BRPI0617159B1 - Compostos de piridopirimidinone inibidores de pi3ka, composições que os contem e processo para preparo - Google Patents

Abstract

a invenção é direcionada e certos inibidores mek usados em tratamento de doenças hiperproliferativa, tais como câncer em mamíferos. esta invenção também relata um processo de uso de tais compostos no tratamento de doenças hiperproliferativa em mamíferos, especialmente humanos, e para composições farmacêuticas contendo tais compostos.

Description

Campo da Invenção

Esta invenção se relaciona com proteínas quinases e seus inibidores. Em particular, esta invenção descreve inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) caminhos de sinalização e seus métodos de usos.

Referência Cruzada com Casos copendentes

Os Requerentes requerem a prioridade conforme a norma americana 35 U.S.C.119(e) dos copendentes Pedidos Provisórios número 60/724,570 depositado em 7 dé outubro de 2005 e número 60/812,690 depositado em 8 de junho de 2006, os quais são incorporadas por referência inteiramente.

Estado da Técnica

A conexão entre fosforilação de proteínas anormais e causas ou conseqüências de doenças são conhecidas há mais de 20 anos. Assim, quinases proteínas tornam-se alvo importante para grupos de drogas. Ver “Conek, Nature, 1:309-315 (2002)”. Vários inibidores de proteínas quinases tem sido usados clinicamente em tratamentos de uma ampla gama de doenças, tais como câncer e doenças inflamatórias crônicas, incíuirido diabetes e acidente vascular cerebral. Ver “Cohen, Eur.J. Biochem,. 268:5001-5010 (2001)”.

As proteínas quinases são uma família grande e diversa de enzimas que catalisam fosforilação de proteínas e disputam papel crítico em sinalização de células. Também são envolvidas em caminhos de sinalização específicos que regulam funções celulares tais como, mas não se limitando a, metabolismo, progressão de ciclo celular, adesão de células, funções vasculares, apoptose e angiogênese. O mau funcionamento da sinalização de células associado a muitas doenças, a maior caracterização delas iricíúirido câncer e diabetes, regulação de transdução de sinais por citocina e associação de sinais moleculares com próton oncongenes e genes supressores de tumor está bem documentado. Igualmente, a conexão entre diabetes e condições decorrentes e níveis de desregulação de proteínas quinases, estão bem relatadas. Ver, por exemplo, "Sridhar et al. Farmacêutica Research". 17(11); 1345-1353 (2000). Infecções virais e relatadas condições destas podem também estar associadas com um regulação de proteínas quinases, '‘Park et al.Cell 101 (7), 777-787 (2000)”.

Fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K ou PIK3CA) é composto de uma subunidade reguladora 85 kDa e subunidade catalítical 10 kDAas proteínas encobertas por estes genes representeam uma subunidade catalítica, que usa ATP para fosforilatar Ptdlns, Ptdlns4P e Ptdlns (4,5)P2. PTEN, um tumor supressor que inibe crescimento de células através de múltiplos mecanismos, pode desfosforilatar PIP3, o maior produtor de PIK3CA. PIP3, em volta, é requerido para translocação de proteínas quinases B (AKT1, PKB) para um membrana da célula, onde ela é posforilatada e ativada pelo acréscimo de quinases. O efeito de PTEN sobre morte de células é medido através de trajeto PIK3CA/AKT1.PI3Ks estão sendo aplicados no controle de reorganização de citoesquelético, apoptose, traficante vesicular, processos de proliferação e diferenciação. Acréscimo do número de cópias e expressão de PIK3CA é associado com um número de malignidade tais como, câncer de ovário (“Campbell et al., Cancer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mulat 2005, 15, 322; Lee et al. , Gynecol Oncol Cancer Res 2005 2005, 97, 26-34”). Câncer colorretal (“Samuels, et al. Science 2004, 304, 554; Velho at al. Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654”), câncer endométrio (“Oda et al. Cancer Res 2005, 65, 10669- 10673), carcinoma gástrico (“ Byun et al., Ins J Cancer 2003, 104, 318-327; Li et al., supra; Velho at al., supra; Lee at al., Oncogene 2005, 24, 1477-1488”), carcinoma de células hepáticas (“Lee et al., id”) câncer de células pequenas e não pequenas do pulmão (“ Tange t al., Lung Câncer 2006, 51, 181-191: Massion et al. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693”), leucemia miclogenes aguda (AML) (“Sujobert e Cotter J Biol Chem 2006, 109, 639-642; Samuels et al., supra").

Numa visão de importante papel de Pl3Kα em processos biológicos e estados de doenças, inibidores e/ou moduladores destas proteínas quinases são desejados.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Os seguintes só sumarizam certos aspectos da invenção e não entendem para limitar na natureza. Estes aspectos e outros aspectos e concretizações são descritos mais completamente abaixo. Todas como referências citadas nesta especificação são aqui incorporadas por referência em seus inteiros. No caso de discrepância entre o escrito expressamente nesta especificação e como referências incorporadas por referência, o controle será do escrito expressamente nesta especificação.

A invenção inclui compostos da Fórmula I e la que inibem PI3K e composições farmacêuticas destes, um invenção também direciona para métodos de inibição de PI3K em uma célula e métodos para tratar uma doença, desordem ou síndrome.

Um primeiro aspecto desta invenção inclui o composto da fórmula I

ou um sal ou solvato deste, farmacêutica mente aceitável, onde:R1 é hidrogênio, opcionalmente substituído com alcil, opcionalmente substituído com cicloalcil, opcionalmente substituído com cicloalcilalcil, opcionalmente substituído com aril, opcionalmente substituído com arilalcil, opcionalmente substituído com heterocicloalcil, opcionalmente substituído com heterocicloalcilalcil, opcionalmente substituído com heteroaril ou opcionalmente substituído com heteroarilalcil; R2 é hidrogênio ou alcil onde o alcil é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 R8 grupos; Xé-NR3-; R3 hidrogênio; R4 é opcionalmente substituído com alcil; R5 é hidrogênio; and R6 é fenil , acil, ou heteroaril onde o fenil e heteroaril são opcionalmente substituído com com 1, 2, 3, 4, ou 5 R9 grupos; cada R8, quando presente, é independentemente hidroxi, halo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alcilamino, dialcilaminoalcil, ou alcoxialcilamino; e cada R9, quando presente, é independentemente halo, alcil, haloalcil, alcoxi, haloalcoxi, ciano, amino, alcilamino, dialcilamino, alcoxialcil, carboxialcil, alcoxicarbonoil, aminoalcil, cicloalcil, aril, arilalcil, ariloxi, heterocicloalcil, ou heteroaril e onde o cicloalcil, aril, heterocicloalcil, e heteroaril, cada isolado ou como parte de outro grupo within R9, são independentemente opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos selecionado de halo, alcil, haloalcil, hidroxi, alcoxi, haloalcxi, amino, alcilamino, e dialcilamino.

Um segundo aspecto da invenção inclui um composto da Fórmula II

ou um sal ou solvente destes farmaceuticamente aceitáveis, onde R1 é hidrogênio, opcionalmente substituído com alcil, opcionalmente substituído com C3-C7 cicloalcil, opcionalmente substituído com aril, opcionalmente substituído com arilalcil, opcionalmente substituído com heterocicloalcil, opcionalmente substituído com heterocícloalcilalcil, opcionalmente substituído com heteroaril ou opcionalmente substituído com heteroarilalcil; Xé S, SO2, ou -NR3-; R2 é hidrogênio, haloalcil, opcionalmente substituído com alcil, opcionalmente substituído com C3-C7 cicloalcil, opcionalmente substituído com aril, opcionalmente substituído com arilalcil, opcionalmente substituído com heterocicloalcil, opcionalmente substituído com heterocícloalcilalcil, opcionalmente substituído com heterocicloalcil-aril- ou opcionalmente substituído com heteroaril; R2 é opcionalmente também substituído com um ou more R8 grupos; R3, R3a, e R3b são independentemente hidrogênio, opcionalmente substituído com alcil, opcionalmente substituído com C3-C7 cicloalcil, opcionalmente substituído com aril, opcionalmente substituído com heterocicloalcil ou opcionalmente substituído com heteroaril; R4 é hidrogênio, halo, haloalcil, haloalcoxi, -NR3a-, opcionalmente substituído com alcil, opcionalmente substituído com CrCe alcoxi, opcionalmente substituído com Ci-C6 alcoxialcil, opcionalmente substituído com aminoalcil, opcionalmente substituído com C3-C7 cicloalcil, opcionalmente substituído com aril, ou opcionalmente substituído com heteroaril; R5 é hidrogênio, halo, haloalcil, haloalcoxi, opcionalmente substituído com CrCθ alcil, opcionalmente substituído com Ci-C6 alcoxi, opcionalmente substituído com C-i-Cβ alcoxialcil, opcionalmente substituído com aminoalcil, opcionalmente substituído com C3-C7 cicloalcil, opcionalmente substituído com aril, opcionalmente substituído com aril C^-Cg alcil ou opcionalmente substituído com heteroaril; and R6 é hidrogênio, halo, haloalcil, haloalcoxi, -NR3b-, opcionalmente substituído com Ci-C6 alcil, opcionalmente substituído com O-C6 alcoxi, opcionalmente substituído com CrC6 alcoxialcil, opcionalmente substituído com acil, opcionalmente substituído com aminoalcil, opcionalmente substituído com C3-C7 cicloalcil, opcionalmente substituído com aril, opcionalmente substituído com arilalcíl, opcionalmente substituído com heterocicloalcil, ou opcionalmente substituído com heteroaril; substitutable R6 grupos são opcionalmente também substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 R9 grupos;cada R8, quando presente, é independentemente hidroxi, halo, haloalcil, haloalcoxi, opcionalmente substituído com alcil, opcionalmente substituído com Ci-C6 alcoxi, opcionalmente substituído com Ci-C6 alcoxialcil, opcionalmente substituído com CrCe alcoxialcilaminoalcil, Ci-C6 alcilcarboxiheterocicloalcil, oxi Ci-C6alcileterocicloalcil, opcionalmente substituído com aminoalcil, opcionalmente substituído com C3-C7 cicloalcil, opcionalmente substituído com aril, opcionalmente substituído com aril Ci-C6 alcil, opcionalmente substituído com heterocicloalcil, opcionalmente substituído com heterocicloalcilalcil, opcionalmente substituído com heteroaril ou opcionalmente substituído com heteroarilalcil; cada R9, quando presente, é independentemente halo, haloalcil, haloalcoxi, opcionalmente substituído com Ci-C6 alcil, opcionalmente substituído com C^Ce alcoxi, opcionalmente substituído com Ci-C6 alcoxialcíl, opcionalmente substituído com Ci-C6 carboxialcil, opcionalmente substituído com alcoxicarbonoil, opcionalmente substituído com aminoalcil, opcionalmente substituído com C3-C7 cicloalcil, opcionalmente substituído com aril, opcionalmente substituído com aril Ci-C6 alcil, opcionalmente substituído com ariloxi, opcionalmente substituído com heterocicloalcil, ou opcionalmente substituído com heteroaril.

Em um terceiro aspecto, a invenção é direcionada para uma composição farmacêutica que inclui um composto da Fórmula I ou um sal, farmaceuticamente aceitável destes e um transportador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Em um quarto aspecto, a invenção fornece um método para tratar a doença, desordem ou síndrome compreendendo administrar para o paciente uma composição farmaceuticamente aceitável incluindo uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I e um transportador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Um quinto aspecto da invenção é um método de inibir a atividade in vivo de PI3Kcc, o método compeende administrar para um paciênte uma quantidade efetiva de PI3Kot-inibição-inibição de um composto da Fórmula I ou II, ou um sal, solvato, ou uma composição farmacêutica, farmaceuticamente aceitável, destes.

Em um sexto aspecto, a invenção fornece um método para tratar a doença, desordem ou síndrome cujo método compreende administrar para o paciente uma composição, farmaceuticamente aceitável, incluindo uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I ou II ou um sal ou solvato destes, aceitável farmaceuticamente, ou uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I, la ou II e um transportador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Em um sétimo aspecto, a invenção é direcionada para um processo para preparar um composto da Fórmula I, incluindo: (a) reagir um intermediário da Fórmula 7(a)

onde R6 é fenil ou heteroaril cada opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 R9 grupos (como definido no Súmario da Invenção) e R1 e R4 são como definido no Súmario da Invenção; com um intermediário da Fórmula R2NH2 (onde R2 é como definido no Súmario da Invenção) para rendimento de um Composto da Fórmula l(a):

reagindo um intermediário da Fórmula 18:

onde R1 e R4 são como definido no Súmario da Invenção; com tributil-1 -etilviniltin ou com um intermediário da Fórmula R6B(OH)2 onde R6 é fenil ou heteroaril cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 R9 grupos (como definido no Súmario da Invenção) para rendimento de, respectivamente, um Composto of Fórmula l(a) ou l(b):

reagindo um intermediário of Fórmula 25(a):

onde R1 e R4 são como definido no Súmario da Invenção; com um intermediário de R2NH2 (onde R2 é como definido no Súmario da Invenção) para rendimento de um Composto da Fórmula l(a); e opcionalmente também resolutivo isômeros individuais; e opcionalmente também modificando um dos grupos R1, R2, R4, e R6.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Abreviaturas e Definições

As seguintes abreviaturas e termos têm o significado indicado através de:

O símbolo significa ligação simples, ‘-’’significa ligação dupla,“=”significa ligação tripla e “ significa ligação simples e opcionalmente ligação dupla o symbol “wsxs” refere-se para um grupo sobre um dupla ligação que ocorre como posição sobre o terminalo de uma dupla ligação para os quais o simbolo é ligado; isto é, a geometria, E- ou Z-, da dupla ligação é ambiguoa. Quando um grupo é narrado removido de suas Fórmulas originais, o simbolo sera usado para o fim da bond que foi teoreticamente dividida para separar o grupo de suas formula estrutural.

Quando estruturas químicas são narradas ou descritas, sem explicitar de outra maneira, todos os carbonoos são assumidos para ter substituição de hidrogênio para conformar uma valência de quatro. Por exemplo, na estrutura sobre o lado da mão-esquerda do esquema acima existem nove hidrogénios implicados. Os nove hidrogénios são narrados no lado diriero da estrutura. Algumas vezes um particular átomo na estrutura é descrita na fórmula textura tendo um hidrogênio ou hidrogénios como substituição (expressamente drfinido hidrogênio), for exemplo, -CH2CH2-. É entendido por um qualquer experiênte na material que a acima mencionada descrição técnicas são comuns na química para prover brevidade e simplicidade para descrição, de outra maneira, de estruturas complexas.

Se um grupo “R” é descrito como “livre" sobre um sistema de anel, como por exemplo na Fórmula;

então, se não de outra maneira definido, um substituente “R” pode residir sobre qualquer átomo da sistema de anel, assumindo reposição de um narrado, implícito, ou expressamente definido hidrogênio de um dos átomos do anél, asim como uma estrutura estável é formada.

Se um grupo “R” é narrado como livre sobre um sistema de anel fundido, como for exemplo na Fórmula:

então, se não de outra maneira definido, um substituente “R” pode residir sobre qualquer átomo do sistema de anel fundido, assumindo reposição de um hidrogênio narrado (for exemplo o -NH- na Fórmula above), hidrogênio implícito (por exemplo como na fórmula acima, onde o hidrogénios não são mostrados, mas entendido para ser presente), ou hidrogênio expressamente definido (por exemplo onde na fórmula acima, “Z" iqual =CH-) de um dos átomos do anel, assim como uma estrutura estável é formeda. No exemplo narrado, o “R" grupo pode residir sobre o 5-membros ou o 6-membros do anel do sistema de anel fundido. Na fórmula narrado acima, quando y é 2 por exemplo, então os dois “R's” podem residir sobre qualquer dois átomos da sistema de anel, outra vez assumindo cada troca um hidrogênio narrado, implicido, ou expressamenteo sobre oanel.

Quando um grupo “R” é narrado como existing sobre um sistema de anel contendo carbonos saturados, como por exemplo n fórmula:

onde, neste exemplo, “y” pode ser more than um, assumindo cada troca um correntemente hidrogênio narrado, implícito, ou expressamente definido sobre o anel; então, se não de outra maneira definido, onde o resultante estrutura é estável, dois “R’s” podem residir sobre o msmo carbono. Um simples exemplo é quando R é um grupo metil; pode existir um dimetil geminado sobre um carbono do narrado anel (um “anular” carbono). Em outro exemplo, dois R’s sobre o mesmo carbono, incluindo que carbono, pode formar um anel, então criando uma estrutura anel cíclico aspirai (um grupo “cíclico aspirai”) com o narrado anel como por exemplo na fórmula:

“Acil” significa um -C(O)R radical onde R é opcionalmente substituído com alcil, opcionalmente substituído com alcênio, cicloalcil, cicloalcilalcil, aril, aralcil, heteroaril, heteroaralcil, heterocicloalcil, ou heterocicloalcilalcil, como definidos aqui, ex., alcetil, trifluorometilcarbonoil, ou 2-metoxietilcarbonoil, e semelhantes.

“Acilamino” significa urn -NRR' radical onde R é hidrogênio, hidroxi, alcil, ou alcoxi e R’é acil, como definido aqui.

“Aciloxi” significa um -OR radical onde R é acil, como definido aqui, ex., cianometilcarbonoiloxi, e esemelhantes.

“Administração” e suas variações (ex.’administrar” um composto) na referência para um composto da invenção significa introduzir o composto ou um pró-medicamento do composto em um sistema animal na necessidade de tratamento. Quando um composto da invenção ou pró-medicamento destes é provido em combinação com um ou mais outros agentes ativos (ex. cirurgia, radiação e quimioterapia, etc.), “administração" e suas variantes são cada uma entendida para incluir concorrente e seqüencial introdução do composto ou pró- medicamento destes e outros agentes.

“Alcênio” significa um radical de hidrocarbono linear monovalente de um para seis átomos de carbono ou uma ramificado radical de hidrocarbono monovalente de três para seis átomos de carbono com radical contendo pelo menos uma dupla ligação,ex.,., etenil, propenil, 1-but-3-enil, e 1-pent-3-enil, e semelhantes.

“Alcoxi" significa um grupo -OR onde R é grupo alcil como definido aqui. Exemplos incluem metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, e semelhantes.

“Alcoxialcil” significa um grupo alcil, como definido aqui, substituído com pelo menos um, preferencialmente um, dois, ou três, grupos alcoxi como definido aqui. Representativo exemplos incluem metoximetil e semelhantes.

“Alcoxialcilamino" significa um -NRR’ grupo onde R é hidrogênio, alcil, ou alcoxialcil e R’ é alcoxialcil, como definido aqui.

“Alcoxialcilaminoalcir significa um alcil grupo substituído com pelo menos um, especifcicamente um ou dois grupo(s), alcoxialcilamino, como definido aqui.

“Alcoxicarbonoil" significa um -C(O)R grupo onde R é alcoxi, como definido aqui.

“Alcil” significa um radical de hidrocarbono linear monovalente saturado de um para seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarbono ramificado monovalente saturado de três para seis átomos de carbono,ex., metil, etil, propil, 2-propil, butil (incluindo todas as formas isômeras), ou pentil (incluindo todas as formas isômeras), e semelhantes.

“Alcilamino” significa um -NHR grupo onde R é alcil, como definido aqui.

“Alcilaminoalcil” significa um grupo alcil substituído com um ou dois grupos alcilamino, como definido aqui.

“Alcilaminoalciloxi” significa um -OR grupo onde R é alcilaminoalcil, como definido aqui.

“Alcilcarbonoil” significa um -C(O)R grupo onde R é alcil, como definido aqui.

“Alcinil” significa um radical de hidrocarbono linear monovalente de um para seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarbono ramificado monovalente de três para seis átomos de carbono cujo radical conrm pelo menos uma ligação tripla, wx.., etinil, propinil, butinil, pentiN-2-il e semelhantes.

“Amino’’ significa -NH2.

“Aminoalcil” significa um grupo alcil substituído com pelo menos um, especificamente um, dois ou três , amino grupos.

“Aminoalciloxi” significa um -OR grupo onde R é aminoalcil, como definido aqui.

“Aril” significa um monovalent seis- para quatozeN-membros, mono- ou bi- anel carbocíclico, onde o monocíclico anel é aromático e pelo menos um da anéis no bicíclico anel é aromatic. Se não definido de outra maneira, o valência do grupo pode ser localizada sobre qualquer átomo de qualquer anel no radical, regras de valência permitem. Representativos exemplos incluem fenil, naftill, e indanil, e semelhantes.

“Arilalcil” significa um alcil radical, como definido aqui, substituído com um ou dois aril grupos, como definido aqui, ex., benzil e fenetil, e semelhantes.

“Ariloxi” significa um -OR gorup onde R é aril, como definido aqui.

“Carboxialcil” significa um grupo alcil, como definido aqui, substituído com pelo menos um, especificamente um ou dois, -C(O)OH grupo(s).

“Cicloalcil” significa um monocíclico ou fundido bicíclico, saturado ou partialmente não saturatado (mas não aromático), radical de hidrocarbono monovalente de três para dez átomo de carbono dos anéis. Radical de hidrocarbono fundido bicíclico incluí sistema de anéis de ponte. Não definido de outra maneira,, a valência do grupo pode ser localizada sobre qualquer átomo de qualquer anel no radical, regras de valência permitem, um ou dois átomos de carbono anel pode ser trocado por um grupo -C(O)-, -C(S)-, ou -C(=NH)“. Mais especificamente, o termo cicloalcil inclui, mas não é limitado para, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, cicloexil, ou cicloex-3-enil, e semelhantes.

“Cicloalcilalcil" significa um alcil grupo substituído com pelo menos um, especificamenteone ou dois, cicloalcil grupo(s) como definido aqui.

“Dialcilamino” significa um radical -NRR’ onde R e R' são alcil como definido aqui, ou um N-oxido derivativo, ou um derivative protetor destes, ex., dimetilamino, dietilamino, N,A/-metilpropÍlamino ou A/,N-metiletilamino, e semelhantes.

“Dialcilaminoalcil” significa um grupo alcil substituído com um ou dois grupos dialcilamino, como definido aqui.

“Dialcilaminoalciloxi” significa um grupo -OR onde R é dialcilaminoalcil, como definido aqui. Representativos exemplos inclui 2-(A/,N- dietilaminoj-etiloxi, e semelhantes.

“Fundido-policíclico” ou "sistema de anel fundido” significa um policíclico sistema de anel que contem anéi de ponte ou fundido; isto é, onde dois anéis têm mais que um átomo compartilhado em sua s estruturas de anel. Nestas aplicações, sistema de anels fundido-policíclicos e fundido não são necessariamente todos sistema de anéis aromáticos. Tipicamente, mas nãonecessariamente, fundido-policíclicos compartilham um vicinal grupo de átomos, por exemplo naftaleno ou 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno. Um sistema de anel aspirai não é um combinado poli cíclico, por esta definição, mas sistemas de anel combinado poli cíclico da invenção podem eles mesmos serem anéis aspirais ligados para isso via um átomo do anel simples do combinado poli cíclico. Em alguns exemplos, como evidente para qualquer experiente na matéria, dois grupos adjacentes em um sistema aromático podem ser combinados juntos para formar uma estrutura de anel. A estrutura de anel combinado pode conter hetero átomos e pode ser opcionalmente substituída por um ou mais grupos. Será adicionalmente notado que carbonos saturados de tais grupos combinados (isto é, estrutura de anel saturado) podem conter dois grupos substituídos.

“Halogen” ou “halo” refere-se para fluorine, clorine, bromine ou iodine.

“Haloalcoxi” significa um -OR’ grupo onde R’ é haloalcil como definido aqui, ex., trifluorometoxi ou 2,2,2-trifluoroetoxi, e semelhantes.

“Haloalcil’’ significa um grupo alcil substituído com um ou mais halógenos, especificamente um para cinco átomos de halo, ex., trifluorometil, 2- cloroetil, e 2,2-difluoroetil, e semelhantes.

“Heteroaril” significa um monovalente radical monocíclíco, fundido bicíclico, ou fundido tricíclico, de 5 para 14 átomos dos anéis contendo um ou mais, especificamente um, dois, três , ou quatro heteroátomos de anel independentemente selecionados de -O-, -S(O)«. (n é 0, 1, ou 2), -N-, -N(RX)-, e os átomo restantes dos anéis são carbono, onde o anel que compeende um radical monocíclíco é aromatico e onde pelo menos um dos anéis fundido compeende um bicíclico ou tricíclico radical é aromatico. Uum ou dois átomos dos anéis de carbono dequalquer não aromático anel compeende um radical bicíclico ou tricíclico pode ser substituído por um grupo -C(O)-, -C(S)-, ou - C(=NH)-. Rx é hidrogênio, alcil, hidroxi, alcoxi, acil, ou alcilsulfonil. Radical fundido bicíclico inclui sistema de anéis de ponte. Se não especificado de outra forma, a valência pode ser localizada sobre qualquer átomo de qualquer anel do grupo heteroaril, regras de valência rules permitem. Quando o ponto de valência é localizado sobre o nitrogen, Rx é ausente. Mais especificamente, o termo heteroaril inclui, mas não é limitado para, 1,2,4-triazolil, 1,3,5-triazolil, ftalimidil, piridinil, pirrolil, imidazolil, thienil, furanil, indolil, 2,3-diidro-1 H-indolil (incluindo, por exemplo, 2,3-diidro-lH-indol-2-il ou 2,3-diidro-1H-indol-5-il, e semelhantes), isoindolil, indolinil, isoindolinil, benzimidazolil, benzodioxol-4-il, benzofuranil, cinnolinil, indolizinil, naphtiridiN-3-il, phthalaziN-3-il, phthalaziAZ-4- il, pteridinil, purinil, quinazolinil, quinoxalinil, tetrazoil, pirazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oxazolil, isooxazolil, oxadiazolil, benzoxazolil, quinolinil, isoquinolinil, tetrahidroisoquinolinil (including, for exemplo, tetrahidroisoquinoliA/-4-il ou tetrahidroisoquinoliN-6-il, e semelhantes), pirrolo[3,2-c]piridinil (including, for exemplo, pirrolo[3,2-c]piridiA/-2-il ou pirrolo[3,2-c]piridiA/-7-il, e semelhantes), benzopiranil, thiazolil, isothiazolil, thiadiazolil, benzothiazolil, benzothienil, e o derivatives destes, ou N-oxido ou um derivativo protetor destes.

“Heteroarilalcil” significa um alcil grupo, como definido aqui, substituído com pelo menos um, especificamente um ou dois grupo(s) heteroaril, como definido aqui.

“Heteroátomo" refere-se para O, S, N, ou P.

“Heterocicloalcil" significa um saturado ou parcialmente não saturado grupo monocíclico de 3 a 8 átomos no anel ou um saturado ou parcialmente não saturado monovalente grupo bicíclico combinado de 5 a 12 átomos no anel no qual um ou mais, especificamente um, dois, três ou quatro anéis heterogêneos independentemente selecionados de -O-, S(O)n- (n é 0, 1 ou 2), -N-, -N(Ry)~ (onde Ryé hidrogênio, alcil, hidroxi, alcoxi, acil ou alcilsulfonil), e os átomos dos anéis restantes são carbono. Um ou dois átomos do anel de carbono podem ser substituídos por um grupo -C(O), -C(S)- ou -C(=NH). Radical bicíclico combinado inclui sistemas de anéis de ponte. Quando não especificado de outra maneira, a valência do grupo pode ser localizada em qualquer átomo de qualquer anel do radical, regras de valência permitem. Em particular, quando o ponto de valência é localizado no átomo de nitrogênio, Ry é ausente. Mais especificamente, o termo heterocicloalcil inclui, mas não limita para, azetidinil, pirrolidinil, 2-oxopirrolidinil, 2,5diidro-1 H-pirrolil, piperidinil, 4- piperidonil, morfolinil, piperazinil, 2-oxopiperazinil, tetraidropiranil, 2- oxopiperidinil, tio morfolinil, tiamorfolinil, peridroazepinil, pirazolodinol,imidazolinil, rmidazolidinil, diidropiridinil, tetraidropiridinil, oxazolinil, oxalidinil, isoxazolidinil, tiazolinil, tiazoldinil, quinuclidinil, isotiazolidinil, octaidroindolil, octaidroisoindolil, decaidroisoquinolil, tetraidrofuriI e tetraidropiranil e seus derivados e N-óxido ou um protetor derivado destes.

Heterocicloalcilalcil” significa um grupo alcil, como definido aqui,substituído com um ou dois grupos heterocicloalcil, como definido aqui, ex., morfolinmetil, N-pirrolidiniletil e 3-(N-azetidin)propel, e semelhantes.

“Heterocicloalcilalciloxi significa um grupo -OR onde R é heterocicloalcilalcil, como definido aqui.

“Sistema de anel de ponte saturado” refere-se para um sistema de anel bicíclico ou poli cíclico que é não aromático. Como um sistema pode conter não saturado isolado ou conjugado, mas não anéis aromáticos hetroaromáticos em sua estrutura de núcleo (mas pode ter aromático substituindo estes). Por exemplo, hexaidro-furo[3,2-b]furan,2,3,3a,4,7,7a- hexaidro-1H-indene,7-aza-biciclo[2.2.1]heptano e 1,2,,3,4,4a,5,8,8a -octaidro- naftaleno são também incluídos na classe “Sistema de anel de ponte saturado.”

Ciclocombinado” ou “anel de ciclocombinado” refere-se para um anel originado de um particular carbono anulado de outro anel. Por exemplo, como descrito abaixo, um átomo de anel de um sistema de anel de ponte saturado (anéis B e B'), mas não um átomo da ponte principal, pode ser um átomo compartilhado entre o sistema de anel de ponte saturado e um ciclocombinado (anel A) para isso ligados. Um ciclo combinado pode ser carbociclo ou heterociclo

"Opcional" ou “Opcionalmente” significa que o subsequente evento descrito ou circunstância ocorre ou não ocorre, e que o descrito inclui momentos onde o dito evento ou circunstância ocorre e momentos no qual não ocorre. Qualquer experiente na matéria entenderá que com respeito a qualquer molécula descrita como contendo um ou mais opcionalmente substitutes, somente estericamente praticado e/ou componentes obtidos sinteticamente são para ser incluídos. “Opcionalmente substituído” refere-se para toda modificação subseqüente em uma expressão. Por exemplo, na expressão “opcionalmente substituído arilCi-8 alcil”, ambas as porções “Ci.8 alcil” e o “aril” da molécula pode ou não ser substituído, Uma lista de exemplares substituição opcionais é 5 apresentada abaixo na definição de “substituído”.

“Opcionalmente substituído alcil” significa um radical alcil, como definido aqui, opcionalmente substituído com um ou mais grupo(s), especificamente um, dois, três, quatro ou cinco grupos, independentemente selecionados de , alcilcarbonil, alceniocarbonil, alcenilcarboxi, cicloalcilcarbonil, 10 alcilcarboniloxi, alceniocarboniloxi, amino, alcilamino, dialcilamino, aminocarbonil alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, ciano, cianoalcilaminocarbonil, alcoxi, alceniloxi, hidroxi, hidroxialcioxi, carboxi, alcilcarbonílamino, alcilcarboniloxi, 31011-8(0)0-2-, alcênio-S(0)o-2-, aminosulfonil, alcilaminosulfonil, alcialcilaminosulfonil, alcilsulfonil-NRc- (onde Rcé hidrogênio, 15 alcil, opcionalmente substituído por alcênio, hidroxi, alcoxi, alceniooxi ou cianoalcil), alcilaminocarboniloxi, dialcilaminocarboniloxi, alcoxicarbonilamino, alcilaminocarbonilamino, dialcilaminocarbonilamino, alcoxialciloxi e C(O)NRaRb (onde Ra e Rb são independentemente hidrogênio, alcil, opcionalmente substituído por alcênio, opcionalmente substituído por alcinil, hidroxi, alcoxi, 20 alceniloxi ou cianoalcil).

“Opcionalmente substituído alcênio” significa um radical alcênio, como definido aqui, opcionalmente substituído com um ou mais grupo(s), especificamente um, dois ou três, grupos, independentemente selecionados de alcilcarbonil, alcenilcarbonil, cicloalcilcarbonil, alcilcarboniloxi, alcenilcarboniloxi, 25 amino, alcilamino, dialcilamino, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, ciano, cianoalcilaminocarbonil, alcoxi, alceniloxi, hidroxi, hidroxialcoxi, halo, carboxi, alcilcarbonílamino, alcilcarboniloxi, alcil-S(0)o-2-, alcenil-S(O)0-2-, aminosulfonil, alcilaminosulfonil, dialcilaminosulfonil, alcilsulfonil-NRc- (onde Rc é hidrogênio, alcil, opcionalmente substitutído com 30 alcenil, hidroxi, alcoxi, alceniloxi, ou cianoalcil), alcilaminocarboniloxi, dialcilaminocarboniloxi, alcilaminoalciloxi, dialcilaminoalciloxi, alcoxicarbonil, alceniloxicarboníl, alcoxicarbonilamino, alcilaminocarbonilamino, dialcilaminocarbonilamino, alcoxialciloxi e -C(O)NRaRb (onde Ra and Rb são independentemente hidrogênio, alcil, optionalmente substituído alcenil, hidroiy, alcoxi, alceniloxi, or cianoalcil).

“Opcionalmente substituído com amino" refere-se para o grupo - N(H)R ou -N(R)R onde cada R é independentemente selecionado de grupo: opcionalmente substituído com alcil, opcionalmente substituído com alcoxi, opcionalmente substituído com aril, opcionalmente substituído com heterocicloalcil, opcionalmente substituído com heteroaril, acil, carboxi, alcoxicarbonoil, -S(O)2-(opcionalmente substituído com alcil), -S(O)2- opcionalmente substituído com aril), -S(0)2-(opcionalmente substituído com heterocicloalcil), -S(0)2-(opcionalmente substituído com heteroaril), e -S(O)2- (opcionalmente substituído com heteroaril). For exemplo, “opcionalmente substituído com amino" inclui dietilamino, metilsulfonilamino, e furanil-oxi- sulfonamino.

“Opcionalmente substituído com aminoalcil” significa um grupo alcil, como definido aqui, substituído com pelo menos um, especificamente um ou dois, opcionalmente substituído com grupo(s) amino, como definido aqui.

“Opcionalmente substituído com aril” significa um grupo aril, como definido aqui, opcionalmente substituído com um, dois, ou três substituentes independentemente selecionado de acil, acilamino, aciloxi, opcionalmente substituído com alcil, opcionalmente substituído com alcênio, alcoxi, alcêniooxi, halo, hidroxi, alcoxicarbonoil, alcêniooxicarbonoil, amino, alcilamino, dialcilamino, nitro, aminocarbonoil, alcilaminocarbonoil, dialcilaminocarbonoil, carboxi, ciano, alciltio, alcilsulfinil, alcilsulfonil, aminosulfonil, alcilaminosulfonil, dialcilaminosulfonil, alcilsulfonilamino, aminoalcoxi, ou aril é pentafluorofenil . Dentro de opcional substituentes sobre “aril”, o alcil e alcênio, isolado ou como parte de outro grupo (incluindo, for exemplo, o alcil em alcoxicarbonoil), são independentemente opcionalmente substituído com um, dois, três, quarto ou cinco halo.

“Opcionalmente substituído com arilalcil” significa um grupo alcil, como definido aqui, substituído com opcionalmente substituído aril, como definido aqui.

“Opcionalmente substituído com cicloalcil” significa um cicloalcil grupo, como definido aqui, substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de acil, aciloxi, acilamino, opcionalmente substituído com alcil, opcionalmente substituído com alcênio, alcoxi, alcêniooxi, alcoxicarbonoil, alcêniooxicarbonoil, alciltio, alcilsulfinil, alcilsulfonil, aminosulfonil, alcilaminosulfonil, dialcilaminosulfonil, alcilsulfonilamino, halo, hidroxi, amino, alcilamino, dialcilamino, aminocarbonoil, alcilaminocarbonoil, dialcilaminocarbonoil, nitro, alcoxialciloxi, aminoalcoxi, alcilaminoalcoxi, dialcilaminoalcoxi, carboxi, e ciano. Within o acima optional substitutents sobre “cicloalcil”, o alcil e alcênio, isolado ou como parte de outroer substituente sobre o anel cicloalcil, são independentemente opcionalmente substituído com um, dois, três , quatro, ou five halo, ex. haloalcil, haloalcoxi, haloalcêniooxi, ou haloalcilsulfonil.

“Opcionalmente substituído com cicloalcilalcil” significa um alcil grupo substituído com pelo menos um, especificamente um ou dois, opcionalmente substituído com cicloalcil grupos, como definido aqui.

“Opcionalmente substituído com heteroaril” significa um grupo heteroaril opcionalmente substituído com um, dois, ou três substituentes independentemente selecionados de acil, acilamino, aciloxi, opcionalmente substituído com alcil, opcionalmente substituído com alcênio, alcoxi, alcêniooxi, halo, hidroxi, alcoxicarbonoil, alcêniooxicarbonoil, amino, alcilamino, dialcilamino, nitro, aminocarbonoil, alcilaminocarbonoil, dialcilaminocarbonoil, carboxi, ciano, alciltio, alcilsulfinil, alcilsulfonil, aminosulfonil, alcilaminosulfonil, dialcilaminosulfonil, alcilsulfonilamino, aminoalcoxi, alcilaminoalcoxi, e dialcilaminoalcoxi. Dentro dos opcionais substituentes sobre “heteroaril”, o alcil e alcênio, isoçadp ou como parte de outro grupo (incluindo, por exemplo, o alcil em alcoxicarbonoil), são independentemente opcionalmente substituído com um, dois, três , quarto ou cinco halo.

“Opcionalmente substituído com heteroarilalcil” significa um grupo alcil, como definido aqui, substituído com pelo menos um, especificamente um ou dois, opcionalmente substituído com grupo(s) heteroaril, como definido aqui.

“Opcionalmente substituído com heterocicloalcil” significa urn heterocicloalcil grupo, como definido aqui, opcionalmente substituído com um, dois, ou três substituentes independentemente selecionados de acil, acilamino, aciloxi, opcionalmente substituído com alcil, opcionalmente substituído com alcênio, alcoxi, alcêniooxi, halo, hidroxi, alcoxicarbonoil, alcêniooxicarbonoil, amino, alcilamino, dialcilamino, nitro, aminocarbonoil, alcilaminocarbonoil, dialcilaminocarbonoil, carboxi, ciano, alciltio, alcilsulfinil, alcilsulfonil, aminosulfonil, alcilaminosulfonil, dialcilaminosulfonil, alcilsulfonilamino, aminoalcoxi, ou aril é pentafluorofenil . Dentro des optionais substituentes sobre “heterocicloalcil", o alcil e alcênio, isolado ou como parte de outro grupo (incluindo, for exemplo, o alcil em alcoxicarbonoil), são independentemente opcionalmente substituído com um, dois, três , quatro, ou cinco halo.

“Opcionalmente substituído com heterocicloalcilalcil" significa um grupo alcil, como definido aqui, substituído com pelo menos um, especificamente um ou dois, opcionalmente substituído com grupo(s) heterocicloalcil como definido aqui.

“Rendimento de” para cada uma das reações descrita aqui é expressa como uma percentagem do rendimento teorico

“Paciente" para o propósito da presente invenção inclui humanos e outros animais, particularmente mamíferos, e outros organismos. Estes métodos são aplicados para ambas, terapias humanas e aplicações veterinárias. Em uma concretização específica o paciente é um mamífero, e em uma mais específica concretização o paciente é humano.

“Quinase dependendo da doença ou condição” refere-se para condições patológicas que dependem da atividade de uma ou mais proteína de quinases. Quinases direta ou indiretamente participam na transdução de sinal de uma variedade de atividades da célula, incluindo proliferação, adesão, migração, diferenciação e invasão. Doenças associadas com atividades de quinases incluem crescimento de tumor, a patológica neovascularização que suporta crescimento de tumor sólido e associados com outras doenças, onde excessiva vascularização local é envolvida tal como doenças ocular (via de retina diabética, degeneração muscular relacionada com a idade, e semelhantes) e inflamações ( psoríases, artrite reumatoíde e semelhantes).

Quando não desejado para ser ligado para a teoria, fosfotases podem também disputar uma função na “Quinase dependendo da doença ou condição” como cognatos de quinases; tais como, fosforilato de quinase, desfosforilato de fosfatases, por exemplo substrato de proteínas. Por isto, componentes da invenção, quando modulam atividades de quinase como descrito aqui, podem também modular, direta ou indiretamente, atividade de fosfatase. Esta modulação, se presente, pode ser sinergética (ou não) para atividade dos compostos da invenção como relatado, ou de outro modo quinase interdependente ou família de quinase. Em qualquer caso, como condição provisória, os compostos da invenção são usados para tratamento de doenças caracterizadas em parte por níveis anormais de proliferação de células (isto é, crescimento de tumor), morte programada de células (apoptoses), migração de células e invasão e angiogenesis associadas com crescimento de tumor.

“Quantidade terapeuticamente efetiva” é uma quantidade do composto de invenção, que quando administrado para um paciente, melhora o sintoma da doença. A quantidade de um composto da invenção que constitui uma “quantidade terapêutica efetiva”variará dependendo do composto, do estado da doença e sua severidade, a idade do paciente para ser tratado, e semelhantes. A quantidade terapêutica efetiva pode ser determinada rotineiramente por qualquer experiente na matéria tendo como referência seus conhecimentos e esta descoberta.

“Câncer” refere-se para células de proliferação de estados da doença, incluindo, mas não limitando, para: Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mioma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Pulmão: carcinoma broncogênico (células escamosas, células pequenas não diferenciadas, células grades não diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, condromatose, hanlartoma, inesotelioma; Gastrointestinal: esôfago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), pancreas (adenocarcinoma do ducto, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinóides, vipoma), intestino fino (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinóides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma). Intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma de vilos, hamartoma, leiomioma); Trato genitourinário: ventre (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia, bexiga e ureta (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células de células intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatóides, lipoma); Fígado: hepatoma (carcinoma de células hepáticas), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma de células hepáticas, hemangioma; Coluna: sarcoma osteogênico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma de fibras malignas, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno, (sarcoma de células de retículo), mieloma múltiplo, condroma, tumor de células gigantes malignas, osteocondroma (exostose de osteocartilagem), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma de osteóide e tumores de células gigantes; Sistema Nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, defornians de osteitis), meninge (meningioma, meningiosarcoma, gliomatoses), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependinoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, achwanoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma de cordão espinhal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico; útero (carcinoma endometrial), colo (carcinoma cervical, displasia de pré-tumor cervical), ovários (carcinoma de ovário[cistoadenocarcioma seroso, cistoadenocarcinoma mucina, carcinoma não classificado], tumores de células granulosa-tecal, tumores de células Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botríóide [rabdomiosarcoma embrional], tubos falopiaπos (carcinoma); Hematológico: sangue (leucemia mielóide [aguda e crônica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mieloplástica), doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin [linfoma maligno]; Pele; melanoma maligno, carcinoma de células basal, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, nevo displásico mole, lipoma, angioma, dermatofibroma, quelóides, psoriases; e Glândula adrenal: neuroblastoma. Então, o termo “células cancerosas” como usado aqui, inclui uma célula afetada por qualquer uma das condições identificadas acima.

Um “sal farmaceuticamente aceitável” de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a desejada atividade farmacológica do composto fonte. É entendido que os sais farmaceuticamente aceitáveis são não-tóxicos. Informações adicionais sobre adequados sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser achadas em “Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985", que é incorporada aqui por referência ou “S. M. Berge, et a!., pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19” ambos dos quais são incorporados aqui por referência.

Exemplos de sais adicionados a ácido, farmaceuticamente aceitável, incluem estes formados com ácidos inorgânicos, tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes; tanto quanto ácidos orgânicos, tal como ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico. ácido hexanóico, ácido ciclopentenepropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, 3-(4-hidroxibenzoil) ácido benzóico, ácido mandélico, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido 1,2-etanodisulfônico, ácido 2-hidroxietanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido 4- clorobenzenosulfônico, ácido 2-naftalenosulfônico, ácido 4-toluenosulfônico, ácido canfosulfônico, ácido glucoeptônico, 4,4-metilenebis-(3-hidroxi-2-eno-1- ácido carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido terciário butilacético, ácido sulfúrico lauril, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido mucônico, ácido p-toluenosulfônico e semelhantes.

Exemplos de sais adicionados à base, farmaceuticamente aceitáveis, incluem aqueles formados quando um próton acidificado presente no composto origem é repassado para um íon de metal, tal como sais de sódio, potássio, lítio, amónia, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, magnésio, alumínio, e semelhantes. Sais específicos são sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas não tóxicas, farmaceuticamente aceitáveis, incluem, mas não limitam, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluem substituição ocorrida naturalmente de aminas, cíclico aminas e resinas de troca de íon de básico. Exemplos de base orgânica incluem resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2- dietilaminoetanol, diciclicoexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenediamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N- etilpiperidina, trometamina, N-metilglucamina, poliamina e semelhantes. Exemplarmente bases orgânicas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, dicicloexilamina, colina e cafeína.

“Pró-medicamento" refere-se para compostos que são transformados (tipicamente rapidamente) in vivo para render o ingrediente ativo das fórmulas acima, por exemplo, por hidrólise, no sangue. Exemplos comuns de um pró- medicamento incluem, mas não limitam, formas de éster e amida de um composto tendo uma forma ativa conectando uma porção de ácido carboxílico. Exemplos de éster farmaceuticamente aceitável dos compostos desta invenção incluem, mas não limitam, para ésteres alcil (por exemplo, com entre cerca de um a seis carbonos) o grupo alcil é cadeia reta ou em ramos. Ésteres aceitáveis também incluem ésteres cicloalcil e ésteres arilalcil tais como, mas não limitando, para benzil. Exemplos de amidas, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos desta invenção incluem, mas não limitam, para amidas primárias, secundárias e terciárias alcil amidas (por exemplo, com entre cerca de um a seis carbonos). Amidas e ésteres de compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com métodos convencionais. Uma discursão de pró-medicamento é apresentada no “T. Higuchi e V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 da A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamoπ Press, 1987” , ambos dos quais são incorporados aqui por referência para todos os propósitos.

“Metabolite” refere-se para a decomposição ou produto final de um composto ou seu sal, produzido por metabolismo ou biotransformação no corpo animal ou humano; por exemplo, biotransformação para uma molécula mais polar, tal como por oxidação, redução ou hidrólise, ou por um conjugado (ver “Goodman and Gilman, The Pharmacological Basic of Therapeutics δ.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990 for discussion of biotransformation"). Como usado aqui, metabólito de um composto da invenção ou seu sal pode ser uma forma biologicamente ativa do composto no corpo. Em um exemplo, o pró-medicamento pode ser usado tal como uma forma biologicamente ativa, um metábolito é liberado in vivo. Em outro exemplo, um metabólito ativo biologicamente é descoberto acidentalmente, isto é, não pró- medicamento desejado por ser encontrado. Um ensaio para atividade de um metábolito de um composto da presente invenção é conhecido por um experiente na matéria na luz da presente descoberta.

“Tratar ou tratamento" da doença, desordem ou síndrome, como usada aqui, inclui (i) prevenir a doença, desordem ou síndrome de ocorrência em humanos, isto é , causando que os sintomas clínicos da doença, desordem ou síndrome não sejam desenvolvidos em um animal que pode ser disposto ou predisposto para a doença, desordem ou síndrome mas ainda não experimentou os sintomas da doença, desordem ou síndrome; (ii) inibir a doença, desordem ou síndrome, isto é, impedir o seu desenvolvimento; e (iii) reduzir a doença, desordem ou síndrome, isto é, causando regressão da doença, desordem ou síndrome. Como é conhecido na matéria, ajustes sistêmicos versus particularidades, como idade, peso do corpo, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, interação da droga e a severidade das condições podem ser necessárias, e será acertada com experiências de rotina por qualquer experiente na matéria.

Concretizações da Invenção

Uma concretização (A) da Invenção é direcionada para um Composto da Fórmula I onde R1 é hidrogênio, opcionalmente substituído alcil, opcionalmente substituído cicloalcil, opcionalmente substituído cicloalcilalcil, opcionalmente substituído aril, opcionalmente substituído arilalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil, opcionalmente substituído heteroaril ou opcionalmente substituído heteroarilalcil. Especificamente, R1 é hidrogênio, opcionalmente substituído alcil, opcionalmente substituído cicloalcil, opcionalmente substituído arilalcil, ou opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil. Mais especificamente, R1 é hidrogênio, alcil, alcil substituído com um ou dois hidroxi, alcil substituído com alcoxi, cicloalcil, arilalcil, ou heterocicloalcilalcil. Ainda mais especificamente, R1 é hidrogênio, metil, etil, propil, isopropil, 2- hidroxipropil, 3-hidroxipropil, 2-etoxietil, 3-metoxipropil, 3-etoxipropií, 3-isopropoxipropil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, benzil, ou 2- piperidin-1-iletil. Muito mais especificamente, R1 é etil, isopropil, ciclopentil, ou cicloexil. Ainda mais especificamente, R1 é etil.

Outra concretização (B) da Invenção é direcionada para um Composto da Fórmula l, onde R2 é hidrogênio ou alcil onde o alcil é opcionalmente substituído com 1,2,3, 4, ou 5 R8 grupoS. Especificamente, R2 é hidrogênio ou alcil onde o alcil é opcionalmente substituído com um, dois, ou três R8 grupos. Mais especificamente, R2 é hidrogênio ou alcil, onde o alcil é opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos R8; e cada R8, quando presente, é independentemente selecionado de amino, alcilamino, dialcilamino, e halo. Ainda mais especificamente, R2 é hidrogênio, metil, etil, propil, isopropil, terc-butil, 3-a mi no propil, 3-(A/-metilamino)-propil, 3~(A/,N- dimetilamino)-propil, 2-fluoroetil, ou 2,2,2-trifluoroetil. Ainda mais especificamente, R2 é hidrogênio ou etil. Ainda mais preferencialmente, R2 é hidrogênio.

Em outra concretização da Invenção, R2 é hidrogênio.

Em outra concretização da Invenção, R2 é alcil opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5, R8 grupos. Especificamente, R2 é alcil onde o alcil é opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos R8; e cada R8, quando presente, é independentemente selecionado de amino, alcilamino, dialcilamino, e halo. Ainda mais especificamente, R2 é metil, etil, propil, isopropil, terc-butil, 3-aminopropil, 3-(N-metilamino)-propil, 3-(N,N- dimetilamino)-propil, 2-fluoroetil, ou 2,2,2-trifluoroetil. Aindan mais especificamente, R2 é etil.

Outra concretização (C) da Invenção é direcionada para um Composto da Fórmula I onde R4 é opcionalmente substituído por alcil. Especificamente, R4 é metil ou etil. mais especificamente, R4 é metil.

Outra concretização (D) da Invenção é direcionada para um Composto da Fórmula I onde R6 é acil. Mais especificamente, R6 é alcilcarbonil. Ainda mais especificamente, R6 é acetil.

Outra concretização (E) da Invenção é direcionada para um Composto da Fórmula I onde R6 é fenil opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 R9 grupos. Especificamente, R6 é fenil opcionalmente substituído com um ou dois R9 grupos; e cada R9, quando presente, é independentemente selecionado de aril, halo, alcoxi, ariloxi, e haloalcil. mais especificamente, R6 é fenil opcionalmente substituído com um ou dois grupos R9; e cada R9, quando presente, é independentemente selecionado de fenil, flúor, cloro, metoxi, feniloxi, e trifluorometil. Ainda mais especificamente, R6 é fenil, fenil substituído com fenil, fluorofenil, difluorofenil, clorofenil, diclorofenil, fenil substituído com cloro e flúor, metoxifenil, dimetoxifenil, feniloxifenil, ou trifluorometilfenil. Ainda mais especificamente, R6 é fenil, 2-fenil-fenil, 3-fenil-fenil, 4-fenil-fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2,3-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,5-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 2,3-diclorofenil, 2,4-diclorofenil, 2,5-diclorofenil, 2,6-diclorofenil, 3,4-diclorofenil, 3,5-diclorofenil, 3-cloro-4-flúor-fenil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2,3-dimetoxifenil, 2,4-dimetoxifenil, 2,5-dimetoxifeniI, 2,6-dimetoxifenil, 3,4-dimetoxifenil, 3,5-dimetoxifenÍI, 4-feniloxifenil, 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil, ou 4-trifluorometilfenil.

Outra concretização (F) da Invenção é direcionada para um Composto da Fórmula I onde R6 é fenil subtituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos R9.

Outra concretização (G) da Invenção é direcionada para um Composto da Fórmula I onde R6 é heteroaril opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 R9 grupos.

Uma mais especifica concretização (G1) da concretização G é um Composto da Fórmula I onde R6 é um 6-membros heteroaril opcionalmente substituído com um ou dois R9. Mais especificamente, R6 é piridinil, pirazinil, pirimidinil, ou piridazinil cada um dos quais é opcionalmente substituído com um R9 onde R9, quando presente, é halo. Ainda mais especificamente, R6 é piridiN-2-il, pírídiN-3-il, piridiAM-il, 3-fluoropiridiN-4-il, pirazin-2-il, pirazin-3-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, piridazin-3-il, ou piridazin-4-il, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois R9.

Numa mais específica concretização (G2) da concretização G é um Composto da Fórmula I, onde R6 é pirazinil, pirimidinil, ou piridazinil cada um dos quais é opcionalmente substituído com um R9 onde R9, quando presente, é halo. Ainda mais especificamente, R6 é pirazin-2-il, pirazin-3-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, piridazin-3-il, ou piridazin-4-il.

Uma mais específica concretização (G3) da concretização G é um Composto da Fórmula I, onde R6 é 5-membros heteroaril opcionalmente substituído com um ou dois R9. Especificamente R6 é pirazolil, imidazolil, tienil, tiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, furanil, pirrolil, triazolil, ou tetrazolil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um R9 onde R9, quando presente, é alcil, arilalcil, ciano, aril, alcoxicarbonil, ou halo. Mais especificamente, R6 é pirazol-1 -il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, imidazol- 1-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, tien-2-il, tien-3-il, tiazol-2-il, tiazol-4- il, tiazol-5-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, 1,2,3-oxadiazol-4-il, 1,2,3-oxadiazol-5-il, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 1,2,4- oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il, furan-2-il, furan-3-il, pirrol-1-il, pirrol-2-il, pirrol-3-il, triazol-1 -il, triazol-4-il, triazol-5-il, tetrazol-1 -il, ou tetrazol-5-il; cada um dos quais é opcionalmente substituído com um R9, onde R9, quando presente, é metil, benzil, ciano, fenil, A/-terc-butoxicarbonil, ou cloro. Ainda mais especificamente, R6 é pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, imidazol-2-il, imidazol- 4-il, imidazol-5-il, tien-2-il, tien-3-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, 1,2,3-oxadiazol- 4-il, 1,2,3-oxadiazol-5-il, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 1,2,4-oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il, furan-2-il, furan-3-il, pirrol-2-il, pirrol-3-il, triazol-4-il, triazol- 5-il, ou tetrazol-5-il; cada um dos quais é opcionalmente substituído com um R9 , onde R9, quando presente, é metil, benzil, ciano, fenil, N-terc-butoxicarbonil, ou cloro.

Uma mais específica concretização (G4) da concretização G é um Composto da Fórmula I , onde R6 é tienil, pirrolil, furanil, pirazolil, tiazolil, isoxazolil, imidazolil, triazolil, ou tetrazolil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um R9 , onde R9, quando presente, é metil, benzil, ciano, fenil, N-terc-butoxicarbonil, ou cloro. Especificamente, R6 é tien-2-il, tien-3-il, pirrol-2- il, furan-2-il, furan-3-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-5-il, isoxazol-4-il, imidazol-5-il, triazol-5-il, tetrazol-5-il, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um R9 , onde R9, quando presente, é metil, benzil, ciano, fenil, N-terc-butoxicarbonil, ou cloro, mais especificamente, R6 é tien-2-il, tien-3-il, 5-ciano-tien-2-il, 4-metÍI-tÍen-2-il, 4-metil-tien-3-il, 5-cioro-tien- 5-il, 5-fenil-tien-2-il, pirrol-2-il, N-terc-butoxicarbonil-pirrol-2-il, A/-metil-pirrol-2-il, furan-2-il, furan-3-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, N-benzil-pirazol-4-il, pirazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-5-il, isoxazol-4-il, imidazol-5-il, triazol-5-il, tetrazol-5-il,

Uma mais específica concretização (G5) da concretização G é um Composto da Fórmula I , onde R6 é tien-2-il, tien-3-il, pirrol-2-il, furan-2-il, furan- 3-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-5-il, isoxazol-4-il, imidazol-5-il, triazol-5-il, ou tetrazol-5-il, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um R9 , onde R9, quando presente, é metil, benzil, ciano, fenil, N-terc-butoxicarbonil, ou cloro.

Uma mais específica concretização (G6) da concretização G é um Composto da Fórmula, onde R6 é indolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzoxazolil, ou benzoisoxazolil cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos R9. Especificamente, R6 é indol-2-il, indol-3-il, indol-4-il, indol-5-il, indol-6-il, indol-7-il, benzimidazol-2-il, benzimidazol-4-il, benzimidazol-5-il, benzimidazol-6-il, benzimidazol-7-il, benzofuran-2-il, benzofuran-3-il, benzofuran-4-il, benzofuran-5-il, benzofuran-6- il, benzofuran-7-il, benzoxazol-2-il, benzoxazol-4-il, benzoxazol-5-il, benzoxazol-6-il, benzoxazol-7-il, benzoisoxazol-3-il, benzoisoxazol-4-il, benzoisoxazol-5-il, benzoisoxazol-6-il, ou benzoisoxazol-7-il; cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos R9. Mais especificamente, R6 é indol-6-il.

Outrar concretização da Invenção (H) é um Composto da Fórmula 1 onde R1 é hidrogênio, opcionalmente substituído alcil, opcionalmente substituído cicloalcil, opcionalmente substituído heterocícloalcilalcil, ou opcionalmente substituído arilalcil; X é -NH-; R2 é hidrogênio ou alcil onde the alcil é opcionalmente substituído com um ou dois grupos R8; R4 é alcil; R5 é hidrogênio; R6 é fenil ou heteroaril , onde o fenil e heteroaril são opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos R9; cada R8, quando presente, é independentemente amino, alcilamino, dialcilamino, ou halo; e cada R9, quando presente, é independentemente alcil, arilalcil, ciano, aril, alcoxicarbonil, ou halo.

Outra concretização da Invenção (J) é um Composto da Fórmula 1 onde R6 é pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-íl, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, tien-2-il, tien-3-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, 1,2,3-oxadiazol- 4-il, 1,2,3-oxadiazol-5-il, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 1,2,4-oxadiazol-3-il, 1,2,4- oxadiazol-5-il, furan-2-il, furan-3-il, pirrol-2-il, pirrol-3-il, triazol-4-il, triazol-5-il, ou tetrazol-5-il; cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos R9.

Outra concretização (K) da Invenção é um Composto da Fórmula í onde R1 é alcil ou cicloalcil; R4 é metil; e R6 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou dois R9 grupos. Especificamente, cada R9, quando presente, é independentemente alcil, arilalcil, ciano, aril, alcoxicarbonil, ou halo. Especificamente, R6 é pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, tien-2-il, tíen-3-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, 1,2,3-oxadiazol-4-il, 1,2,3-oxadiazol-5-il, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 1,2,4-oxadiazol-3- il, 1,2,4-oxadiazol-5-il, furan-2-il, furan-3-íl, pirrol-2-il, pirrol-3-il, triazol-4-íl, triazol-5-il, ou tetrazol-5-il; cada um dos quais é opcionalmente substituído com um R9 onde R9, quando presente, é metil, benzil, ciano, fenil, ou N-terc- butoxicarbonil.

Uma mais específica concretização (K1) da concretização K é um Composto da Fórmula I onde R2 é hidrogênio.

Uma mais específica concretização (K2) da concretização K é um Composto da Fórmula I onde R2 é metil ou etil.

Outra concretização (L) da Invenção é um Composto da Fórmula I onde R1 é alcil ou cicloalcil; R4 é metil; e R6 é fenil opcionalmente substituído com um ou dois grupos R9. Especificamente cada R9, quando presente, é independentemente halo, alcoxi, ou haloalcil.

Outra concretização (M) da Invenção é um Composto da Fórmula I onde R1 é alcil ou cicloalcil; R4 é metil; e R2 é hidrogênio.

Outra concretização (N) da Invenção é um Composto da Fórmula I onde R1 é alcil ou cicloalcil; R4 é metil; e R2 é opcionalmente subtituído alcil.

Outra concretização (P) da Invenção é um método de tratamento tratando doença, desordem ou síndrome onde a doença é associada com descontrole, anormal, e/ou não desejado de atividades celulares afetada diretamente ou indiretamente por PI3Ka tal método compreende administrar para um humano necessitando desta quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da Fórmula I ou II ou um sal, solvato farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica destes. Especificamente, o Composto é da Fórmula I.

Outra concretização (Q) da Invenção é direcionada para um método de tratar doença, desordem ou síndrome cujo método compreende administrar para um paciente a quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da Fórmula I ou um sal ou solvato, farmaceuticamente aceitável destes, ou uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da Fórmula I e um farmaceuticamente aceitável transportador, excipiente, ou diluente. Especificamente, a doença é câncer, mais especificamente, a doença é câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma de células hepáticas, câncer de células pequenas do pulmão, câncer de células grandes do pulmão, melanoma, câncer de ovário, câncer cervical, câncer do pâncreas, carcinoma da próstata, leucemia mielógena aguda, (AML), leucemia mielógena crônica, (CML), carcinoma da tiróide. Ainda mais especificamente, o câncer é câncer de ovário, câncer cervical, câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal ou glioblastoma.

Outra concretização (R) da Invenção é direcionada para um método de tratar doença, desordem ou síndrome cujo método compreende administrar para um paciente a quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da Fórmula I ou um sa! ou solvato, farmaceuticamente aceitável destes, ou uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da Fórmula I e um farmaceuticamente aceitável transportador, excipiente, ou diluente. Especificamente, a doença é câncer, mais especificamente, a doença é câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma de células hepáticas, câncer de células pequenas do pulmão, câncer de células grandes do pulmão, melanoma, Ainda mais especificamente, o câncer é, câncer de ovário, câncer cervical, mama, câncer de cólon, câncer retal ou glioblastoma.

Outro aspecto da Invenção é um método de inibição de atividades proliferativas em uma célula, o método inclui administrar para uma célula ou uma pluralidade de células uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I ou II, ou um sal, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró- medicamento destes, ou uma composição farmacêutica destes. Especificamente, o composto é da Fórmula I.

Outra específica concretização da invenção é direcionada para empregar compostos da invenção em um método de selecionar os agentes candidatos que serão aplicados, por exemplo, PI3K. A proteína é ligada a um suporte e um composto da invenção é acrescentado para o ensaio. Alternativamente, o composto da invenção é ligado a um suporte e a proteína é acrescentada. Classes de agentes candidatos associados nos quais novos agentes de ligação podem ser encontradas incluem anticorpos, agentes de ligação não natural selecionados de bibliotecas de química, análogos peptídeo, etc. De interesse particular são selecionados ensaios para agentes candidatos que possuam uma baixa toxidade para células humanas. Uma grande variedade de ensaios podem ser usados para esta finalidade, incluindo os chamados ensaios de ligação proteína-proteína in vitro, ensaios de mudança de mobilidade eletroforético, ensaios de imunidade para ligação de proteína, ensaios funcionais (ensaios de fosforilação, etc.) e semelhantes.

A determinação da ligação para o agente candidato para, por exemplo, PI3K pode ser feita de várias maneiras. Em um exemplo, o agente candidato (o composto da invenção) é rotulado, por exemplo, com uma porção fluorescente ou radioativa e ligação determinada diretamente. Por exemplo, isto pode ser feito por ligar todos ou uma porção da proteína PI3K para um suporte sólido, adicionando um agente classificado (por exemplo, um composto da invenção no qual pelo menos um átomo é repassado para um isótopo detectado), lavando o reagente excedente e determinando se a quantidade do rótulo é que está presente no suporte sólido. Vários passos de obstruções e lavagens podem ser utilizados como é conhecido na matéria

O termo “rotulado” como usado aqui significa incluir ambos direta e indiretamente classificados como um composto que provém um sinal detectável, por exemplo, radioisótopo, marca fluorescente, enzima, anticorpos, partículas tais como partículas magnéticas, marca química de luminosidade ou específicas moléculas de ligação e semelhantes. Especificamente moléculas de ligação incluem duplas, tais como biotin e streptavidin, digoxin e antidigoxin e semelhantes. Para o específico membro de ligação, o membro complementar será normalmente rotulado com uma molécula que fornece detecção, de acordo com procedimentos conhecidos, como descritos acima. O rótulo pode diretamente ou indiretamente fornecer um sinal detectável.

Em algumas concretizações, só um dos componentes é rotulado. Por exemplo, proteína PI3K pode ser rotulada como tirosina usando posição 125l, ou com fluoróforos. Alternativamente, mais que um componente pode ser rotulado com diferentes rótulos: usando 125l para as proteínas, por exemplo, e um fluoróforo para os agentes candidatos.

Os compostos da invenção podem também ser usados como competidores para seleção adicional de candidatos de drogas. O termo “agente bioativo candidato” ou “ droga candidata” ou equivalentes gramaticais como usado aqui descreve qualquer molécula, isto é, proteína, oligopeptídeo, molécula orgânica pequena, poli sacarídeos, poli nucleóides, etc., para ser testada por bio atividade. Eles podem ser capazes de direta ou indiretamente alterar o fenotipo de proliferação de células ou a expressão da sequência de proliferação de células; incluindo ambas as seqüências de núcleo ácido e sequência de proteína. E, outros casos, alteração de proteínas ligadas à proliferação de células e/ou atividade é selecionada. No caso onde ligação de proteína ou atividade é selecionada, algumas concretizações excluem moléculas já conhecidas para ligar proteína particular. Exemplares concretizações de ensaios descritos aqui incluem agentes candidatos, que não ligam a proteína marcada no estado natural de endógenos. Em um exemplo, agentes exógenos também excluem anticorpos para PI3K.

Agentes candidatos podem cobrir numerosas classes químicas, embora tipicamente eles sejam moléculas orgânicas possuem um peso molecular de mais de cerca de 100 daltons e menos que cerca de 2.500 daltons. Agentes candidatos incluem grupos funcionais necessários para interação estrutural com proteínas, particularmente ligação de hidrogênio e ligação de lipofílico e tipicamente incluem pelo menos um grupo amina, carbonil, hidroxil, éter ou carboxil, por exemplo, pelo menos dois grupos funcionais químicos. Os agentes candidatos frequentemente incluem estruturas de carbono cíclico ou heterocicloalcil e/ou estruturas aromáticas ou hetero- aromáticas substituídas com um ou mais dos grupos funcionais acima. Agentes candidatos são também encontrados entre bio moléculas incluindo peptídeos, sacarose, ácidos graxos, esteróides, purinas, pirimidinas, derivativos, análogas estruturas ou combinação destes.

Agentes candidatos podem ser obtidos de uma grande variedade de fontes incluindo biblioteca de compostos sintéticos ou naturais. Por exemplo, numerosos meios são avaliados por acaso e síntese direta de uma grande variedade de compostos orgânicos e biomoléculas, incluindo expressão de oligonucleóide randomizado. Alternativamente, biblioteca de compostos naturais na forma de bactéria, fungo, planta e extratos animais são avaliados ou produzidos prontamente. Adicionalmente, biblioteca e componentes obtidos natural ou sinteticamente são rapidamente modificados através de meios químicos convencionais, físicos e bioquímicos. Agentes farmacológicos conhecidos podem ser obtidos por diretas ou ocasionais modificações químicas, tal como acilação, alcilação, esterificação, acidificação para produzir análogas estruturas.

Em um exemplo, a ligação de agentes candidatos é determinada através do uso de ensaios de ligação competitiva. Neste exemplo, o competidor é uma porção de ligação conhecida para ligar IGF1R, tal como um anticorpo, peptídeo, associado de ligação, ligando, etc. Sob certas circunstâncias, pode ser ligação competitiva como entre o agente candidato e a porção de ligação, com a porção de ligação deslocando o agente candidato

Em algumas concretizações, o agente candidato é rotulado. O agente candidato ou o competidor, ou ambos, é acrescentado primeiro na proteína PI3K por um tempo suficiente para permitir ligação, se presente. Incubações podem ser realizadas a qualquer temperatura que facilite otimizar a atividade, tipicamente entre 4o C e 40° C.

Períodos de incubação são selecionados para otimizar a atividade, mas pode também ser otimizado para facilitar uma rápida seleção. Tipicamente, entre 0,1 e 1 hora será suficiente. O excesso de reagente é geralmente removido ou lavado. O segundo componente é então acrescentado, e a presença ou ausência do componente rotulado é acompanhada, para indicar ligação.

Em um exemplo, o competidor é acrescentado primeiro, seguido pelo agente candidato. O deslocamento do competidor é uma indicação de que o agente candidato é ligado para PI3K e deste modo é capaz de ligação, e potencialmente modular, a atividade do PI3K. Nesta concretização, cada componente pode ser rotulado. Deste modo, por exemplo, se o competidor é rotulado, a presença de rótulo na solução lavada indica deslocamento pelo agente. Alternativamente, se o agente candidato é rotulado, a presença do rótulo sobre o suporte indica deslocamento.

Em uma concretização alternativa, o agente candidato é acrescentado primeiro, com incubação e lavagem, seguida pelo competidor. A ausência de ligação pelo competidor pode indicar se o agente candidato é ligado para PI3K com uma alta afinidade. Deste modo, se o agente candidato é rotulado, a presença do rótulo sobre o suporte, unido com uma falta de ligação do competidor, pode indicar que o agente candidato é capaz de ligação para PI3K.

Isto pode ser de utilidade para identificar o lado de ligação para PI3K. Isto pode ser feito de várias maneiras. Em uma concretização, uma vez PI3K é identificado como ligando para o agente candidato, o PI3K é fragmentado ou modificado e o ensaio repetido para identificar o necessário componente para ligação.

A modulação é testada por escolha para agente candidato capaz de modular a atividade de PI3K incluindo o passo de combinar um agente candidato com PI3K, como acima, e determinar uma alteração na atividade biológica do PI3K. Então, nesta concretização, o agente candidato ligará ambos (embora isto possa não ser necessário) e alterar sua atividade biológica ou bioquímica como definido aqui. Os métodos incluem ambos os métodos de escolha in vitro e escolha em vivo de células para alteração na viabilidade da célula, morfologia, e semelhantes.

Alternativamente, diferentes escolhas podem ser usadas para identificar candidatos de drogas que ligam para original PI3K, mas não ligam para PI3k modificado.

Controles positivos e controles negativos podem ser usados nos ensaios. Por exemplo, todo controle e amostra de teste são executados pelo menos três vezes para obter resultados estatisticamente satisfatórios. Incubação de amostras é por um tempo suficiente para a ligação do agente para a proteína. Após a incubação, amostras são lavadas para ficar livre de material não especificamente de ligação e a quantidade de ligação, geralmente determinou o agente rotulado. Por exemplo, onde um rótulo por radiação é empregado, a amostra pode ser contada em um contador de cintilação para determinar a quantidade de composto ligado.

Uma variedade de outros reagentes pode ser incluída no ensaio de escolha. Estes incluem reagentes como sais, proteínas neutras, isto é, albumina, detergentes, etc. que podem ser usados para facilitar a melhor ligação proteínaN-proteína e/ou reduzir não especificada ou anteriores interações. Também reagentes que de outra maneira aumentam a eficiência do ensaio, tais como inibidor de proteínas, inibidores nuclease, agentes antimicrobiano, etc, podem ser usados. A mistura de componentes pode ser acrescentada em qualquer ordem que produza a requerida ligação.

Qualquer experiente na matéria entenderá que certos cristalizados, complexos de ligando de Nproteína, em particular complexo ligando-ligando PI3Ke suas correspondentes estruturas coordenadas de raio-X podem ser usadas para revelar novas informações estruturais facilmente por entender a atividade biológica de quinases como descritas aqui. Assim melhor, a chave dos aspectos estruturais das proteínas antes mencionadas, particularmente, a forma de ligação do lugar do ligando, é útil em métodos para designar ou identificar moduladores seletivos de quinases e no esclarecimento de estruturas de outras proteínas com similares características. Tais complexos de ligando de proteínas têm compostos da invenção como seus componentes ligando e são um aspecto desta invenção.

Assim também, um experiente na matéria, apreciará para adequado raio X de cristais de qualidade podem ser usados como parte de um método de identificar agentes candidatos capazes de ligação e modulação da atividade de quinases. Tais métodos podem ser caracterizados pelos seguintes aspectos: a) introduzindo em um adequado programa de computador, informações que definam um domínio de ligação do ligando da quinase na conformação (ex.: como definido por estruturas coordenadas de raio X obtidas de adequado raio x de cristais de qualidade como descrito acima) caracterizado por o programa de computador criar um modelo de estrutura de três dimensões do domínio de ligação do ligando, b) introduzir um modelo de estrutura de três dimensões de um agente candidato no programa de computador, c) superposicionar o modelo do agente candidato sobre o modelo do domínio de ligação do ligando e d) avaliar se o modelo do agente candidato se ajusta espacialmente no domínio da ligação do ligando. Aspectos de a-d não são necessariamente conduzidos na ordem mencionada. Tais métodos podem também requerer: definir razão da droga desenhada com o modelo de estrutura de três dimensões e selecionar o agente candidato potencial em conjunção com o modelo de computador.

Adicionalmente, um experiente na matéria apreciará que cada método pode também requerer: empregar um agente candidato, então determinar ajuste espacial no domínio de ligação do ligando, no ensaio de atividade biológica para modulação de quinase, e determinar se o dito agente candidato modula atividade de quinase no ensaio. Tais métodos podem também incluir administrar o agente candidato, determinar atividade para modulação de quinase, para um humano sofrendo de uma condição tratada por modulação de quinase, tal como estas descritas acima.

Também um experiente na matéria apreciará que compostos da invenção podem ser usados em um método para evoluir a habilidade de um agente de teste para associar com uma molécula ou complexo molecular, incluindo domínio de ligação de ligando de quinase. Tal método pode ser caracterizado pelos seguintes aspectos: a) criar um modelo de computador de um particular ligando de quinase, usando estruturas coordenadas obtidas de adequado raio x de cristal de qualidade do quinase, b) empregar algoritmos computacionais para realizar uma operação de ajuste entre o agente de teste e o modelo de computador do particular ligando e c) analisar os resultados de operação de ajuste para quantificar a associação entre o agente de teste e o modelo de computador do particular ligando.

Compostos Representativos

Os representativos compostos da Fórmula I e ou II são descritos abaixo. Os exemplos são meramente ilustrativos e não limitam o escopo da invenção de nenhum modo. Compostos da invenção são nomeados de acordo para aplicações sistemáticas de regras de nomenclatura reconhecida pela

União Internacional de Química Pura e Aplicada (IUPAC), União Internacional de Bioquímica e Biologia Molecular (IUBMB) e o Serviço de Química Abstrata (CAS). Nomes foram generalizados usando “ACD/Labs" nomeados no software versão 8.00, versão do produto 8.08

Administração Geral

Em um aspecto, a invenção provém composições farmacêuticas incluindo um inibidor de PI3K de acordo com a invenção e um farmaceuticamente aceitável excipiente, ou diluente.

Em outras certas específicas concretizações, a administração pode especificamente ser por via oral. A administração dos compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na forma pura ou em uma apropriada composição farmacêutica, pode ser transportada via qualquer modo aceitável de administração ou agentes para servir similar utilidade. Então, a administração pode ser, por exemplo, oralmente, nasalmente, parenteralmente (intravenosa, intramuscular, ou subcutânea), topicalmente, transdermalmente, intravaginalmente, intravesicalmente, intracistemalmente, ou retalmente, na forma de dosagem sólida, semi-sólida, em camadas de pó ou líquida, tal como, por exemplo, tabletes, supositórios, pílulas, cápsulas elásticas mole e gelatinosa dura, pó, solução, suspensão, ou aerosol, ou semelhantes, especificamente em forma de dosagem única adequada para administração simples da dosagem precisa.

As composições incluirão um convencional transportador ou excipiente farmacêutico e um composto da invenção como o/um agente ativo e em adição, pode incluir transportadores e adjuvantes, etc.

Adjuvantes incluem agentes preservativos, umidificante, suspensor, adoçante, aromatizante, perfumante, emulsificante e dispensor. A prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterial e antifungal, por exemplo, paraben, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Pode também ser desejado para incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcar, cloreto de sódio, e semelhantes. A absorção prolongada de forma farmacêutica injetável pode ser produzida pelo uso de agentes de absorção retardada, por exemplo, alumínio monoesterato e gelatina.

Se desejado, a composição farmacêutica da invenção pode também conter menor quantidade de substâncias auxiliares, tais como agentes umidificantes ou emulsificantes, agente tampão de pH, antioxidantes, e semelhantes, tais como, por exemplo, ácido cítrico, sorbitan monolaurato, oleato de trietanolamina, butilatado hidroxitolueno, etc.

A escolha da Formulação depende de vários fatores, tais como o modo de administração da droga (ex., por administração oral, formulações na forma de tabletes, pílulas ou cápsulas) e a bio eficácia da substância da droga. Recentemente, formulações farmacêuticas foram desenvolvidas especialmente para drogas que mostram pobre bio eficácia baseada no princípio de que bio eficácia pode ser acrescentada por acréscimo da área de superfície, isto é, decréscimo do tamanho da partícula. Por exemplo, Pat. U.S. No. 4,107,288 descreve uma formulação farmacêutica tendo partículas de tamanho na faixa de 10 a 1.000 nm, na qual o material ativo é suportado sobre matriz de linhas cruzadas de macromoléculas. A Pat. U.S. No. 5,145,684 descreve a produção de uma formulação farmacêutica na qual a substância da droga é pulverizada para nanopartículas (tamanho médio da partícula de 400 nm) na presença de uma superfície modificada e então dispersada em um meio líquido para dar uma formulação farmacêutica que exiba remarcavelmente alta bio eficácia.

Composições adequadas para parenteral injeção podem incluir fisiologicamente aceitáveis soluções estéril aquosa ou não aquosa, dispersão, suspensão ou emulsão e estéril pó para reconstituição em soluções ou dispersão estéril injetável. Exemplos de transportadores adequados aquoso e não aquoso, diluentes, solventes ou veículo incluindo água, etanol, poliol (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol e semelhantes), adequada misturas destes, óleos vegetais (tal como óleo de oliva) e injetável orgânico ésteres, tal como etil oleato. A propriedade de fluidez pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de uma cobertura tal como lecitina, para a manutenção do tamanho requirido da particular no caso de dispersão e pelo uso de surfactantes.

Uma específica via de administração é oral, usando uma conveniente dosagem diária, regime que pode ser ajustado de acordo com o grau de severidade do estado da doença para ser tratada.

Uma forma de dosagem sólida para administração oral inclui cápsulas, tabletes, pílulas, pó e granulados. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente inerte habitual (ou transportador) tal como sódio citrato ou dicálcio fosfato ou (a) enchedores ou extensores, como por exemplo, amidos, lactoses, sacaroses, glicoses, manitóis e ácidos silícicos, (b) bandagem, como por exemplo, celulose derivativa, amido, alignato, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e resina acácia, (c) umidificantes, como por exemplo, glicerol, (d) agentes desintegrantes, como por exemplo, ágar-ágar, cálcio carbonato, batata ou amido de tapioca, ácido algínico, croscarmelose sódio, complexo de sílicatos e sódio carbonato, (e) solução para retardar, como por exemplo, parafina, (f) acelerador de absorção, como por exemplo, compostos de amónia quaternária, (g) agentes umidificante, como por exemplo, cetil álcool e glicerol monoesterato, magnésio esterato e semelhantes (h) adsorventes, como por exemplo, caolim e bentonita, e (i) lubrificantes, como por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicol sólido, sódio lauril sulfato, ou mistura destes. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, a forma de dosagem pode também incluir agentes de tampão.

Formas de dosagem sólida como descritas acima podem ser preparadas com coberturas e cascas, tal como coberturas entéricas e outras bem conhecidas na matéria. Elas podem conter agente pacificador, e pode também ser de tal composição que liberem o composto ou compostos ativos em uma certa parte do trato intestinal de uma maneira retardada. Exemplos de composições embutidas que podem ser usadas são substâncias polímeras e graxas. Os compostos ativos podem também ser em forma de microencapsulados, se apropriado, com um ou mais dos excipientes acima mencionados.

As formas de dosagem líquida para administração oral incluem farmaceuticamente aceitáveis emulsão, soluções, suspensão, xaropes e elixires. Tal forma de dosagem é preparada, por exemplo, por dissolver, dispersar, etc., um composto(s) da invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, e opcional adjuvante farmacêutico no transportador, tal como, por exemplo, água, salino, aquoso dextrose, glicerol, etanol e semelhantes; agentes de solubilização e emulsificantes, como por exemplo, etil álcool, isopropi! álcool, etil carbonato, etil acetato, benzil álcool, benzil benzoato, propilenoglicol, 1,3-butileneglicol, dimetillformamida; óleos, em particular, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de germe de trigo, óleo de oliva, óleo de rícino e óleo de sésamo, glicerol, álcool tetraidrofurfuril, polietilenoglicóis e ésteres de sorbitol de ácido graxo; ou mistura dessas substâncias e semelhantes, para por meio disto formar uma solução ou suspensão.

Suspensão, em adição para os compostos ativos, pode conter agentes de suspensão, como por exemplo, etoxilatado isostearil alcoóis, polioxietileno sorbitol e sorbitol ésteres, celulose microcristalina, alumínio metaidróxido, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, ou misturas dessas substâncias e semelhantes.

As composições para administração retal são, por exemplo, supositórios que podem ser preparados com a mistura dos compostos da presente invenção como, por exemplo, adequados não irritantes excipientes ou transportadores, tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou um supositório de cera, que são sólidos a temperaturas ordinárias, mas líquidos na temperatura do corpo e por isto, fundem quando em uma adequada cavidade humana e libera o componente ativo nela.

As formas de dosagem para administração topical de um composto desta invenção incluem bálsamos, pós, sprays e inalantes. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um aceitável fisiologicamente transportador e quaisquer preservativos, tampões, ou propulsor como pode ser requirido. Formulações oftalmológicas, pomada para olho, pó e soluções são também contempladas dentro do escopo desta invenção.

Gases comprimidos podem ser usados para dispersar um composto desta invenção na forma aerosol. Gases inertes adequados por este propósito são nitrogênio, dióxido de carbono, etc.

Genericamente, dependendo do modo de administração desejada, as composições, farmaceuticamente aceitáveis, conterão cerca de 1% a 99% por peso do composto(s) da invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes e 99% para 1% por peso de um adequado excipiente farmacêutico. Em um exemplo, a composição será entre cerca 5% e cerca 75% por peso do composto(s) da invenção, ou um sal ou solvato, farmaceuticamente aceitável destes, com o restante sendo um adequado excipiente farmacêutico.

Atuais métodos de preparar tal forma de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes para experientes na matéria; por exemplo, ver “Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)”. A composição para ser administrada, em qualquer evento, contém uma quantidade, terapeuticamente efetiva, de um composto da invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes, para tratamento de um estado da doença, de acordo com os ensinamentos desta invenção.

Os compostos da invenção, ou seus sais, farmaceuticamente aceitáveis, são administrados em uma quantidade terapeuticamente efetiva que variará dependendo de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e tamanho da ação do composto, a idade, peso do corpo, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, razão de excreção, combinação de drogas, severidade do particular estado da doença e da resistência do hospedeiro à terapia. Os compostos da presente invenção podem ser administrados para um paciente a níveis de dosagem no intervalo de cerca 0,1 a 1.000 mg por dia. Para um humano adulto normal tendo um peso corporal de cerca de 70 quilogramas, uma dosagem no intervalo de cerca de 0,01 a 100 mg por quilograma de peso corporal por dia, é um exemplo. A dosagem específica usada, entretanto, pode variar. Por exemplo, a dosagem pode depender de inúmeros fatores incluindo as necessidades do paciente, a severidade da condição a ser tratada e a severidade da atividade farmacológica do composto usado. A determinação da dosagem ideal para um particular paciente é bem conhecida para qualquer experiente na matéria.

Se formuladas como doses fixas, tais combinações de produtos emprega os compostos desta invenção com intervalo de dosagem descrita acima e outros agente(s) famaceuticamente ativos em seus aprovados intervalos de dosagem. Compostos da presente invenção podem alternativamente serem usados sequencialmente com conhecidos agente(s) aceitáveis farmaceuticamente quando uma formulação de combinação é imprópria.

As formulações farmacêuticas representativas, contendo um composto da Fórmula I estão descritas abaixo nos Exemplos de Composição Farmacêutica.

Utilidade

Certos compostos desta invenção foram testados usando o ensaio descrito no Exemplo Biológico 1 e determinados para ser inibidores PI3K. Como tais compostos da Fórmula I são adequados para tratamento de doenças, particularmente câncer no qual a atividade PI3K contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença. Por exemplo, câncer no qual a atividade PI3K contribui para suas patologias e/ou sintomatologias incluem câncer de mama, câncer de colo, câncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, câncer de células pequenas do pulmão, câncer de células grandes do pulmão, melanoma, câncer de ovário, câncer do pâncreas, carcinoma da próstata, leucemia aguda de mielóide (AML), leucemia crônica de mielóide ou carcinoma de tiróide.

Adequados ensaios in vitro para medir atividade PI3K e a inibição destes por compostos são conhecidos na matéria. Para maiores detalhes de ensaios in vitro para medir atividade de PI3K ver Exemplo Biológico 1 abaixo. Seguindo os exemplos descritos aqui, tão bem como descritos na matéria, uma pessoa com qualquer conhecimento na matéria pode determinar a atividade de inibidora de um composto desta invenção.

Ensaios para medida de eficácia in vitro no tratamento de câncer são conhecidos na matéria.. Em adição modelos de tumor baseados em células são descritos nos Exemplos Biológicos 2, 3 e 4 abaixo.

Adequados modelos in vivo para câncer são conhecidos para qualquer experiente na material. Para maiores detalhes de modelo in vivo para adenocarcinoma prostático, carcinoma de pulmão e melanoma, ver Exemplos Biológicos 5, 6, 7, 8, 9 e 10 abaixo

Síntese Geral

Compostos desta invenção podem ser feitos por procedimentos sintéticos descritos abaixo. Os materiais de partida e reagentes usados na preparação destes compostos são avaliados para suprimento comercial, tal como “Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), ou Bachem (Torrance, Calif.)”, ou são preparados por métodos conhecidos para estes experientes na matéria, seguindo procedimentos em referências, tal como “Fieser e Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Suppiementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley e Sons, 4th Edition) e Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)". Estes esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos desta invenção podem ser sintetisados e várias modificações para estes esquemas podem ser feitas e será sugestão para experiente na matéria, tendo como referência esta descoberta. O material de partida e os intermediários da reação podem ser isolados e purificados, se desejado, usando técnicas convencionais, incluindo, mas não limitando, para filtração, destilação, cristalização, cromatografia e semelhantes. Tais materiais podem ser caracterizados usando convencionais meios, incluindo constantes físicas e dados espectrais.

Quando não especificado ao contrário, as reações descritas aqui acontecem à pressão atmosférica e sob um intervalo de temperatura de cerca de -78 °C a 150 °C, mais especificamente de cerca de 0 °C. a 125 °C e mais especificamente à temperatura ambiente, isto é, cerca de 20 °C. A menos que de outra maneira especificada (como no caso de uma hidrogenação), todas as reações são realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio.

Pró-medicamentos podem ser preparados por técnicas conhecidas para um experiente na matéria. Estas técnicas geralmente modificam apropriados grupos funcionais em um dado composto. Estas modificações de grupos funcionais regeneram grupos funcionais originais por manipulação rotineira ou in vivo. Amidas e ésteres de compostos da presente invenção é apresentado em “T. Higuchi e V. Stella, “Pró- medicamentos Novel Delivery Systems,” Vol 14 de A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Transportadors in Droga Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmacutical Association and Pergamon Press, 1987”, ambos os quais são incorporados aqui por referência por todos os propósitos.

Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ter átomos assimétricos de carbono ou átomos de nitrogênio quaternizado em suas estruturas. Os compostos da Fórmula I que podem ser preparados através de sínteses aqui descritas podem existir como simples estereoisômeros, racematos e como misturas de enantiômeros e diastereômeros. Os compostos podem também existir como isômeros geométricos. Todos simples estereoisômeros, racematos e misturas destes, e isômeros geométricos são entendidos para estar dentro do escopo desta invenção. Alguns dos compostos da invenção podem existir como tautômeros. Por exemplo, onde uma cetona ou aldeído está presente, a molécula pode existir na forma de enol; onde uma amida está presente, a molécula pode existir como ácido imídico; e onde uma enamina está presente, a molécula pode existir como uma imina. Todos tautômeros estão dentro do escopo da invenção.

Em particular, imidazol-5-il e pirazol-5-il cada um pode também existir em suas respectivas formas de tautomérica imidazol-4-il e pirazol-3-il. Guardando que suas estruturas ou que terminologia é usada , cada tautômero é indluída no escopo desta invenção.

A presente invenção também inclui N-óxido derivativos e derivativos protetor de compostos da Fórmula I. Por exemplo, quando compostos da Fórmula I contém um átomo de nitrogênio oxidado, o átomo de nitrogênio pode ser convertido para um N-óxido por métodos bem conhecidos na matéria. Quando compostos da Fórmula I contém grupos tais como hidroxi, carboxi, tiol ou qualquer grupo contendo um átomo de nitrogênio(s), estes grupos podem ser protetores com um adequado “grupo de proteção” ou “grupo protetivo”. Uma lista compreensiva de adequados grupos protetivos pode ser encontrada em “T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991” , a descoberta a qual é incorporada aqui por referência em seus inteiros. Os protetores derivativos de compostos da Fórmula I podem ser preparados por métodos bem conhecidos na matéria.

Métodos para preparação e/ou separação e isolação de simples estereoisômeros de misturas racêmicas ou misturas não racêmicas de esteroisômeros são bem conhecidos na matéria. Por exemplo, oticamente ativo (R)- e (S)- isômeros podem ser preparados usando sintomas quiral e reagente quiral, ou usando convencionais técnicas. Os enantiômeros (R- e S-isômeros) podem ser resolvidos por métodos conhecidos para qualquer experiente na matéria, por exemplo por: formação de sais ou complexos de diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização; via formação de derivativos diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização, seletiva reação de um enantiômero com um específico reagente de enantiômero, por exemplo redução de enzimática oxidação, seguida por separação do modificado e não modificado enantiômeros; ou cromatografia de gás líquido ou líquida no quiral, por exemplo sobre um suporte de quiral, tal como sílica com um ligando de cobertura de quiral ou na presença de um solventee de quiral. Será apreciado que onde um desejado enantiômero é convertido em outra entidade química por um dos procedimentos de separação descrito acima, um completo passo pode ser requirido para liberar a desejada forma enantiomérica. Alternativmente, específico enantiômero pode ser sintetisado por assimétricas sintéses usando reagentes oticalmente ativos, substratos, catalísticos ou solventes ou por converter enantiômero para outros, por assimétrica transformação. Para mistura de enantiômeros, enriquecida em um particular enantiômero, o maior componente enantiômero pode ser também enriquecido (com concomitante perda em rendimento) por recristalização.

Em adição, os compostos da presente invenção podem existir em formas de não solvatos bem como em formas de solvatos com farmaceuticamente aceitável solventes tal como água, etanol, e semelhantes. Em geral, as formas de solvates são consideradas equivalentes para as formas de não solvatos para o propósito da presente invenção.

A química para preparação dos compostos desta invenção é conhecida por qualquer experiente na material. De fato, eles podem ser mais que um processo para preparar os compostos da invenção. Para exemplos específicos, ver “M. Barvian et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4606-4616; S. N. VanderWei et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371-2387; P. L. Toogood et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2388-2406; J. Kasparec et al. Tetrahedron Letters 2003, 44, 4567-4570”; e referências citadas aqui. Ver também “U.S. Pre-grant publication US2004/0009993 A1 (M. Angiolini et al.)”, que é incorporado aqui por referência, e referências citadas neles. Os exemplos seguintes ilustram mas não limitam a invenção. Todas as referências citadas aqui são incorporadas por referência em seus inteiros.

Um composto desta invenção onde R1 é opcionalmente substituído por alcill, R2 é hidrogênio ou opcionalmente substituído por alcill, R4 é metil ou etil, R6 é fenil ou heteroaril cada um dos quais é opcionalmente substituído por com 1, 2, 3, 4, ou 5 R9 grupos (como definido no Súmario desta invenção), e R2 é hidrogênio podem ser preparados de acordo com o Esquema 1.

Para uma solução de avaliado comercialmente 2-metil-2- tiopseudourea sulfato em um solvente tal como água é acrescentado uma base tal como carbonato de sódio e um intermediário da fórmula 10 à temperatura ambiente. A mistura da reação é agitada por toda noite ou menos. Depois de neutralização, 11 é coletada através de filtração e seguida por secagem sob vacuum. 11 é então tratado com POCI3 e a reação é aquecida para refluxo por aproximadamente 2 h e então concentrada sob vacuum para secagem. 1 pode ser usado diretamente na próxima reação sem purificação adicional.

Um intermediário da fórmula 2 é preparado por reagir um intermediário da fórmula 1 com um amina primária R1NH2 em um solvente tal como água e com aquecimento. 2 é então tratado com iodine monocloreto em um solvente tal como metanol a cerca de 0 °C e possibilitada para reagir por aproximadamente toda noite ou menos como necessário para a reação ser completada para formar 3. Depois de completada o resíduo é triturado com acetona. O intermediário 3 é então reagido em um solvente, tal como DMA, com etil acrilato na presença de uma base, tal como trietilamina, e na presença de um catalisador, tal como Pd(OAc)2, e (+JBINAP. A reação é aquecida para aproximadamente 100 °C e possibilitada para reagir por aproximadamente toda noite ou menos como necessário para a reação ser completada para formar 4. 4 é então opcionalmente purificado por cromatografia de coluna.5 é preparado por tratar 4 com DBU na presença de uma base tal como DIPEA à temperatura ambiente. Então a mistura da reação é aquecida para refluxo e reage por aproximadamente 15 h. Depois da evaporação do solvente, o resíduo é triturado com acetona e coletada por filtração para render 5.6 é preparado por reagir 5 com um agente de brominação, tal como Br2 em um solvente tal como DCM á temperatura ambiente, então a mistura da reação é agitada por aproximadamente toda noite. O produto resultante é filtrado e então suspenso em um solvente tal como DCM e tratado com uma base tal como trietilamina. A mistura é então lavada com água e secada com um agente secador ta! como Na2SO4 para render 6.

A ligação Suzuki é então realizada fazendo 6 reagir com um ácido borônico (ou éster) da fórmula R6B(OH)2 em um solvente(s) tal como uma mistura de DME-H2O na presença de um catalisador tal como Pd(dpppf) e a base tal como trietilamina à temperatura ambiente. A mistura da reação é aquecido para refluxo por aproximadamente 4 h. Depois de resfriar à temperature ambiente, a mistura da reação é repartida com água e etil acetato. Depois da separação, a camada orgânica é secada por um agente secador como Na2SO4 para render 7.

O grupo metiltio de 7 é então oxidado com m-CPBA em um solvente tal como DOM à temperatura ambiente possibilitado para agitar por aproximadamente 4 h. Depois o solvente é removido sob pressão reduzida, o produto é tratado com uma amina da fórmula R2NH2 em um solvente tal como dioxane e agitada à temperatura ambiente por aproximadamente toda noite para render um Composto da Fórmula I.

Alternativamente, um composto da invenção onde R1 é opcionalmente substituído por alcill, R4 é metil ou etil, R6 é fenil ou heteroaril cada um dos quais é opcionalmente substituído por com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos R9 (como definido no Súmario da invenção), e R2 é hidrogênio podendo ser preparado de acordo com o Esquema 2.

Um intermediário da fórmula 9 é preparado por reagir um intermediário da fórmula 8 com POCI3 puro e aquecido. 9 é então tratado com uma amina primária R1NH2 em um solvente tal como água ou THF e trietilamina at 0 °C para formar 10. depois o solvente é removido por pressão reduzida, o intermediário 10 é então reagido com hidreto de lítio alumínio em um solvente tal como THF a 0 °C. Depois de extinta e tratada com água, o solvente removido forneceu cristalino 11 sem purificação adicional. Tratamento de 11 com magnésio (II) dióxidoe em um solvente tal como metilene cloreto ou clorofórmio à temperatura ambiente fornecendo 12 depois filtrado e solvente removido. Uma reação Wittig com aldeído 12 pode ser empregado com (carbetoxi metil eni)trifenilfosfora no em refluxo THF para produzir um intermediário comum 4. 4 pode então ser usado para preparar um Composto da Fórmula I usando os procedimentos descritos no Esquema 1.

Um composto da invenção onde R1 é opcionalmente substituído por alcill, R4 é metil ou etil, R6 é fenil ou heteroaril cada um dos quais é opcionalmente substituído por com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos R9 (como definido no Sumário da invenção), e R2 é hidrogênio pode ser preparado de acordo para Esquema 3.

Um intermediário da fórmula 14 é preparado por reagir um intermediário da fórmula 13 com uma amina primária R1NH2 em um solvente tal como água e com aquecimento. 14 é então tratado com monocloreto de iodine em um solvente tal como metanol a cerca de 0 °C e possibilitada para reagir por aproximadamente toda noite ou menos como necessário para a reação ser completada para formar 15. Depois de completada o resíduo é triturado com acetona. O intermediário 15 é então reagido em um solvente, tal como DMA, com etil acrilato na presença de uma base, tal como trietilamina, e na presença de um catalisador, tai como Pd(OAc)2, e (+)BINAP, A reação é aquecida por aproximadamente 100 °C e possibilitada para reagir por aproximadamente toda noite ou menos como necessário para a reação ser completada para formar 16. 16 é então opcionalmente purificada por cromatografia de coluna. Um Composto da Fórmula I pode então ser preparado de 16 por uso das mesma condições da reação como descrita no Esquema 1 (ponto de partida da preparação de 5 para 4).

Um composto da invenção onde R1 é opcionalmente substituído por alcill, R4 é metil ou etil, R6 é fenil ou heteroaril cada um dos quais é opcionalmente substituído por com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos R9 (como definido no Sumário da invenção), e R2 é hidrogênio podendo alternativamente ser preparado de acordo com o Esquema 4.

Um intermediário da fórmula 20 é preparado por reagir um intermediário da fórmula 19 com POCI3 puro e aquecido. 20 é então tratado com uma amina primária R1NH2 em um solvente tal como água ou THF e trietilamina a 0 °C para formar 21. Depois 0 solvente é removido sob pressão reduzida, o intermediário 21 é então reagido com hidreto de lítio alumínio em um solvente tal como THF a 0 °C. Depois extinta e trabalhada com água, 0 solvente removido produz o cristalino 22 sem purificação adicional. Tratamento de 22 com dióxido de magnésio (II) em um solvente tal como cloreto de metileno ou clorofórmio à temperatura ambiente fornece aldeído 23 por filtração o solvente é removido. A condensação tipo Knovenegal com 23 e um arilacetonitrila na presença de uma base tal como carbonato de pótassio ou hdróxido de sódio num solvente protéico fornece amina ciclizada 24. Acetilação da amina com anidreto acético é requerida primeiro por hidrólise, a qual acontece na presença de ácido aquoso e aquecido para fornecer 25. Subsequentemente, 25 pode ser oxidado para uma correspondente sulfona com m-CPBA à temperatura ambiente e trocado com amónia para obter I. Exemplos Sintéticos Exemplo 1 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-pÍrazol“5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um

Para uma solução de 2-metil-2-tiopseudourea sulfato (Aldrich, 58,74 g, 0,422 mol) em água (1000 mL) foram acrescentados carbonato de sódio (81,44 g, 0,768 mol) e etil acetoacetato (50 g, 0,384 mol) à temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada toda noite. Depois de neutralização para f = 8, o sólido foi coletado através de filtração seguido por secagem sob vacuum toda noite para fornecer 6-metil-2-(metiItio)pirimidin-4(3/7)-um (57Í2 g, rendimento de 95%) de produto. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): i I 12,47 (bs, 1H), 5,96 (bs, 1H), 2,47(S, 3H), 2,17 (s, 3H).

Para um frasco de fundo redondo flask contendo 6-metil-2- (metiltio)pirimidin-4(3H)-um (19 g, 121,6 mmol) foi acrescentado POCI3 (30 mL). A mistura da reação foi aquecida para refluxo por 2 h e então concentrada sob um evaporador rotativo para secagem. O material bruto 4-cloro-6-metil-2- (metiltio)pirimidina foi usado diretamente na próxima reação sem purificação adicional.

Para o 4~cloro-6-metil-2-(metiltio)pirimidina acima foi acrescentado 30 ml_ de uma solução de 70% etilamina em água. A mistura da reação foi aquecida para 50 °C por 3 h. Depois de completada, excesso de etilamina foi evaporada sobre evaporador rotativo sob vacuum. O sólido foi filtrado e secado sob vacuum para fornecer A/-etil-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-4-amina (20 g, rendimento de 90%).

Para a solução de N-etil-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-4-amina (20 g, 121 s6 mmol) em metanol foi acrescentado iodine monocloreto (26,58 g, 163,7 mmol) em pequena porções a 0 °C. então a mistura da reação foi agitada toda noite. Depois de evaporada do solvente, o resíduo foi triturado com vinagre. O produto N-etil-54odo-6-metil-2-(metiltio)pirÍmin-4-amina (25,2 g, rendimento de 75%) foi coletado por filtração. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): U 5,37 (bs, 1H), 3,52 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Para a solução de N-etil-54odo-6-metil-2-(metiltio)pirimin-4-amina (25,2 g, 81,48 mmol) em DMA (260 ml_) foram acrescentados etil acrilato (12,23 g, 122,2 mmol), Pd(OAc)2 (3,65 g, 16,25 mmol), (+)BINAP e trietil amina (24,68 g, 244,4 mmol). então a mistura da reação foi aquecida para 100 °C e reagiu toda noite. Depois de evaporada do solvente, o resíduo foi diluído com água e a camada aquosa foi extraída com etil acetato. O produto (E)-etil-3-(4- (etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirirnidin-5-il)acrilato (16,8 g, rendimento de73%) foi isolado por cromatografia de coluna sílica gel com 6-8% etil acetato em hexana como eluente. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): r 7,65 (d, J = 16,4Hz, 1H), 6,20 (d, J = 16,4Hz, 1H), 5,15 (bs, 1H), 4,28(q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,54 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Para uma solução de (E)-etil-3-(4-(etilamino)-6-metil-2- (metiltio)pirimidin-5-il)acrilato (16,8 g, 59,8 mmol) em DIPEA foi acrescentado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU, 18,21 g, 119,6 mmol) à temperatura ambiente. Então a mistura da reação foi aquecida para refluxo e reagiu por 15 h. Depois de evaporada do solvente, o resíduo foi triturado com vinagre. O produto 8-etil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3“d]pirimidin-7(8H)-um (10,77 g, rendimento de 77%) foi coletado por filtração. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): r 7,78 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,5(q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Para uma solução de 8-etil-4-metÍI-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-um (6,31 g, 26,84 mmol) em DCM foi acrescentado Br2 (4,79 g, 29,52 mmol) em conta- gota à temperatura ambiente. Então a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente toda noite. Depois de filtração o sólido foi suspenso em DCM (100 mL), e trietilamina (20 mL) foi acrescentado. A mistura foi lavada com água e secada com Na2SO4, e o produto 6-bromo-8-etil-4-metil- 2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimÍdin-7(8H)-um (6,96 g, rendimento de 83 %) foi obtido depois de evaporada de DCM. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 1, 8,22 (s, 1H), 4,56 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2Hz, 3H).

Para uma solução de 6-bromo-8-etil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um (0,765 g, 2,43 mmol) em DME-H2O (10:1 11 mL) foi acrescentado 1 H-pirazol-5-il ácido borônico (Frontier, 0,408 g, 3,65 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropaládio(ll) complexo com CH2CI2 (Pd(dpppf),0.198 g, 0,243 mmol) e trietilamina (0,736 g, 7,29 mmol) à temperatura ambiente. Então a mistura da reação foi aquecida para refluxo e reagiu por 4 h. Depois de resfriada à temperatura ambiente, a mistura da reação foi repartida com água e etil acetato. Depois de separação, a camada orgânica foi secada com Na2SO4, e o produto 8-etil-4-metil-2-(metiltio)-6-(1 H- pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um (0,567 g, rendimento de 77%) foi obtido por cromatografia de coluna sílica gel. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): u 13,3 (bs, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,82-7,07 (m, 2H), 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2Hz, 3H).

Para a solução de 8-etil-4-metil-2-(metiltio)-6-(1 H-pirazol-5- il)pindo[2T3-d]pirimidin-7(8H)-um (0,123 g, 0,41mmol) em DCM (2 mL) foi acrescentado MCPBA (0,176 g, 77%, 0,785 mmol) em uma pequena porção à temperatura ambiente. Então a mistura da reação foi agitada por 4 h. Depois de evaporada de DCM, dioxane (1 mL) e amónia líquida (1 mL) foram introduzidos. A reação foi agitada à temperatura ambiente toda noite. O produto 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um (50,4 mg) foi obtido por cromatografia de coluna sílica gel. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): : ■ 8,41 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,0Hz, 1H), 4,51 (q, J = 7,2Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,2Hz, 3H); MS (El) por CI3HI4N6O: 271.3 (MH+).

Usando as mesmas ou análogas técnicas sintéticas e substituindo com apropriado reagente, os seguintes componentesforam preparados: Exemplo 1a. 2-(amino)-8-etil-4-etil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2t3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): n 8,40 (s, 1H), 7,27 (bs, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 7,20 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,2Hz, 3H), 0,89 (m, 1H), 0,24 (m, 2H), 0,01 (m, 2H); MS (El) por C14HI6N6O: 285,2 (MH+).

Exemplo 1b. 8-etil-4-metil-2-(metilamino)-6-(1 H-pirazol-5- il)pirido[2,3-d]pírimidin-7(8^)~um: 1H NMR (400 MHz, CH3OH-dA): □ 8,39 (s, 1H), 7,60 (bs, 1H), 6,93 (bs, 1H), 4,53 (bs, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,84 (bs, 3H), 1,33 (bs, 3H); MS (El) por C14H16N6O: 285,3 (MH*).

Exemplo 1c. 8-Etíl-2-[(2-fíuoroetil)amino]-4-metil-6-(1H-pirazol-5- il)pirído[2,3-d]pirímidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4): I J 8,34 (bs, 1H), 7,25 (bs, 1H), 6,90 (bs, 1H), 4,60 (dt, J = 5,2, 2,2 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 3,78 (dt, J = 5,2, 2,2 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (El) por C15H17FN6O: 317,3 (MH*).

Exemplo 1d. 2-Amino-8-ciclopentil-4-metil-6-(1H-pirazol-3- il)pirido[2,3“Cy]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): J 13,10 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,20 (bs, 2H), 6,01 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 2H); MS (El) por CI6H18N6O: 311,8 (M+H).  Intermediário 1 Alternativa rota para (E)-etil-3-(4-(θtilamino)-6-metii-2- (metiltio)pirímidín-5-il)acrilato

N,N-Dimetil acetamida dimetil acetal (75 g, 0,56 mole) foi acrescentado para uma suspensão de tiouréa (33,0 g, 0,43 mole) em metileno cloreto. A mistura foi aquecida sob refluxo por 4 h. O solvente foi removido e o resíduo foi cristalizado de 5% MeOH e dietil éter fornecendo (1E)-N- (aminocarbonotioilJ-A/^N-dimetiletanimidamida (47,8 g, rendimento de 76% ).

Uma suspensão de (1E)-N-(aminocarbonotioil)-N,N- dimetiletanimidamida (47.8 g, 0.33 mole) em metil iodeto (150 mL) e THF (350 mL) foi agitada por 18 h à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada sob reduzida pressão. Depois da adição de 5% MeOH e dietil éter, o composto precipitado e foi coletado por filtração fornecendo (1 E)-N-[amino(metiltio)metÍl]-/\/,A/- dimetiletanimidamidasal de iodeto de hidrogênio (91,0 g, rendimento De 96%)

Para uma solução de (1E)-N4amino(metiltio)metil]-N,N- dimetiletanimidamida hidrogênio iodeto sal (73,0 g, 0,26 mole) em diclorometano secado (900 mL), foi acrescentado etil 3-cloro-3-oxopropanoato (44 mL, 95% Lancaster, 0,34 mole) foi acrescentado sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada por 4 h à temperatura ambiente, resfriada para 0 °C então trietilamina (107 mL, 0,78 mole) foi acrescentado. A mistura da reação foi agitada toda noite. O solvente foi removido e H2O foi acrescentado. O f foi adjustado para f = 5.0 com ácido acético e extraída com etilacetato então evaporada e solvente apropriado cristalizado (Mistura Etilacetato- Hexanas solvente, aproximadamente 20% etilacetato-Hexanas). Estes forneceram etil 4-metil-2-(metiltio)-6-oxo-1,6-diidropirimidina-5-carboxilato (36,5 g, rendimento de 62%) Depois de secagem sob vacuum.

A solução de etil 4-metil-2-(metiltio)-6-oxo-1,6-diidropirimidina-5- carboxilato (60 g, 0,26 mole) e fósforo oxicloreto (POCI3, 320 mL) foi aquecida sob refluxo entre 4 e 5 h (reação monitorada por TLC usando 30% etilacetato e hexanas). Depois de completada a reação, fósforo oxicloreto foi removido sobre um evaporador rotativo. O resíduo foi despejado sobre água gelada e extraída com etilacetato várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas, sobre um evaporador rotativo, para dar material bruto etil 4-cloro-6-metil-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato usado sem purificação.

Para uma solução de etil 4-cloro-6-metil-2-(metiltio)pirimidina-5- carboxilato (65 g) em THF (1000 mL) e trietilamina (110 mL, 0,81 mole) foi acrescentado etilamina (2,0 M em THF, 0,81 mole) a 0 °C. Esta mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente toda noite e então solventes foram removidos sob um evaporador rotativo. H2O foi acrescentado e a mistura extraída com etil acetato várias vezes. Solventes das camadas orgânicas combinadas foram removidos sobre um evaporador rotativo fornecendo 58 g (rendimento de 86%) de etil 4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimÍdina-5- carboxilato. Este material foi usado como tal sem purificação adicional.

Para uma solução hidreto de lítio alumínio (LAH, 1.0 M solução em THF, Aldrich, 450 mL) foi acrescentado uma solução de etil 4-(etilamino)-6- metil-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato (57 g) em THF (1000 mL). A mistura da reação foi agitada toda noite. Depois de resfriada para 0 °C, a mistura da reação foi cautelosamente extinta com uma 1,9 mistura de H2O/THF até evolução do gás cessar, então diluído com H2O (500 mL) e bem agitado por 2 h. A massa resultante foi extraída com etilacetato várias vezes. A camada aquosa foi então filtrada através de Celite e lavada com etilacetato outra vez. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura , secadas e concentradas sob reduzida pressão para dar 41,0 g (rendimento de 85%) de [4- (etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-54l]metanol como cristal amarelo luminoso, 0 qual foi usado sem purificação no próximo passo.

Para uma solução de [4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5- il]metanol (41,0 g) em clorofórmio (4000 mL) foi acrescentado óxido de manganésio (125 g, 1,4 mole) e agitada por 4 h à temperatura ambiente. Mais óxido de manganésio foi acrescentado até 0 desaparecimento do composto de álcool ser observada. A mistura da reação foi filtrado através de Celite e lavada com um pouco de clorofórmio e evaporado todos solventes orgânicos para dar 38 g (rendimento de 92 %) de 4-(etilamino)-6-metiL2-(metiltio)pirimidina-5- carbaldeído como um sólido incolor, como próximo passo.

Para uma solução de 4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidina-5- carbaldeído (38 g, 180 mmol) em THF (500 ml_) foi acrescentado (Carbetoximetileno) trifenilfosforano (95%, Aldrich, 85,18 g, 244 mmol). A mistura da reação foi aquecida para refluxo por 1,5 h e foi monitorada por TLC (4:1 hexanas/etilacetato). A reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi concentrada sobre um evaporador rotativo. Foi diretamente colocada para cromatografia de coluna (4:1 hexanas/etilacetato) para dar (E)-etil-3-(4- (etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il)acrilato como um cristal, 46,14 g (rendimento de 91%).

Exemplo 2 2-Amino-6-bromo-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um

Para uma garrafa de 3 gargalos 3-1, que foi equipado com um agitador de sobrecabeça, foi acrescentado em ordem 2-amino-4-cloro-6- metilpirimidina (Aldrich, 100 g, 0,696 mol, 1 equiv.), etilamina (70% etilamina em água, Lancaster, 625 mL), 625 mL H2O, e 125 mL TEA (0.889 mol, 1.28 equiv.). A mistura foi agitada e aquecida a refluxo por 20 h, durantre este tempo a reação tornou-se homogênea. A reação foi possibilitada para resfriar à temperatura ambiente. O etilamina volátil foi removido sob um evaporador rotativo. Um precipitado foi formado. A mistura aquosa contendo o precipitado foi possibilitada para padrão à temperatura ambiente por 2 h e então filtrada.

Depois de secada sob vacuum, 106 g (rendimento de 100%) de 2-amino-6- etilaminopirimidina foi obtido como um sólico incolor. Este material foi usado como tal na reação seguinte.

Para uma solução de 2-amino-6-etilaminopirimidina (98 g, 0,64 mol) em metanol (,.6I) foi acrescentado ICI (115,0 g, 0,71 mol) em uma pequena porção a 15 °C. então a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h (monitorada por LC/MS). Depois de evaporada do solvente por evaporator rotativo, o resíduo foi triturado com vinagre. 2-amÍno-6-etilamino-4- iodopirimidina hidrocloreto (188,5 g, isolado rendimento de 93%) foi obtido por vacuum filtração e secagem. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) n 3.58 (q, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.11 (t, 3H); MS (El) por C/HuN^II: 279.1 (MH+).

Para uma garrafa de 3 gargalos 3-I, que foi equipado com um agitado de sobrecabeça mecânico, foram acrescentados 2-amino-6-etilamino-4- iodopirimidina hidrocloreto (188s5 g, 0,60 mol), etil acrilato (221 ml, 2,0 mol), trietilamina (285 mL, 2,0 mol), DMF (1,3 I), e tetrakis(trifenilfosfina )paládio(0) (Pd(PF3)4, 31,3 g, 0,027 mol). A mistura da reação foi aquecida para 95 °C e agitada por 3 h (monitorada por LC/MC). Depois da reação completada, a mistura da reação foi evaporada cerca de 1/10 do volume original e repartida com 500 mL de etil acetato e 1000 mL de água. A camada aquosa foi extraída com etil acetato 5 vezes. (E)-Etil 3-(2-amino-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-5~ il)acrilato (100 g, rendimento de 67%) foi obtido por recristalização de vinagre Depois de evaporada de etil acetato. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) í I 7,48 (dd, J1 = 16,0 Hz, J2 = 4,0 Hz, 1H), 6,20 (dd, J1 = 16 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,51 (q, J= 7,6 Hz. 2H), 2,39 (s, 3H), 1,3 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,2 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (El) por C12H18N4O2: 251,3 (MH+).

(E)-Etil 3-(2-amino-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-5-il)acrilato (4,50 g, 18,0 mmol) foi acrescentado para DBU (10,95 g, 4,0 equiv.) e a mistura foi aquecida para 165 °C e agitada por 24 h. Depois de que, a mistura foi resfriada para 70 °C seguido por adição de H2O (20 mL) para precipitar cristal e agitada por 1 h à temperatura ambiente. O cristal foi coletado e lavado com H2O e vinagre é secado sob vacuum para fornecer 2,70 g (rendimento de 73.5% de 2- amino-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um como um sólido marrom amarelado. LC/MS: Calculado por Ci0H12N4O (204.2). Achado: 205,31 (M+1); HPLC pureza analisada: 98.5%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): : ' 7,9 (d, 1H), 7,20 (bs, 2H), 6,20 (m, 1H), 4,20 (q, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,20 (t, 3H); MS (El) por C10HI2N4O: 205,11 (MH+).

2-Amino-8-etÍI-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um (2.70 g, 13.2 mmol) foi acrescentado para diclorometano (100 mL), e então bromo (0,75 mL, 1,10 equiv.) foi acrescentado lentamente. Esta mistura da reação foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. Depois disso, o solvente foi evaporado aproximadamente 80% do volume da mistura da reação sob vacuum, e então vinagre foi acrescentado para dar 3,54 g 2-Amino-6-bromo-8-etil-4- metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um como um sólido.tanino LC/MS: Calculado por C10HiiBrN4O (283.12). achou: 285,15 (M+2). HPLC pureza analisada: 97.7%.

Exemplo 32-Aminθ"4-metil-8-(metiletil)-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3- d|piπmidin-7(8H)-um

Para um material bruto solução de N-isopropil-6-metil-2- (metiltio)pirimidin-4-amina (44,6 g, 224 mmol), preparado usando procedimentos análogos como descrito no Exemplo 1, em 400 mL de metanol foi acrescentado ICI (40,0 g, 246 mmol) em pequenas porções à temperatura ambiente. A mistura da reação foi então agitada por 3 h monitorada por LC/MS. Depois de evaporada o solvente por evaporator rotativo, o resíduo foi triturado com vinagre para rendimento de 5-iodo-A/-isopropil-6-metil-2-(metiltio)pirimidin- 4-amina. 1H NMR (400 MHz. CDCI3) L 6,37 (br m, 1H), 4,47 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,4, 6H).

5-lodo-A/-isopropil-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-4-amina (8,1 g, 26,2 mmol), etil acrilato (5,24 g, 52,4 mmol), trietilamina (10,6 g, 10, mmol), paládio (II) acetato (1,17 g, 5,23 mmol), e tri-o-tolil fosfina (1,59 g, 5,23 mmol) foram acrescentados nesta ordem para 10,8 mL de DMA em um tubo de compressão e o tubo é selado. A mistura da reação foi aquecida para 100 °C e possibilitada para agitar toda noite. A reação foi extinta por filtração através de uma curta rolha de sílica lavado com ACN. O solvente foi evaporado e diluído com etil acetato então extraído com 10 % aquoso LiCI, seguido por água e salmoura . NOTA: Extração é necessária para remover todo DMA da resolução dada em cromatografia. A amostra foi purificada por sílica gel cromatografia de coluna usando 20 % etil acetato/hexana como eluente. Frações desejadas foram combinadas e reduzidas para fornecer 2,5 g (rendimento de 34 %) de etil (2E)- 344-(isopropilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il]acrilato como um óleo amarelo/laranja.

(E)-Etil 3-(4-(isopropilamino)-6-metil-2-(rnetiltio)pirimidin-5-il)acrilato (2,5 g, 8,46 mmol) foi dissolvido em ácido acético por suave aquecimento. A amostra foi colocada em reator de microonda por 6 h a 180 °C, 300 W, e 200 PSI. O produto foi purificado por cromatografia de coluna sílica gel eluindo com 20 % etil acetato/hexana. Frações desejadas foram combinadas e reduzidas dentro de 8Hsopropil-4-metil-2~(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um como um pó amarelo (1,20 g, rendimento de 57 %) o qual foi então secado sob pesado vacuum toda noite. 1H NMR (400MHz, CDCI3) í' 7,74 (d, J= 9,6, 1H), 6,58 (d, 9,6, 1H), 5,84 (br s, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,8,6H).

8-lsopropil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin~7(8H)-um (5,38 g, 21,59 mmol) foi dissolvido em 100 mL DCM. para solução agitada, m-CPBA (13.97 g, 64,78 mmol) foi acrescentado. A reação foi possibilitada para agitar por 2,5 h à temperatura ambiente. LCMS indicou reação completada. A amostra foi diluída com 300 mL de DCM e 300 mL K2CO3, sob adição de base um precipitado branco foi formado, que foi dissolvido em excesso de H2O. A Camada orgânica foi extraída também com H2O e salmoura , e então secado com Na2CO3. O solvente foi evaporado para fornecer o produto8-isopropil-4- metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um (6,0 g, rendimento de 99 %) como um óleo amarelo luminoso que foi usado imediatamente na próxima reação.

8-isopropil-4-metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3~d]pirimidin-7(8H)-um (approximadamente 3,0 g) foi dissolvido em 50 mL THF, em um tubo de 350 mL pressurizado. Enquanto agitado, NH3 (g) foi borbulhado através de solução por 1,5 minutos. Uma troca de cor foi observada de forma amarelo luminoso para verde oliva em cerca de120 segundos. O tubo foi selado e agitado à temperatura ambiente toda noite. Um precipitado foi formado. A mistura da reação, incluindo precipitado, foi reduzida para quase seca, filtrada e lavada com um mínimo volume de THF frio, fornecendo 2,88 g de 2-amino-8-isopropil- 4“metilpirido[2,3-d]pÍrimidin-7(8H)-um.

Para uma solução de 2-amino-8-isopropil-4-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um (2,88 g, 13,19 mmol) dissolvido em 80 mL de DCM a 0 °C, (4,21 g, 26,39 mmol) bromo foi acrescentado. O vaso de reação foi removido do banho de gelo e possibilitada para reagir à temperatura ambiente durante a noite. LCMS indicou completa conversão do material de partida para o produto. A amostra foi evaporada para remover DCM e excesso de bromo. Sólido laranja foi diluído em etil acetato e extraído com 10 % NaHSO3, H2O, e salmoura . A camada orgânica foi secada com Na2SO4, filtrada, e reduzida por secagem rendimento deu 2-amino-6-bromo-8-isopropil-4-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um como um pó amarelo luminoso (2,2 g, rendimento de 56%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) L 8,08 (s, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,69 (br s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,8, 6H).

Em um tubo de 350 mL pressurizado 2-amino-6-bromo-8-isopropil-4- metilpiπdo[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um (1,50 g, 5,05 mmol), 1 H-pirazol-3-il ácido borônico (1,12 g, 10,09 mmol), K2CO3 (336 mg, 15,1 mmol), e tetrakis(trifenilfosfina) paládio (0) (583 mg, 0,0504 mmol) foram dissolvidos em 50 mL dioxane e 5 mL H2O. O tubo foi selado, aquecida para 100 °C e possibilitado para reagir toda noite. Foi observada uma troca de cor. LCMS indicada a presença do material de partida. A amostra foi filtrado através de um filtro de seringa e evaporada para secagem. O composto foi dissolvido em etil acetato e triturado em hexana. Um pó amarelo luminoso de 2-amino-8- isopropil-4-metil-6-( 1 H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um (195 mg, rendimento de 13,7%) foi encontrado para ser puro 98% por HPLC. 1H NMR (400MHz, CDCI3) n 12,97 (br s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,21 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,86 (br s, 1H), 2,50 (m, 6H), 1,54 (s, 3H), MS (El) por CI4H16N6O: 285,0 (MH+).

Ácido 3-cloroperbenzóico (0,565 g, 3,27 mmol) foi acrescentado para uma solução de 6-bromo-8-etil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-c/]pirimidin-7(8H)- um (0,308 g, 0,980 mmol) em diclorometano (5,0 mL) à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a reação foi diluído com diclorometano (50 mL) e lavada três com NaHCO3 saturado, seguido por salmoura . A fase orgânica a foi separada e secada sbre Na2SO4, filtrada, e concentrada in vacuo. O resíduo foi precipitado com etil acetato para prover 8-etH-4-metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um (302 mg, rendimento de 89 %) como um sólido amarelo.

Para uma solução agitada de (76,5 mg, 0,221 mmol) em 1,5 mL de CH2CI2 foi acrescentado isopropil amina (709,9 mg, 12,0 mmol, 54 eq.) A reação foi agitada por 15 h à temperatura ambiente. A reação foi diluído com CH2CI2 e extraída com 2N NaOH, H2O, e salmoura . A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado usando preparativo HPLC. Lifilização do produto contendo a fração forneceu 1 9,9 mg (rendimento de 27,6 %) de 6~bromo-8-etil-2-(Ísopropilamino)-4- metilpirido[2,3-c/]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,08 (s, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,48 (bd, 2H), 4,18 (bs, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,62 (bs, 3H), 1,29 (m, 9H), MS (El) por Ci3Hi7BrN4O: 325,2 (MH+).

Usando a mesma ou análogas técnicas sintéticas e substituindo com apropriados reagentes, os compostos seguintes foram preparados: Exemplo 4b. 6-bromO"2-(ferf-butilamino)-8-etil-4-metilpirido[2,3- cy]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,08 (s, 1H), 5,47 (bs, 1H), 4,48 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,58 (bs, 3H), 1.49 (s, 9H), MS (El) por C14H19BrN4O: 339,2 (MH+) Exemplo 4c 6-Bromo-2-(ciclopentilamino)-8-etil-4-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,07 (s, 1H), 5,89 (bs, 1H), 4,49 (bd, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,31 (t, 3H), MS (El) por C15H19BrN4O: 351,2 (MH+)

Exemplo 4d 6-Bromo-2-(ciclohexilamino)-8-etil-4-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,07 (s, 1H), 5,41 (bs, 1H), 4,47 (bd, 2H), 3,84 (bs, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,05 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,64 (br m, 4H), 1,39 (m, 2H), 1,30 (m, 3H), MS (El) por C16H21BrN4O: 365,2 (MH+)

Exemplo 4e 6-Bromo-8-etil-4-metil-2-(2- morfolinoetilamino)pirido[2,3“C(]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,08 (s, 1H), 6,22 (bs, 1H), 4,48 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3,57 (q, J = 4,8 Hz, 3H), 2,98 (bs, 2H), 2,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), MS (El) por C16H22BrN5O: 396,2 (MH+)

Exemplo 4f 6-Bromo-8-etil-4-metil-2-[(3-morfolino-4- ilpropil)amino]pirido[2,3</]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): Ô 8,07 (s, 1H), 6,23 (bs, 1H), 4,47 (bs, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,57 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), MS (El) por C17H24BrN5O: 410,2 (MH+)

Exemplo 4g 6-Bromo-2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-8-etil-4- metilpirido[2,3“d]pirimidin-7(8H)"Um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,08 (s, 1H), 7,26 (bs, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,78 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), MS (El) por Ci5H22BrN5O: 369,2 (MH+) Exemplo 4h 8-Etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): [ i 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H ), 5,31 (bs, 1H), 2,54 (s, 3H), 4,32 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,52 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,15 (m, 6H); MS (El) por C12H16N4O: 233,2 (MH+).

Exemplo 4j. 6-Bromo-2-([2-(dimetilamino)etil]arnino}-8-etil-4- metilpirido[2,3-d]pirirnidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, DM SO- d6>; Id 8,37 (s, 1H), 7,83 (bt, J = 8,0 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,42 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,45 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 1,83 (s, 6H), 1,20 (t, J = 8,0 Hz, 3H); MS (El) por C14H20BrN5O: 354,3 (M+).

Exemplo 4k. 6-bronio-2-(etilamino)-4-metiI-8-(1-5 metiletil)pirido[2,3-d]piriniidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz,CDCI3): □ 8,04 (s, 1H), 6,66 (bs, 1H), 5,83 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,54 (dq, J = 12,8, 7,6 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (El) por C13H17BrN4O: 324,9 (M+). Exemplo 4m 6-Bromo-8-etil-4-metil-2-moiioliN-4-ilpiriclo[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): π 8,09 (s, 1H), 4,45 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,30 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (El) por C14H17Br N4O2: 355,1 (M2H+).

Exemplo 4n 6-Bromo-8-etil-4-metil-2-[(fenilmetil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8B)-um: 1H NMR (400 MHz, CDC!3): Í I 8,09 (s, 1H), 7,32 (m, 5H), 5,86 (bs, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,43 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (El) por C17H17BrN4O: 375,1 (M2H+).Exemplo 4p 6-Bromo-8- etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): □ 8,09 (s, 1H), 5,71 (bs, 1H), 4,48 (bs, 2H), 3,54 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,16 (m, 6H); MS (El) por C12H15BrN4O: 311,9 (MH+).

Exemplo 5 2-(Etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)~6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H )-um

Pd(dppf) diclorometano aduzido (0,077 g, 0,095 mmol) foi acrescentado para a suspensão de 6-bromo~2-(etilamino)-4-metil-8-(1- metiletil)pirido[2,3-cf]pirimidin-7(8H)-um (0,154 g, 0,474 mmol), 2-tiofene ácido borônico(0,079 g, 0,616 mmol), e trietilamina (165 HL, 1,19 mmol) em 10:1 DME: água (1,5 mL). A reação foi aquecida para 100 °C. Depois de de 5 h, a reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de uma rolha de Celite e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado sobre SiO2 (3:2 hexanas: etil acetato) para dar 2-(etilamÍno)-4-metil-8-(1~metiletil)-6-(2- tienil)pirido[2,3-c(]pirimidin-7(8H)-um (28 mg, rendimento de18 % ) como um sólido amarelo luminoso: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): i 8,06 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 4,0, 1,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 5,2 , 0,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 4,8, 3,2 Hz, 1 H), 5,93 (bsept, 1H), 5,13 (bs, 1H), 3,54 (pent, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (El) por C17H20N4OS: 329,0 (MH+).

Usando a mesma ou análogas técnicas sintéticas e substituindo com apropriados reagentes, os compostos seguintes foram preparados

Exemplo 5A 2-(etilamino)-6-furan-2“il-4-metil-8-(1-metiletil)pirido[2,3- c/]pirimidin-7(8/9)-um: 1h nmr (400 MHz, CDCI3): [j 8,43 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,47 (t, J= 2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J= 2,0 , 0,8 Hz, 1H), 5,92 (bsept, 1H), 5,25 (bs, 1H), 3,53 (dq, J= 12,5, 7,6 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (El) por C17H20N4O2: 313,1 (MH+).

Exemplo 5b 2-(Etilamino)-4-metÍI-8~( 1-metiletíl)-6-( 1H-pirazol-3- il)pindo[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): Ll 8,08 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,65 (bs, 1H), 5,93 (bs, 1H), 5,44 (bs, 1H), 3,55 (dq, J = 12,8, 6,4 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (El) por C16H2oN60: 313,3 (MH+).

Exemplo 5c 2-(Etilamino)-4-metil-6-(1H~pirazol-3-iI)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4:TFA-d, 10:1): □ 8,59 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,59 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,28 (t, J = 8,0 Hz, 3H); MS (El) por C13H14N6O: 271,0 (MH+).

Exemplo 5e 8-Ciclopentil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-3- il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,32 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,916 (s, 1H), 5,95 (m, 1H), 2,35 (bs, 2H), 1,95 (bs, 2H), 1,73 (bs, 2H), 1,61 (bs, 2H), 1,12 (t,J = 6,8 Hz, 3H), MS (El) por C18H22N6O: 339,1 (MH+)

Exemplo 5f 6-(2,4-Difluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): π 7,78 (d, 2H), 7,52 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 5,38 (bs, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,39 (m, 6H); MS (El) por C18H18F2N4O: 345,1 (MH+).

Exemplo 5g. 6-(3-Cloro-4-fluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4- metilpirido[2,3-c/]pirímidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): I i 7,79 (s, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 5,41 (bs, 1H), 4,45 (bs, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,59 (m, 3H), 1,36 (m, 6H); MS (El) por CI8H18CIFN4O: 361,0 (MH+).

Exemplo 5h 6-(2,4-Diclorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3- (flpirimidin-7(8H)-urn: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): □ 7,75 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 5,38 (bs, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,59 (m, 2H)t 2,56 (s, 3H), 1,24 (m, 6H); MS (El) por O18H1βCl2N4O: 377,0 (M+), 379,0 (M+2)

Exemplo 5i. 6-(3,4-Difluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4- metilpirido[2,3-d]piπmidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): U 7,79 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 5t39 (bs, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,27 (m, 6H); MS (El) por Ci8Hi8F2N4O: 345.1 (MH+).

Exemplo 5j 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[4-(feniloxi)fenil]pirido[2,3- c(]pirimidin-7(8/7)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): I I 7,78 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,04 (d, 4H), 5,38 (bs, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,26 (m, 6H); MS (El) por C24H24N4O2: 401,1 (MH+).

Exemplo 5k 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-nafthaleN-1 -ilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): (I 7,84 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,48 (m, 4H), 539 (bs, 1H), 4,55 (bs, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,37 (m, 6H); MS (El) por C22H22N4O: 359,1 (MH+).

Exemplo 5m. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]pirido[2,3-c/]piπmidin-7(8H)-unn: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): - 7,82 (m, 3H), 7t56 (m, 2H), 5,59 (bs, 1H), 4,47 (d, 2H), 3,51 (m, 2H), 2t58 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (El) por 5 CI9H19F3N4O: 377,1 (MH+).

Exemplo 5n 8-Etil-2“(etilamino)-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): □ 8,09 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 3,60, 1,20 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 5,20, 1,20 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 4,78, 3,60 Hz, 2H), 3,54 (qn, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,30 10 (m, 6H); MS (El) por C16H18N4OS: 315,0 (MH+).

Exemplo 5p 6-(3-Clorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)“Um: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): π 7,78 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,34 (m, 2H), 5,39 (bs, 1H), 4,43 (m, 2H0, 3,57 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,32 (m, 6H); MS (El) por 15 C18HI9C1N4O: 343,0 (MH+).

Exemplo 5q 6"(4-Clorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3- d]piriπnidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): □ 7,77 (s, 1H), 7,62 (dd, 2H0, 7,40 (dd, 2H), 5,38 (bs, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,39 (m, 6H); MS (El) por C18HI9CIN4O: 343,0 20 (MH+).

Exemplo 5r 8-Etil"2-(etilamino)-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirido[2,3“d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): i 7,80 (m, 3H), 7,63 (dd, 2H), 5,39 (bs, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,33 (m, 6H); MS (El) por 25 C19H19F3N4O: 343,0 (MH+).

Exemplo 5s 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(3-tienil)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): Fl 8,11 (dd, J = 2,10, 0,90 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 3,90, 1.20 Hz, 1H), 7,35 (qr, 1H), 5,33 (bs, 1H), 4,52 (qr, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,28 (m, 6H); MS (El) por C16H18N4OS: 315,0 (MH+).

Exemplo 5t 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(4-metil-2-tienil)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): π 8,01 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,38 (bs, 1H), 4,58 (qr, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,61 (s, 1H), 2,33 (s, 1H), 1,60 (s, 3H); MS (El) por C17H20N4OS: 329,0 (MH+).

Exemplo 5u 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(4-metil-3-tienil)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): □ 7,69 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,99 (m, 1H), 5,35 (bs, 1H), 4,51 (qr, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,32 (m, 6H); MS (El) por C17H20N4OS: 329,0 (MH+).

Exemplo 5v 1,1-Dimetiletil 2-[8-etil-2-(etilamino)-4-metil-7-oxo-7,8- diidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il]“1 /7-pirrole-1 -carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): '1 7,65 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,22 (m, 2H), 5,29 (bs, 1H), 4,41 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,22 (m, 6H); MS (El) por C21H27N5O3: 398,0 (MH+).

Exemplo 5w 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirrol-2-il)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): π 11,1 (bs, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 5,28 (bs, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,35 (m, 6H); MS (El) por C16H19N5O: 298,1 (MH+).

Exemplo 5x.8-Etil-2-(etilamino)-6-furan-3-il-4-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): π 8,42 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,43 (s, 1H),6,76 (s, 1H), 5,37 (bs, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (El) por C16H18N4O2: 299,1 (MH+).

Exemplo 5y 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[1 -(fenilmetil)-lH-pirazol- 4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): I < 5 8,39 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,35 (m, 5H), 5,39 (s, 2H), 5,35 (bs, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,35 (m, 6H) ; MS (El) por C22H24N6O: 389,3 (MH+).

Exemplo 5z 6-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-8-etil-2-(etilamino)-4- metilpirido[2,3-d]pinmidin-7(8/7)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): C 10 7,59 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,43 (bs, 1H), 4,47 (bs, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,29 (m, 6H) ; MS (El) por CI7H21N5O2: 328,1 (MH+).

Exemplo 5aa 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1/7-pirazol-5- il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 15 8,11 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,43 (bs, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,38 (m, 6H); MS (El) por C15Hi8N6O: 299,1 (MH+).

Exemplo 5bb 8-Etil-4-metil-6-(1 H-pirazol-5-il)-2-[(2,2,2- trifluoroetil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 20 MHz, CDCI3): n 8,18 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,62 (bs, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,35 (t, 3H); MS (El) por C15H15F3N6O: 353,0 (MH+).

Exemplo 5cc 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): [ l 8,87 (s, 1H), 25 7t98 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,56 (bs, 1H), 4,58 (bs, 2H), 2,72 (s, 3H0, 1,36 (m, 6H); MS (El) por C15H17N5OS: 316,0 (MH+).

Exemplo 6 6-Bifenil-4-il-8-etil“2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]piridimidi/\/-7(8H)-um

2-Etilamino-6-bromo-8-etil-4-metilpirido[2,3-c(]pirimidin-7(8H)-um (60 mg, 0,194 mmol), K2CO3 (81,0 mg, 3,0 equiv.), bifenil ácido borônico (17,8 mg, 1,5 equiv.) e Pd(PFe)4 (10 mol %, 225 mg) foram acrescentados para dioxane / H2O (10 mL / 3 mL). A reação foi aquecida para 95 °C e agitada por 2 h. A mistura da reação foi repartida entre ccamada orgânica e camada aquosa com etil acetato (20 mL) e H2O (10 mL) e saturada, aqueous NaCI (5 mL). The camada orgânica foi secado over anhidrous magnesium sulfate, filtrado e evaporada para dar 6-Bifenil-4-il-8-etil-2~(etilamino)-4-metilpirido[2,3- d]piridimidiN-7(8H)-um (48,42 mg, rendimento de65 %): 1H NMR (400 MHz, CDCh): I I 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,60 (m, 4H), 7,42 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 4,50 (q, 2H), 3,60 (q, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (El) por C24H24N4O: 385,1 (MH+).

Usando a mesma ou análogas técnicas sintéticas e substituindo com apropriados reagentes, os compostos seguintes foram preparados

Exemplo 6a. 8-Eti 1 -2-(etilamino)-4-metil-6-[4-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-c/]piridimidiN-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCh): 7,81 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,50 (q, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,58 (q, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (El) por CI9H22N4O2: 339,1 (MH+).

Exemplo 6b 8-Etil1-2-(etilamino)-4-metil-6-[2-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-d]piridimidi/\/-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): i 7,81 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,50 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,58 (q, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (El) por C19H22N4O2: 339,1 (MH+).

Exemplo 6c. 6-[2,4-Bis(metiloxi)fenil]-8-etil-2-(etilamino)-4- metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): I I 7,70 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,60 (m, 2H), 4,50 (q, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,45 (q, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (El) por C20H24N4O3: 369,1 (MH+).

Exemplo 6d 8-Etil1-2-(etilamino)-4-metil-6-[3-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-d]piridimidiA/-7(8/7)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): ; ; 7,81 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,50 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); MS (El) por C19H22N4O2: 339,1 (MH+).

Exemplo 6e. 8-(5-Cloro-2-tienil)-8"etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): U 8,00 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,50 (q, 2H), 3,58 (q, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (El) por C16H17CIN4OS: 349,2 (MH+).

Exemplo 6f. 8-Etil1 “2-(etilamino)-4-metil-6-pirimidin-5-ilpirido[2,3- d]piridimidiN-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): LI 9,19 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 3,40 (q, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (El) por C16H18N6O: 311,3 (MH+).

Exemplo 6g. 8-Etil1-2-(etilamino)-6-(34luoropiridi/\M-il)-4- metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): π 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,60 (t, 1H), 4,50 (q, 2H), 3,58 (q, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (El) por C17H18FN5O: 328.3 (MH+).

Exemplo 6h. 8-Eti11 -2-(etilamino)-6-(1 H-indole-6-il)-4-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8/7)-um: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (I 11,2 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,40 (q, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (El) por C20H21N5O: 348,3 (MH+).

Exemplo 6i. 8-Etil 1 -2-(etilamino)-4-metil-6-(5“fenil-2-tienil)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8/7)-um: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): LJ 8,40 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,40 (q, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (El) por C22H22N4OS: 391,3 (MH+).

Exemplo 6j. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-fenilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): D 7,78 (s, 1H), 7,46 (m, 5H), 5,41 (bs, 1H), 4,50 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (El) por C18H20 N4O: 309,2 (MH").

Exemplo 6k. 8-Etil-2-(etilamino)-6-(3-fluorofenil)-4- metilpirido[2,3-d]pirimldin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): □ 7,79 (s, 1H), 7,46-7,02 (m, 4H), 5,41 (bs, 1H), 4,51 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,55 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,34 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 6,40 Hz, 3H); MS (El) por C18H19FN4O: 327,3 (MH").

Exemplo 6m. 8-etil-2-(etilamino)-6-(2-fluorofenil)-4- metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): I ] 7,80 (s, 1H), 7,52-7,12 (m, 4H), 5,33 (bs, 1H), 4,49 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,53 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 1,28 (t, 3 = 6,80 Hz, 3H); MS (El) por C18W9FN4O: 327,3 (MH").

Exemplo 6n. 8-etil-2-(etilamino)-6-(4-fluorofenil)-4- metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): Fl 7,75 (s, 1H), 7,66-7,08 (m, 4H), 5,30 (bs, 1H), 4,52 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,54 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,34 (t, J = 6,80 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 6,40 Hz, 3H); MS (Ei) por C18M9FN4O: 327,3 (MH+).

Ácido 3-Cloroperbenzóico (1.78 g, 10.4 mmol) foi acrescentado para uma solução de 6-bromo-4-metil-8-(1-metiletil)-2~(metiltio)pirido[2,3-c/|pirimidin- 7(8H)“Um (1,33 g, 4,14 mmol), preparado usando procedimentos similares para aqules descritos no Exemplo 1, em diclorometano (30,0 mL) à temperatura ambiente. Depois de 1, a reação foi diluída com diclorometano (50 mL) e lavada três vezes com NaHCO3 saturado, seguido por salmoura . A fase orgânica foi separada e secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada in vacuo. O resíduo foi precipitado com etil acetato/hexanas para prover o correspondente sulfa (1,31 g, rendimento de 93 %) como um sólido sem branco.

Exemplo 8 2-Amino-4-metil-8-(fenilmetil)-6-(1 H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um

Trietilamina (3,4 mL, 24,6 mmol) foi acrescentado para a suspensão de 2-amino-4-cIoro-6-metilpirimidina (Aldrich, 1,77 g, 12,3 mmol) e benzilamina (1,98 g, 18,5 mmol) em dioxana anidra (20 mL). A reação foi aquecida para 80 °C e possibilitada para movimento por 12 h. Sobre resfriamento para temperatura ambiente, um precipitado branco formado oqual foi coletado por filtração a vacuum . O sólido foi recristalizado de vinagre: hexanas para fornecer A/4-benzil-6-metilpirimidina-2,4-diamina (2,33 g, rendimento de, 89 %) como um sólido branco.

Iodine (3,04 g, 12.0 mmol) foi acrescentado para uma solução de N4- benzil-6-metilpirimidina-2,4-diamina (2,33 g, 10,9 mmol) em anidro MeOH (50 mL) a 0 °C. A reação foi possibilitada para aquecer para temperatura ambiente toda noite. Depois de 12 hpras, um adicional iodine 0,5 equiv foi acrescentado, e a reação aquecida para 50 °C. Depois de quatro horas, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com etil acetato (200 mL) e lavado com 10% NaHSO3 (200 mL). A fase aquosa foi separada e lavada mais uma vez com etil acetato (200 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura , separadas e secas sobre NasSO^, O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o produto A/4-benzil-5-iodo-6- metilpirimidina-2,4-diamina (3,14 g, rendimento de85 % ).

Trietilamina (7,60 mL, 54.5 mmol) foi acrescentado para a suspensão de AT-benzil-5-iodo-6-metilpirimidina-2,4-diamina (3,14 g, 10,9 mmol), etil acrilato (3,55 mL, 32,7 mmol) e Pd(PF3)4 (629 mg, 0,545 mmol) em DMF anidro (20 mL). A reação foi aquecida para 95 °C sob nitrogênio. Depois de 24 h, a reação foi possibilitada para resfriar para temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi derramado em uma solução 10% de LiCI e lavado com etil acetato (100 mL). A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura , separada e secada sobre Na2SO4. O filtrate foi concentrado in vacuo e purificado sobre SiO2 (3:2 metileno cloreto: etil acetato) para fornecer (E)-etil-3- (2-amino-4-(benzilamino)-6-metilpirimidin-5-il)acrilato (0,954 g, rendimento de28 % ) como um sólido amarelo luminoso.

2-amino-4-metil-8-(fenilmetil)pirido[2,3-c(|pirimidin-7(8H)-um Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) (1,83 mL, 12,2 mmol) foi acrescentado para um frasco carregado com (E)-etil“3-(2-amino-4-(benzilamino)-6- metilpirimidin-5-il)acrilato (0,954 g, 3,05 mmol) e a reação foi a refluxo a 160 °C sob uma atmosfera de nitrogêio. Depois de 20 horas, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo. Purificação sobre SiO2 (1:1 metileno cloreto: etil acetato) forneceu o produto (0,508 g, rendimento de 62 %) como um sólido sem braco.

Bromo (72 UL, 1,40 mmol) foi acrescentado para uma suspensão de 2-amino-4-metil-8-(fenilmetil)pirido[2,3-cf]pirimidin-7(8H)-um (0m340 g, 1m27 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) a 0 °C. A reação foi possibilitada para aquecer para temperatura ambiente durante uma hora e o precipitado resultante coletado in vacuum filtração para fornecer 2-amino-6-bromo-4-metil- (8"fenilmetil)pirido[2,3~cf]pirimidin-7(8H)-um (0,435 g, rendimento de 99 %) Depois de secagem. O sólido amarelo foi usado no próximo passo sem purificação adicional.

Uma solução 10:1 de dioxane e água (11 mL) foi acrescentado para um frasco carregado com 2-amino-6-bromo-4-metil-(8-fenilmetil)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um (0,435 g, 1,27 mmol), 1H-pirazole-5- ácido borônico (0,284 g, 2,54 mmol), Pd(PF3)4 (0,073 mg, 0,063 mmol), e K2CO3 (0,527 g, 3,81 mmol). O frasco foi nivelado com nitrogênio e ajustado com um condensador de refluxo e aquecido para 110 °C. Depois de 12 h a reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com etil acetato (100 mL) e lavada com água. A fase aquosa foi tornado acida para f 1,0 e lavada com etil acetato (100 mL). As fases orgânicas s foram combinadas e lavadas com salmoura, separadas e secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradaa in vacuo. O resíduo foi precipitado com etil acetato para dar 2-Amino-4-metil-8-(fenilmetil)-6-(1H- pirazol-3-il)pirido[2,3-c(]pirimidin-7(8H)-um (0,062 g, rendimento de15 %) como um sólido amarelo: 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): í I 13,10 (bs, 1H), 12,93 (bs, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,76 (bs, 1H), 7,51 (bs, 1H), 7,28 (m, 5H), 6,97 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 2,55 (bs, 3H); MS (El) por C18H16N6O: 333,1 (MH+).

Exemplo 9 2- A mino-8-etil-4-metil- 6-(4-metil-3-tienil)pirido[2,3-dJpirimidin- 7(8H)-um

Uma solução 3:1 de dioxane e água (4 mL) foi acrescentada para um frasco carregado com 2-amino-6-bromo-8-etil-4-metilpirido[2,3~c/]pirimidin- 7(8H)-um (0,140 g, 0,495 mmol) do acima, 4-metiltiofene-3-boronic ácido (0,140 g, 0,989 mmol), Pd(PF3)4 (0,057 mg, 0,050 mmol), e K2CO3 (0,205 g, 1,48 mmol). O frasco foi nivelado com nitrogênio e ajustado com um condensador de refluxo e aquecido para 100 °C. Depois de 12 horas a reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com etil acetato (70 mL) e lavada com água. A fase aquosa foi separada e lavada com uma adicional quantidade de etil acetato (70 mL). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura , separadas e secadas sobrer Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado sobre SiO2 (1:1 metileno cloreto: etil acetato) para dar 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(4-metil-3-tienil)pirido[2,3- d)pirimidin-7(8H)-um (0,081 g, rendimento de 55 %) como um sólido sem branco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): L ! 7,84 (s, 1H), 7,46 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,19 (m, 3H), 4,32 (q, J= 8,0 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,11 (bs, 3H), 1,19 (t, J = 8,0 Hz, 3H); MS (El) por CI5HI6N4OS: 301,1 (MH+).

Usando a mesma ou análogas técnicas sintéticas e substituindo com apropriados reagentes, os compostos seguintes foram preparados

Exemplo 9a. 2-Amino-8-etil~4-metil-6-(3-tíenil)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): I 8,11 (dd, J = 2,8, 1.2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 5.2, 1,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 4.8, 3,2 Hz, 1H), 5,21, (bs, 2H), 4,48 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (El) por C14H14N4OS: 287,0 (MH+).

Exemplo 9b. 2-Amino-8-etil-6-furan-3-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): I I 8,47 (bs, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,49 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 5,19, (bs, 2H), 4,48 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (El) por C14Hi4N4O2: 271,1 (MH+).

Exemplo 9c.2-Amino-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-8-etil-4-metilpirido[2,3-cí]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): C 7,62 (s, 1H), 5,27, (bs, 2H), 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (El) por C15H17N5θ2: 300,1 (MH+).

Exemplo 9d. 2-Amino-8-etil-6-isoxazol-4-il-4-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): U 9,36 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 5,30, (bs, 2H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (El) por Ci3H13N5O2: 272,0 (MH+).

Exemplo 9e. 2-Amino-8-etil-6-furan-2-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin- 7(8/7)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): ! ! 8,19 (s, 1H), 7,48 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 3,6, 2.0 Hz 1H), 5,21, (bs, 2H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (El) por C14H14N4O2: 271,0 (MH+).

Exemplo 9f. 5-(2-Amino-8-etil-4-metil-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3- c/]pirimidin-6-il)tiofene-2-carbonitrila: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): í i 8,24 (s, 1H), 7,61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,33, (bs, 2H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (El) por C15HI3N5OS: 312,0 (MH+).

Exemplo 9g. 2-Amino-8-etíl-4-metil-6-(1H-pirazol-4-il)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): π 12,88 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,10 (bs, 2H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (El) por CI3H14N6O: 271,0 (MH+).

Exemplo 9h. 2-Amino~8-etil-4-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): U 8,94 (s, 1H), 7,94 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.34 (bs, 2H), 4,54 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (El) por C13H13N5OS: 288,0 (MH+).

Exemplo 9i. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(1-metil-1H-pirrol-2- il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): : , 7,81 (s, 1H), 7,20 (bs, 2H), 6,81 6,11 (dd, J= 3,6, 2,0Hz, 1H), 6,02 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,19 (t, J= 7,2 Hz, 3H); MS (El) por C15H17N5O: 284,1 (MH+).

Exemplo 9j. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-fenilpirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-um: 1H NMR (400MHz, CDCI3): Ô 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,24 (bs, 2H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 3H), MS (El) por C16H16N4O: 281,2 (MH+)

Exemplo 9k 2-Amino-8-etil-6-(4-metoxifenil)-4-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400MHz, CDCI3): Ô 7,75 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,17 (bs, 2H), 4,47 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 3H), MS (El) por C17H1δN4O2: 311.2 (MH+)

Exemplo 2-Amino-8-etil-6-(2-metoxifenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,75 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,20 (bs, 2H), 4,45 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,31 (m, 3H), MS (El) por C17H18N4O2: 311,2 (MH+)

Exemplo 2-Amino-6-(4-clorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-um: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7,78 (s, 1H), 7,61 (d, J = 5 8,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,23 (bs, 2H), 4,46 (q, J = 7,2Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), MS (El) por C16H15CIN4O: 315,1 (MH+)

Exemplo 2-Amino-6-(3-clorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,79 (s, 1H), 10 7,66 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 5,25 (bs, 2H), 4,46 (q, J =5,6 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 3H), MS (El) por C16H15CIN4O: 315,1 (MH+)

Exemplo 9q 2-Amino-6-(2-clorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3- cy]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,75 (s, 1H), 15 7,67 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 5,22 (bs, 2H), 4,46 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), MS (El) por C16H15CIN4O: 315,1 (MH+)

Exemplo 9r 2-Amino-6-(2,4-diclorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,77 (s, 1H), 20 7,67 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 5,24 (bs, 2H), 4,45 (q, J =6,8 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,30 (d, J = 7,2 Hz, 3H), MS (El) por Ci6H14CI2N4O: 349,1 (MH+)

Exemplo 9t 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, DMSO-dθ): I 8,39 (s, 1H), 7,85-7,13 25 (m, 5H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (El) por CI4H14N4OS: 287,1 (MH+).

Exemplo 9u 2-Amino-8-etil-6-(4-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): IJ 7,99 (s, 1H), 7,76-7,22 (m, 6H), 4,34 (q, J = 7,2Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (El) por C16H15FN4O: 299,2 (MH+).

Exemplo 9v 2-Amino-8-etil-6-(3-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8»)-um: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □ 8,06 (s, 1H), 7,61-7,44 (m, 3H), 7,29 (bs, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H), 4,34 (q, J = 7,2Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (El) por CleHi5FN4O: 299,2 (MH*).

Exemplo 9w 2-Amino-8-etil-6-(2-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, DMSO-β6): Fl 7,96 (s, 1H), 7,50-7,23 (m, 6H), 4,32 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (El) por C16H15FN4O: 299,2 (MH+).

Exemplo 9x Metil 3-(2-amino-8-etil-4-metii-7-oxo-7,8- diidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)benzoate: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): π 8,34 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,95-7,55 (m, 3H), 7,28 (bs, 1H), 4,35 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,21 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (El) por Cmi8N4O 3: 339.2 (MH+).

Exemplo 9y 2-Amino-8-etil-4-metil-6-pirimidin-5-ilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0 8,39 (s, 1H), 7,65-7,30 (m, 5H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (El) por C14H14N6O: 283,2 (MH*).

Exemplo 10 2-Amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-5-il)-4-metilpirido[2,3-d|pirimidin- 7(8H)-um

A solução de potássio hidroxido (0,139 g, 2.48 mmol) em absoluto etanol (3,0 mL) foi acrescentado para um tubo pressurizado carregado com 4- (etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidina-5-carbaldeido (0,229 g, 1,08 mmol), preparado usando procedimentos similares para aqules descritos para Intermediário 1, e 2-(1 H-imidazol-5-il)acetonitrila (0,174 g, 162 mmol) e aquecida para 70 °C. Depois de 12 h, a reação foi possibilitada para resfriar para temperatura ambiente e concentrada in vacuo fornecendo 8-etil-6-(1H- imidazol-54l)-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3<flpirimidin-7(8H)-imina como um sólido. O produto foi usado no passo subsequente sem purificação adicional.

Anidreto acético (15,0 mL) foi acrescentado para um frasco carregado com material bruto 8-etil-6-(1 /7-imidazol-5-il)-4-metil-2- (metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-imina e aquecido para 100 °C. Depois de 30 minutos, a reação foi possibilitada para resfriar para temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo acetilatado foi então tratado com 6 N HCI (16 mL) e aquecido para 95 °C por 30 minutos então transferido para um frasco grande. A solução saturada de NaHCO3 (150 mL) foi acrescentada a 0 °C para cerca de f = 8,0. A fase aquosa foi lavada três vezes com etil acetato (100 mL) e a camada orgânicas combinada, então lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4. O agente de secagem foi filtrado e as camadas orgânicas foram concentradas in vacuo para fornecer material bruto 8-etil-6-(1H-imidazol-5-il)-4- metiL2“(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um o qual foi usado no passo subsequente sem purificação adicional.

Ácido 3-Cloroperbenzóico (0,299 g, 1,73 mmol) foi acrescentado para uma solução de material bruto 8-etil-6-( 1 H-imidazol-5-il)-4-metil-2- (metiltio)piπdo[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um (0,260g, 0,866 mmol) em diclorometano (10,0 mL) à temperatura ambiente. Depois de 1,5 h, a reação foi diluída com diclorometano (50 mL) e lavada três vezes com NaHCOs saturada, seguido por salmoura. A fase orgânica foi separada e secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada in vacuo. A correspondente sulfane foi usada no passo subsequente sem purificação adicional.

Concentrado aquoso de hidróxido de amónia (400 :_L) foi acrescentado para uma solução da sulfane em dioxana (10 mL) a 0 °C. O frasco selado da reação, é possibilitado para aquecer para temperatura ambiente sem agitação toda noite. A reação foi concentrada in vacuo e purificada sobre fase reversa HPLC (acetonitrila: água 0,1 % TFA, 20-60% gradiente). As frações contendo o produto foram coletadas e concentradas para metade do volume e despejadas dentro de NaHCO3 saturado (50 mL). A fase aquosa foi lavada três vezes com etil acetato (50 mL) e secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com metileno cloreto e etil acetato para fornecer 2-amino-8-etÍl-6-(1/7-imidazol-5~il)- 4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um (29 mg, rendimento de12 %) como um sólido amarelo luminoso: 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4): n 8,52 (bs, 1H), 7,88 (bs, 1H), 7,76 (s, 1H), 4,30 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (El) por C13H14N6O: 271,0 (MH+).

Exemplo 11 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(1/7-1,2,3-triazol-5-il)pirido[2,3“Cf|pirimidin-7(8H)-um

Trimetilsililetilne (1,44 mL, 10,2 mmol) foi acrescentado para um tubo de pressão carregado com 2-amino-6-bromo-8-etiL4-metilpirido[2,3-c/]pirimidin- 7(8H)-um (1,58 g, 5,59 mmol) do acima, Cul (0,053 g, 0,279 mmol), e PdCI2(PPh3)2 (0,211 g, 0,279 mmol) em trietilamina (20 mL). O tubo de pressão foi selado sobre nitrogênio e aquecido para 50 °C por 96 h. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e despejada em uma solução saturada de NaHCO3 (150 mL), então lavado quatro vezes com etil acetato (50 mL). As camadas orgânicas foram despejadas e secadas sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado sob SiO2 (2:1, metileno cloreto: etil acetato) para fornecer 2-aminO"8~etÍI-4-metil-6-((trimetilsilil)etilnil)pirido[2,3- c/]pirimidin-7(8H)-um (1,09 g, rendimento de 65 %) como um sólido sem branco.

vacuum e filtrado para fornecer 2-amino-8-etil -6-etilnil-4-metilpirido[2,3- cdpirimidin-7(8H)-um.

Anidro DMF (5.0 mL) foi acrescentado para um frasco carregado com 2-amino-8-etil -6-etilnil-4-metilpirido[2,3“Cθpirimidin-7(8H)-um (0,204 g, 0,894 mmol), sódio azide (0,070 g, 1,07 mmol), e cloreto de amónia (0,057 g, 1,07 mmol). A reação foi coberta com nitrogênio e aquecida para 120 °C. Depois de 48 h, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado sobre fase reversa HPLC (acetonitrila: água 0,1 % TFA, 20-60% gradiente). As frações contendo o produto foram coletadas e concentradas para metade do volume e despejadas em NaHCO3 (50 mL) saturado. A fase aquosa foi lavada três vezes com etil acetato (50 mL) e secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada in vacuo. O residuo foi triturado com cloreto de metileno e etil acetato para fornecer 2- amino-8-etiL4-metiL6-(1H-1,2,3-triazol-5-il)pirido[2,3-G(]pirimidin-7(8H)“Um (14 mg, rendimento de6 %) como um sólido amarelo luminoso: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): i 8,55 (bs, 1H), 8,41 (bs, 1H), 7,32 (bs, 2H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (El) por CI2H13N7O: 272,0 (MH+).

Exemplo 12 2"Amino-8-etil-4-metil-6-(1H-tetrazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- um

Carbonato de potássio (0,539 g, 3,90 mmol) foi acrescentado para uma suspensão de 4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidine-5-carbaldéido (0,413 g, 1,95 mmol)do acima, e malononitrila (0,194 g, 2,93 mmol) em absoluto etanol (15,0 mL) e aquecido para 70 °C. Depois de uma hora, a reação foi possibilitada para resfriar à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com etil acetato (50 mL) e lavado com NaHCO3 saturado (50 mL), e salmoura. A fase orgânica foi separada e concentrada in vacuo. O resíduo foi precipitado com etil acetato e hexanas para dar 8-etil-7- imino-4-metil-2-(metiltio)-7,8-diidropirido[2,3“Cf]pirimidine-6-carbonitrila como um sólido marrom que foi usado no passo subsequente sem purificação adicional.

Ácido 3-Cloroperbenzoico (1,00 g, 5,85 mmol) foi acrescentado para uma solução de produto bruto 8-etil-4-metil-2“(metiltio)-7-oxo-7,8- diidropirido[2,3<f]pirimidine-6-carbonitrila (0,507 g, 1,95 mmol) em diclorometano (30,0 mL) à temperatura ambiente. Depois de 2.5 horas, a reação foi diluída com diclorometano (50 mL) e lavada três vezes com NaHCO3 saturado seguido por salmoura. A fase orgânica foi separada e secada sob Na2SO4, filtrada, e concentrada in vacuo. 2-Amino-8-etil-4-metil-7-oxo-7,8- diidropirido[2,3-c/]pirimidine-6-carbonitrila foi usado no passo subsequente sem purificação adicional.

Hiodróxido de amónia (500 í iL) foi acrescentado para uma solução da acima sulfa em dioxana (10 mL) a 0 °C. O frasco da reação é possibilitado para aquecimento à temperatura ambiente paralizado durante a noite. A reação foi concentrada in vacuo triturada com etil acetato para fornecer o produto o qual foi usado no passo subsequente sem purificação adicional.

Tributiltin azide (660 nL, 2.41 mmol) foi acrescentado para um frasco carregado com 2-amino-8-etil-4-metil-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3- cdpirímidine-6-carbonitrila (0,184 g, 0,803 mmol) em tolueno anidro (5.0 mL). A reação foi ajustada com um refluxo condensado e aquecida para 140 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 20 h, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e o precipitado coletado por vacuum filtrado e lavado com absoluto etanol para dar 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-tetrazol-5“ ÍI)pirido[2,3-cdpirimidin-7(8H)-um (98 mg, rendimento de 45 %) como um sólido marrom luminoso: 1H NMR (400 MHz, 20 % DCI in D2O!,JL! 6,97 (s, 1H), 2,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,953 (s, 3H), -0,73 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (El) por CiiHnN8O: 271,0 (MH+).

Uma mistura de 8-(3-metoxipropil)-4-metil-2-(metiltio)pirÍdo[2,3- d]pirimidin-7(8/7)’Um (0,36 g, 1,29 mmol), preparado usando procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 1, diclorometano (10 mL), e 77 % 3- ácido cloroperbenzóico com água (0,723 g, 3,23 mmol) foi agitada por 1 h. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com. bicarbonato de sódio saturado (3 vezes), salmoura, secada sob sulfato de sódio, e DCM foi removido sob reduzida pressão. O produto bruto 8-(3-metoxipropil)-4“metil-2- (metÍlsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um foi usado sem purificação adicional para o passo subsequente

. 8-(3-metoxipropil)-4-metil“2“(metilsulfonil)piπdo[2,3“d]pirimidin-7(8H)- um, e uma solução de 2M etilamina em THF (20 mL) foi agitada por 2 h. THF foi removido sob reduzida pressão e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash para dar 2-(etilamino)-8-(3-metoxipropil)-4- metilpirido[2t3“d]pirimidin-7(8H)-um (0.18 g, rendimento de 50 %sob 2 passos).

2-(etilamino)-8-(3-metoxipropil)-4- metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)“Um (0,18 g, 0,65 mmol), ácido acético (5 mL) e diclorometano (3 mL) foi acrescentado bromine (36 ul, 0,7 mmol). A mistura foi agitada por 5 minutos, e então diluída com DCM e água. A camada orgânica foi lavada com. Bicarbonato de sódio saturado (3 vezes), salmoura, secada sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de coluna para dar 0,13 g (rendimento de 56 %) de 6-bromo-2-(etilamino)-8-(3~metoxipropil)-4-metilpirido[2,3-d]pirirnidin- 7(8H)-um. 1H NMR (400MHz, CDCI3) r 8,09 (s, 1H), 5,44 (Br. s, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,05-2,00 (m, 2H), 1,30- 1.23 (m, 3H); MS (El) por Ci4H19BrN4O2: 355 (MH+).

Usando as mesmas ou análogas técnicas sintéticas e substituindo com apropriados reagentes, os compostos seguintes foram preparados Exemplo 13a. 6-bromo-8-(2-etoxietil)-2-(etilamino)-4-metilpirido[213-d]pirimidin- 7(8H)-um: 1H NMR (400MHz, CDCI3) □ 8,09 (s, 1H), 5,37 (Br. s, 1H), 4,67 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,61-,.56 (t, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,29-1,25 (t, 3H), 1,19-1,15 (t, 3H); MS (El) por Ci4Hi9BrN4O2: 355 (MH+).

Exemplo 13b. 6-bromo-8-(3-etoxipropil)-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400MHz, CDCI3) _ 8,09 (s, 1H), 5,37 (Br. s, 1H), 4,53 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,48-3,43 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,04-2,00 (m, 2H), 1,29-1,25 (t, 3H), 1,19-1,15 (t, 3H); MS (El) por C15H2iBrN4O2: 369 (MH+).

Exemplo 13c. 6-bromo-2-(etilamino)-8-(3-isopropoxipropil)-4-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400MHz, CDC(3) U 8,09 (s, 1H), 5,37 (Br. s, 1H), 4,53 (m, 2H), 3,59-3,49 (m, 5H), 2,52 (s, 3H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,28-1,25 (t, 3H), 1,13-1,11 (t, 6H); MS (El) por Ci6H23BrN4O2: 383 (MH+).

Uma mistura de 2,4-dÍcloro-6-metilpirimidine (Aldrich, 5 g, 30 mmol), cicloexilamina (3 g, 30 mmol) e DIEA (10 mL) foi agitada a 80 °C por 12 h. O material volátil foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado sob uma coluna de sílica gel , e foi eludida com hexanes/etil acetato (3:1). 8- cicloexil-2-(etilamino)-4-metil-6-(tiofeN-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)~ foi obtido como um óleo incolor (2,8 g, rendimento de 41%).

O produto foi reagido com uma solução de etílamina (10 equiv.) em THF a 100 °C por 12 h. O produto bruto 2-etilamino-4-cicloexilamino-6- metilpirimidine foi obtido por um trabalho padrão e foi usado no passo seguinte.

Para uma solução de 2-etilamino-4-cicloexilamino-6-metilpirimidina (600 mg, 2,56 mmol) em CH3CN (10 mL) foi acrescentado N-iodosuccinimida (NIS, 658 mg, 2,92 mmol). A reação foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. Depois da remoção do solvente, 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc. A fase orgânica foi então lavada com sódio bisulfeto, salmoura, e secada sob Na2SO4. Purificação por cromatografia flash de coluna deu 660 mg (rendimento de 73%) de 2-etilamino-4-cicloexilamino-5“iodo-6-metilpirimidina.

Para uma solução de 2-etilamin0“4-cicloexilamino-5-iodo-6- metilpirimidine (660 mg, 1,83 mmol) em DMA (7 mL) foi acrescentado etil acrilato (458 mg, 4,58 mmol), Pd(OAc)2 (121 mg, 0,18 mmol), (o-Tol)3P (110 mg, 0,37 mmol), e Et3N (740 mg, 7,32 mmol). a mistura foi então agitada a 100 °C por 12 h sob N2. Trabalho padrão e purificação por cromatografia de coluna deu 411 mg (rendimento de 67%) de (E)-etil 3-(4-(cicloexilamino)-2-(etilamino)- 6-metilpirimidÍn-5-il)acrilato

(E)-etil 3-(4-(cicloexilamino)-2"(etilamiπo)-6-metilpirimidin-5-il)acrilato (200 mg, 0,6 mmol) foi dissolvido em AcOH (2 mL). Esta solução foi aquecida em um tubo selado a 186 °C por 17 h. Trabalho padrão e purificação por cromatografia de coluna deu 65 mg (rendimento de 38 %) de 8-cicloexil-2- (etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um.

Para 8-cicloexil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um em AcOH e CH2CI2 foi acrescentado Br2 (22 uL, 0,42 mmol) a 80 °C. Trabalho padrão e purificação por cromatografia de coluna deu 65 mg (0,17 mmol, rendimento de 80 %) de 6-bromo-8-cicloexil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um.

O bromide (65 mg, 0,17 mmol) obtido acima foi reagido com ácido 2-tiofeneborónico (45 mg, 0,36 mmol) na presença de Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,018 mmol) e Na2CO3 (38 mg, 0,36 mmol) em 1,4-dioxane/H2O (1:1) a 100 °C por 2 h. Remoção de solventes e purificação por cromatografia de coluna deu 33 mg (rendimento de 50%) de 8-cicloexil-2-(etilamino)-4-metÍI-6-(tiofe/\A2-il)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) J8,O1 (br s, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,10 (m, 1H), 5,60-5,40 (m, 1 H), 3,55 (m, 2 H), 2,85 (m, 1 H), 2,61 (s, 3 H), 1,90 (m, 2 H), 1,71 (m, 4 H), 1.43 (m, 2 H), 1,30-1.2 (m, 2 H),1,30 (t, 3 H); MS (El) por C20H24N4OS: 369 (MH+).

Usando as mesmas ou análogas técnicas sintéticas e substituindo 5 com apropriados reagentes, os compostos seguintes foram preparados Exemplo 14a. 6-bromo-8-ciclopropil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin- 7(8/7)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) . l 8,06 (s, 1 H), 5,37 (br s, 1 H), 3,54 (m, 2 H), 2,94 (br s, 1H), 2,51 (s, 3 H), 1,31-1.25 (m, 5 H), 0,91 (br s, 2 H); MS (El) por Ci3Hi5BrN4O: 323 (MH+).

Para uma solução de 6-bromo-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um (100 mg, 0,35 mmol) em DMF (2 mL), preparado usando 15 procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 14, foi acrescentado

NaH (30 mg, 60%, 0,7 mmol). A mistura foi agitada por 30 min à temperatura ambiente e foi aquecida para 70 °C. 3-Bromopropanol (48 mg, 0,35 mmol) foi então acrescentado. A agitação foi continuada por 12 h. Trabalho padrão e purificação por cromatografia de coluna deu 33 mg (rendimento de 27%) de 6-20 bromo-2-(etilamino)-8-(3-hidroxipropil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-um. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) nr13 (s, 1 H), 5,42 (br s, 1 H), 4,59 (br s, 2 H), 3,50-3,47 (m, 5 H), 2,55 (s, 3 H), 2,02 (br s, 2 H), 1,28 (t, 3 H); MS (El) por Ci3H17BrN4O2: 341 (MH+).

Usando as mesmas ou análogas técnicas sintéticas e substituindo 25 com apropriados reagentes, os compostos seguintes foram preparados:

Exemplo 15a. 6-bromo-2-(etilamino)-8-(2-hidroxietil)-4-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) I.l8,38 (s, 1 H), 4,82 (br s, 1 H), 4,40 (br s, 2 H), 3,62-3,55 (m, 2 H), 3,40-3,20 (m, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 1,15 (t, 3 H); MS (El) por Ci2H15BrN4O2: 327 (MH+).

Exemplo 15b. 6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-(2-(piperidin-1-il)etil)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-um: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) πδ,08 (s, 1 H), 5,39 (br s, 1 5 H), 4,59 (br s, 2 H), 3,55-3,40 (m, 2 H), 2,70-2,50 (m, 6 H), 2,52 (s, 3 H), 1,62-1,58 (m,4 H), 1,46-1.40 (m, 2 H), 1,27 (t, 3 H); MS (El) por C17H24BrN5O: 394 (MH+).

Exemplos Biológicos Exemplos Biológicos1 Ensaio Protocolo PI3K alfa Luciferase-Par Luminescência Química

A atividade PI3Ka é medida como a percentagem de ATP consumida durante a reação de quinase usando “luciferase-luciferin-coupled chemiluminescence”. Reaçãos foram conduzidas no “384-well white, medium 15 binding microtiter plates (Greiner)”. Reações de Quinase foram iniciadas combinando compostos de testes, ATP, substrato (PIP2), e quinase em um 20 μL volume em uma solução de tampão. No ensaio padrão PI3Kalpha o tampão é composto de 50 mM Tris, pH 7,5, 1 mM EGTA, 10 mM MgCI2, 1 mM DTT e 0,03% CHAPS. O ensaio padrão de concentração por enzima, ATP, e 20 substrato são 0,5-1,1 nM, 1pM, e 7,5 μM, respectivamente. A mistura da reação foi incubada à temperatura ambiente por aproximadamente 2 h, seguindo por reação de quinase, a 10 pL alíquota de mistura de luciferase- luciferin (Promega Quinase-Glo) foi acrescentada e o sinal de luminescência química medido usando um “prato de leitura Victor 2 (Perkin Elmer)”. A 25 consumação total de ATP foi limitada para 40-60% e valores de controle IC50 compostos bem correlatos com referências de literatura.

Certos compostos da invenção foram testado em ensaios e demonstram a habilidade para ligar PI3K.. Por exemplo, em uma concretização da invenção, o inibidor PI3K é selecionado de compostos na 30 Tabela 1 tendo uma afinidade PI3K-ligação de cerca 9 i IM ou menos. Em outra concretização, o Inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3K de cerca de 5 iM ou menos. Em outra concretização, o Inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3K de cerca 3 I.M ou menos. Em outra concretização, o inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3K de cerca 2 nM ou menos. Em outra concretização, o Inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo a afinidade de ligação PI3K de cerca de 1 l iM ou menos. Em outra concretização, o Inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3K de cerca de 0,6 LM ou menos. Em outra concretização, o inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3K de cerca de 0,3 UM ou menos. Em outra concretização, o inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3K de cerca de 0,5 LM ou menos. Em outra concretização, o inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3Kde cerca de 0, 3 l lM ou menos. Em outra concretização, o inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3K de cerca de 0,2 rM ou menos. Em outra concretização, o inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3K de cerca de 0,1 nM ou menos. Em outra concretização, o inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3K de cerca de 0,04 í lM ou menos. Em outra concretização, u inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3K de cerca de 0,020 i Mou menos.

Exemplo Biológico 2 Ensaio Fosfo AKT

Células PC3 foram espalhadas sobre pratos 6-well com 150.000 células/boas. Células foram cultivadas por 3 dias, então tratadas com compostos em meio livre de soro por 3 h. EGF (100 ng/ml) foi acrescentada nos últimos 10 min. Células foram lisadas no tampão TENN. Fosfo T308 Akt e total Akt foram quantificados por ELISA e executado de acordo com o protocolo de ensaio de Biofontes. As leituras de fosfo Akt foram normalizadas para leitura total Akt.

Exemplo Biológico 3 Ensaio Fosfo S6

Células PC3 foram espalhadas sobre 96-well pratos com 8.000 células/boas.

Para cada experimento, células foram espalhadas e tratadas em pratos duplicados: um prato por fosfo S6 CellELISA, e um prato por total S6 CellELISA. Células foram cultivadas sobre os pratos por 3 dias, então tratada com compostos em meio livre de soro por 3 h em triplicidade. Células foram fixadas com 4% formaldéido, extinta com 0,6% H2O2, bloqueada com 5% BSA, incubada com anticorpo fosfo S6 ou anticorpo total S6 durante a noite, incubadas com “goat-anti-rabbit-lgG-HRP" por 1 h, e desenvolvidas em substrato de luminescência química.

Exemplo Biológico 4 PIP3 ensaio

Células MCF-7 cresceram no prato 10-cm e foram enfraquecidas por 3 horas na DMEM, e então tratada com compostos por 20 minutos. Nos últimos 2 minutos da incubação com os compostos, foi acrescentado EGF (100 ng/ml) para estimular a produção de PIP3. O meio foi aspirado e as células foram raspadas com 10% de ácido tricloro acético. Os lipídeos foram extraídos em pelotas, depois as células lisadas foram centrifugadas. O PIP3 extraído de células de lípideos foi quantificado com 0 ensaio “AlphaScreen [Registered TM of PerkinElmer]’ ensaio no qual Grp1-PH é usado como uma sonda específicao PIP3. A quantidade de células PIP3 foi calculada de curvas padrões de diC8 PI (3,4,5) P3.

Exemplo Biológico 5-10 Modelos In vivo

Ratos fêmeas e machos livres de afetos (NCr) 5-8 semanas de idade e pesando aproximadamente 20 g foram usados no modelo seguinte. Antes do incio dos estudos, os animais foram permitidos para aclimatação por um mínimo de 48 h. Durante estes estudos, os animais foram providos de alimento e água ad libitum e instalados em um quarto condicionado a 70-75°F e 60% humidade relativa. Um ciclo de 12 h de luz e 12 h de escuro foi mantido com cronômetros automáticos. Todos os animais foram examinados diariamente por indução de composto ou morte de tumor relatadas. PC-3 células de humanos adenocarcinoma prostático foram cultivadas in vitro no DMEM (Mediatech) suplementada com 20% de Soro Fetal Bovino (Hiclone), Penicilina-Streptomicina e ácidos de amino não essenciais a 37°C em uma atmosfera umidificada de 5% CO2. No dia 0, células foram colhidas por tripsinização e 3x106 células (passagem 13, 99% viabilidade) em 0,1 mL de gelo frio em solução de sal balanceado de Hank implantados subcutaneamente.no flanco traseiro de ratos fêmeas de 5-8 semanas. Um transponder foi implantado em cada rato para identificação, e os animais foram monitorados diariamente por sintomas clínicos e sobrevivência. Os pesos corporais foram armazenados diariamente. U-87 MG células humanas de glioblastoma foram cultivadas in vitro na DMEM (Mediatech) suplementada com 10% de Soro Fetal Bovino (Hiclone), Penicilina-Streptomicina e ácidos de amino não essenciais a 37°C em uma atmosfera umidificada de 5% CO2 . No dia 0, células foram colhidas por tripsinização e 2x106 células (passagem 5, 96% viabilidade) em 0,1 mL de solução de gelo frio e sal balanceado de Hank foram implantados intradermalmente no flanco traseiro dos ratos fêmeas de 5-8 semanas de idade. Um transponder foi implantado em cada rato para identificação, e animais foram monitorados diariamente por sintomas clínicos e sobrevivência. Pesos corporais foram armazenados diariamente. A549 células humanas de carcinoma foram cultivadas in vitro na DMEM (Mediatech) suplementada com 10% de Soro Fetal Bovino (Hiclone), Penicilina-Streptomicina e ácidos de amino não essenciais a 37°C em uma atmosfera umidificada de 5% CO2. No dia 0, células foram colhidas por tripsinização e 10x106 células (passagem 12, 99% viabilidade) em 0,1 mL de solução de gelo frio e sal balanceado de Hank foram implantados intradermalmente no flanco traseiro dos ratos fêmeas de 5-8 semanas de idade. Um transponder foi implantedo em cada rato para identificação, e animais foram monitorados diariamente por sintomas clínicos e sobrevivência. Pesos corporais foram armazenados diariamente. A2058 células humanas melanoma foram cultivadas in vitro na DMEM (Mediatech) suplementada com 10% de Soro Fetal Bovino (Hiclone), Penicilina-Streptomicina e ácidos de amino não essenciais a 37°C em uma atmosfera umidificada de 5% CO2. No dia 0, células foram colhidas por tripsinização e 3x106 células (passagem 3, 95% viabilidade) em 0,1 mL de solução de gelo frio e sal balanceado de Hank foram implantados intradermalmente no flanco traseiro dos ratos fêmeas de 5-8 semanas de idade. Um transponder foi implantedo em cada rato para identificação, e animais foram monitorados diariamente por sintomas clínicos e sobrevivência. Pesos corporais foram armazenados diariamente. WM-266-4 células humanas melanoma foram cultivadas in vitro na DMEM (Mediatech) suplementada com 10% de Soro Fetal Bovino (Hiclone), Penicilina-Streptomicina e ácidos de amino não essenciais a 37°C em uma atmosfera umidificada de 5% CO2. No dia 0, células foram colhidas por tripsinização e 3x106 células (passagem 5, 99% viabilidade) em 0,1 mL de solução de gelo frio e sal balanceado de Hank foram implantados intradermalmente no flanco traseiro dos ratos fêmeas de 5-8 semanas de idade. Um transponder foi implantedo em cada rato para identificação, e animais foram monitorados diariamente por sintomas clínicos e sobrevivência. Pesos corporais foram armazenados diariamente.

Para tumores subcutâneos ou intradermais, a média do peso do tumor de cada animal nos respectivos grupos de controle e tratamento foi determinado três semanas durante 0 estudo. O peso do tumor (TW) foi determinado por medir diâmetros perpendiculares com um calibre, usando a seguinte Fórmula:

Peso do tumor (mg) = [volume do tumor = comprimento (mm) x largula2 (mm2)]/2 Estes dados foram armazenados e plotados sobre um peso do tumor vs. dias de pós implantação, gráfico de linha é representado graficamente como uma indicação da razão de crescimento do tumor. Percentagem de inibição do crescimento do tumor (TGI) é determinada com a seguinte Fórmula:

onde Xo = peso médio de todos os tumores do grupo no dia Xf = peso médio do grupo tratado no dia f Yf = peso médio do grupo de controle veiculado no dia f Se tumores regrediram abaixo de seus tamanhos iniciais, então o percentual de regressão do tumor é determinado com a seguinte Fórmula:

O tamanho do tumor é calculado individualmente para cada tumor para obter um valor médio ± SEM valor por cada grupo experimental. A significância estatística é determinada usando o “2-tailed Student’s t-tesf (significância definida como P<0.05).

Exemplos de Composição Farmacêutica

As seguintes representativas formulações farmacêuticas contém um composto da Fórmula I.Formulação de Tablete

Os seguintes ingredients são misturados intimamente e prensados em um simples Tablete.

Os seguintes ingredientes são misturados e colocados em uma dura cápsula gelatinosa.

Os seguintes ingredientes são misturados para formar uma suspensão para administração oral.

Os seguintes ingredients são misturados para formar uma Formulação injetável

Todos os ingredients acima, exceto água, são combinados e aquecidos para 60° C -70° C. com agitação. A quantidade suficiente de água a 60° C é então acrescentada com vigorosa agitação para emulsificar os ingredientes, e água então acrescentada q.s. para 100g.

Formulação Supositório

Um Supositório de peso total 2,5 g é preparado por misturar os compostos da invenção com “Witepsol.RTM. H-15” (trigliceridio saturado de ácido graxo vegetal; “Riches-Nelson, lnc.r New York)”, e possui a seguinte composição:

A antecendente invenção foi descrita em alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo, com o propósito de clareamento e entendimento. A invenção foi descrita com referências para várias concretizações e técnicas específicas. Entretando será entendido que muits variações e concretizações podem ser realizadas permanecendo o espírito e escopo da invenção.Será evidente para um experiente na matéria que trocas e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações ncluídas. Entretanto, será entendido que as descrições acima é entendida para ser ilustrativa e não restritiva.. O escopo da invenção pode, por causa disto, ser determinado não com referência para o acima descrito, mas no lugar disso ser determinado com referência para as seguintes reivindicações em apêndice, como o completo escopo de equivalentes para tais reivindicações intituladas.

Todas as patentes, aplicações de patentes e publicações citadas nesta aplicação são aqui incorporadas por referência em seus inteiros ou todos os propósitos para uma mesma extensão como se cada patente individual, aplicação de patente e publicação fossem individualmente designadas.

Claims (32)

1. Um composto de Fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: R1 ser é hidrogênio, metil, etil, propil, isopropil, 2-hidroxipropil, 3- hidroxipropil, 2-etoxietil, 3-metoxipropil, 3-etoxipropil, 3-isopropoxipropil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, benzil ou 2-piperidin-1-iletil; R2 ser hidrogênio, metil, etil, propil, isopropil, terc-butil, 3-aminopropil, 3- (N-metilamino)-propil, 3-(N, N-dimetilamino)-propil, 2-fluoroetil ou 2,2,2- trifluoroetil; R4 ser metil ou etil; R5 ser hidrogênio; e R6 ser fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, tienil, tiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, furanil, pirrolil, triazolil, tetrazolil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil ou benzoxazolil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R8; e cada R8, quando presente, ser independentemente fenil, fluoro, cloro, metoxi, feniloxi, trifluorometil, metil, benzil, ciano ou N-terc-butoxicarbonil.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é metil.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é etil, isopropil, ciclopentil ou ciclohexil.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 é etil.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, tienil, tiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, furanil, pirrolil, triazolil, tetrazolil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil ou benzoxisoxil, c cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos R8.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que cada R8, quando presente, é independentemente metil, benzil, ciano, fenil, N- terc-butoxicarbonil ou halo.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é pirazolil, imidazolil, tienil, tiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, furanil, pirrolil, triazolil ou tetrazolil; cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos R8.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, tien- 2-il, tien-3-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol- 5-il, isoxazol-3- il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, 1,2,3-oxadiazol-4-il, 1,2,3- oxadiazol-5-il, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 1,2,4-oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il, furan-2-il, furan-3-il, pirrol-2-il, pirrol-3-il, triazol- 4-ilo, triazol-5-ilo ou tetrazol-5- ilo; cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos R8.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R4 é metil.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é pirazinil, pirimidinil ou piridazinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos R8.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R4 é metil.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio, R4 é metil, R1 é etil, isopropil, ciclopentil ou ciclohexil e R6 é piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, tienil, tiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, furanil, pirrolil, triazolil, tetrazolil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil ou benzoxazolil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos R8.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é metil, etil, propil, isopropil, terc-butil, 3-aminopropil, 3-(N-metilamino)- propil, 3- (N,N-dimetilamino)-propil, 2-fluoroetil ou 2,2,2-trifluoroetil.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R4 é metil.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R1 é etil, isopropil, ciclopentil ou ciclohexil.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R1 é etil.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R6é piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, tienil, tiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, furanil, pirrolil, triazolil, tetrazolil, indolil, benzimidazolil, benzzoofuranil ou benzoxisoxil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos R8.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que cada R8, quando presente, é independentemente metil, benzil, ciano, fenil, N-terc-butoxicarbonil ou halo.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R6 é pirazolil, imidazolil, tienil, tiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, furanil, pirrolil, triazolil ou tetrazolil; cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos R8.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R6 é pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol- 5-il, tien- 2-il, tien-3-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, isoxazol-3- il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, 1,2,3-oxadiazol-4-il, 1,2,3- oxadiazol-5-il, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 1,2,4-oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il, furan-2-il, furan-3-il, pirrol-2-il, pirrol-3-il, triazol-4-ilo, triazol-5-ilo ou tetrazol-5- ilo; cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos R8.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R4 é metil.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R6 é pirazinil, pirimidinil ou piridazinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos R8.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R4 é metil.

24. Composto caracterizado por: 6-bromo-8-etil-4-metil-2-[(1-metiletil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 6-bromo-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 6-bromo-2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-ona; 6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-[3-(metiloxi)propil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona; 6-bromo-2-(etilamino)-8-[2-(etiloxi)etil]-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-(2-piperidin-1-iletil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona; 6-bromo-2-(etilamino)-8-[3-(etiloxi)propil]-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-{3-[(1-metiletil)oxi]propil}pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-ona; 6-bromo-2-(etilamino)-8-(3-hidroxipropil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 6-bromo-2-(etilamino)-8-(2-hidroxietil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 6-bromo-8-ciclopropil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 6-bromo-8-ciclopentil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-ona.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 6-bifenil-4-il-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 6-(2,4-difluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 6-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[4-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 6-(2,4-diclorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 6-(3,4-difluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[2-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[4-(feniloxi)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 6-[2,4-bis(metiloxi)fenil]-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona; 8-etil-2-(etilamino)-6-(3-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-6-(2-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona; 8-etil-2-(etilamino)-6-(4-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[3-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 6-(3-clorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 6-(4-clorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(4-metil-2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(4-metil-3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 1,1-dimetiletil2-[8-etil-2-(etilamino)-4-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il]-1H-pirrole-1-carboxilato; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirrol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 6-(5-cloro-2-tienil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-O-ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-pirimidin-5-ilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-6-furan-3-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[1-(fenilmetil)-1H-pirazol-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-ona; 2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-6-(1H-indol-6-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(5-fenil-2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-(etilamino)-6-furan-3-il-4-metil-8-(1-metiletil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-ciclo-hexil-2-(etilamino)-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-ciclopentil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona; 2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona; 8-ciclopentil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona; 8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirido[2,3d]pirimidin- 7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-4-metil-2-(metilamino)-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-ciclopentil-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-[(2-fluoroetil)amino]-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-ona; 2-amino-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-4-metil-8-(fenilmetil)-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-4-metil-6-(4-metil-3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-c]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-6-(4-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-6-(3-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-6-(2-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-4-metil-6-(3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-6-furan-3-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-4-metil-6-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-4-metil-6-[4-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-c]pirimidin-7(81)-ona; 2-amino-6-(4-clorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-6-(3-clorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-6-isoxazol-4-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-6-furan-2-il-4-metilpirido[2,3-c]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-6-(2,4-diclorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-a]pirimidin-7(8H)-ona; 5-(2-amino-8-etil-4-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)tiofeno-2- carbonitrila; 2-amino-8-etil-4-metil-6-pirimidin-5-ilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-6-(1H-imidazol-5-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(81)-ona; 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-1,2,3-triazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-tetrazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1-metil-1H-pirrol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-4,8-dietil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;e 2-amino-8-ciclopentil-4-metil-6-(1,3-tiazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.

26. Composição farmacêutica caracterizada por um composto da reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(4-metil-2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(4-metil-3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 1,1-dimetiletil2-[8-etil-2-(etilamino)-4-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il]-1H-pirrole-1-carboxilato; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirrol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 6-(5-cloro-2-tienil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-pirimidin-5-ilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-6-furan-3-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-6-(1H-indol-6-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(5-fenil-2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-(etilamino)-6-furan-3-il-4-metil-8-(1-metiletil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-ciclo-hexil-2-(etilamino)-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-ciclopentil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona; 2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona; 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona; 8-ciclopentil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona; 8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-ona; 2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 8-etil-4-metil-2-(metilamino)-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;e 8-etil-2-[(2-fluoroetil)amino]-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-c]pirimidin- 7(8H)-ona; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-ciclopentil-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-4-metil-8-(fenilmetil)-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-4-metil-6-(4-metil-3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-4-metil-6-(3-tienil)pirido[2,3-d]-pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-6-furan-3-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-4-metil-6-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-6-isoxazol-4-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-6-furan-2-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 5-(2-amino-8-etil-4-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)tiofeno-2- carbonitrila; 2-amino-8-etil-4-metil-6-pirimidin-5-ilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-6-(1H-imidazol-5-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-1,2,3-triazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-tetrazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1-metil-1H-pirrol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 2-amino-4,8-dietil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;e 2-amino-8-ciclopentil-4-metil-6-(1,3-tiazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H )-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

30. Uso do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.

31. Uso, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão de células não pequenas, melanoma, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pâncreas, carcinoma da próstata, leucemia mielóide aguda (LMA), leucemia mielóide crônica (LMC) ou carcinoma da tireóide.

32. Uso, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de ovário, câncer cervical, câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal ou glioblastoma.