekom noći otopina se odstranjuje i dodaje se CH2Cl 2. CH2Cl2 pere se sa 10% HCl, suši (MgSO4) i koncentrira. Dobiveni ostatak pročišćava se silika gel kromatografijom kako bi se dobilo sirovi karbamat, koji se otopa u DMF (5 ml). Ovoj otopini dodaje se 0–benzilhidroksilamin (108 mg, 0.87 mmol), diizopropiletilamin (0.15 mL, 0.82 mmol) i BOP (214 mg, 0.48 mmol). Nakon miješanja tijekom noći kruti produkt se filtrira od otopine sa CH2Cl2 kako bi se dobilo 0–benzil hidroksamat (120 mg, 67%) : ES–MS (M+H) + 561.5.

2880: Spoj iz Primjera 2880 (b) (160 mg, 0.29 mmol) hidrogenira se u MeOH (40 mL) sa 5% Pd/BaSO4 (240 mg) pod vodikovom atmosferom (50 psi). Nakon 3 sata miješanja, katalizator se isfiltrira i otopina se koncentrira kako bi se dobilohidroksamat iz naslova(140 mg, kvant.) u obliku blijedo žute krutine: ES–MS (M+H)+ 471.5.

Primjer 2890: 2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–7–N–(N–metil–imidazolesulfon–4–il)–12–izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid).

2890 (a) : Otopini od sukinata 1(c) (1.27 g, 4.39 mmol), N�–4–(N–metil) imidazolesulfonil–L–lisin N–metil amida (1.73 g, 5.70 mmol), i diizopropiletilamina (3.19 mL, 17.6 mmol) u DMF dodaje se BOP (2.34 g, 5.27 mmol). Nakon miješanja tijekom noći, DMF se odstranjuje i dodaje se CH2Cl2 . CH2Cl2 pere se sa zasićenim NaHCO3 otopinom i slanom vodom. CH2Cl2 suši se (MgSO4) i koncentrira. Dobiveni ostatak pročišćava se silika gel kromatografijom kako bi se dobilo amid (1.73 g, 69%) u obliku bijele pjene: ES–MS (M+H)+ 574.5.

2890 (b) Spoj iz Primjera 2890 (a) (200.0 mg, 0.35 mmol) i PPh 3 (274.0 g, 1.05 mmol) otopa se u THF (15.5 mL). DIAD (0.20 ml, 1.05 mmol) u THF (5 ml) dodaje se ukapavanjem u miješavinu. Nakon prekonoćnog miješanja, otopina se koncentrira i ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom kako bi se dobilo ciklički materijal (100 mg, 52%) u obliku bijele pjene: ES–MS (M+H)+556.5

2890 (c) : Spoj iz Primjera 2890 (b) ( 400.0 mg, 0.72 mmol) bio je rastopljen u CH2Cl2 (5.5 ml) i TFA ( 5.5 ml). Nakon miješanja tijekom noći, otopina se koncentrira u kiselini koja se rastopi u DMF ( 6.4 ml). Ovoj otopini dodaje se O – benzilhidroksilamin ( 172.0 mg, 1.40 mmol) i diizopropil – etilamin ( 0.24 ml, 1.38 mmol) praćeno sa BOP ( 341. 0 mg, 0.77 mmol). Nakon miješanja tijekom noći, otkloni se DMF i silika gel kromatografija daje O – benzil hidroxamat ( 140 mg, 33%) : ES – MS (M+H)+ 605.5.

2890: Spoj primjera 2890 (c) (135.0 mg, 0.22 mmol) hidrogeniran je u MeOH (25ml) sa 5 % Pd/ BaSo4 (202 mg) pod vodikovom atmosferom (50 psi). Nakon 3 sata miješanja, katalizator se isfiltrira i otopina se koncentrira kako bi se dobiloprinos iz naslova hidroksamat (98 mg, 85% ) u krutom stanju: ES – MS (M+H)+ 515.4.

Primjer 2900: 2900 (a). 2R, 3S–metil 4–benziloksi–3– hidroksi–2–(2E–3–fenil–2–propan–1–il) butirat

A 1.6 M otopina heksana od n – butillitija (140.4 ml, 2.1 ekvivalenta) dodaje se tokom 15 min otopini diizopropilamina (29.48 ml, 2.1 ekvivalenta) u tetrahidrofuranu (650 mL) na O ºC . Smjesa se miješa 15 minuta na 0 ºC i onda hladi do –78 ºC. Metil 4 – benziloksi– 3S – hidroksibutirat (24.00 g, 107 mmol) u tetrahidrofuranu (40 ml) dodaje se tijekom 20 minuta putem kanule i ostatak se ispere sa tetrahidrofuranom ( 2 X 20 mL). Dobivena smjesa miješa se jedan sat na – 45 ºC, i 0.5 sati na – 20 ºC i hladi do – 78 ºC. Tetrahidrofuran (90 mL) otopina od cinamil bromida (31.69 mL, 2.0 ekvivalenta) i čistog N, N, N'–tetrametiletilenediamin (32.33 mL, 2.0 ekvivalenta) postupno se dodavaju. Nakon 15 minuta na – 40 ºC i 4 sata na – 20 ºC, dodaje se zasićen amonij klorid (500 mL) i heksan ( 400 mL). Nakon ekstrahacije akvozne faze sa eterom (3 X 800 mL), kombinirani organski ekstrakti peru se vodom (50ml), slanom vodom (50 ml), suše (MgSO4) i koncentriraju. Silika gel kromatografija ( etil acetat – heksan, 20 : 8, zatim 30 : 70, zatim 50 : 50) daje produkt ( 28.78g, 73%, d.s. = 8:1) kao žuto ulje. ESI – MS (M+H)+: izračunato 341.2, pronađeno 341.2.

2900 (b). 2R, 3S–4–benziloxi–3–hidroksi–(2E–fenil–2–propan–1–il) butirička kiselina

A 1.0 M akvozne otopine natrij hidroksida (450 mL) dodaje se otopini 2900 (a) (28.08 g, 82.6 mmol) u metanolu (450 mL) na 0 ºC i rezultantna smjesa miješa se 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon odstranjenja metanola in vacuo, akvozni ostatak namiješta se na pH 5 sa 1 N sulfirične kiseline i ekstrahiran sa etil acetatom. Kombinirani ekstrakti peru se u slanoj vodi, suše (MgSO4) i koncentriraju dajući produkt (27.06 g, 100%) kao krutina. DCI – MS (M+NH4)+: izračunato 344.2, pronađeno 340.

2900(c). 2R, 3S–4–benziloksi–3–hidroksi–2–(2E–3–fenil–2 – propan –1–il) butril – N�– t–butoksikarbonil –L–ornitin N–metil amid

Diizopropiletilamin (12.18 mL, 4ekvivalenta.) dodaje se otopini 2900 (b) (5.70 g, 17.48 mmol), N�–t– butoksikarbonil –L–ornitin N–metil amid (7.49 g, 1.5 ekvivalenta, HCl sol) i benzotriazol–1–iloksi –tri (dimetilamin) fosfonium heksaflorfosfat (7.97 g, 1.03 ekvivalenta) u N,N – dimetilformamid (20mL) na 0 ºC. Nakon 2 sata na 0 ºC, dodaje se etil acetat (200mL). Smjesa se pere sa 10 % limunove kiseline (2 X 25 mL), slane vode ( 25mL), zasićenim natrij bikarbonatom ( 2 x 25 mL), slanom vodom (25 mL), suši (MgSO4) i koncentrira. Silika gel kromatografiaja (metanol – diklormetan, 5:95 zatim 8:92) daje produkt (7.16 g, 74%) kao krutina. ESI – MS (M+H)+ izračunato 554.4, pronađeno 554.4.

2900 (d).2R, 3S-4–benziloksi–3–(2E–4–brom–2–butan–1–il)–2–(2E–3–fenil–2–propan–1–il) butiril– N�– t – butoksikarbonil–L–ornitin N–metil amid

Natrij hidrid (0.28 g, 1.8 ekvivalenta, 60% disperzije u mineralnom ulju) dodaje se otopini 2900 (c) (2.13 g, 3.85 mmol) i 2E – 1,4–dibrom–2–butan (8.00g, 9.7 ekvivalenta) u N,N – dimetilformamid (100ml) na 0 ºC. Dodatne količine 2E – 1,4 – dibrom – 2 – butana (4 g svaki) i natrij hidrida ( 0.23 g svaki) dodaju se svakih 20 minuta i nestajanje početnih meteriajala kontrolirano je TLC analizom. Nakon ukupno 1,5 sat reakcija se čini zaveršenom. Nakon dodavanja zasićenog amonij klorida (40 ml) i etil acetata ( 120 ml), vodena faza se odvaja i ekstrahira etil acetatom (6 X 60 mL). Kombinirani ekstrakti suše se ( MgSO4), i koncentriraju. Silika gel kromatografija ( metanol – kloroform, 3:97 zatim 4:96) daje željeni produkt (1.86 g, 70%). ESI – MS (M + H)+: izračunato 688.3, pronađeno 688.2.

2900 (e). 2S, 3R, 6S, 11E –2–benziloximetil–10–t–butoksikarbonil – 5, 10 –diaza–6–(N–metilkarboksamido)–1–oksa–4–okso–3–(2E–3–fenil–2–propan–1–il) ciklotetradekan

4 N otopina HCl u dioksanu (20mL) dodaje se u 2900 (e) (1.86 g, 2.707 mmol). Nakon 1.5 sati na sobnoj temperaturi, otopina se odstranjuje in vacuo. Ostatak krutine pere se sa malom količinom etera, pumpa do suhoće kako bi se dobilo produkt (1.64 g). Diizopropiletilamin (2.33 mL, 5 ekvivalenta) dodaje se otopini ovog sirovog materijala u acetonitrilu (1.3 l) na 0 ºC. Dobivena smjesa miješa se 3 sata na sobnoj temperaturi. Dodaje se di–t–butil dikarbonat (2.33 g, 4 ekvivalenta). Nakon 20 minuta na sobnoj temperaturi smjesa se zaustavlja sa zasićenim amonij kloridom i ekstrahira etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti suše se ( MgSO4), i koncentriraju. Silika gel kromatografija dva put (izopropanol – kloroform, 3:97 zatim 4:96 zatim 6:94 prvi put, 5:95 drugi put) daje produkt (0.73 g, 45% za dva koraka). ESI – MS (M+H)+ :izračunato 606.4, pronađeno 606.4.

2900 (f). 2S, 3R, 6S–10–t–butoksikarbonil–5,10–diaza–2–hidroksimetil–6–(N–metilkarboksamido)–1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il) ciklotetradekan

Suspenzija od 2900 (e) (0.73 g, 1.025 mmol) i Pearlmanov katalizator (0.35 g) u metanolu (200 mL) miješa se 1 sat i 20 minuta pod tlakom vodika u balonu. Katalizator se odstrani filtracijom. Filtrat se koncentrira i pročišćava silika gel kromatografijom (metanol – kloroform, 3:97 zatim 5:95) kako bi se dobilo produkt (0.35 g, 56%). ESI – MS (M+H)+ : izračunato 520.4, pronađeno 520.3.

2900 (g). 2S, 3R, 6S–10–t–Butoksikarbonil–5,10–diaza–2–hidroksikarbonil–6–(N–metilkarboksamido) –1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il) ciklotetradekan

Rutenij (III) klorid (7.2 mg, 0.04 ekvivalenta) i natrij periodat (0.74 g, 4 ekvivalenta) postupno se dodaju miješavini od 2900 (f) (0.45 g, 0.866 mmol), acetonitril (8 ml), ugljik tetraklorid (8 ml) i voda (12 ml). Nakon 2 sata na sobnoj temperaturi, dodaje se kloroform (60 ml). Vodena frakcija se odvaja i ekstrahira kloroformom (5 x 30 ml). Kombinirana organska faza suši se (MgSO4), i filtrira kroz celitnu podlogu kako bi se dobila željena karboksilna kiselina ( 0.43 g, 93%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 534.4, pronađeno 534.3.

2900 (h). 2S,3R,6S–2–(N–benziloksikarboksamid)–10–t–butoksikarbonil–5,10–diaza–6–(N–metilkarboksamido)–1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il) ciklotetradekan

A 1.0 M otopina dicikloheksilkarbodiimida (0.038 mL, 1 ekvivalenta) u diklormetanu dodaje se otopini iz 2900 (g) (20.1 mg, 0.0377 mmol), O–benzilhidroksiamin hidrokoklorid (7.2 mg, 1.2 ekvivalenta), 1–hidroksibenzotriazol hidrat (5,1 mg, 1.0 ekvivalenta) i diizopropiletilamin (0.0079 ml, 1.2 ekvivalenta) u tetrahidrofuranu (2 ml). Smjesa se miješa dok početni materijal ne nestane, što je praćeno na TLC te se zatim zaustavlja zasićenim amonij kloridom. Nakon ekstrakcije sa etil acetatom, kombinirani ekstrakti peru se slanom vodom, suše (MgSO4) i koncentriraju. Preparativna tankoslojna kromatografija (metanol–kloroform, 5:95) daje željeni produkt (12.8 mg, 53%) u obliku bijele krutine. ESI–MS (M+H)+izračunato 639.4, pronađeno 639.3.

2900: 2S,3R,6S–10–t– butoksikarbonil–5,10–diaza–2–(N–hidroksikarboksamido) –6–(N–metilkarboksamid)–1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il) ciklotetradekan

Smjesa iz 2900(h) (34.0 mg, 0.0532 mmol) i 5 % Pd na BaSO4 (56.7 mg) i etanol (4 ml) miješa se na sobnoj temperaturi pod tlakom vodika u balonu. Dodatni Pd na BaSO4 (115.3 mg) dodaje se 1 sat kasnije. Nakon ukupno 2 sata, katalizator se odstranjuje filtracijom. Filtrat se koncentrira kako bi se dobilo željeni hidroksamat (26.7 mg, 91%) u obliku bijele krutine. ESI – MS (M+H)+ : izračunato 549.3, pronađeno 549.3.

Primjer 2910:

2910 (a). 2S, 3R, 6S–2–(N–benziloksikarboksamid)–5,10–diaza–6–(N–metilkarboksamid)–1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il) ciklotetradekan hidroklorid

Smjesa 2900 (36.1 mg, 0.565 mmol) i 4N otopina HCl u dioksanu (1.0 mL) miješa se 30 minuta na sobnoj temperaturi. Odstranjivanje otopine in vacuo daje željeni produkt kao bijela krutina. Sirov meterijal provodi se u iduću fazu obrade bez pročišćavanja. ESI–MS (M+H)+: izračunato 539.3, pronađeno 539.3.

2910(b). 2S,3R,6S–5,10–diaza–2–(N–hidroksikarboksamido)–6–(N–metilkarboksamid) – 4–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il) ciklotetradekan hidroklorid

Slijedeći postupak analogan konverziji 2900 (h) u 2900 (i), 2900 (a) se konvertira u željeni produkt (26.3 mg, (95%, za dva koraka). ESI–MS (M+H)+ : izračunato: 449.3 , pronađeno 449.4.

Primjer 2920:

2920 (a). 2S, 3B, 6S–10–acetil–2–(N–benziloksikarboksamid)– 5,10–diaza–6–(N–metilkarboksamid)–1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il) ciklotetradekan

Nepročišćeni materijal iz 2910 (a) izveden iz 2900 (h) (45.4 mg, 0.071 mmol) tretira se bezvodnim acetatom (1.5 mL) i diizopropiletilaminom (0.040 mL, 3.2 ekvivalenta). 10 minuta kasnije, reakcijska smjesa se zaustavlja sa zaićenim amonij kloridom i ekstrahira etil acetatom. Kombinirani ekstrakti peru se sa zasićenim natrij bikarbonatom, i slanom vodom, suše (MgSO4) i koncentriraju. Silika gel kromatografija (metanol–kloroform, 5:95 zatim 7.5:92.5) daje željeni produkt (32.9 mg,80% za dvije faze). ESI–MS (M+H)+:izračunato 581,4, pronađeno 581,4.

2920: 2S,3R,6S–10–acetil–5, 10–diaza–2–(N–hidroksikarboksamid)–6–(N–metilkarboksamid)–1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il) ciklotetradekan

Nakon postupka analognog konverziji 2900(h) u 2900 (i), 2920(a) (31.8 mg, 0.0548 mmol) pretvara se u željeni produkt (24.0 mg, 89%). ESI–MS (M+H)+ :izračunato 491,3, pronađeno 491,4.

Primjer 2930: 2S, 13S, 14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–2–[glicin–N–hidroksipiperidin]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid

Ovaj spoj se priprema korištenjem postupaka analognih onima koji su gore opisani. ESI–MS: pronađeno 527,6.

Primjer 2931: 2S,13S, 14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–2–[glicin–N–(4–hidroksipiperidin)]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid

Ovaj spoj se priprema korištenjem postupaka analognih onima koji su gore opisani. ESI–MS: pronađeno 541,7.

Primjer 2940:

2940 (a) 2S,3R, 6S–2–(N–benziloksikarboksamid)–10–benzenesulfonil–5,10–diaza–6–(N–metilkarboksamid)–1–oksa–4–okso–3–(3fenilprop–1–il)ciklotetradekan.

Benzensulfonil klorid (0.13 ml, 25 ekvivalenta) dodaje se 2910 (a) (23.2 mg,0.043 mmol), i 4–(N,N–dimetilamin) piridin (0.5 mg, 0.1 ekvivalenta) u piridinu (1 mL). Nakon 30 minuta na sobnoj temperaturi, dodaje se zasićeni amonij klorid (2 ml) i smjesa se ekstrahira sa etil acetatom. Kombinirani ekstrakti peru se vodom, slanom vodom, suše (MgSO4) i koncentriraju. Preparativna tankoslojna kromatografija (metanol–metilen klorid, 10:90) daje željeni produkt (11.1 mg,41%). ESI–MS (M+H)+: izračunato 679,4, pronađeno 679,3.

Primjer 2940: 2S,3R,6S–10–benzensulfonil–5,10–diaza–2–(N–hidroksikarboksamido)–6–(N–metilkarboksamido)–1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il) ciklotetradekan

Slijedeći postupak analogan prevođenju 2900 (h) u 2900(i), 2940 (a) (14 mg, 0.021 mmol) konvertira se u željeni produkt (12.7 mg, 100%) u obliku bijele krutine. ESI–MS (M+H)+izračunato 589,3, pronađeno 589,4.

Primjer 2950:

2950 (a). 2R, 3S–4–Benziloksi–3–(2–bromometil–2–propan–1–il)–2–(2E–3–fenil–2–propan–1–il) butiril–Nδ–t–butoksikarbonil–L–ornitin N–metil amid

Slijedeći postupak analogan prevođenju 2900 (c) u 2900 (d), 2900 (c) (1.12 g, 2.03 mmol) reagira se sa 3–brom–2–bromometilpropanom kako bi se dobilo željeni bromid ( 0.93 g, 67%) u obliku bijela krutina. ESI–MS (M+H)+ izračunato 688,3, pronađeno 688,2.

2950 (b). 2R, 3S–4–Benziloksi–3–(2–bromometil–2–propan–1–il)–2-(2E–3–fenil–2–propan–1–il)butril–L–ornitin N–metil amid hidroklorid

SIijedeći postupak analogan sintezi 2900 (e), 2950 (a) (0.33 g, 0.48 mmol) se deprotektira kako bi se dobilo željeni produkt. Sirova bijela krutina koristi se bez pročišćavanja u sljedećoj fazi. ESI–MS (M+H)+: izračunato 588,3, pronađeno 588,1.

2950 (c). 2S, 3R,6S–10–acetil–2–benziloksimetil–5,10–diaza–6–(N–metilkarboksamido)–12–metilen–1–oksa–4–okso–3–(2E–3–fenil–2–propan–1–il) ciklotridekan

Slijedeći postupak analogan konverziji 2900 (d) u 2900 (e), krutina 2950 (b) se ciklizira i reagira sa bezvodnim acetatom kako bi se dobilo željeni produkt (0.202 g, 76% za dva koraka) kao bijela krutina. ESI–MS (M+H)+: izračunato 548.3, pronađeno 548.4.

2950 (d). 2S, 3R, 6S, 12(R,S)–10–acetil–5,10–diaza–2–hidroksimetil–6–(N–metilkarboksamido)–12–metil–1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il) ciklotridekan

Slijedeći postupak analogan prevođenju 2900(e) u 2900(f), 2950(c) (0.20 g, 0.365 mmol) se reducira hidrogenom kako bi se dobilo željeni produkt (0.14 g, 83%), je nerazdvojivu smjesu 1:1 dva diastereomera. ESI–MS (M+H)+: izračunato 462.3, pronađeno 462.4

2950 (e) 2S,3R,6S,12 (R,S)–10–acetil–5,10–diaza–2–hidroksikarbonil–6–(N–metilkarboksamido)–12–metil–1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il) ciklotridekan

Slijedeći postupak analogan prevođenju 2900 (f) u 2900 (g), 2950 (d) (0.14 g, 0.303 mmol) se oksidira u željenu kiselinu (0.113 g, 78%). ESI–MS (M+H)+:izračunato 476.3, pronađeno 476.3.

2950 (f). 2S, 3R, 6S, 12(R,S)–10–acetil–2–(N–benziloksikarboksamid)–5,10–diaza–6–(N–metilkarboksamido)–12–metil–1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il) ciklotridekan

Slijedeći postupak analogan prevođenju 2900 (g) u 2900 (h), 2950 (e) (0.113 g, 0.237 mmol) se prevodi u željeni produkt (46 mg, 33%) u obliku bijele krutine. ESI–MS (M+H)+ izračunato 581.3, pronađeno 581.2.

2950 (g). 2S, 3R, 6S, 12(R,S)–10–acetil–5,10–diaza–2–(N–hidroksikarboksamido)–6–(N–metilkarboksamido)–12–metil–1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il) ciklotridekan

Slijedeći postupak analogan prevođenju 2900 (h) u 2900 (i), 2950 (f) (51 mg, 0.088 mmol) se prevodi u željeni produkt (33 mg,76%). ESI–MS (M+H)+ izračunato 491.3, pronađeno 491.2.

Primjer 2960: 2S, 5S,12R–12–karboksi–3,10–diokso–5–N–metilkarboksamid–2–fenetil–1,4–9–triaza – ciklotridekan trifloracetat

2960. 2S, 5S, 12R,–12–karboksi–3,10–diokso–5–N–metilkarboksamido–2–fenetil–1,4,9–triaza– ciklotridekan trifloracetat

Spoj 2960 (d) (100 mg, 0.2 mmol) otopa se u metilen kloridu prije dodavanja TFA (1.7 mL). Reakcija se miješa 4 sata na RT. Otopina se koncentrira kako bi se dobilo spoj iz naslova (80mg, 75%). MS (CI) m/e 419 (M+1) +

2960 (a). N–(9–florenilmetoksikarbonil)–D–(β)–aspartik–t–butil ester Nα–(benziloksikarbonil)–L–(ε)–lisin N–metilamid.

N–(9–Florenilmetoksikarbonil)–D–aspartatni–α–t–butil ester (5 g, 12.1 mmol) otopa se u metilen kloridu i hladi do 0 ºC. Zatim se dodaje HOBt (1.8 g, 13.3 mmol), 4–metilmorfolin (4.4 ml, 39.9 mmol), Nα–(benziloksikarbonil)–L–Lisin N–metilamid (4.8 g, 14.5 mmol), i EDC (3.0 g, 15.7 mmol). Reakcija se zagrijava do RT i miješa 15 sati. Otopina se pere vodenom otopinom natrij bikarbonata, 10% vodenom otopinom limunske kiseline, i otopinom slane vode. Organski sloj suši se i koncentrira. Dobiveni materijal pročišćava se kromatografijom kako bi se dobilo željeni amid (3.1 g, 47%). MS(CI) m/e 687 (M + 1)+

2960 (b). D–(β�–asparatik–t–butil ester Nα–(benziloksikarbonil)–L–(ε)–lisin N–metilamid.

Spoj iz primjera 2960 (a) (3.1 g, 4.6 mmol) otopa se u DMF prije dodavanja dietilamina (7 ml). Reakcija se miješa 20 minuta. Otopina se koncentrira i pročišćava kromatografijom kako bi se dobilo željeni amin (1.9 g, 86%). MS (CI) m/e 465 (M + 1)+

2960 (c). N–2'–(benzil 4'–fenilbutanoat)–D–(β)–asparatik–t–butil ester Nα–(benziloksikarbonil)–L–(ε)–lisin N–metilamid.

Spoj iz primjera 2960 (b) (220 mg, 0.5 mmol) otopa se u metilen kloridu prije dodavanja Hunigove baze (0.09 ml, 0.5 mmol) i (R)–benzil 2–(triflormetil) sulfoniloksi–4–fenilbutanoat (190 mg, 0.5 mmol) (Bennion, C.; Brown, R.C.; Cook, A.R.; Manners, C.N.; Payling, D.W.; Robinson, D.H. J. Med. Chem. 1991, 34, 439). Nakon 15 sati, otopina se koncentrira i pročišćava kromatografijom kako bi se dobilo željeni sekundarni amin (290 mg, 86%). MS (CI) m/e 717 (M + 1)+

2960 (d). 2S,5S,12R–12–t–butilkarboksi–3,10–diokso–5–N–metilkarboksamido–2–fenetil–1,4,9–triaza–ciklotridekan

Spoj iz primjera 2960 (c) (270 mg, 0.4 mmol) stavlja se pod vodikovu atmosferu u metanolu sa 10% Pd/C (60 mg). Nakon 5 sati, otopina se filtrira i koncentrira. Dobiveni materijal otapa se u DMF i dodaje se otopini BOP (150 mg, 0.4 mmol) i Hunigove baze (0.1 ml, 0.8 mmol) u DMF. Ova smjesa miješa se 24 sata. Otopina se koncentrira i pročišćava kromatografijom kako bi se dobilo željeni triamid (55 mg, 30%). MS (CI) m/e 475 (M + 1)+.

Primjer 2961: 2S,5S,13R–13–karboksi–3,10–diokso–5–N–metilkarboksamido–2–fenetil–1,4,9–triaza–ciklotetradekan trifluoroacetat

2961. 2S,5S,13R–13–karboksi–3,10–diokso–5–N–metilkarboksamido–2–fenetil–1,4,9–triaza–ciklotetradekan trifluoracetat

Spoj iz primjera 2961 (d) (60 mg, 0.1 mmol) otopa se u metilen kloridu prije dodavanja TFA (1 ml). Reakcija se miješa 4 sata na RT. Otopina se koncentrira kako bi se dobilo spoj iz naslova (50 mg, 74%). MS (CI) m/e 433 (M + H)+ .

2961 (a). N–(9–florenilmetoksikarbonil)–D–(β)–glutamik–t–butil ester Nα–(benziloksikarbonil)–L–(ε)–lisin N–metilamid.

N–Fmoc–D–glutamatni–α–t–butil ester (5g,11.8 mmol) otapa se u DMF i hladi do 0 ºC. Zatim su dodaje HOBt (1.8 g, 13.3 mmol), 4–metilmorfolin (4.0 ml, 36.6 mmol), N–Cbz–L–LisinN–metilkarboksamid–HCl (5g, 12.9 mmol), i BOP (6.8 g,15.3 mmol). Reakcija se zagrijava do RT i miješa 15 sati. Otopina se razrijedi sa etil acetatom i pere vodenom otopinom natrij bikarbonatom, 10% vodene otopine limunske kiseline, i otopinom slane vode. Organski sloj suši se i koncentrira. Dobiveni materijal pročišćava se kromatografijom kako bi se dobilo željeni amid (8 g, quant). MS(CI) m/e 701 (M + 1)+

2961 (b) D–(β)–glutamik–t–butil ester Nα�–(benziloksikarbonil)–L–(ε)–lisin N–metilamid

Spoj iz primjera 2961 (a) (8 g, 11.8 mmol) otopa se u DMF prije dodavanja dietilamina (36 ml). Reakcija se miješa 45 minuta. Otopina se koncentrira i pročišćava kromatografijom kako bi se dobilo željeni amin (2.9 g, 49%). MS (CI) m/e 479 (M + 1)+

2961 (c). N–2'–(benzil 4'–fenilbutanoat)–D–(β)–glutamik–t–butil ester Nα��–(benziloksikarbonil)–L–(ε)–lisin N–metilamid

Spoj iz primjera 2961 (b) (1 g, 2.1 mmol) otopa se u metilen kloridu prije dodavanja Hunigove baze (0.4 mL, 2.1 mmol) i (R)–benzil 2–(triflormetil)sulfonloksi–4–fenilbutanoat (0.6 mg, 2.1 mmol) (Bennion,C.; R.C.; Cook, A.R.; Manners, C.N.; Payling, D.W.; Robinson, D. H. J. Med. Chem. 1991, 34,439). Nakon 15 sati, otopina se koncentrira i pročišćava kromatografijom kako bi se dobilo željeni sekundarni amin (2.3 g, 78%). MS (CI) m/e 731 (M + 1)+

2961 (d). 2S,5S,13R–13–t–butilkarboksi–3,10–diokso–5–N–metilkarboksamid–2–fenetil–1,4,9–triaza–ciklotetradekan

Spoj iz primjera 2961 (c) (2.1 g, 2.9 mmol) stavlja se pod atmosferu vodika u metanolu sa 10% Pd/C (430 mg). Nakon 4.5 sati, otopina se filtrira i koncentrira. Količina dobivenog materijala (400 mg, 0.8 mmol) otopa se u DMF i dodaje otopini od BOP (454 mg, 1 mmol) i Hunigove baze (0.3 ml, 1.6 mmol) u DMF. Ova miješavina miješa se 24 sata. Otopina se koncentrira i pročišćava kromatografijom kako bi se dobilo željeni triamid (60 mg, 16%. MS (CI) m/e 489 (M + 1)+.

TABLICA 1

Za ciklofan:

[image]

[image] [image] TABLICA 2

Za ciklofan:

[image]

[image] [image] TABLICA 3

Za ciklofan:

[image]

[image] [image]

TABLICA 4

Za ciklofan:

[image]

[image] [image] TABLICA 5

Za ciklofan:

[image]

[image] [image] TABLICA 6

Za ciklofan:

[image]

[image] [image] TABLICA 7

Za ciklofan:

[image]

[image] [image] TABLICA 8

Za ciklofan:

[image]

[image] [image] TABLICA 9

Za ciklični karbamat:

[image]

[image] [image]

TABLICA 10

Za ciklični karbamat:

[image]

[image] [image] TABLICA 11

Za ciklični karbamat:

[image]

[image] [image] TABLICA 12

Za ciklični karbamat:

[image]

[image] [image] TABLICA 13

Za laktam:

[image]

[image] [image] TABLICA 13

Za ciklofan:

[image]

[image] [image] TABLICA 14

Za laktam:

[image]

[image] [image] TABLICA 15

Za laktam:

[image]

[image] [image] TABLICA 16

Za ciklički amin:

[image]

[image] [image] TABLICA 17

Za ciklički sulfonamid:

[image]

[image] TABLICA 18

Za ciklički sulfonamid:

[image]

[image] TABLICA 19

Za ciklički sulfonamid:

[image]

[image] TABLICA 20

Za ciklički sulfonamid:

[image]

[image] TABLICA 21

Za ciklički sulfonamid:

[image]

[image] TABLICA 22

Za laktam:

[image]

[image] TABLICA 23

Za laktam:

[image]

[image] TABLICA 24

Za laktam:

[image]

[image] TABLICA 25

Za laktam:

[image]

[image] TABLICA 26

Za laktam:

[image]

TABLICA 27

[image]

TABLICA 28

[image]

TABLICA 29

[image]

TABLICA 30

[image]

TABLICA 31

[image]

TABLICA 32

[image]

TABLICA 33

[image]

TABLICA 34

[image]

PRIMJENA

Spojevi Formule I pokazuju inhibitornu aktivnost prema metaloproteinazi, agrekanazi i TNF. Inhibitorna aktivnost sastojaka ovog izuma prema MMP–3 prikazana je ispitivanjem aktivnosti MMP–3, primjerice, upotrebom dolje opisanoga pokusa dokazivanja inhibitora aktivnosti MMP–3. Sastojci ovog izuma dostupni su in vivo, kao što pokazuje, primjerice dolje opisano ex vivo ispitivanje. Sastojci Formule I imaju sposobnost supresije/inhibicije razgradnje hrskavičnog tkiva in vivo, kao što je prikazano npr. dolje opisanim životinjskim modelom akutne degradacije hrskavice.

Spojevi koje donosi ovaj izum također su korisni kao standardi i reagensi za određivanje sposobnosti potencijalnog farmaceutskog pripravka da inhibira MP–e (metaloproteinaze). Ti bi se pripravci nalazili u komercijalno dostupnim setovima koji bi sadržavali sastojak ovog izuma.

Metaloproteinaze sudjeluju također u degradaciji bazalnih membrana što dozvoljava infiltraciju tumorskih stanica u cirkulaciju i kao posljedicu prodiranje u druga tkiva te nastanak tumorskih metastaza. (Stetler–Stevenson, Cancer and Metastasis Reviews, 9, 289–303, 1990.) Spojevi ovog izuma bili bi korisni u prevenciji i liječenju invazivnih tumora inhibicijom ovog aspekta metastaziranja.

Sastojci ovog izuma također bi našli primjenu u prevenciji i liječenju osteopenije povezane sa metaloproteinaze matriksa–posredovanim propadanjem hrskavičnog i koštanog tkiva koje se zbiva u osteoporotičnih pacijenata.

Spojevi koji inhibiraju proizvodnju ili aktivnost TNF ili agrekanaza i/ili MP–a potencijalno su korisni u liječenju ili profilaksi različitih upalnih, zaraznih, imunoloških ili malignih oboljenja. Neka, ali ne i sva, od tih oboljenja su upala, groznica, kardiovaskularni efekti, hemoragija, koagulacija i odgovor akutne faze, akutna infekcija, septički šok, hemodinamski šok i septički sindrom, postishemijska reperfuzijska ozljeda, malarija, Chronova bolest, mikobakterijska infekcija, meningitis, psorijaza, periodontitis, gingivitis, kongestivno zatajenje srca, fibrotična bolest, kaheksija i anoreksija, odbacivanje presatka, rak, kornealna ulceracija ili tumorska invazija sekundarnim metastazama, autoimuna oboljenja, kožna upalna oboljenja, multipli osteo– i reumatoidni artritis, multipla skleroza, oštećenja zračenjem, HIV, i hiperoksična alveolarna ozljeda.

Pokazano je da spojevi ovog izuma inhibiraju proizvodnju TNF u lipopolisaharidno stimuliranim miševima, primjerice, upotrebom testa TNF indukcije u mišjoj i ljudskoj punoj krvi kao što je opisano dolje.

Spojevi ovog izuma pokazuju inhibiciju agrekanaze, ključnog enzima u razgradnji hrskavice, kao što određuje dolje opisani test agrekanaze.

Ovdje upotrebljeni izraz "g" označava mikrogram, "mg" miligram, "g" gram, "L" mikrolitar, "mL" mililitar, "L" litar, "nM" nanomolarni, "M" mikromolarni, "mM" milimolarni, "M" molarni, "nm" nanometar. "Sigma" je naziv tvrtke Sigma–Aldrich Corp. iz St. Louisa, Missouri.

Spoj se smatra aktivnim ako pokazuje IC50 ili Ki vrijednosti manje od otprilike 1 mM za inhibiciju MMP–3.

Agrekanaza enzimski test

Novi enzimski test razvijen je da bi se otkrili potencijalni inhibitori agrekanaze. Test koristi aktivnu agrekanazu akumuliranu u medijima iz stimulirane goveđe nazalne hrskavice (bovine nasal cartilage, BNC) ili srodnih hrskavičnih izvora i pročišćeni hrskavični agrekanski monomer ili njegov fragment kao supstrat.

Koncentracija supstrata, trajanje inkubacije agrekanaze i količina proizvoda potrebnog za Western analizu optimizirani su za primjenu ovog testa u pronalaženju mogućih inhibitora agrekanaze. Agrekanaza se stvara stimulacijom rezova hrskavice interleukinom–1 (IL–1), tumorskim čimbenikom nekroze alfa (TNF) ili drugim poticajima. Metaloproteinaze matriksa (MMP–e) luče se iz hrskavice u inaktivnom, zimogenom obliku nakon stimulacije, iako su aktivni enzimi prisutni unutar matriksa. Pokazali smo da se nakon deplecije ekstracelularnog agrekanskog matriksa, aktivne MMP–e otpuštaju u medij kulture (Tortorella, M.D. et al. Trans. Ortho. Res. Soc. 20, 341, 1995). Stoga, da bi se u mediju kulture akumulirala BNC agrekanaza, hrskavica se prvo oslobađa endogenog agrekana stimulacijom sa 500 mg/mL humanog rekombinantnog IL– kroz 6 dana i izmjenom medija svaka 2 dana. Hrskavica se zatim stimulira tijekom dodatnih 8 dana, bez izmjene medija da bi se omogućila akumulacija topljive, aktivne agrekanaze u mediju kulture. Kako bi se smanjila količina ostalih metaloproteinaza matriksa otpuštenih u medij za vrijeme akumulacije agrekanaze, agensi koji inhibiraju biosintezu MMP–1, –2, –3 i –9 uključuju se tijekom stimulacije. Ovakav BNC kondicionirani medij, koji sadrži agrekanaznu aktivnost, koristi se zatim kao izvor agrekanaze u ovom testu. Enzimska aktivnost agrekanaze otkriva se praćenjem produkcije fragmenata agrekana, a koji nastaju isključivo cijepanjem na Glu373–Ala374 vezi unutar agrekanske jezgre proteina Western analizom primjenom monoklonskog protutijela BC–3 (Hughes, C.E. et al., Biochem. J. 306:799–804, 1995). Ovo protutijelo prepoznaje agrekanske fragmente sa N–krajem, 374ARGSVIL.., stvorene nakon cijepanja agrekanazom. BC–3 protutijelo prepoznaje taj neoepitop samo kad je on na N–kraju a ne kad se nalazi unutar agrekanskih fragmenata ili unutar jezgre agrekanskog proteina. Druge proteaze proizvedene u hrskavici kao odgovor na IL–1 ne cijepaju agrekan na Glu373–Ala374 agrekanskom mjestu; stoga se testom otkrivaju jedino produkti nastali cijepanjem agrekanazom. Kinetičke studije koje koriste ovaj test daju Km od 1.5+/– 0.35 uM za agrekazanu.

Da bi se procijenila inhibicija agrekanaze, spojevi se pripremaju kao 10 mM štok–otopine u DMSO, vodi ili drugim otapalima i razrijeđuju do prikladne koncentracije vodom. Lijek (50 L) se dodaje u 50 L medija koji sadrži agrekanazu i 50 L 2 mg/mL agrekanskog supstrata te se stave u konačni volumen od 200 L u 0.2 M Tris, pH 7.6 koji sadrži o.4 M NaCl i 40 mM CaCl2. Test traje 4 sata na temperaturi od 37C, zaustavlja se sa 20 mM EDTA i analiziraju se produkti proizvedeni agrekanazom. Uzorak s enzimom i supstratom bez lijeka uzima se kao pozitivna kontrola a enzim inkubiran bez supstrata služi kao slijepa proba.

Odstranjenje glikozaminoglikanskih postraničnih lanaca od agrekana nužno je da bi BC–3 protutijelo prepoznalo ARGSVIL epitop na proteinskoj jezgri. Stoga, za analizu agrekanskih fragmenata nastalih cijepanjem na Glu373–Ala374 mjestu, proteoglikani i proteoglikanski fragmenti enzimski se deglikoziliraju hondroitinazom ABC (0.1 jedinica/10 g GAG) kroz 2 sata na 37C a zatim keratanazom (0.1 jedinica/10 g GAG) i keratanazom II (0.002 jedinice/10 g GAG) kroz 2 sata na 37C u puferu koji sadrži 50 mM Na–acetat, 0.1 M Tris HCl, pH 6.5. Nakon digestije, agrekan se u uzorcima istaloži s 5 volumena acetona i resuspendira u 30 L Tris–glicin–SDS puferu za uzorke (Novex) koji sadrži 2.5% beta merkaptoetanol. Uzorci se nanose i zatim razdvajaju SDS–PAGE–om pod reducirajućim uvjetima sa 4–12%–tnim gradijentnim gelovima, prenose na nitrocelulozu i imunolociraju s 1:500 razrijeđenim protutijelom BC–3. Nakon toga, membrane se inkubiraju sa 1:5000 razrijeđenim kozjim protu–mišjim IgG sekundarnim protutijelom obilježenim alkalnom fosfatazom i agrekanski se kataboliti vizualiziraju inkubiranjem s prikladnim supstratom kroz 10–30 minuta da bi se postiglo optimalno obojenje. Blotovi se kvantificiraju skenirajućom denzitometrijom i odredi se inhibicija agrekanaze usporedbom količine produkta nastalog u prisustvu odnosno nedostatku spoja.

Bisacetilirana supstancija P/MMP–3 fluorescentni test

Enzimski test visokog kapaciteta razvijen je za otkrivanje potencijalnih inhibitora MMP–3. Test koristi derivat peptidnog supstrata, supstancije P (Arg–Pro–Lys–Pro–Gln–Gln–Phe–Phe–Gly–Leu–Met) koji se cijepa djelovanjem metaloproteinaze isključivo na glutamin–fenilalaninskoj vezi. Da bismo prilagodili ovaj test detaljnom "screeningu", razvili smo fluorimetrijsku metodu otkrivanja produkta. Nastanak produkta hidrolize, supstancija P 7–11, mjeri se reakcijom s fluoreskaminom, fluorogenim spojem koji reagira sa primarnim aminom ovog fragmenta. Supstrat supstancije P bisacetilira se da bi se blokirali primarni amini intaktnog supstrata. Tako dobivena fluorescencija predstavlja stvaranje produkta (7–11 peptida) nastalog nakon cijepanja s MMP–3, i kvantificira se korištenjem baždarne krivulje s poznatim koncentracijama 7–11 peptida. Kinetičke studije koje koriste bisacetilirani supstrat daju sljedeće parametre za MMP–3: Km=769+/– 52 M; Vmax=0.090 +/– 0.003 nmola 7–11 peptida/min.

Da bi se procijenila inhibicija MMP–3, spojevi su pripremljeni u koncentraciji od 10 mM u 100% metanolu, a zatim razrijeđeni na 20X molarni štok. Pet mikrolitara štoka svakog pripravka dodano je u testu u prisustvu 20 nM obrađenog enzimaMMP–3 u 67.5 mM tricinu (pH 7.5), 10 mM CaCl2, 40 mM NaCl i 0.05 % Brij 35 do konačnog volumena od 100 mikrolitara. Dodala se bisacetilirana supstancija P (1000 mM) i test je trajao 1 sat na 25C. Reakcija se prekinula s EDTA (20 mM) a produkt otkriven fluorometrijski nakon dodavanja fluoreskamina (0.075 mg/mL). Fluorescencija svakog uzorka očita se kao količina nastalog produkta iz baždarne krivulje P 7–11. Pod takvim uvjetima test je linearan za količinu MMP–3 do 10 pmola. Inhibicija MMP–3 odredila se usporedbom količine produkta nastalog u prisustvu i nedostatku spoja.

Izabrani spojevi ovog izuma ispitani su i pokazali su aktivnost u gore navedenom testu.

Ex vivo test za biodostupnost MMP–3 inhibitora

Krv je sakupljena kardijalnom punkturom od štakora u različitim vremenskim razmacima nakon i.v., i.p. ili p.o. doziranja spoja kako bi se odredile razine prisutnog inhibitora. Plazma je ekstrahirana s 10% TCA u 95% metanolu i stavljena na led 10 minuta. Plazma je zatim centrifugirana 15 minuta na 14000 rpm u Eppendorf mikrocentrifugi. Bistri gornji sloj je odstranjen, recentrifugiran i dobiveni supernatant razrijeđen 1:10 u 50 mM tricinu, pH 8.5. pH uzorka namješten je na 7.5, a zatim je uzorak ispitan MMP–3 supstancija P fluorescentnim enzimskim testom. Plazma kontrolnih štakora ekstrahirana je istom metodom i korištena je kao negativna kontrola. Ova je plazma također korištena za pripremu krivulje klinastog tipa spoja od interesa u plazmi. Poznate koncentracije spoja dodane su kontrolnoj plazmi, plazma je ekstrahirana istom metodom, i zatim ispitana MMP–3 enzimskim testom. Baždarna krivulja pripremi se tako da stavlja u odnos postotnu inhibiciju u MMP–3 testu i koncentraciju pripravka dodanog u uzorke s klinastim tipom krivulje. Na osnovu postotne inhibicije u prisustvu plazme dobivene od doziranih štakora, koncentracija spoja određena je korištenjem baždarne krivulje.

Štakorski model akutne degradacije hrskavičnog tkiva

Novi in vivo model akutne razgradnje hrskavice u štakora prikazan je kao metoda određivanja sadržaja proteoglikana u sinovijalnoj tekućini nakon indukcije degradacije hrskavice. Ispitivane skupine pokazuju povišene razine proteoglikanskog sadržaja u svojoj sinovijalnoj tekućini u usporedbi s kontrolnim štakorima. Kriterij za dokazivanje aktivnosti spoja u ovom modelu jest sposobnost spoja da inhibira degradaciju hrskavice, što se mjeri kao povišeni proteoglikanski sadržaj u sinovijalnoj tekućini štakora nakon davanja spoja. Indometacin, nesteroidni protuupalni lijek inaktivan je u ovom modelu. Davanje indometacina ne inhibira razgradnju hrskavice u ispitivanih štakora. Nasuprot tome, davanje spoja ovog izuma značajno inhibira pojavu razgradnje hrskavice u ovom modelu.

TNF test na ljudskoj punoj krvi

Krv se vadi od zdravih davaoca u epruvetu sa 143 USP jedinica heparina/10 mL. 225 L krvi nasadi se izravno u sterilne polipropilenske epruvete. Spojevi se razrijede u mediju bez DMSO/seruma i dodaju uzorcima krvi u konačnoj koncentraciji spojeva od 50, 10, 5, 1, 0.5, 0.1 i 0.01 M. Konačna koncentracija DMSO ne premašuje 0.5%. Spojevi se preinkubiraju tijekom 15 minuta prije dodavanja 100 ng/mL LPS. Uzorci se inkubiraju 5 sati u atmosferi od 5% CO2 u zraku. Nakon 5 sati, dodaje se u svaku epruvetu 750 L medija bez seruma i uzorci se vrte na 1200 RPM tijekom 10 minuta. S vrha se sakupi supernatant i podvrgne ispitivanju proizvodnje TNF– standardnim sendvič ELISA testom. Sposobnost spojeva da inhibiraju proizvodnju TNF– za 50% u usporedbi sa kulturama tretiranima DMSO–om označava se kao vrijednost IC50.

Indukcija TNF–a u miševa

Ispitivani spojevi daju se miševima bilo i.p. ili p.o. u nultom vremenu. Odmah nakon davanja spoja, miševi primaju i.p. injekciju sa 20 mg D–galaktozamina i 10 g lipopolisaharida. Jedan sat kasnije, životinje se anesteziraju i iskrvare kardijalnom punkturom. Razine TNF–a u krvnoj plazmi procjenjuje se ELISA testom specifičnim za mišji TNF. Davanje reprezentativnih spojeva ovog izuma miševima ima za posljedicu supresiju TNF–a u plazmi unutar jednog sata od davanja spoja u gore opisanom pokusu.

Doziranje i formulacija

Spojevi ovog izuma mogu se davati oralno primjenom bilo kojeg farmaceutski pogodnog oblikovanja lijeka poznatog u struci za takvo davanje lijeka. Aktivni spoj može se davati u krutim oblikovanjima lijeka kao što su suhi prašci, granule, tablete ili kapsule, ili u tekućim oblikovanjim kao sirupi, ili vodene suspenzije. Aktivni spoj može se dati sam, ali uglavnom se uzima sa farmaceutskim nosačem. Vrijedna rasprava o farmaceutskim oblikovanjim lijeka jest Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing.

Sastojci ovog izuma mogu se dati u takvim oralnim oblikovanjima lijeka kao što su tablete, kapsule (od kojih svaki uključuje održavano otpuštanje ili tempirano otpuštanje formulacija), pilule, prašci, granule, eliksiri, tinkture, suspenzije, sirupi i emulzije. Slično tome, mogu se također davati u intravenskom (bolus ili infuzija), intraperitonealnom, supkutanom ili intramuskularnom obliku, uvijek korištenjem oblikovanja dobro poznatih upućenima u farmaceutsku struku. Učinkovita ali netoksična količina željenog spoja može se rabiti kao protuupalno i antireumatsko sredstvo.

Spojevi ovog izuma mogu se davati bilo kojim načinom koji proizvodi kontakt aktivnog agensa sa mjestom djelovanja agensa, MMP–3, u tijelu sisavca. Oni se mogu davati bilo kojim konvencionalnim načinima dostupnima za farmaceutsku primjenu, bilo kao pojedinačna ljekovita sredstva ili u kombinaciji ljekovitih sredstava. Mogu se davati sami, ali se uglavnom primjenjuju sa farmaceutskim nosačem izabranim na osnovu odabranog puta primjene i standardne farmaceutske prakse.

Propisani način doziranja spojeva ovog izuma varirati će naravno u ovisnosti o poznatim čimbenicima kao što su farmakodinamske značajke pojedinačnog sredstva i njegovog načina i puta uzimanja, vrsti, dobi, spolu, zdravlju, zdravstvenom stanju, i težini primaoca; naravi i stupnju simptoma; vrsti usporedne terapije; učestalosti terapije; puta davanja, renalne i hepatičke funkcije pacijenta, i željenog učinka. Iskusni liječnik ili veterinar može spremno odrediti i prepisati učinkovitu količinu lijeka potrebnu da se prevenira, spriječi ili zaustavi napredovanje stanja.

Ravnajući se prema prihvaćenim propisima, dnevno oralno doziranje takvog aktivnog sastojka, kad bi se koristio za indicirane učinke, bilo bi u rasponu od 0.001 do 1000 mg/kg tjelesne težine, bolje između 0.01 do 100 mg/kg tjelesne težine po danu, a najbolje oko 1.0 do 20 mg/kg/dan. Za zdravog odraslog muškarca tjelesne težine od 70 kg to bi značilo dozu od 70 do 1400 mg/dan. Najprikladnije bi intravenske doze bile u rasponu od 1 do 10 mg/kg/minuti tijekom konstantne brzine infuzije. Prednost je da se spojevi ovog izuma mogu davati u jednoj dnevnoj dozi, ili se cijela dnevna doza može dati u podijeljenim dozama dva, tri ili četiri puta dnevno.

Sastojci ovog izuma mogu se dati u intranazalnom obliku topičkom primjenom prikladnog intranazalnog vehikula, ili transdermalnim putevima, korištenjem transdermalnih kožnih "patcheva" dobro poznatih iskusnom i upućenom stručnjaku. Da bi se davao u obliku transdermalnog prijenosnog sustava, propisana doza će se davati radije kontinuirano negoli isprekidano.

Prema metodama ovog izuma, ovdje detaljno opisani spojevi mogu stvoriti aktivni spoj, i daju se tipično u admiksturi sa prikladnim farmaceutskim diluentima, ekscipijentima, ili nosačima (ovdje označeni zajednički kao nosačke tvari) koji se izabiru kao odgovarajući obzirom na namjeravani način uzimanja, to jest, kao oralne tablete, kapsule, eliksiri, sirupi te kako je već slično i dosljedno farmaceutskoj praksi.

Primjerice, za oralno uzimanje u obliku tablete ili kapsule, aktivni spoj lijeka može se kombinirati sa oralnim, netoksičkim, farmaceutski pogodnim inertnim nosačem, kao što je laktoza, škrob, saharoza, glukoza, metil celuloza, magnezijev stearat, dikalcijev fosfat, kalcijev sulfat, manitol, sorbitol i sl.; za oralno uzimanje u tekućoj formi, sastojci oralnog lijeka mogu se kombinirati sa bilo kojim oralnim, netoksičkim, farmaceutski pogodnim inertnim nosačem kao što je etanol, glicerol, voda i slično . Štoviše, kad se želi ili je nužno, u smjesu se mogu uključiti prikladna veziva, lubrikansi, dezintegrirajuća sredstva i obojena sredstva. Pogodna veziva obuhvaćaju škrob, gelatinu, prirodne šećere kao glukozu ili beta–laktozu, žitne zaslađivače, prirodne ili sintetičke gume kao akaciju, tragakant ili natrijev alginat, karboksimetilcelulozu, polietilenglikol, voskove i slično. Lubrikansi koji se koriste u ovim oblikovanjima lijeka uključuju natrijev oleat, natrijev stearat, magnezijev stearat, natrijev benzoat, natrijev acetat, natrijev klorid i slično. Dezintegrirajuća sredstva uključuju, bez ograničenja, škrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično.

Spojevi ovog izuma mogu se također davati u obliku liposomskih nosačkih sistema, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule, i multilamelarne vezikule. Liposome se može izgraditi od raznovrsnih fosfolipida, kao što su kolesterol, stearilamin, ili fosfatidilkolini.

Spojevi ovog izuma mogu se takđer vezati sa topljivim polimerima kao ciljnim nosačima lijekova. Takvi nosači mogu obuhvatiti polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid–fenol, polihidroksietilaspartamidefenol, ili polietilenoksidpolilizin supstituiran sa palmitoil ostacima. Nadalje, spojevi ovog izuma mogu se vezati sa klasom biorazgrađujućih polimera korisnih u postizanju kontroliranog otpuštanja lijeka, primjerice, polilaktatna kiselina, poliglikolna kiselina, kopolimeri polilaktatne i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi maslačna kiselina, poliortoesteri, poliacetali, polidihidropirani, policijanoacilati, i unakrsno povezani ili amfipatski blok–kopolimeri hidrogelova.

Oblici doziranja (farmaceutski sastavi) prikladni za davanje mogu sadržavati oko 1 miligram do oko 100 miligrama aktivnog sastojka po jedinici doze. U ovim farmaceutskim sastavima aktivni spoj će uglavnom biti prisutan u količini od oko 0.5–95% po težini obzirom na ukupnu težinu sastava. Aktivni se spoj može davati oralno u krutim oblicima dozaže, kao što su kapsule, tablete, ili prašci, ili tekućim oblicima dozaže, kao što su eliksiri, sirupi, i suspenzije. Također se može davati parenteralno, u sterilnim tekućim oblicima doziranja.

Gelatinske kapsule mogu sadržavati aktivni spoj i praškaste nosače, kao što su laktoza, škrob, derivati celuloze, magnezijev stearat, stearinska kiselina, i slično. Slični diluenti mogu se upotrijebiti za izradu komprimiranih tableta. I tablete i kapsule mogu se izraditi kao proizvodi s održavanim otpuštanjem kako bi se osiguralo stalno otpuštanje ljekovitog sredstva u razdoblju od nekoliko sati. Komprimirane tablete mogu biti presvučene šećerom ili filmom kako bi se maskirao neugodni okus i zaštitila tableta od atmosfere, ili enterički presvučene za selektivnu razgradnju u gastrointestinalnom traktu.

Tekuće oblikovanje lijeka za oralnu primjenu može sadržavati boje i dodatke kako bi pacijent bolje prihvatio lijek. Općenito su voda, prikladno ulje, sol, vodena dekstroza (glukoza), i srodne otopine šećera i glikola kao što su propilen glikol ili polietilen glikoli, prikladni nosači za parenteralne otopine. Otopine za parenteralnu primjenu radije sadrže sol aktivnog sastojka topljivu u vodi, prikladne stabilizirajuće agense, i ako je potrebno, puferske tvari. Antioksidirajuća sredstva kao natrijev bisulfit, natrijev sulfit ili askorbinska kiselina, bilo sama ili u kombinaciji, prikladni su stabilizirajući agensi. Također su u upotrebi limunska kiselina i njene soli i natrijev EDTA. Dodatno, parenteralne otopine mogu sadržavati konzervanse, kao što su benzalkonijev klorid, metil–ili propil–paraben i klorobutanol.

Prikladni farmaceutski nosači opisani su u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, uobičajeni referencijalni tekst za ovo područje. Primjene farmaceutskog oblikovanja lijeka za davanje spojeva ovog izuma mogu se vidjeti iz sljedećeg:

Kapsule

Kapsule se pripreme konvencionalnim postupcima tako da jedinica doze bude 500 miligrama aktivnog sastojka, 100 miligrama celuloze i 10 miligrama magnezijevog stearata.Veliki broj jediničnih kapsula može se također pripremiti punjenjem standarnih dvodijelnih tvrdih gelatinskih kapsula svake sa 100 miligrama praškastog aktivnog sastojka, 150 miligrama laktoze, 50 miligrama celuloze, i 6 miligrama magnezijevog stearata.

[image]

Konačni volumen dobije se dopunjavanjem do 100% destiliranom vodom.

Vodena suspenzija

[image]

Ksantan guma dodaje se polako u destiliranu vodu prije dodavanje aktivnog sastojka i ostalih spoja recepta. Konačnu se suspenziju propusti kroz homogenizator da bi se osigurao izgled konačnog proizvoda.

Resuspendirajući prašak

[image]

Svaki se sastojak fino pulverizira i zatim jednolično miješa zajedno. Drugačije se prašak može pripremiti kao suspenzija i zatim sprejem osušiti.

Polu–kruti gel

[image]

Gelatina se pripremi u vrućoj vodi. Fino pulverizirani aktivni spoj suspendira se u otopinu gelatine i zatim se umiješaju preostali sastojci. Suspenzija se puni u prikladni kontejner za pakiranje i ohladi da se oblikuje gel.

Polu–kruta pasta

[image]

Gelkarin® se otopi u vrućoj vodi (oko 80°C) i zatim se u toj otopini suspendira fino praškasti aktivni spoj. Natrijev saharin i ostali sastojci recepta dodaju se u suspenziju dok je još topla. Suspenzija se homogenizira i puni u prikladne kontejnere.

Emulzijska pasta

[image]

Svi se sastojci pažljivo miješaju zajedno da bi se dobila homogena pasta.

Mekane gelatinske kapsule

Smjesa aktivnog sastojka u probavljivom ulju kao što je sojino ulje, ulje lanenih sjemenki ili maslinovo ulje priprema se i injicira u gelatinu da se oblikuju mekane gelatinske kapsule koje sadrže 100 miligrama aktivnog sastojka. Kapsule se operu i osuše.

Tablete

Tablete se mogu pripremiti uobičajenim (dogovorenim) postupcima tako da jedinica doze bude 500 miligrama aktivnog sastojka, 150 miligrama laktoze, 50 miligrama celuloze i 10 miligrama magnezijevog stearata.

Veliki broj tableta može se također pripremiti uobičajenim procedurama tako da jedinica doze bude 100 miligrama aktivnog sastojka, 0.2 miligrama koloidnog silicijevog dioksida, 5 miligrama magnezijevog stearata, 275 miligrama mikrokristalinske celuloze, 11 miligrama škroba i 98,8 miligrama laktoze. Prikladna presvlačenja mogu se primijeniti kako bi se poboljšao okus ili usporila apsorpcija.

Injekcije

Parenteralni sastav prikladan za primjenu injekcijom priprema se miješanjem aktivnog sastojka (masenog udjela 1.5%) u smjesi vode sa 10% propilen glikola (v/v). Izotoničnost otopine postiže se natrijevim kloridom i otopina se sterilizira.

Suspenzija

Vodena suspenzija pripremi se za oralnu primjenu tako da svakih 5 mL sadrži 100 mg fino podijeljenog aktivnog sastojka, 200 mg natrijevog karboksimetil celuloze, 5 mg natrijevog benzoata, 1.0 g otopine sorbitola, U.S.P., i 0.025 mL vanilina.

Spojevi ovog izuma mogu se davati u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvom, naročito nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAID's). Spoj Formule I i takvo sekundarno terapijsko sredstvo mogu se davati odvojeno ili u fizičkoj kombinaciji u jedinoj doznoj jedinici, u bilo kojem obliku doziranja i raznovrsnim načinima primjene, kao što je opisano gore.

Spoj Formule I može se oblikovati zajedno sa sekundarnim terapijskim sredstvom u jedinoj doznoj jedinici (odnosno, kombinirane zajedno u jednoj kapsuli, tableti, prašku, tekućem obliku, itd.). Ako se spoj Formule I i drugo terapijsko sredstvo ne oblikuju zajedno u jedinoj doznoj jedinici, tad se spoj Formule I i drugo terapijsko sredstvo mogu dati istovremeno, ili bilo kojim redoslijedom, primjerice spoj Formule I može se dati prvi, a zatim se daje drugo sredstvo. Ako se ne daju istovremeno, poželjno je da se spoj Formule I i drugo terapijsko sredstvo daju u razmaku manjem od otprilike jednog sata, a još bolje u razmaku manjem od otprilike 5 do 30 minuta.

Poželjni način primjene spoja Formule I jest oralnim putem. Iako je poželjno da se spoj Formule I i sekundarno terapijsko sredstvo daju oba na isti način (odnosno, primjerice, oba oralnim putem), prema želji moguće je svakoga od njih dati na različit način i u različitim oblicima doziranja (odnosno, primjerice, jedan sastojak kombinacije pripravka može se dati oralno, a drugi sastojak intravenozno).

Doziranje spoja Formule I kad se daje sam ili u kombinaciji sa sekundarnim terapijskim sredstvom može varirati ovisno o raznovrsnim čimbenicima kao što su farmakodinamske karakteristike pojedinačnog sredstva i njegov način i put primjene, dob, spol, zdravlje i težina primaoca, narav i stupanj simptoma, vrsta usporedne terapije, učestalost terapije, željeni efekt, kao što je opisano gore.

Osobito tada kada se daju kao jedina dozna jedinica, postoji mogućnost kemijske interakcije između kombiniranih aktivnih sastojaka. Zbog toga, kad se spoj Formule I i sekundarno terapijsko sredstvo kombiniraju u jedinoj doznoj jedinici tada se oblikuju tako da je, iako su aktivni sastojci kombinirani u jedinoj doznoj jedinici, fizički kontakt među aktivnim sastojcima minimiziran (odnosno umanjen). Primjerice, jedan aktivni sastojak može biti enterički presvučen. Enteričkim presvlačenjem jednoga od aktivnih sastojaka, moguće je ne samo minimizirati kontakt među kombiniranim aktivnim sastojcima, već također, kontrolirati otpuštanje jednoga o tih sastojaka u probavnom traktu tako da se jedan od sastojaka ne otpusti u želucu već radije u crijevima. Jedan od aktivnih sastojaka može se također presvući sa održavano–otpuštajućom tvari čiji je učinak održavano otpuštanje kroz probavni trakt a također služi minimiziranju fizičkog kontakta između kombiniranih aktivnih sastojaka. Nadalje, održavano–otpuštajući sastojak može se dodatno enterički presvući tako da se otpuštanje tog sastojka zbiva jedino u crijevima. Još jedan pristup obuhvatio bi formulaciju kombiniranog pripravka u kojem je jedan sastojak presvučen sa održavanim i/ili enteričkim otpuštajućim polimerom, a drugi sastojak je također presvučen polimerom kao što je niskoviskozna hidroksipropil metilceluloza (HPMC) ili drugim prikladnim materijalom poznatim u struci, kako bi se još više odvojili aktivni sastojci. Presvlačenje polimerom služi stvaranju dodatne barijere interakciji sa drugim sastojkom.

Ovi kao i ostali načini minimiziranja kontakta među sastojcima kombiniranih pripravaka ovog izuma, bilo da se daju u jedinom doznom obliku ili u odvojenim oblicima ali istovremeno i na isti način, biti će odmah jasni upućenima u struku, čim se upoznaju sa ovim otkrićem (izumomom).

Ovaj izum također uključuje farmaceutske kitove (setove) korisne, primjerice, u liječenju ili prevenciji osteoartritisa ili reumatoidnog artritisa, a koji sadrže jedan ili više kontejnera sa farmaceutskim sastavom sa terapijski učinkovitom količinom spoja Formule I. Takvi setovi mogu nadalje sadržavati, prema potrebi, jedna ili više raznovrsnih uobičajenih farmaceutskih sastojaka setova, kao što su primjerice kontejneri sa jednim ili više farmaceutski pogodnih nosača, dodatnim kontejnerima, itd. kao što je poznato onima u struci. Upute dane bilo kao umeci ili kao naljepnice, a koje govore o količinama sastojaka koji se primjenjuju, propisi za primjenu i/ili propisi za mješanje sastojaka, također se mogu naći u setu.

Treba biti jasno da su u ovom izumu specificirani materijali i uvjeti značajni u provođenju izuma ali da i nespecificirani materijali i uvjeti nisu isključeni toliko dugo dok ne onemogućavaju ostvarivanje korisnosti izuma.

Iako je ovaj izum opisan obzirom na specifične (okvire) uvjete, detalji tih uvjeta ne bi se trebali smatrati ograničenjima. Raznovrsni ekvivalenti, promjene i modifikacije mogu se provoditi bez udaljavanja od duha i svrhe ovog izuma, i takve se ekvivalentne uvjete smatra dijelom ovog izuma.

Claims

1. Spoj Formule I: [image] Formula I ili njegove, farmaceutski prihvatljive soli ili oblici prolijeka, naznačen time, da U je izabran iz: –CO2H, –CONHOH, –CONHOR11, – SH, –NH– COR11, –N(OH)COR11, –SN2H2R6, –SONHR6, CH2CO2H, PO(OH)2, PO(OH)NHR6, CH2SH, –C(O)NHOR12, –CO2R12 i zajednički derivati prolijeka; R1 je izabran iz: H, –(CO–C6)alkil–S(O)p–(C1–C6)alkil, –(CO–C6)alkil–O–(C1–C6)alkil, –(CO–C6)alkil–S(O)p–(CO–C6)alkil–aril, –(CO–C6)alkil–O–(CO–C6)alkil–aril, alkil od 1 do 20 ugljikovih atoma koji uključuju razgranate, cikličke i nezasićene alkilne grupe, supstituiran alkil naznačen time, da je supstituent izabran iz: hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, (kao što je fenoksi), amino, mono– alkilamino, di–alkilamino, acilamino (kao npr. acetamido i benzamido), arilamino, gvanidino, N–metil imidazolil, imidazolil, indolil, merkapto, alkiltio, ariltio, (kao što je feniltio), karboksi, karboksamido, karbo alkoksi, ili sulfonamido, –(CO–C8)alkil–aril, –(CO–C8)alkil–supstituirani aril, –(CO–C8)aril–(C1–C4)alkil–aril, –(C1–C8)alkil–biaril, –(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–aril, –(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–supstituirani aril, –(C1–C4)alkil–aril–(CO–C8)alkil–aril–[S(O)p–(CO–C8)alkil], –(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–alkil–biaril, –(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–aril, –(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–supstituirani aril, –(C1–C4)alkil–aril–(CO–C8)alkil–aril–[O–(CO–C8)alkil], –(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–biaril, –(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–supstituirani aril, naznačen time, da je supstituent izabran iz; hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboamido ili aril; R2je izabran iz H, –CO2R5, –CONR6R5, –CONR6(OR5), –alkil, –alkilaril, –alkilheteroaril, –alkilheterociklički spoj, –aril, –heteroaril ili –heterociklički spoj koji je zamijenjen s jednim ili više supstituenta izabranih iz: hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, (kao što je fenoksi), amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino (kao što je acetamido i benzamido), arilamino, gvanidino, N–metil imidazolil, imidazolil, indolil, merkapto, niži alkiltio, ariltio (kao što je feniltio), karboksi, sulfonamido, karboksamido, ili karboalkoksi; R3 je izabran iz: –H, –OH, –OR6 –NH2, –NHR6, –N(R6)2, –(C1–C6)alkil, –(C1–C6)alkil–aril, SR6, halid ili nitril; Isto tako R2 i R3 mogu tvoriti 3– ili 8–člani zasićeni, nezasićeni, arilni, heteroarilni ili heterociklički prsten; R4 je izabran iz: H, –OH, –OR6, –NH2, –NHR6, –N(R6)2, –(C1–C6)alkil, –(C1–C6)alkil–aril, –S(O)p–(C1–C6)alkil, halid ili nitril; R5 je izabran iz: –(CHR1Y)n–R9, –C(R7R8)n–W–C(R7R8)m–R9 –C(R7R8)m–R9, –C(R7R8)m–aril, –C(R7R8)m–CONR7R8, –C(R7R8)m–supstituirani heteroaril, –C(R7R8)m–supstituirani heterociklički spoj, naznačen time, da je supstituent izabran iz; hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboksamido ili aril; R6 je izabran iz: H, alkil, –(C1–C6)alkil–aril, –(C1–C6)alkil–heteroaril, –(C1–C6)alkil–heterociklički spoj, –(C1–C6)alkil–acil; Isto tako, R5 i R6 mogu tvoriti 3– do 8–člani prsten po izboru nezasićen koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabranih iz –O, –NR6, –S(O)p, ili akilnu grupu, po izboru spojenu na arilni prsten; R7 i R8 mogu biti neovisno izabrani iz: H, R1 ili iz 3– do7–članog supstitucijskog prstena s nezasićenim vezama 0–3, naznačen time, da je substitut izabran iz; hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboamido ili aril, po izboru sadrži –O–,–S(O)p, –NR6, po izboru fuzionira se sa supstituiranim arilnim prstenom, naznačen time, da je supstituent izabran iz; hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboksamido ili aril; R9 je H, alkil, cikloalkil 5– do 6–člani prsten koji po izboru sadrži od 1 do 2 N, O ili S(O)p, po izboru supstituiran s –OH, –O–(C1–C6)alkil, –O–akil–alkil, NHR10 ili aril; R10 je H ili po izboru supstiturana alkilna grupa; R11 je hidrogen, alkil od 1 do 10 atoma koji uključuju razgranate, ciklične i nezasićene alkilne grupe, supstituirani alkil naznačen time, da je supstituent izabran iz: hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, kao što je fenoksi,amino, di–alkilamino, acilamino kao što je acetamido i benzamido, arilamino, gvanidino, imidazolil, indolil, merkapto, alkiltio, ariltio (kao što je feniltio) karboksi, karboksamido, karbo–alkoksi, ili sulfonamid, –(C1–C4)alkil–aril, –(C1–C4)alkil–(C1–C8)alkil–aril, –(C1–C8)alkil–biaril, supstituirani –(C1–C8)alkil–aril, naznačen time, da je supstituent izabran iz: hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, kao što je fenoksi, amino, di–alkilamino, acilamino kao što su acetamido i benzamido, arilamino, gvanidino, imidazolil, indolil, merkapto, alkiltio, ariltio (kao što je feniltio) karboksi, karboksamido, karbo–alkoksi, ili sulfonamid; R11a je H, –SO2–C1–C6–alkil, –SO2–C1–C6–alkil, supstituirani aril, –SO2–aril, –SO2– supstituirani heteroaril, –COR9, –CO2t–Bu, –CO2Bn, ili –alkil–supstituirani aril naznačen time, da je supstituent izabran iz: hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi,karboksamido ili aril; R12 je izabran iz: H, aril, (C1 do C10)alkil–, aril (C1 do C6)alkil–, C3 do C11 cikloalkil, C3 do C10 alkilkarboniloksialkil, C3 do C10 alkoksikarboniloksialkil, C2 do C10 alkoksikarbonil, C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkil, C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkil, C5 do C10 cikloalkoksikarbonil, ariloksikarbonil, ariloksikarboniloksi (C1 do C6 alkil)–, arilkarboniloksi (C1 do C6 alkil)–, C5 do C12 alkoksialkilkarboniloksialkil, [5– (C1–C5 alkil)–1,3–dioksa–ciklopenten–2–oneil*] metil, (5–aril–1,3–dioksa–ciklopenten–2–one*–il)metil, (R17) (R17a)N–(C1–C10 alkil)–, CH(R13)OC(=O)R14, –CH(R13)OC(=O)OR15, ili [image] ; naznačen time, da R13 je H ili C1–C4 linearni alkil; R14 je izabran iz: H, C1–C8 alkil ili C3–C8 cikloalkil, to jest alkil ili cikloalkil koji je supstituiran s 1 do 2 grupe neovisno izabrane iz: C1–C4 alkil, C3–C8 cikloalkil, C1–C5 alkoksi, aril supstituiran s 0 do 2 grupe neovisno izabrane iz: halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi, NO2, –S(C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil), –SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a, –C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1), aril supstituiran s 0–2 grupe neovisno izabrane iz: halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi, NO2, –S(C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil), –SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a, –C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1); R15 je izabran iz: C1–C8 alkil ili C3–C8 cikloalkil, to jest alkil ili cikloalkil koji je supstituiran s 1 do 2 grupe neovisno izabrane iz: C1–C4 alkil, C3–C8 cikloalkil, C1–C5 alkoksi, aril supstituiran s 0 do 2 grupe neovisno izabrane iz: halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi, NO2, –S (C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil), –SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a, –C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1), aril supstituiran s 0–2 grupe neovisno izabrane iz: halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi, NO2, –S (C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil), –SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a, –C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1); R16 je C1–C4 alkil, benzil ili fenil, R17 i R17a neovisno su izabrani iz: H, C1–C10 alkil, C2–C6 alkenil, C4–C11 cikloalkilalkil i aril (C1–C6 alkil); Kombinacije A, B i D, i /ili varijable su dopuštene samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim spojevima (kao što je ovdje definirano). A može biti izostavljen, –(CHR6)m–, –O(CHR6)m–, –NR6(CHR6)m–, –S(O)p(CHR6)m–, ili izabran iz alkila od 1 do 10 ugljikovih atoma koji uključuju razgranate cikličke i nezasićene alkilne grupe ili –(C1–C6 )alkil–aril; B može biti veza ili izabran iz –NH–, –NR11–, –NR11a–, –O–, –S(O)p–(C1–C6 )alkil–NH–(C1–C6)alkil–, (C1–C6)alkil–NR11–(C1–C6) alki–, – C1–C6–NH–aril–, –O–(C1–C6 )alkil–, –(C1–C6 )alkil–O–aril–, –S–(C1–C6 )alkil–, –(C1–C6)alkil–S–aril–, –(C1–C6) alkil–, –(C1–C6) alkenil–, –(C1–C6) alkinil–, –CONH–, –CONR11, –NHCO–, –NR11CO–, –OCO–, –COO–, –OCO2–, –R11NCONR11–, HNCONH–, –OCONR11–, –NR11COO–, –HNSO2–, –SO2NH–, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, –R11NCSNR11–, –HNCSNH–, –OCSNR11–, –NR11CSO–, –HNCNNH–, i oponašana peptidna veza; [image] D može biti izostavljen ili alkil od 1 do 10 ugljikovih atoma koji po izboru sadrže O, S ili NR6, što uključuje razgranate cikličke i nezasićene alkilne grupe i aril C1–C6 alkil–; p može biti 0, 1 ili 2; m je integrat od 0 do 5; n je integrat od 1 do 5; W je –O–, –S(O)p– ili –NR10–; Y je izabran iz: –CONR10–, –NR10CO–, –SO2NR10–, NR10SO2–, oponašana peptidna veza, 5–člani heterociklički prsten zasićen, nezasićen ili djelomično nezasićen koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabranih ih N, O ili S, pod uvjetom da veličina makroprstena sadržana u formuli I pomoću –A–B–D–C(R2)(R3)–Y–C(R1)–C(U)(R4)–, bude povezana s ne manje od 11 atoma i ne više od 22 atoma pri tvorbi prstena.

2. Spoj Formule II [image] Formula II ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili oblici prolijeka, naznačen time, da X je izabran iz CH2, NH, NR5, S(O)p ili O; U, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17a i p, m, n, A, B, D i W su prethodno određeni u formuli I i definirani kao stabilni spojevi; pod uvjetom da veličina makroprstena sadržana u formuli I pomoću –A–B–D–C(R2)( R3)–Y–C(R1)–X–C(U)( R4)–, bude povezana s ne manje od 11 atoma i ne više od 22 atoma pri tvorbi prstena.

3. Spoj Formule III: [image] Formula III ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili oblici prolijeka, naznačen time, da U je izabran iz: –CO2H, –CONHOH, –CONHOR11, – SH, –NH– COR11, –N(OH)COR11, –SN2H2R6, –SONHR6, CH2CO2H, PO(OH)2, PO(OH)NHR6, CH2SH, i zajednički derivati prolijekova –C(O)NHOR12 i –CO2R12; Z je izabran iz: N ili CH; R1, R4, R6, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17a, A, B, C su prethodno određeni u formuli I i definirani kao stabilni spojevi;

4. Spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time, da U je izabran iz: –CONHOH, –CONHOR11, –N(OH)COR11, –SN2H2R6, –SONHR6, –CO2H, –CH2SH, –C(O)NHOR12 i zajednički derivati prolijeka; R1 je izabran iz: H, –(CO–C6)alkil–S(O)p–(C1–C6)alkil, –(CO–C6)alkil–O–(C1–C6)alkil, –(CO–C6)alkil–S(O)p–(CO–C6)alkil–aril, –(CO–C6)alkil–O–(CO–C6)alkil–aril, alkil od 1 do 20 ugljikovih atoma koji uključuju razgranate, cikličke i nezasićene alkilne grupe, supstituirani alkil naznačen time, da je supstituent izabran iz: hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, (kao što je fenoksi), amino, mono– alkilamino, di–alkilamino, acilamino (kao npr. acetamido i benzamido), arilamino, gvanidino, N–metil imidazolil, imidazolil, indolil, merkapto, alkiltio, ariltio, (kao što je feniltio), karboksi, karboksamido, karbo alkoksi, ili sulfonamido, –(CO–C8)alkil–aril, –(CO–C8)alkil–supstituirani aril, –(CO–C8)aril–(C1–C4)alkil–aril, –(C1–C8)alkil–biaril, –(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–aril, –(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–supstituirani aril, –(C1–C4)alkil–aril–(CO–C8)alkil–aril–[S(O)p–(CO–C8)alkil], –(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–alkil–biaril, –(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–aril, –(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–supstituirani aril, –(C1–C4)alkil–aril–(CO–C8)alkil–aril–[O–(CO–C8)alkil], –(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–biaril, –(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–supstituirani aril, naznačen time, da je supstituent izabran iz; hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboamido ili aril; R2je izabran iz H, –CO2R5, –CONR6R5, –CONR6(OR5), –alkil, –alkilaril, –alkilheteroaril, –alkilheterociklički spoj, –aril, –heteroaril ili –heterociklički spoj koji je zamijenjen s jednim ili više supstituenta izabranih iz: hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, (kao što je fenoksi), amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino (kao što je acetamido i benzamido), arilamino, gvanidino, N–metil imidazolil, imidazolil, indolil, merkapto, niži alkiltio, ariltio (kao što je feniltio), karboksi, sulfonamido, karboksamido, ili karboalkoksi; R3 je izabran iz: –H, –OH, i –NH2; Isto tako R2 i R3 mogu tvoriti 3– ili 6–člani zasićeni, nezasićeni, arilni, heteroarilni ili heterociklički prsten; R4 je izabran iz: H, –OH, i –NH2; R5 je izabran iz: –(CHR1Y)n–R9, –C(R7R8)n–W–C(R7R8)m–R9 –C(R7R8)m–R9, –C(R7R8)m–aril, –C(R7R8)m–CONR7R8, –C(R7R8)m–supstituirani heteroaril, –C(R7R8)m–supstituirani heterociklički spoj, naznačen time, da je supstituent izabran iz; hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboksamido ili aril; R6 je izabran iz: H, alkil, –(C1–C6)alkil–aril, –(C1–C6)alkil–heteroaril, –(C1–C6)alkil–heterociklički spoj, –(C1–C6)alkil–acil; Isto tako, R5 i R6 mogu tvoriti 3– do 8–člani prsten po izboru nezasićen koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabranih iz –O, –NR6, –S(O)p, ili akilnu grupu, po izboru spojenu na arilni prsten; R7 i R8 mogu biti neovisno izabrani iz: H, R1 ili iz 3– do7–članog supstitucijskog prstena s nezasićenim vezama 0–3, naznačen time, da je substitut izabran iz; hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboamido ili aril, po izboru sadrži –O–,–S(O)p, –NR6, po izboru fuzionira se sa supstituiranim arilnim prstenom, naznačen time, da je supstituent izabran iz; hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboksamido ili aril; R9 je H, alkil, cikloalkil 5– do 6–člani prsten koji po izboru sadrži od 1 do 2 N, O ili S(O)p, po izboru supstituiran s –OH, –O–(C1–C6)alkil, –O–akil–alkil, NHR10 ili aril; R10 je H ili po izboru supstiturana alkilna grupa; R11 je hidrogen, alkil od 1 do 10 atoma koji uključuju razgranate, ciklične i nezasićene alkilne grupe, supstituirani alkil naznačen time, da je supstituent izabran iz: hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, kao što je fenoksi, amino, di–alkilamino, acilamino kao što je acetamido i benzamido, arilamino, gvanidino, imidazolil, indolil, merkapto, alkiltio, ariltio (kao što je feniltio) karboksi, karboksamido, karbo–alkoksi, ili sulfonamid, –(C1–C4)alkil–aril, –(C1–C4)alkil–(C1–C8)alkil–aril, –(C1–C8)alkil–biaril, supstituirani –(C1–C8)alkil–aril, naznačen time, da je supstituent izabran iz: hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, kao što je fenoksi, amino, di–alkilamino, acilamino kao što su acetamido i benzamido, arilamino, gvanidino,imidazolil, indolil, merkapto, alkiltio, ariltio (kao što je feniltio) karboksi, karboksamido, karbo–alkoksi, ili sulfonamid; R11a je H, –SO2–C1–C6–alkil, –SO2–C1–C6–alkil–supstituirani aril, –SO2–aril, –SO2– supstituirani heteroaril, –COR9, –CO2t–Bu, –CO2Bn ili –alkil–supstituirani aril naznačen time, da je supstituent izabran iz: hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi,karboksamido ili aril; R12 je izabran iz: H, aril, (C1 do C10)alkil–, aril (C1 do C6)alkil–, C3 do C11 cikloalkil, C3 do C10 alkilkarboniloksialkil, C3 do C10 alkoksikarboniloksialkil, C2 do C10 alkoksikarbonil, C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkil, C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkil, C5 do C10 cikloalkoksikarbonil, ariloksikarbonil, ariloksikarboniloksi (C1 do C6 alkil)–, arilkarboniloksi (C1 do C6 alkil)–, C5 doC12 alkoksialkilkarboniloksialkil, [5– (C1–C5 alkil)–1,3–dioksa–ciklopenten–2–oneil*] metil, (5–aril–1,3–dioksa–ciklopenten–2–one*–il)metil, (R17) (R17a)N–(C1–C10 alkil)–, CH(R13)OC(=O)R14, –CH(R13)OC(=O)OR15, ili [image] ; naznačen time, da R13 je H ili C1–C4 linearni alkil; R14 je izabran iz: H, C1–C8 alkil ili C3–C8 cikloalkil, to jest alkil ili cikloalkil koji je supstituiran s 1 do 2 grupe neovisno izabrane iz: C1–C4 alkil, C3–C8 cikloalkil, C1–C5 alkoksi, aril supstituiran s 0 do 2 grupe neovisno izabrane iz: halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi, NO2, –S(C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil), –SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a), –CO2R17a, –C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1), aril supstituiran s 0–2 grupe neovisno izabrane iz: halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi, NO2, –S(C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil), –SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a), –CO2R17a, –C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1); R15 je izabran iz: C1–C8 alkil ili C3–C8 cikloalkil, to jest alkil ili cikloalkil koji je supstituiran s 1 do 2 grupe neovisno izabrane iz: C1–C4 alkil, C3–C8 cikloalkil, C1–C5 alkoksi, aril supstituiran s 0 do 2 grupe neovisno izabrane iz: halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi, NO2, –S(C1–C5 alkil), –S(=O)(C1–C5 alkil), –SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a), –CO2R17a, –C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1), aril supstituiran s 0–2 grupe neovisno izabrane iz: halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi, NO2, –S(C1–C5 alkil), –S(=O)(C1–C5 alkil), –SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a), –CO2R17a, –C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1); R16 je C1–C4 alkil, benzil ili fenil, R17 i R17a neovisno su izabrani iz: H, C1–C10 alkil, C2–C6 alkenil, C4–C11 cikloalkilalkil i aril (C1–C6 alkil); Kombinacije A, B i D, i /ili varijable su dopuštene samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim spojevima (kao što je ovdje definirano). A može biti izostavljen, –(CHR6)m–, –O(CHR6)m–, –NR6(CHR6)m–, –S(O)p(CHR6)m–, ili izabran iz alkila od 1 do 10 ugljikovih atoma koji uključuju razgranate cikličke i nezasićene alkilne grupe ili –(C1–C6 )alkil–aril; B može biti veza ili izabran iz –NH–, –NR11–, –NR11a–, –O–, –S(O)p–(C1–C6 )alkil–NH–(C1–C6)alkil–, (C1–C6)alkil–NR11–(C1–C6) alki–, – C1–C6–NH–aril–, –O–(C1–C6 )alkil–, –(C1–C6 )alkil–O–aril–, –S–(C1–C6 )alkil–, –(C1–C6)alkil–S–aril–, –(C1–C6) alkil–, –(C1–C6) alkenil–, –(C1–C6) alkinil–, –CONH–, –CONR11, –NHCO–, –NR11CO–, –OCO–, –COO–, –OCO2–, –R11NCONR11–, HNCONH–, –OCONR11–, –NR11COO–, –HNSO2–, –SO2NH–, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, –R11NCSNR11–, –HNCSNH–, –OCSNR11–, –NR11CSO–, –HNCNNH–, i oponašana peptidna veza; [image] D može biti izostavljen ili alkil od 1 do 10 ugljikovih atoma koji su po izboru prekinuti s O, S ili NR6, što uključuje razgranate, cikličke i nezasićene alkilne grupe i C1–C6–alkil–aril; p može biti 0, 1 ili 2; m je integrat od 0 do 5; n je integrat od 1 do 5; W je –O–, –S(O)p– ili –NR10–; Y je izabran iz: –CONR10–, –NR10CO–, –SO2NR10–, NR10SO2–, oponašana peptidna veza, 5–člani heterociklički prsten zasićen, nezasićen ili djelomično nezasićen koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabranih ih N, O ili S, pod uvjetom da veličina makroprstena sadržana u formuli I pomoću –A–B–D–C(R2)(R3)–Y–C(R1)–C(U)(R4)–, bude povezana s ne manje od 11 atoma i ne više od 22 atoma pri tvorbi prstena.

5. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, da X je izabran iz CH2, NH, S ili O; U, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17a i p, m, n, A, B, D i W su prethodno određeni u formuli I i definirani kao stabilni spojevi; pod uvjetom da veličina makroprstena sadržana u formuli I pomoću –A–B–D–C(R2)( R3)–Y–C(R1)–X–C(U)( R4)–, bude povezana s ne manje od 11 atoma i ne više od 22 atoma pri tvorbi prstena.

6. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da U je izabran iz: –CONHOH, –C(O)NHOR12, –CO2H i zajednički derivati prolijeka; R1 je izabran iz: H, –(CO–C6)alkil–S(O)p–(C1–C6)alkil, –(CO–C6)alkil–O–(C1–C6)alkil, –(CO–C6)alkil–S(O)p–(CO–C6)alkil–aril, –(CO–C6)alkil–O–(CO–C6)alkil–aril, alkil od 1 do 20 ugljikovih atoma koji uključuju razgranate, cikličke i nezasićene alkilne grupe, supstituirani alkil naznačen time, da je supstituent izabran iz: hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, (kao što je fenoksi), amino, mono– alkilamino, di–alkilamino, acilamino (kao npr. acetamido i benzamido), arilamino, gvanidino, N–metil imidazolil, imidazolil, indolil, merkapto, alkiltio, ariltio, (kao što je feniltio), karboksi, karboksamido, karbo alkoksi, ili sulfonamido, –(CO–C8)alkil–aril, –(CO–C8)alkil–supstituirani aril, –(CO–C8)aril–(C1–C4)alkil–aril, –(C1–C8)alkil–biaril, –(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–aril, –(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–supstituirani aril, –(C1–C4)alkil–aril–(CO–C8)alkil–aril–[S(O)p–(CO–C8)alkil], –(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–alkil–biaril, –(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–aril, –(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–supstituirani aril, –(C1–C4)alkil–aril–(CO–C8)alkil–aril–[O–(CO–C8)alkil], –(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–biaril, –(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–supstituirani aril, naznačen time, da je supstituent izabran iz; hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboamido ili aril; R2je izabran iz H, –CO2R5, –CONR6R5, –CONR6(OR5), –alkil, –alkilaril, –alkilheteroaril, –alkilheterociklički spoj, –aril, –heteroaril ili –heterociklički spoj koji je zamijenjen s jednim ili više supstituenta izabranih iz: hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, (kao što je fenoksi), amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino (kao što je acetamido i benzamido), arilamino, gvanidino, N–metil imidazolil, imidazolil, indolil, merkapto, niži alkiltio, ariltio (kao što je feniltio), karboksi, sulfonamido, karboksamido, ili karboalkoksi; R3 i R4 su H; R5 je izabran iz: –(CHR1Y)n–R9, –C(R7R8)n–W–C(R7R8)m–R9 –C(R7R8)m–R9, –C(R7R8)m–aril, –C(R7R8)m–CONR7R8, –C(R7R8)m–supstituirani heteroaril, –C(R7R8)m–supstituirani heterociklički spoj, naznačen time, da je supstituent izabran iz; hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboksamido ili aril; R6 je izabran iz: H, alkil, –(C1–C6)alkil–aril, –(C1–C6)alkil–heteroaril, –(C1–C6)alkil–heterociklički spoj, –(C1–C6)alkil–acil; Isto tako, R5 i R6 mogu tvoriti 3– do 8–člani prsten po izboru nezasićen koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabranih iz –O, –NR6, –S(O)p, ili akilnu grupu, po izboru spojenu na arilni prsten; R7 i R8 mogu biti neovisno izabrani iz: H, R1 ili iz 3– do7–članog supstitucijskog prstena s nezasićenim vezama 0–3, naznačen time, da je substitut izabran iz; hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboamido ili aril, po izboru sadrži –O–,–S(O)p, –NR6, po izboru fuzionira se sa supstituiranim arilnim prstenom, naznačen time, da je supstituent izabran iz; hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboksamido ili aril; R9 je H, alkil, cikloalkil 5– do 6–člani prsten koji po izboru sadrži od 1 do 2 N, O ili S(O)p, po izboru supstituiran s –OH, –O–(C1–C6)alkil, –O–akil–alkil, NHR10 ili aril; R10 je H ili po izboru supstiturana alkilna grupa; R11 je hidrogen, alkil od 1 do 6 C atoma koji uključuju razgranate, ciklične i nezasićene alkilne grupe, supstituirani alkil; naznačen time, da je supstituent izabran iz: hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, kao što je fenoksi, amino, di–alkilamino, acilamino kao što je acetamido i benzamido, arilamino, gvanidino, imidazolil, indolil, merkapto, niži alkiltio, ariltio (kao što je feniltio) karboksi, karboksamido, karbo–alkoksi, ili sulfonamid, –(C1–C4)alkil–aril, –(C1–C8)alkil–supstituirani aril, naznačen time, da je supstituent izabran iz: hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, kao što je fenoksi, amino, di–alkilamino, acilamino kao što su acetamido i benzamido, arilamino, gvanidino, imidazolil, indolil, merkapto, niži alkiltio, ariltio (kao što je feniltio) karboksi, karboksamido, karbo–alkoksi, ili sulfonamid; R11a je H, –SO2–C1–C6–alkil, –SO2–C1–C6–alkil– supstituirani aril, –SO2–aril, –SO2– supstituirani heteroaril, –COR9, –CO2t–Bu, –CO2Bn, naznačen time, da je supstituent izabran iz: hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboksamido ili aril; R12 je izabran iz: H, aril, (C1 do C10)alkil–, aril (C1 do C6)alkil–, C3 do C11 cikloalkil, C3 do C10 alkilkarboniloksialkil, C3 do C10 alkoksikarboniloksialkil, C2 do C10 alkoksikarbonil, C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkil, C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkil, C5 do C10 cikloalkoksikarbonil, ariloksikarbonil, ariloksikarboniloksi (C1 do C6 alkil)–, arilkarboniloksi (C1 do C6 alkil)–, C5 do C12 alkoksialkilkarboniloksialkil, [5–(C1–C5 alkil)–1,3–dioksa–ciklopenten–2–oneil*] metil, (5–aril–1,3–dioksa–ciklopenten–2–one*–il)metil, (R17) (R17a)N–(C1–C10 alkil)–, CH(R13)OC(=O)R14, –CH(R13)OC(=O)OR15, ili [image] ; naznačen time, da R13 je H ili C1–C4 linearni alkil; R14 je izabran iz: H, C1–C8 alkil ili C3–C8 cikloalkil, to jest alkil ili cikloalkil koji je supstituiran s 1 do 2 grupe neovisno izabrane iz: C1–C4 alkil, C3–C8 cikloalkil, C1–C5 alkoksi, aril supstituiran s 0 do 2 grupe neovisno izabrane iz: halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi, NO2, –S(C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil), –SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a, –C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1), aril supstituiran s 0–2 grupe neovisno izabrane iz: halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi, NO2, –S(C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil), –SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a, –C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1); R15 je izabran iz: C1–C8 alkil ili C3–C8 cikloalkil, to jest alkil ili cikloalkil koji je supstituiran s 1 do 2 grupe neovisno izabrane iz: C1–C4 alkil, C3–C8 cikloalkil, C1–C5 alkoksi, aril supstituiran s 0 do 2 grupe neovisno izabrane iz: halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi, NO2, –S (C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil), –SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a, –C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1), aril supstituiran s 0–2 grupe neovisno izabrane iz: halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi, NO2, –S (C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil), –SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a, –C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1); R16 je C1–C4 alkil, benzil ili fenil, R17 i R17a neovisno su izabrani iz: H, C1–C10 alkil, C2–C6 alkenil, C4–C11 cikloalkilalkil i aril (C1–C6 alkil); Kombinacije A, B i D, i /ili varijable su dopuštene samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim spojevima (kao što je ovdje definirano). A može biti izostavljen, –(CHR6)m–, –O(CHR6)m–, –NR6(CHR6)m–, –S(O)p(CHR6)m–, ili izabran iz alkila od 1 do 10 ugljikovih atoma koji uključuju razgranate cikličke i nezasićene alkilne grupe ili –(C1–C6 )alkil–aril; B može biti veza ili izabran iz –NH–, –NR11–, –NR11a–, –O–, –S(O)p–C1–C6alkil–NH–C1–C6alkil–, C1–C6alkil–NR11–C1–C6alki–, – C1–C6–NH–aril–, –O–C1–C6alkil–, C1–C6alkil–O–aril–, –S–C1–C6alkil–, C1–C6alkil–S–aril–, –C1–C6alkil–, C1–C6alkenil–, C1–C6alkinil–, –CONH–, –CONR11, –NHCO–, –NR11CO–, –OCO–, –COO–, –OCO2–, –R11NCONR11–, HNCONH–, –OCONR11–, –NR11COO–, –HNSO2–, –SO2NH–, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, –R11NCSNR11–, –HNCSNH–, –OCSNR11–, –NR11CSO–, –HNCNNH–, i oponašana peptidna veza; [image] D može biti izostavljen ili alkil od 1 do 6 ugljikovih atoma koji po uključuju razgranate cikličke i nezasićene alkilne grupe ili –(C1–C6)alkil–aril; p može biti 0, 1 ili 2; m je integrat od 0 do 3; n je integrat od 1 do 4; W je –O–, –S(O)p– ili –NR10–; Y je izabran iz: –CONR10–, –NR10CO–, –SO2NR10–, NR10SO2–, oponašana peptidna veza, 5–člani heterociklički prsten zasićen, nezasićen ili djelomično nezasićen koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabranih ih N, O ili S, pod uvjetom da veličina makroprstena sadržana u formuli I pomoću –A–B–D–C(R2)(R3)–Y–C(R1)–C(U)(R4)–, bude povezana s ne manje od 11 atoma i ne više od 22 atoma pri tvorbi prstena. Samo supstituenti koji tvore stabilne spojeve mogu se koristiti za formulu I.

7. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, da X je izabran iz CH2, NH, S ili O; U je izabran iz; –CO2H, –CO2R12 i zajedničkih derivata prolijeka; Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17a i p, m, n, A, B, D i W su prethodno određeni u formuli I i definirani kao stabilni spojevi; pod uvjetom da veličina makroprstena sadržana u formuli I pomoću –A–B–D–C(R2)( R3)–Y–C(R1)–X–C(U)( R4)–, bude povezana s ne manje od 11 atoma i ne više od 22 atoma pri tvorbi prstena.

8. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da U je izabran iz: –CONHOH, –C(O)NHOR12, –CO2H i zajednički derivati prolijeka; R1 je izabran iz: H, –(CO–C6)alkil–S(O)p–(C1–C6)alkil, –(CO–C6)alkil–O–(C1–C6)alkil, –(CO–C6)alkil–S(O)p–(CO–C6)alkil–aril, –(CO–C6)alkil–O–(CO–C6)alkil–aril, alkil od 1 do 20 ugljikovih atoma koji uključuju razgranate, cikličke i nezasićene alkilne grupe, supstituirani alkil naznačen time, da je supstituent izabran iz: hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, (kao što je fenoksi), amino, mono– alkilamino, di–alkilamino, acilamino (kao npr. acetamido i benzamido), arilamino, gvanidino, N–metil imidazolil, imidazolil, indolil, merkapto, alkiltio, ariltio, (kao što je feniltio), karboksi, karboksamido, karbo alkoksi, ili sulfonamido, –(CO–C8)alkil–aril, –(CO–C8)alkil–supstituirani aril, –(CO–C8)aril–(C1–C4)alkil–aril, –(C1–C8)alkil–biaril, –(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–aril, –(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–supstituirani aril, –(C1–C4)alkil–aril–(CO–C8)alkil–aril–[S(O)p–(CO–C8)alkil], –(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–alkil–biaril, –(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–aril, –(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–supstituirani aril, –(C1–C4)alkil–aril–(CO–C8)alkil–aril–[O–(CO–C8)alkil], –(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–biaril, –(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–supstituirani aril, naznačen time, da je supstituent izabran iz; hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboamido ili aril; R2je izabran iz H, –CO2R5, –CONR6R5, –CONR6(OR5), –alkil, –alkilaril, –alkilheteroaril, –alkilheterociklički spoj, –aril, –heteroaril ili –heterociklički spoj koji je zamijenjen s jednim ili više supstituenta izabranih iz: hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, (kao što je fenoksi), amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino (kao što je acetamido i benzamido), arilamino, gvanidino, N–metil imidazolil, imidazolil, indolil, merkapto, niži alkiltio, ariltio (kao što je feniltio), karboksi, sulfonamido, karboksamido, ili karboalkoksi; R3 i R4 su H; R5 je izabran iz: –(CHR1Y)n–R9, –C(R7R8)n–W–C(R7R8)m–R9 –C(R7R8)m–R9, –C(R7R8)m–aril, –C(R7R8)m–heteroaril, –C(R7R8)m–heterociklički spoj, R6 je izabran iz: H, alkil, –(C1–C6)alkil–aril, –(C1–C6)alkil–heteroaril, –(C1–C6)alkil–heterociklički spoj, –(C1–C6)alkil–acil; Isto tako, R5 i R6 mogu tvoriti 3– do 8–člani prsten po izboru nezasićen koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabranih iz –O, –NR6, –S(O)p, ili akilnu grupu, po izboru spojenu na arilni prsten; R7 i R8 mogu biti neovisno izabrani iz: H, R1 ili iz 3– do7–članog supstitucijskog prstena s nezasićenim vezama 0–3, naznačen time, da je substitut izabran iz; hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboamido ili aril, po izboru sadrži –O–,–S(O)p, –NR6, po izboru fuzionira se sa supstituiranim arilnim prstenom, naznačen time, da je supstituent izabran iz; hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboksamido ili aril; R9 je H, alkil, cikloalkil, 5– do 6–člani prsten koji po izboru sadrži od 1 do 2 N, O ili S(O)p, po izboru supstituiran s –OH, –O–(C1–C6)alkil, –O–akil–alkil, NHR10 ili aril; R10 je H ili po izboru supstiturana alkilna grupa; R11 je hidrogen, alkil od 1 do 6 C atoma koji uključuju razgranate, ciklične i nezasićene alkilne grupe, supstituirani niži alkil; naznačen time, da je supstituent izabran iz: hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, kao što je fenoksi, amino, di–alkilamino, acilamino kao što je acetamido i benzamido, arilamino, gvanidino, imidazolil, indolil, merkapto, niži alkiltio, ariltio (kao što je feniltio) karboksi, karboksamido, karbo–alkoksi, ili sulfonamid, –(C1–C4)alkil–aril, –(C1–C8)alkil–supstituirani aril, naznačen time, da je supstituent izabran iz: hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, kao što je fenoksi, amino, di–alkilamino, acilamino kao što su acetamido i benzamido, arilamino, gvanidino, imidazolil, indolil, merkapto, niži alkiltio, ariltio (kao što je feniltio) karboksi, karboksamido, karbo–alkoksi, ili sulfonamid; R11a je H, –SO2–(C1–C6)–alkil, –SO2–(C1–C6)–alkil supstituirani aril, –SO2–aril, –SO2– supstituirani heteroaril, –COR9, –CO2t–Bu, –CO2Bn, naznačen time, da je supstituent izabran iz: hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboksamido ili aril; R12 je izabran iz: H, aril, (C1 do C10)alkil–, aril (C1 do C6)alkil–, C3 do C11 cikloalkil, C3 do C10 alkilkarboniloksialkil, C3 do C10 alkoksikarboniloksialkil, C2 do C10 alkoksikarbonil, C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkil, C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkil, C5 do C10 cikloalkoksikarbonil, ariloksikarbonil, ariloksikarboniloksi (C1 do C6 alkil), arilkarboniloksi (C1 do C6 alkil), C5 do C12 alkoksialkilkarboniloksialkil, [5–(C1–C5 alkil)–1,3–dioksa–ciklopenten–2–one–il*] metil, (5–aril–1,3–dioksa–ciklopenten–2–one*–il)metil, (R17) (R17a)N–(C1–C10 alkil)–, CH(R13)OC(=O)R14, –CH(R13)OC(=O)OR15, ili [image] ; naznačen time, da R13 je H ili C1–C4 linearni alkil; R14 je izabran iz: H, C1–C8 alkil ili C3–C8 cikloalkil, to jest alkil ili cikloalkil koji je supstituiran s 1 do 2 grupe neovisno izabrane iz: C1–C4 alkil, C3–C8 cikloalkil, C1–C5 alkoksi, aril supstituiran s 0 do 2 grupe neovisno izabrane iz: halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi, NO2, –S(C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil), –SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a, –C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1), aril supstituiran s 0–2 grupe neovisno izabrane iz: halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi, NO2, –S(C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil), –SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a, –C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1); R15 je izabran iz: C1–C8 alkil ili C3–C8 cikloalkil, to jest alkil ili cikloalkil koji je supstituiran s 1 do 2 grupe neovisno izabrane iz: C1–C4 alkil, C3–C8 cikloalkil, C1–C5 alkoksi, aril supstituiran s 0 do 2 grupe neovisno izabrane iz: halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi, NO2, –S (C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil), –SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a, –C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1), aril supstituiran s 0–2 grupe neovisno izabrane iz: halogen, fenil, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoksi, NO2, –S (C1–C5 alkil),–S(=O)(C1–C5 alkil), –SO2(C1–C5 alkil), –OH, –N(R17)(R17a),–CO2R17a, –C(=O)N(R17)(R17a), ili –CvFw gdje je v=1 do 3 i w=1 do(2v+1); R16 je C1–C4 alkil, benzil ili fenil, Kombinacije A, B i D, i /ili varijable su dopuštene samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim spojevima (kao što je ovdje definirano). A može biti; –(CH2)m–, –O–(CH2)m–, –S–(CH2)m–, NR6–(CH2)m–; B može biti veza ili izabran iz –NH–, –NR11–, –NR11a–, –O–, –S(O)p–C1–C6alkil–NH–C1–C6alkil–, C1–C6alkil–NR11–C1–C6alki–, – C1–C6–NH–aril–, –O–C1–C6alkil–, C1–C6alkil–O–aril–, –S–C1–C6alkil–, C1–C6alkil–S–aril–, –C1–C6alkil–, C1–C6alkenil–, C1–C6alkinil–, –CONH–, –CONR11, –NHCO–, –NR11CO–, –OCO–, –COO–, –OCO2–, –R11NCONR11–, HNCONH–, –OCONR11–, –NR11COO–, –HNSO2–, –SO2NH–, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, –R11NCSNR11–, –HNCSNH–, –OCSNR11–, –NR11CSO–, –HNCNNH–, i oponašana peptidna veza; [image] D je –(CH2)m–; p može biti 0, 1 ili 2; m je integrat od 0 do 3; n je integrat od 1 do 4; W je –O–, –S(O)p– ili –NR10–; Y je izabran iz: –CONR10–, –NR10CO–, –SO2NR10–, NR10SO2–, oponašana peptidna veza, 5–člani heterociklički prsten zasićen, nezasićen ili djelomično nezasićen koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabranih ih N, O ili S, pod uvjetom da veličina makroprstena sadržana u formuli I pomoću –A–B–D–C(R2)(R3)–Y–C(R1)–C(U)(R4)–, bude povezana s ne manje od 11 atoma i ne više od 22 atoma pri tvorbi prstena.

9. Spoj iz zahtjeva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol formule IVa ili formule IVb ili formule IVc ili formule IVd, naznačen time, da [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili oblici prolijeka, naznačen time, da R1 je izabran iz: H, –(CO–C6)alkil–S(O)p–(C1–C6)alkil, –(CO–C6)alkil–O–(C1–C6)alkil, –(CO–C6)alkil–S(O)p–(CO–C6)alkil–aril, –(CO–C6)alkil–O–(CO–C6)alkil–aril, alkil od 1 do 20 ugljikovih atoma koji uključuju razgranate, cikličke i nezasićene alkilne grupe, supstituirani alkil naznačen time, da je supstituent izabran iz: hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, (kao što je fenoksi), amino, mono– alkilamino, di–alkilamino, acilamino (kao npr. acetamido i benzamido), arilamino, gvanidino, N–metil imidazolil, imidazolil, indolil, merkapto, alkiltio, ariltio, (kao što je feniltio), karboksi, karboksamido, karbo alkoksi, ili sulfonamido, –(CO–C8)alkil–aril, –(CO–C8)alkil–supstituirani aril, –(CO–C8)aril–(C1–C4)alkil–aril, –(C1–C8)alkil–biaril, –(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–aril, –(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–supstituirani aril, –(C1–C4)alkil–aril–(CO–C8)alkil–aril–[S(O)p–(CO–C8)alkil], –(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–alkil–biaril, –(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–aril, –(CO–C8)alkil–S(O)p–(CO–C8)alkil–supstituirani aril, –(C1–C4)alkil–aril–(CO–C8)alkil–aril–[O–(CO–C8)alkil], –(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–biaril, –(CO–C8)alkil–O–(CO–C8)alkil–supstituirani aril, naznačen time, da je supstituent izabran iz; hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboamido ili aril; R2je izabran iz H, –CO2R5, –CONR6R5, –CONR6(OR5), –alkil, –alkilaril, –alkilheteroaril, –alkilheterociklički spoj, –aril, –heteroaril ili –heterociklički spoj koji je zamijenjen s jednim ili više supstituenta izabranih iz: hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, (kao što je fenoksi), amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino (kao što je acetamido i benzamido), arilamino, gvanidino, N–metil imidazolil, imidazolil, indolil, merkapto, niži alkiltio, ariltio (kao što je feniltio), karboksi, sulfonamido, karboksamido, ili karboalkoksi; R5 je izabran iz: –(CHR1Y)n–R9, –C(R7R8)n–W–C(R7R8)m–R9 –C(R7R8)m–R9, –C(R7R8)m–aril, –C(R7R8)m–CONR7R8, –C(R7R8)m–heteroaril, –C(R7R8)m–heterociklički spoj, R6 je izabran iz: H, alkil, –(C1–C6)alkil–aril, –(C1–C6)alkil–heteroaril, –(C1–C6)alkil–heterociklički spoj, –(C1–C6)alkil–acil; Isto tako, R5 i R6 mogu tvoriti 3– do 8–člani prsten po izboru nezasićen koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabranih iz –O, –NR6, –S(O)p, ili akilnu grupu, po izboru spojenu na arilni prsten; R7 i R8 mogu biti neovisno izabrani iz: H, R1 ili iz 3– do7–članog supstitucijskog prstena s nezasićenim vezama 0–3, naznačen time, da je substitut izabran iz; hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboamido ili aril, po izboru sadrži –O–,–S(O)p, –NR6, po izboru fuzionira se sa supstituiranim arilnim prstenom, naznačen time, da je supstituent izabran iz; hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboksamido ili aril; R9 je H, alkil, cikloalkil, 5– do 6–člani prsten koji po izboru sadrži od 1 do 2 N, O ili S(O)p, po izboru supstituiran s –OH, –O–(C1–C6)alkil, –O–akil–alkil, NHR10 ili aril; R10 je H ili po izboru supstituirana alkilna grupa; R11 je hidrogen, alkil od 1 do 6 C atoma koji uključuju razgranate, ciklične i nezasićene alkilne grupe, supstituirani niži alkil; naznačen time, da je supstituent izabran iz: hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, kao što je fenoksi, amino, di–alkilamino, acilamino kao što je acetamido i benzamido, arilamino, gvanidino, imidazolil, indolil, merkapto, niži alkiltio, ariltio (kao što je feniltio) karboksi, karboksamido, karbo–alkoksi, ili sulfonamid, –(C1–C4)alkil–aril, –(C1–C8)alkil–supstituirani aril, naznačen time, da je supstituent izabran iz: hidrogen, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi, kao što je fenoksi, amino, di–alkilamino, acilamino kao što su acetamido i benzamido, arilamino, gvanidino, imidazolil, indolil, merkapto, alkiltio, ariltio (kao što je feniltio) karboksi, karboksamido, karbo–alkoksi, ili sulfonamid; R11a je H, –SO2–(C1–C6)alkil, –SO2–(C1–C6)alkil– supstituirani aril, –SO2–aril, –SO2–supstituirani heteroaril, –COR9, –CO2t–Bu, –CO2Bn, naznačen time, da je supstituent izabran iz: hidrogen, C1–C5 alkil, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono–alkilamino, di–alkilamino, acilamino, tio, tioalkil, karboksi, karboksamido ili aril; m je integrat od 0 do 3; n je integrat od 1 do 4; p može biti 0, 1 ili 2; W je –O–, –S(O)p– ili –NR10–; Z je CH2 ili 0 Y je izabran iz: –CONR10–, –NR10CO–, –SO2NR10–, NR10SO2–, oponašana peptidna veza, 5–člani heterociklički prsten zasićen, nezasićen ili djelomično nezasićen koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabranih ih N, O ili S, Samo supstituenti koji tvore stabilne spojeve mogu se koristiti za formulu Ia do Id.

10. Spoj iz Zahtjeva 1 izabran iz grupe, naznačen time, da 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(N–metilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(karboksimetil)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(N–benzilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(hidrodkimetil)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(L–alanine–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[L(O–metil)tirozin–N–metilamid]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[L–(O–tert–butil)serin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(L–serin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(glicin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(D–alanin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(beta–alanin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[D–(O–tert–butil)serin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(D–serin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(L–lizin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(L–valin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[(2–piridil)etilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid trifluaroacetat; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[(4–metil) piperazinilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(2–benzimidazolil)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[(2–imidazolil)karboksamido]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[(2–benzimidazolil)metilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[(3–imidazolil)propilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[2�(4–aminosulfomilfenil)etilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6– N–hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(glicin–N,N–dimetilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(1–adamantilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[(4–aminoindazolil)karboksamido]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(N,N–dietilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(N–izopropilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(N–ciklopropilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–(N–tert–butilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(N–izopropil)amid]–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(N–etil)amid]–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(N–ciklopropil)amid]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(N–tert-butil)amid]–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(N–ciklobutil)amid]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(N–morfolino)amid]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(N–2–hidrodsidimetiletil)amid]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(N–etilmetilpropil)amid]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(N–dimetilpropil)amid]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(N–(di–2hidroksimetil)etilamid]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[glicin–(4–hidroksipiperidin)amid]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–�[–��benzimidazolkarboksamid]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S, 5R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–izobutil–2–[S–(metil)–2–fenilmetilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 4S, 7R, 8S–5–aza–6–okso–12–oksa–7–izobutil–2–(karboksimetil)–[12]paraciklofan–8–N–hidroksikarboksamid; 4S, 7R, 8S–5–aza–6–okso–12–oksa–7–izobutil–2–(N–metilkarboksamido)–[12]paraciklofan–8–N– hidroksikarboksamid; 4S, 7R, 8S–5–aza–6–okso–12–oksa–7–izobutil–2–(glicin–N–metilamid)–[12]paraciklofan–8–N–hidroksikarboksamid; 2S, 3R, 6S–10–t–butoksikarbonil–5,10–diaza–2–(N–hidroksikarboksamido)–6–(N–metilkarboksamido)–1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il)ciklotetradekan; 2S, 3R, 6S–5,10–diaza–2–(N–hidroksikarboksamido)–6–(N–metilkarboksamido)–1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il)ciklotetradekan hidroklorid; 2S, 3R, 6S–10–acetilil–5,10–diaza–2–(N–hidroksikarboksamido)–6–(N–metilkarboksamido)–1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il)ciklotetradekan; 2S, 3R, 6S–10–benzensulfonil–5,10–diaza–2–(N–hidroksikarboksamido)–6–(N–metilkarboksamido)–1–oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il)ciklotetradekan; 2S, 3R, 6S,12(R,S)–10–acetil–5,10–diaza–2–(N–hidroksikarboksamido)–6–(N–metilkarboksamido)–12–metil–1– oksa–4–okso–3–(3–fenilprop–1–il)ciklotridekan; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(karboksimetil)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(hidroksikarboksil)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(2–metoksiltiloksi)karbonil]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(2–feniletiloksi)karboksi]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(1–(n–metilkarboksimido)metilkarboksil)–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(2–(N–metilaminosulfonil)etilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(4–(N–metilaminosulfonil)butilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(2–(N–metilaminosulfonil)heksilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(2–(karbometoksi)etilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(2–(hidroksikarbonil)etilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(L–ornitin(4–t–butoksikarbonil)karboksimetil)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(L–ornitinkarboksimetil�–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid hidroklorid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(L–ornitin(4–t–butoksikarbonil)–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(L–ornitin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid hidroklorid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(L–lizinkarboksamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(L–serin(O–tert–butil)–N–metilamid]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(L–alanin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(D–alanin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(glicin–N–metilamid)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(benzilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(feniletilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–defeniletilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(2–(2–piridil)etilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(2–(4–sulfonilaminofenil)etilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(2–(3,4–dimetoksifenil)etilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(2–(4–morfolino)etilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(3–(4–morfolino)propilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid hidroklorid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(3–(1–imidazolil)propilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–[(3–(1–imidazolil)propilkarboksamido]–[10]paraciklofan–6–N– hidroksikarboksamid trifluoracetat; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–cikloheksilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(4–metilpiperazin–1–ilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S,3R, 6S–3–aza–4–okso–10–oksa–5–heksil–2–(dimetilkarboksamido)–[10]paraciklofan–6–N–hidroksikarboksamid; 2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–�N–metilkarboksamido]–ciklopentadekan–13–N– hidroksikarboksamid; 2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[N–(2–piridil)metilkarboksamido]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid trifluoroacetat; 2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[2–(5–metiltiazolil)karboksamido]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid; 2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[(2–piridil)karboksamido]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid; 2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[(3–piridil)karboksamido]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid; 2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[(4–piridil)karboksamido]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid; 2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[4–(N–etoksikarbonil)piperidinkarboksamido]– ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid; 2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[4–hidroksicikloheksilkarboksamido]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid; 2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–(glicin–N–metilamid)–ciklopentadekan–13–N– hidroksikarboksamid; 2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–(glicin–N,N–dimetilamid�–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid; 2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–�glicin–2–piridilamid)–ciklopentadekan–13–N– hidroksikarboksamid; 2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[glicin–2–(3,4,5,6–tetrahidropiridil)amid]– ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid; 2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[glicin–N–(4–hidroksi)piperidinamid]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid; 2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[glicin–N–pirolidinamid]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid; 2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[glicin–N–morfolinoamid]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid; 2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[glicin–(4–metil)N–piperazinilamid]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid trifluoroacetat; 2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–7–metil–2–[glicin–2–(5–metil)tiazolilamid]–ciklopentadekan–13–N–hidroksikarboksamid trifluoroacetat; 2S,13S,14R–1,7–diaza–8,15–diokso–9–oksa–14–izobutil–2–[glicin–N–morfolinoamid]–ciklopentadekan–13–N– hidroksikarboksamid; 2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–12–izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid); 2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(glicin–N–metilamid)–11–(N–hidroksikarboksamid); 2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(Nε–H–L–licin–α–N–H–amid trifluoroacetat)–11–(N– hidroksikarboksamid); 2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(L–alanin–α–N–metil amid)–11–(N–hidroksikarboksamid); 2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(β–alanin–N–metil amid)–11–(N–hidroksikarboksamid); 2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–7–N–mezitilensulfonil–12–izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid); 2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–7–N–t–butiloksikarbonil–12–izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid); 2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–12–izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid) hidrogen klorid; 5S,8R,9S–6–aza–2,7–diokso–5–(N–metilkarboksamido)–1–oksa–8––izobutilciklotridekan–9–(N–hidroksikarboksamid); 2S,11S,12R–7–N–benzensulfonil–1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–12–izobutilciklotridekan–11–(N– hidroksikarboksamid); 2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–7–(p–amino–N–benzensulfonil)–12–izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid); 2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–7–N–trifluorometansulfonil–12–izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid); 2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–2–(N–metilkarboksamido)–7–N–(N–metil–imidazolsulfon–4–il)–12– izobutilciklotridekan–11–(N–hidroksikarboksamid); 2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(L–norleucin–α–N–metil amid)–11–(N– hidroksikarboksamid); 2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(L–serin–α–N–metil amid)–11–(N–hidroksikarboksamid); 2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(glicin–N–dimetil amid)–11–(N–hidroksikarboksamid); 2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–12(R)–izobutilciklotridekan–2(S)–(glicin N–1,2–etilendiamin– N',N'–dimetil amid)–11(S)–(N–hidroksikarboksamid); 2S,11S,12R–1,7–diaza–8,13–diokso–12–izobutilciklotridekan–2–(glicin–N–morfolino amid)–11–(N–hidroksikarboksamid); 2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-leucin-α-N-metil amid)-11-(N-hidroksikarboksamid); 2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-treonin-α-N-metil amid)-11-(N-hidroksikarboksamid);

11. Farmaceutska smjesa, naznačena time, da je farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski učinkovita količina spoja iz zahtjeva 1.

12. Farmaceutska smjesa, naznačena time, da je farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski učinkovita količina spoja iz zahtjeva 2.

13. Farmaceutska smjesa, naznačena time, da je farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski učinkovita količina spoja iz zahtjeva 3.

14. Farmaceutska smjesa, naznačena time, da je farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski učinkovita količina spoja iz zahtjeva 4.

15. Farmaceutska smjesa, naznačena time, da je farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski učinkovita količina spoja iz zahtjeva 5.

16. Farmaceutska smjesa, naznačena time, da je farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski učinkovita količina spoja iz Zahtjeva 6.

17. Farmaceutska smjesa, naznačena time, da je farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski učinkovita količina spoja iz zahtjeva 7.

18. Farmaceutska smjesa, naznačena time, da je farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski učinkovita količina spoja iz zahtjeva 8.

19. Farmaceutska smjesa, naznačena time, da je farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski učinkovita količina spoja iz zahtjeva 9.

20. Farmaceutska smjesa, naznačena time, da je farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski učinkovita količina spoja iz zahtjeva 10.

21. Postupak liječenja upalne bolesti kod sisavaca, naznačen time, da se sisavcu kojem je takvo liječenje potrebno daje terapeutski učinkovita količina spoja iz zahtjeva 1.

22. Postupak liječenja upalne bolesti kod sisavaca, naznačen time, da se sisavcu kojem je takvo liječenje potrebno daje terapeutski učinkovita količina spoja iz zahtjeva 2.

23. Postupak liječenja upalne bolesti kod sisavaca, naznačen time, da se sisavcu kojem je takvo liječenje potrebno daje terapeutski učinkovita količina spoja iz zahtjeva 3.

24. Postupak liječenja upalne bolesti kod sisavaca, naznačen time, da se sisavcu kojem je takvo liječenje potrebno daje terapeutski učinkovita količina spoja iz zahtjeva 4.

25. Postupak liječenja upalne bolesti kod sisavaca, naznačen time, da se sisavcu kojem je takvo liječenje potrebno daje terapeutski učinkovita količina spoja iz zahtjeva 5.

26. Postupak liječenja upalne bolesti kod sisavaca, naznačen time, da se sisavcu kojem je takvo liječenje potrebno daje terapeutski učinkovita količina spoja iz zahtjeva 6.

27. Postupak liječenja upalne bolesti kod sisavaca, naznačen time, da se sisavcu kojem je takvo liječenje potrebno daje terapeutski učinkovita količina spoja iz zahtjeva 7.

28. Postupak liječenja upalne bolesti kod sisavaca, naznačen time, da se sisavcu kojem je takvo liječenje potrebno daje terapeutski učinkovita količina spoja iz zahtjeva 8.

29. Postupak liječenja upalne bolesti kod sisavaca, naznačen time, da se sisavcu kojem je takvo liječenje potrebno daje terapeutski učinkovita količina spoja iz zahtjeva 9.

30. Postupak liječenja upalne bolesti kod sisavaca, naznačen time, da se sisavcu kojem je takvo liječenje potrebno daje terapeutski učinkovita količina spoja iz zahtjeva 10.

31. Postupak kao u bilo kojem od zahtjeva 21–30, naznačen time, da se uzima oralnim putem.

32. Test za otkrivanje inhibitora agrekanaze, naznačen time, da obuhvaća: (a) stvaranje topive agrekanaze stimulacijom rezova hrskavice; (b) otkrivanje enzimske aktivnosti agrekanaze korištenjem topive agrekanaze stvorene u (a) i praćenjem produkcije agrekanskih fragmenata sa krajem ARGSVIL; (c) procjenu inhibicije agrekanaze uspoređivanjem količine produkta koja je stvorena u prisutnosti u odnosu na onu koja je stvorena bez prisutnosti spoja.