ES2432046T3 - Piridopirimidinonas inhibidoras de PI3Kalfa - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula I: o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o 5 solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R8; X es -NR3-; R3 es hidrógeno; R4 es alquilo opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno; y R6 es fenilo, acilo o heteroarilo, en donde el fenilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9; cada R8, cuando está presente, es independientemente hidroxi, halo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilaminoalquilo o alcoxialquilamino; y cada R9, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, heterocicloalquilo o heteroarilo y donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, cada uno solo o como parte de otro grupo dentro de R9, está opcional e independientemente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino y dialquilamino.

Description

Piridopirimidinonas inhibidoras de PI3Kalfa.

Campo de la Invención

Esta invención se refiere al campo de las proteínas quinasas y sus inhibidores. En particular, la invención se refiere a inhibidores las vías de señalización de fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) y sus métodos de uso.

Sumario de la técnica relacionada

La conexión entre la fosforilación anómala de proteínas y la causa o la consecuencia de enfermedades es conocida desde hace más de 20 años. En consecuencia, las proteínas quinasas se han convertido en un grupo muy importante de dianas de fármacos. Véase Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Varios inhibidores de proteínas quinasas se han utilizado clínicamente en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, tales como cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo diabetes y accidente cerebrovascular. Véase Cohen, Eur.

J. Biochem., 268:5001-5010 (2001).

Las proteínas quinasas son una familia de enzimas grande y diversa que catalizan la fosforilación de proteínas y desempeñan un papel crítico en la señalización celular. Las proteínas quinasas pueden ejercer efectos reguladores positivos o negativos, dependiendo de su proteína diana. Las proteína quinasas están implicadas en las vías de señalización específicas que regulan funciones celulares, tales como, aunque sin limitación, el metabolismo, la progresión del ciclo celular, la adhesión celular, la función vascular, la apoptosis y la angiogénesis. El mal funcionamiento de la señalización celular se ha asociado con muchas enfermedades, siendo las más caracterizados de las cuales cáncer y diabetes. Han sido bien documentadas la regulación de la transducción de señales por las citoquinas y la asociación de las moléculas de señales con protooncogenes y genes supresores de tumores. Del mismo modo, se ha demostrado la conexión entre diabetes y estados relacionados y niveles desregulados de las proteínas quinasas. Véase, por ejemplo, Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17 (11): 1345-1353 (2000). Las infecciones virales y los estados relacionados también se han asociado con la regulación de proteínas quinasas. Park et al. Cell 101 (7), 777-787 (2000).

La fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3Kα), una proteína quinasa de especificidad dual, se compone de una subunidad reguladora de 85 kDa y una subunidad catalítica de 110 kDa. La proteína codificada por este gen representa la subunidad catalítica, que utiliza ATP para fosforilar PtdIns, PtdIns4P y PtdIns(4,5)P2. PTEN, un supresor tumoral que inhibe el crecimiento celular a través de múltiples mecanismos, puede desfosforilar PIP3, el producto principal de PIK3CA. A su vez es necesaria PIP3 para la translocación de la proteína quinasa B (AKT1, PKB) a la membrana celular, donde es fosforilada y activada por las quinasas situadas aguas arriba (hacia el extremo 5'). El efecto de PTEN sobre la muerte celular está mediado por la vía PIK3CA/AKT1.

La PI3Kα ha sido implicada en el control de la reorganización del citoesqueleto, la apoptosis, el tráfico vesicular y los procesos de proliferación y diferenciación. El aumento del número de copias y la expresión de PIK3CA se asocia con una serie de tumores malignos, tales como cáncer de ovario (Campbell et al., Cancer Res. 2004, 64, 7678-7681; Levine et al., Clin. Cancer Res. 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum. Mutat. 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol. Oncol. 2005, 97, 26-34); cáncer del cuello uterino, cáncer de mama (Bachman et al., Cancer Biol. Ther. 2004, 3, 772-775: Levine et al., supra; Li et al., Breast Cancer Res. Treat. 2006, 96, 91-95; Saal et al., Cancer Res. 2005, 65, 2554-2559; Samuels and Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224), cáncer colorrectal (Samuels et al., Science 2004, 304, 554; Velho et al., Eur. J. Cancer 2005, 41, 1649-1654), cáncer endometrial (Oda et al., Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673), carcinomas gástricos (Byun et al., Int. J. Cancer 2003, 104, 318-327; Li et al., supra;. Velho et al., supra; Lee et al. Oncogene 2005, 24, 1477-1480), carcinoma hepatocelular (Lee et al, id), cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas (Tang et al., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion et al., Am. J. Respir. Crit Care. Med. 2004, 170, 1088-1094), carcinoma de tiroides (Wu et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 90, 46884693), leucemia mielógena aguda (LMA) (Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066), leucemia mieloide crónica (LMA) (Hickey and Cotter, J. Biol. Chem. 2006, 281, 2441-2450) y glioblastomas (Hartmann et al., Acta Neuropathol (Berl.) 2005, 109, 639-642; Samuels et al., supra). El documento EP-A1 1277738 describe derivados heteroarílicos bicíclicos y tricíclicos que inhiben la PI3K.

En vista del importante papel de la PI3Kα en los procesos biológicos y estados morbosos son deseables los inhibidores de esta proteína quinasa.

Sumario de la invención

Lo siguiente resume solamente determinados aspectos de la Invención y no se pretende que sea limitativo de su naturaleza. Estos aspectos y otros aspectos y realizaciones se describen más completamente a continuación.

La Invención proporciona compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la PI3K que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferantes, tales como cáncer, en seres humanos. Esta Invención también proporciona métodos de preparación de los compuestos, métodos de uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferantes en seres humanos y composiciones farmacéuticas que contienen dichos

compuestos. Un primer aspecto de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I:

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde

R1

5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R8;

10 X es -NR3-; R3 es hidrógeno; R4 es alquilo opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno; y R6 es fenilo, acilo o heteroarilo, en donde el fenilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5

15 grupos R9; cada R8, cuando está presente, es independientemente hidroxi, halo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilaminoalquilo o alcoxialquilamino; y cada R9, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo,

20 ariloxi, heterocicloalquilo o heteroarilo, y donde el cilcloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, cada uno solo o como parte de otro grupo dentro de R9, están independiente y opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino y dialquilamino.

También se describe en la presente memoria un compuesto de Fórmula II:

25 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; X es S, SO2 o -NR3-;

30 R2 es hidrógeno, haloalquilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquil-arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos R8; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7

35 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -NR3a-, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi de C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;

40 R5 es hidrógeno, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi de C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y R6 es hidrógeno, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -NR3b-, alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi de C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente

5 sustituido; los grupos R6 sustituibles están sustituidos además opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9; cada R8, cuando está presente, es independientemente hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi de C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilaminoalquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilcarboxiheterocicloalquilo de C1-C6 oxi-alquil de C1C6-heterocicloalquilo, aminoalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo

10 opcionalmente sustituido, aril-alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; cada R9, cuando está presente, es independientemente halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi de C1-C6 opcionalmente sustituido; alcoxialquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, carboxialquilo

15 de C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.

En otro aspecto, la invención se dirige a una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 48. En

20 otro aspecto la invención proporciona un compuesto que es 8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona o 2-amino-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona.

Se describe también un método de inhibir PI3K, que comprende poner en contacto una célula con un compuesto de Fórmula I o II, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, o con una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o II y un vehículo, excipiente o

25 diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se describe también un método de inhibir la actividad in vivo de PI3Kα, comprendiendo el método administrar a un paciente una cantidad eficaz inhibidora de PI3Kα de un compuesto de Fórmula I o II o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables o una de sus composiciones farmacéuticas.

Se describe también un método para tratar una enfermedad, trastorno o síndrome, comprendiendo dicho método

30 administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o II, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o II y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto o un solo estereoisómero o una mezcla de sus

35 estereoisómeros opcionalmente en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45, para uso en medicina. Un aspecto adicional de la invención proporciona un compuesto o un solo estereoisómero o una mezcla de sus estereoisómeros, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45, opcionalmente en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento cáncer.

40 Otro aspecto de la invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I, que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula 7(a):

donde R6 es fenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9 (como se ha definido en el sumario de la invención) y R1 y R4 son como se han definido en el sumario de la invención; con un 45 compuesto intermedio de Fórmula R2NH2 (donde R2 es como se ha definido en el sumario de la invención) proporcionando un compuesto de Fórmula I(a):

o

(b) hacer reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula 18:

5 donde R1 y R4 son como se han definido en el sumario de la invención; con tributil-1-etilvinilestaño o con un compuesto intermedio de Fórmula R6B(OH)2, donde R6 es fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9 (como se ha definido en el sumario de la invención) proporcionando respectivamente un compuesto de Fórmula I(a) o I(b):

10 o

(c) hacer reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula 25(a):

donde R1 y R4 son como se han definido en el sumario de la invención; con un compuesto intermedio de R2NH2 (donde R2 es como se ha definido en el sumario de la invención) proporcionando un compuesto de Fórmula I(a); y

(d) opcionalmente además resolver los isómeros individuales; y

(e) opcionalmente además modificar uno de los grupos R1, R2, R4 y R6. Descripción detallada de la invención Abreviaturas y definiciones [0016] Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados que se indican a continuación:

Abreviatura

Significado

Ac

acetilo

br

ancho

ºC

grados centígrados

c-

ciclo

CBZ

carbobenzoxi = benciloxicarbonilo

d

doblete

dd

doblete de dobletes

dt

doblete de tripletes

DCM

diclorometano

DME

1,2-dimetoxietano

DMF

N,N-dimetilformamida

DMSO

dimetilsulfóxido

dppf

1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno

EI

Ionización por impacto de electrones

g

gramo(s)

h

hora(s)

HPLC

cromatografía de líquidos a alta presión

L

litro(s)

M

molar o molaridad

M

multiplete

mg

miligramo(s)

MHz

megahertzios (frecuencia)

min

minutos(s)

mL

mililitro(s)

µL

microlitro(s)

µM

micromol(es) o micromolar

mM

Milimolar

mmol

milimoles(s)

mol

mol(es)

MS

análisis por espectrometría de masas

N

normal o normalidad

nM

nanomolar

NMR

espectroscopía de resonancia magnética nuclear

Q

cuartete

RT

temperatura ambiente

s

singulete

t o tr

triplete

TFA

ácido trifluoroacético

THF

tetrahidrofurano

TLC

cromatografía en capa fina

[El símbolo "-" significa un enlace sencillo, "=" significa un enlace doble, "≡" significa un enlace triple,

significa una enlace sencillo o doble. El símbolo se refiere a un grupo en un doble enlace, que ocupa cualquier posición en el extremo de un doble enlace al cual está unido el símbolo; es decir, es ambigua la geometría, E- o Z-, del doble enlace. Cuando un grupo se representa separado de su Fórmula precursora, se usará

" al final del enlace que fue teóricamente escindido para separar grupo de su Fórmula estructural
׽ "10 el símbolo

precursora.

Cuando las estructuras químicas se representan o describen, a menos que se indique explícitamente lo contrario, se supone que todos los carbonos tienen sustitución de hidrógeno para ajustarse a una valencia de cuatro. Por ejemplo, en la estructura del lado izquierdo del siguiente esquema, hay nueve hidrógenos implicados. Los nueve 15 hidrógenos se representan en la estructura de la derecha. A veces, un átomo particular en una estructura se describe en fórmula textual que tiene un hidrógeno o hidrógenos como sustitución (hidrógeno expresamente definido), por ejemplo, - CH2CH2-. Un experto normal en la técnica entenderá que las técnicas descriptivas

mencionadas anteriormente son comunes en las técnicas químicas para proporcionar brevedad y simplicidad a la descripción de estructuras por lo demás complejas.

Si un grupo "R" se representa "flotando" en un sistema de anillo, como por ejemplo en la Fórmula:

a continuación, a menos que se defina lo contrario, un sustituyente "R" puede residir en cualquier átomo del sistema 10 de anillos, suponiendo la sustitución de un hidrógeno representado, implicado o expresamente definido de uno de los átomos del anillo, siempre y cuando se forme una estructura estable.

Si un grupo "R" se representa flotando en un sistema de anillos condensados, como por ejemplo en las Fórmulas:

a continuación, a menos que se defina lo contrario, un sustituyente "R" puede residir en cualquier átomo del sistema de anillos condensados, suponiendo el reemplazo de un hidrógeno representado (por ejemplo el -NH- en la Fórmula anterior), hidrógeno implicado (por ejemplo como en la Fórmula anterior, donde no se muestran los hidrógenos pero se entiende que están presentes) o hidrógeno expresamente definido (por ejemplo, donde en la Fórmula anterior, "Z"

20 es igual a =CH-) de uno de los átomos del anillo, siempre que se forme una estructura estable. En el ejemplo representado, el grupo "R" puede residir en cualquiera de los anillos de 5 miembros o de 6 miembros del sistema de anillos condensados. En la Fórmula representada anteriormente, cuando y es por ejemplo 2, entonces los dos "R" pueden residir en cualquiera de los dos átomos del sistema de anillos, suponiendo de nuevo que cada uno remplaza un hidrógeno representado, implicado o expresamente definido en el anillo.

25 Cuando un grupo "R" se representa "que existe" en un sistema de anillo que contiene carbonos saturados, como por ejemplo en la Fórmula:

donde, en este ejemplo, "y" puede ser más de uno, suponiendo que cada uno sustituye un hidrógeno realmente representado, implicado o expresamente definido en el anillo; entonces, a menos que se defina lo contrario, cuando

30 la estructura resultante es estable, dos "R" pueden residir en el mismo carbono. Un ejemplo sencillo es cuando R es un grupo metilo; puede existir un dimetilo geminal en un carbono del anillo representado (un carbono "anular"). En otro ejemplo, los dos R en el mismo carbono, incluyendo dicho carbono, pueden formar un anillo, creando de este modo una estructura de anillo espirocíclico (un grupo "espirociclilo") con el anillo representada por ejemplo en la Fórmula:

"Acilo" significa un radical -C(O)R, donde R es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo,

tal como se definen en la presente memoria, por ejemplo, acetilo, trifluorometilcarbonilo o 2-metoxietilcarbonilo y similares.

"Acilamino" significa un radical -NRR', donde R es hidrógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi y R' es acilo, tal como se definen en la presente memoria.

"Aciloxi" significa un radical -OR, donde R es acilo, tal como se define en la presente memoria, por ejemplo, cianometilcarboniloxi y similares.

"Administración" y sus variantes (por ejemplo, "administrar" un compuesto) con referencia a un compuesto de la invención significa introducir el compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema del animal que necesita tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o su profármaco se proporciona en combinación con uno o más de otros agentes activos (por ejemplo, cirugía, radiación y quimioterapia, etc.), se entiende que "administración" y sus variantes incluyen cada uno la introducción simultánea y secuencial del compuesto o su profármaco y otros agentes.

"Alquenilo" significa un significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a 6 átomos de carbono, conteniendo dicho el radical al menos un doble enlace, por ejemplo, etenilo, propenilo, 1-but-3-enilo y 1-pent-3-enilo y similares.

"Alcoxi" significa un grupo -OR, donde R es un grupo alquilo como se define en la presente memoria. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y similares.

"Alcoxialquilo" significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con al menos uno, preferiblemente uno, dos o tres grupos alcoxi, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen metoximetilo y similares.

"Alcoxialquilamino" significa un grupo -NRR', donde R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo y R' es alcoxialquilo, como se define en la presente memoria.

"Alcoxialquilaminoalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con al menos uno, específicamente uno o dos, grupo(s) alcoxialquilamino, como se define en la presente memoria.

"Alcoxicarbonilo" significa un grupo -C(O)R, donde R es alcoxi, como se define en la presente memoria.

"Alquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente saturado ramificado de tres a 6 átomos de carbono por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo (incluyendo todas las formas isómeras) o pentilo (incluyendo todas las formas isómeras) y similares.

"Alquilamino" significa un grupo -NHR, donde R es alquilo, como se define en la presente memoria.

"Alquilaminoalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con uno o dos grupos alquilamino, como se define en la presente memoria.

"Alquilaminoalquiloxi" significa un grupo -OR, donde R es alquilaminoalquilo, como se define en la presente memoria.

"Alquilcarbonilo" significa un grupo -C(O)R, donde R es alquilo, como se define en la presente memoria.

"Alquinilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a 6 átomos de carbono, conteniendo dicho radical al menos un triple enlace, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares.

"Amino" significa -NH2.

"Aminoalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con al menos uno, específicamente uno, dos o tres, grupos amino.

"Aminoalquiloxi" significa un grupo -OR, donde R es aminoalquilo, como se define en la presente memoria.

"Arilo" significa un anillo mono-o bi-carbocíclico monovalente de seis a catorce miembros, donde el anillo monocíclico es aromático y al menos uno de los anillos del anillo bicíclico es aromático. A menos que se indique lo contrario, la valencia del grupo puede estar localizada en cualquier átomo de cualquier anillo del radical, siempre que lo permitan las reglas de valencia. Los ejemplos representativos incluyen fenilo, naftilo e indanilo y similares.

"Arilalquilo" significa un radical alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con uno o dos grupos arilo, como se define en la presente memoria, por ejemplo, bencilo y fenetilo, y similares.

"Ariloxi" significa un grupo -OR, donde R es arilo, como se define en la presente memoria.

"Carboxialquilo" significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con al menos uno, específicamente uno o dos, grupo(s) -C(O)OH.

"Cicloalquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente, saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático)monocíclico o bicíclico condensado, de tres a diez átomos de carbono en el anillo. El radical hidrocarbonado bicíclico condensado incluye sistemas de anillos puenteados. A menos que se indique lo contrario, la valencia del grupo puede estar localizada en cualquier átomo de cualquier anillo del radical, siempre que lo permiten las reglas de valencia. Uno o dos átomos de carbono del anillo pueden estar sustituidos por un grupo -C(O)-, -C(S)- o -C(=NH). Más específicamente, el término cicloalquilo incluye, aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclohex-3-enilo, y similares.

"Cicloalquilalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con al menos uno, específicamente uno o dos, grupo(s) cicloalquilo, como se define en la presente memoria.

"Dialquilamino" significa un radical -NRR', donde R y R' son alquilo como se definen en la presente memoria o un derivado de N-óxido o uno de sus derivados protegidos, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, N,N-metilpropilamino

o N,N-metiletilamino, y similares.

"Dialquilaminoalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con uno o dos grupos dialquilamino, como se define en la presente memoria.

"Dialquilaminoalquiloxi" significa un grupo -OR, donde R es dialquilaminoalquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen 2-(N,N-dietilamino)-etiloxi, y similares.

"Sistema policíclico condensado" o "sistema de anillos condensados" significa un sistema de anillos policíclico que contiene anillos puenteados o condensados, es decir, que dos anillos tienen más de un átomo compartido en sus estructuras de anillo. En esta solicitud, los sistemas policíclicos condensados y de anillos condensados no son necesariamente todos sistemas de anillos aromáticos. Normalmente, pero no necesariamente, los sistemas policíclicos condensados comparten un conjunto vecinal de átomos, por ejemplo, naftaleno o 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno. Un sistema de anillos espiro no es un sistema policíclico condensado según esta definición, sino que los sistemas de anillos policíclicos condensados de la invención pueden por si mismos tener anillos espiro unidos a ellos a través de un único átomo del anillo del sistema policíclico condensado. En algunos ejemplos, como apreciarán los expertos normal en la técnica, dos grupos adyacentes de un sistema aromático pueden estar condensados entre sí para formar una estructura de anillo. La estructura de anillos condensados puede contener heteroátomos y puede estar opcionalmente sustituida con uno o más grupos. Además, hay que señalar que los carbonos saturados de dichos grupos condensados (es decir, estructuras de anillos saturados) pueden contener dos grupos de sustitución.

"Halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

"Haloalcoxi" significa un grupo -OR', donde R' es haloalquilo, como se define en la presente memoria, por ejemplo, trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi, y similares.

"Haloalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con uno o más halógenos, específicamente uno a cinco átomos de halógeno, por ejemplo, trifluorometilo, 2-cloroetilo y 2,2-difluoroetilo, y similares.

"Heteroarilo" significa un radical monovalente monocíclico, bicíclico condensado o tricíclico condensado de 5 a 14 átomos en los anillos, que contienen uno o más, específicamente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en los anillos seleccionados independientemente de -O-, -S(O)n- (n es 0, 1 o 2), -N-, -N(Rx)- y siendo carbonos los restantes átomos de los anillos, en donde el anillo que comprende un radical monocíclico es aromático y en donde al menos uno de los anillos condensados que comprende un radical bicíclico o tricíclico es aromático. Uno o dos átomos de carbono de cualquiera de los anillos no aromáticos que comprenden un radical bicíclico o tricíclico puede estar reemplazados por un grupo -C(O)-, -C(S)- o -C(=NH)-. Rx es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo o alquilsulfonilo. El radical bicíclico condensado incluye sistemas de anillos puenteados. A menos que se indique lo contrario, la valencia puede estar localizada en cualquier átomo de cualquier anillo del grupo heteroarilo, siempre que lo permitan las reglas de valencia. Cuando el enlace de valencia se encuentra en el nitrógeno, está ausente Rx . Más específicamente, el término heteroarilo incluye, aunque sin limitación, 1,2,4-triazolilo, 1,3,5-triazolilo, ftalimidilo, piridinilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, indolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo (incluyendo, por ejemplo, 2,3-dihidro1H-indol-2-ilo o 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo y similares), isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, bencimidazolilo, benzodioxol-4-ilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indolizinilo, naftiridin-3-ilo, ftalazin-3-ilo, ftalazin-4-ilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo (incluyendo, por ejemplo, tetrahidroisoquinolin-4-ilo o tetrahidroisoquinolin-6-ilo y similares), pirrolo[3,2-c]piridinilo (incluyendo, por ejemplo, pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilo o pirrolo[3,2-c]piridin-7-ilo y similares), benzopiranilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo y sus derivados o N-óxidos o uno de sus derivados protegidos.

"Heteroarilalquilo" significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con al menos uno, específicamente uno o dos grupo(s) heteroarilo, como se define en la presente memoria.

"Heteroátomo" se refiere a O, S, N o P.

"Heterocicloalquilo" significa un grupo monocíclico monovalente saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático) de 3 a 8 átomos en el anillo o un grupo bicíclico condensado monovalente saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático) de 5 a 12 átomos en el anillo, en el que uno o más, específicamente uno, dos, tres o 5 cuatro heteroátomos del anillo están seleccionados independientemente de O, S(O)n (n es 0, 1 o 2), N,N(Ry) (donde Ry es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo o alquilsulfonilo), siendo carbono los restantes átomos del anillo. Uno o dos átomos de carbono del anillo pueden estar sustituidos con un grupo -C(O)-, -C(S)- o -C(=NH)-. El radical bicíclico condensado incluye sistemas de anillos puenteados. A no ser que se indique lo contrario, la valencia del grupo puede estar localizada en cualquier átomo de cualquier anillo del radical, siempre que lo permiten las reglas de valencia. Cuando el enlace de valencia está localizado en un átomo de nitrógeno, está ausente Ry. Más específicamente, el término heterocicloalquilo incluye, aunque sin limitación, azetidinilo, pirrolidinilo, 2oxopirrolidinilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, morfolinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, tetrahidropiranilo, 2-oxopiperidinilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, perhidroazepinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo,

15 quinuclidinilo , isotiazolidinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, decahidroisoquinolilo, tetrahidrofurilo y tetrahidropiranilo, y sus derivados y N-óxidos o uno de sus derivados protegidos.

"Heterocicloalquilalquilo" significa un radical alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con uno o dos grupos heterocicloalquilo, como se define en la presente memoria, por ejemplo, morfolinilmetilo, N-pirrolidiniletilo y 3-(N-azetidinil)propilo, y similares.

"Heterocicloalquilalquiloxi" significa un grupo -OR, donde R es heterocicloalquilalquilo, como se define en la presente memoria.

"Sistema de anillos puenteados saturados" se refiere a un sistema de anillos bicíclico o policíclico que no es aromático. Dicho sistema puede contener insaturación aislada o conjugada, pero no anillos aromáticos o heteroaromáticos en su estructura central (pero puede tener sustitución aromática sobre el mismo). Por ejemplo,

25 hexahidro-furo[3,2-b]furano, 2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-indeno, 7-aza-biciclo[2.2.1]heptano y 1,2,3,4,4a,5,8,8aoctahidro-naftaleno están todos incluidos en la clase "sistema de anillos puenteados saturados".

"Espirociclio" o "anillo espirocíclico" se refiere a un anillo procedente de un carbono anular particular de otro anillo. Por ejemplo, como se representa a continuación, un átomo de anillo de un sistema de anillos puenteados saturados (anillos B y B'), pero no un átomo de cabeza de puente, puede ser un átomo compartido entre el sistema de anillos puenteados saturados y un espirociclilo (anillo A) unido al mismo. Un espirociclilo puede ser carbocíclico o heteroalicíclico.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que puede o no producirse el evento o circunstancia descritos posteriormente

35 y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia se produce y casos en los que no se produce. Un experto normal en la técnica entendería con respecto a cualquier molécula descrita que contenga uno o más sustituyentes opcionales, solamente se entiende que están incluidos los compuestos estéricamente prácticos y/o sintéticamente factibles. "Opcionalmente sustituido" se refiere a todos los modificadores posteriores en un término. Así, por ejemplo, en el término "aril-alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido", la sustitución opcional puede ocurrir tanto en la porción de "alquilo de C1-8" como en la porción "arilo" de la molécula que pueden o no pueden estar sustituidas. A continuación en la definición de "sustituido" se presenta una lista de sustituciones opcionales ilustrativas.

"Alcoxi opcionalmente sustituido" significa un grupo -OR, donde R es alquilo opcionalmente sustituido, como se define en la presente memoria.

45 "Alquilo opcionalmente sustituido" significa un radical alquilo, como se define en la presente memoria, opcionalmente sustituido con uno o más grupo(s), específicamente uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos, seleccionado(s) independientemente de alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano, cianoalquilaminocarbonilo, alcoxi, alqueniloxi, hidroxi, hidroxialcoxi, halo, carboxi, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquil-S(O)0-2-, alquenil-S(O)0-2-, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonil-NRc- (donde Rc es hidrógeno, alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi o cianoalquilo), alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alquilaminoalquiloxi, dialquilaminoalquiloxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alcoxialquiloxi y -C(O)NRaRb (donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi o cianoalquilo).

"Alquenilo opcionalmente sustituido" significa un radical alquilo, como se define en la presente memoria, opcionalmente sustituido con uno o más grupo(s), específicamente uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos, seleccionado(s) independientemente de alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano, cianoalqulaminocarbonilo, alcoxi, alqueniloxi, hidroxi, hidroxialcoxi, halo, carboxi, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquil-S (O)0-2-, alquenil-S(O)0-2-, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonil-NRc- (donde Rc es hidrógeno, alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi o cianoalquilo), alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alquilaminoalquiloxi, dialquilaminoalquiloxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alcoxialquiloxi y -C(O)NRaRb (donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi o cianoalquilo).

"Amino opcionalmente sustituido" se refiere al grupo -N(H)R o -N(R)R, donde cada R se selecciona independientemente del grupo: alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, -S(O)2-(alquilo opcionalmente sustituido), -S(O)2-(arilo opcionalmente sustituido), -S(O)2(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) y -S(O)2-(heteroarilo opcionalmente sustituido). Por ejemplo, "amino opcionalmente sustituido" incluye dietilamino, metilsulfonilamino y furanil-oxi-sulfonamino.

"Aminoalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con al menos uno, específicamente uno o dos, grupo(s) amino opcionalmente sustituido(s), como se define en la presente memoria.

"Arilo opcionalmente sustituido" significa un grupo arilo, como se define en la presente memoria, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de acilo, acilamino, aciloxi, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alcoxi, alqueniloxi, halo, hidroxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, carboxi, ciano, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminoalcoxi, o arilo es pentafluorofenilo. Dentro de los sustituyentes opcionales de "arilo", alquilo y alquenilo ya sean solos o como parte de otro grupo (incluyendo, por ejemplo, el alquilo en alcoxicarbonilo), están opcional e independientemente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco halo.

"Arilalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con arilo opcionalmente sustituido, como se define en la presente memoria.

"Cicloalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo cicloalquilo, como define en la presente memoria, sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de acilo, aciloxi, acilamino, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alcoxi, alqueniloxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, halo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, nitro, alcoxialquiloxi, aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, carboxi y ciano. Dentro de los sustituyentes opcionales anteriores de "cicloalquilo", alquilo y alquenilo ya sean solos o como parte de otro sustituyente del anillo cicloalquilo, están opcional e independientemente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco halo, por ejemplo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalqueniloxi o haloalquilsulfonilo.

"Cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo alquilo sustituido con al menos uno, específicamente uno o dos grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos, como se define en la presente memoria.

"Heteroarilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de acilo, acilamino, aciloxi, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alcoxi, alqueniloxi, halo, hidroxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, carboxi, ciano, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi y dialquilaminoalcoxi. Dentro de los sustituyentes opcionales de "heteroarilo", alquilo y alquenilo ya sean solos o como parte de otro grupo (incluyendo, por ejemplo, el alquilo de alcoxicarbonilo), están opcional e independientemente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco halo.

"Heteroarilalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con al menos uno, específicamente uno o dos grupo(s) heteroarilo opcionalmente sustituido(s), como se define en la presente memoria.

"Heterocicloalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heterocicloalquilo, como se define en la presente memoria, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de acilo, acilamino, aciloxi, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alcoxi, alqueniloxi, halo, hidroxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, carboxi, ciano, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminoalcoxi, o arilo es pentafluorofenilo. Dentro de los sustituyentes opcionales de "heterocicloalquilo", alquilo y alquenilo ya sean solos o como parte de otro grupo (incluyendo, por ejemplo, el alquilo de alcoxicarbonilo), están opcional e independientemente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco halo.

"Heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con al menos uno, específicamente uno o dos, grupo(s) heterocicloalquilo opcionalmente sustituido(s) como se define en la presente memoria.

El "rendimiento" para cada una de las reacciones descritas en la presente memoria se expresa como un porcentaje del rendimiento teórico.

"Paciente" para los fines de la presente invención incluye seres humanos y otros animales, particularmente mamíferos y otros organismos. Así, los métodos son aplicables tanto a terapia humana como a aplicaciones veterinarias. En una realización preferida el paciente es un mamífero y en una realización más preferida el paciente es un ser humano.

"Enfermedades o estados dependientes de quinasas" se refieren a estados patológicos que dependen de la actividad de una o más proteínas quinasas. Las quinasas participan ya sea directa o indirectamente en las vías de transducción de señales de una variedad de actividades celulares, incluyendo proliferación, adhesión, migración, diferenciación e invasión. Las enfermedades asociadas con actividades de quinasas incluyen crecimiento tumoral, neovascularización patológica que soporta el crecimiento de tumores sólidos y asociada con otras enfermedades en las que está implicada una excesiva vascularización local, tales como enfermedades oculares (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad y similares) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide y similares).

Si bien no se desea vincularse a ninguna teoría, las fosfatasas también pueden desempeñar un papel en "enfermedades o estados dependientes de quinasas" como las quinasas correspondientes; es decir, las quinasas fosforilan y las fosfatasas desfosforilan, por ejemplo, los sustratos proteínicos. Por lo tanto, los compuestos de la invención, aunque modulan la actividad de quinasa como se describe en la presente memoria, también pueden modular, directa o indirectamente, la actividad de fosfatasa. Esta modulación adicional, si está presente, puede ser sinérgica (o no) con la actividad de los compuestos de la invención hacia una quinasa o familia de quinasas relacionada o de otro modo interdependiente. En cualquier caso, como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la invención son útiles para tratar enfermedades caracterizadas en parte por niveles anómalos de proliferación celular (es decir, el crecimiento tumoral), muerte celular programada (apoptosis), migración e invasión celular y angiogénesis asociada con el crecimiento tumoral.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto de la invención, que cuando se administra a un paciente, mejora un síntoma de la enfermedad. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, el estado de la enfermedad y su gravedad, la edad del paciente a tratar y similares. La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada rutinariamente por una persona de experiencia ordinaria en la técnica, teniendo en cuenta sus conocimientos y esta descripción.

"Cáncer" se refiere a estados morbosos de proliferación celular, incluyendo, aunque sin limitación: Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmonar: carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hanlartoma condromatoso, inesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinorna, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, liomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, liomioma); Del tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilms (nefroblastoma), linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hepático: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Óseo: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, cordoma maligno de células gigantes, osteocronfroma (exostosis ostecartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; del sistema nervioso: Cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantomas, osteítis defomante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinomas [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma; Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma de cuello uterino, displasia de cuello uterino pre-tumoral), ovarios (carcinoma de ovarios [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células granulosas-tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma); Hematológico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferantes, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; Cutáneo: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, nevus displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y de glándulas suprarrenales: neuroblastoma. Por lo tanto, el término "célula cancerosa" como se proporciona en la presente memoria, incluye una célula afectada por cualquiera de los estados identificados anteriormente.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original, Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas. Información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se puede encontrar en el texto Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, que se incorpora en la presente memoria como referencia o S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19.

Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, así como ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido glucoheptónico, 4,4'-metilen-bis-(ácido 3hidroxi-2-en-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc.-butilacético, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido ptoluenosulfónico y ácido salicílico, y similares.

Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es reemplazado por un ion metálico, tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares. Las sales preferibles son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico. Los ejemplos de bases orgánicas incluyen isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina , purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, trometamina, N-metilglucamina, resinas de poliamina, y similares. Bases orgánicas ilustrativas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.

"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad, trastorno o síndrome, como se usa en la presente memoria, incluye: (i) la prevención de que se produzca la enfermedad, trastorno o síndrome en un ser humano, es decir, hacer que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad, trastorno o síndrome en un animal que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, trastorno o síndrome, pero que aún no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad, trastorno o síndrome; (ii) la inhibición de la enfermedad, trastorno o síndrome, es decir, la detención de su desarrollo; y (iii) el alivio de la enfermedad, trastorno o síndrome, es decir, la provocación de la regresión de la enfermedad, trastorno o síndrome. Como es conocido en la técnica, los ajustes para el suministro sistémico frente al localizado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la interacción de fármacos y la gravedad del estado puede ser necesario y serán determinables con experimentación de rutina por los expertos ordinarios en la técnica.

Realizaciones de la invención

Una realización (A) de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilquilo opcionalmente sustituido. Específicamente, R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido. Más específicamente, R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido con uno o dos hidroxi, alquilo sustituido con alcoxi, cicloalquilo, arilalquilo o heterocicloalquilalquilo. Incluso más específicamente, R1 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2-etoxietilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo, 3-isopropoxipropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo o 2-piperidin-1-il-etilo. Incluso aún más específicamente, R1 es etilo, isopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Incluso aún más específicamente, R1 es etilo.

Otra realización (B) de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde R2 es hidrógeno o alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R8. Específicamente, R2 es hidrógeno o alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R8. Más específicamente, R2 es hidrógeno

o alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R8; y cada uno de R8, cuando está presente, se selecciona independientemente de amino, alquilamino, dialquilamino y halo. Incluso más específicamente, R2 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc.-butilo, 3-aminopropilo, 3-(N-metilamino)propilo, 3-(N,N-dimetilamino)-propilo, 2-fluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo. Incluso aún más específicamente, R2 es hidrógeno o etilo. Incluso aún incluso más preferiblemente, R2 es hidrógeno.

En otra realización de la invención, R2 es hidrógeno.

En otra realización de la invención, R2 es alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R8. Específicamente, R2 es alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R8; y cada uno de R8, cuando está presente, se selecciona independientemente de amino, alquilamino, dialquilamino y halo. Incluso más específicamente, R2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc.-butilo, 3-aminopropilo, 3-(N-metilamino)propilo, 3- (N,N-dimetilamino)-propilo, 2-fluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo. Incluso aún más específicamente, R2 es etilo.

Otra realización (C) de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde R4 es alquilo opcionalmente sustituido. Específicamente, R4 es metilo o etilo. Más específicamente, R4 es metilo.

R6

Otra realización (D) de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde es acilo. Más específicamente, R6 es alquilcarbonilo. Incluso más específicamente, R6 es acetilo.

Otra realización (E) de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9. Específicamente, R6 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9; y cada uno de R9, cuando está presente, se selecciona independientemente de arilo, halo, alcoxi, ariloxi y haloalquilo. Más específicamente, R6 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9; y cada uno de R9, cuando está presente, se selecciona independientemente de fenilo, fluoro, cloro, metoxi, feniloxi y trifluorometilo. Incluso más específicamente, R6 es fenilo, fenilo sustituido con fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, fenilo sustituido con cloro y fluoro, metoxifenilo, dimetoxifenilo, feniloxifenilo o trifluorometilfenilo. Incluso aún más específicamente, R6 es fenilo, 2-fenil-fenilo, 3-fenil-fenilo, 4-fenil-fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4feniloxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometilfenilo.

Otra realización (F) de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde R6 es fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9.

Otra realización (G) de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9.

Una realización más específica (G1) de la realización G se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde R6 es un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos R9. Más específicamente, R6 es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con un R9 , donde R9, cuando está presente, es halo. Incluso más específicamente, R6 es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirazin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo o piridazin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos R9.

Una realización aún más específica (G2) de la realización G se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde R6 es pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con un R9, donde R9, cuando está presente, es halo. Incluso más específicamente, R6 es pirazin-2-ilo, pirazin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo o piridazin-4-ilo.

Una realización más específica (G3) de la realización G se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde R6 es heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos R9. Específicamente R6 es pirazolilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, triazolilo o tetrazolilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con un R9, donde R9, cuando está presente, es alquilo, arilalquilo, ciano, arilo, alcoxicarbonilo o halo. Más específicamente, R6 es pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol3-ilo, triazol-1-ilo, triazol-4-ilo, triazol-5-ilo, tetrazol-1-ilo o tetrazol-5-ilo; estando cada uno opcionalmente sustituido con un R9 donde R9, cuando está presente, es metilo, bencilo, ciano, fenilo, N-terc.-butoxicarbonilo o cloro. Incluso más específicamente, R6 es pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, tien-2ilo, tien-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, triazol-4-ilo, triazol-5-ilo o tetrazol-5-ilo; estando cada uno opcionalmente sustituido con un R9, donde R9, cuando está presente, es metilo, bencilo, ciano, fenilo, N-terc.butoxicarbonilo o cloro.

Una realización más específica (G4) de la realización G se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde R6 es tienilo, pirrolilo, furanilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con un R9, donde R9, cuando está presente, es metilo, bencilo, ciano, fenilo, N-terc.-butoxicarbonilo o cloro. Específicamente, R6 es tien-2-ilo, tien-3-ilo, pirrol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, triazol-5-ilo o tetrazol-5-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con un R9 ,donde R9, cuando está presente, es metilo, bencilo, ciano, fenilo, N-terc.butoxicarbonilo o cloro. Más específicamente, R6 es tien-2-ilo, tien-3-ilo, 5-ciano-tien-2-ilo, 4-metil-tien-2-ilo, 4-metiltien-3-ilo, 5-cloro-tien-5-ilo, 5-fenil-tien-2-ilo, pirrol-2-ilo, N-terc.-butoxicarbonil-pirrol-2-ilo, N-metil-pirrol-2-ilo, furan-2ilo, furan-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, N-bencil-pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, triazol-5-ilo o tetrazol-5-ilo.

Una realización más específica (G5) de la realización G se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde R6 es tien-2ilo, tien-3-ilo, pirrol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, triazol-5-ilo o tetrazol-5-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con un R9 donde R9, cuando está presente, es metilo, bencilo, ciano, fenilo, N-terc.-butoxicarbonilo o cloro.

Una realización más específica (G6) de la realización G se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde R6 es indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo o benzoisoxazolilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9. Específicamente, R6 es indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, bencimidazol-2-ilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, bencimidazol-7-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-3-ilo, benzofuran-4-ilo, benzofuran-5-ilo, benzofuran-6-ilo, benzofuran-7-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzoxazol-4-ilo, benzoxazol-5-ilo, benzoxazol-6-ilo, benzoxazol-7-ilo, benzoisoxazol-3-ilo, benzoisoxazol-4-ilo, benzoisoxazol-5-ilo, benzoisoxazol-6-ilo o benzoisoxazol-7-ilo; estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9. Más específicamente, R6 es indol-6-ilo.

Otra realización de la invención (H) se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido; X es -NH-; R2 es hidrógeno o alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R8; R4 es alquilo; R5 es hidrógeno; R6 es fenilo o heteroarilo, en donde el fenilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos R9; cada uno de R8, cuando está presente, es independientemente amino, alquilamino, dialquilamino o halo; y cada R9, cuando está presente, es independientemente alquilo, arilalquilo, ciano, arilo, alcoxicarbonilo o halo.

Otra realización de la invención (J) se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde R6 es pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5--ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, triazol-4-ilo, triazol-5-il o tetrazol-5-ilo; estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9.

Otra realización (K) de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde R1 es alquilo o cicloalquilo; R4 es metilo y R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9. Específicamente, cada R9, cuando está presente, es independientemente alquilo, arilalquilo, ciano, arilo, alcoxicarbonilo o halo. Específicamente, R6 es, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1,2,3oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, triazol-4-ilo, triazol-5-ilo o tetrazol-5-ilo; estando cada uno opcionalmente sustituido con un R9 ,donde R9, cuando está presente, es metilo, bencilo, ciano, fenilo o N-terc.-butoxicarbonilo.

Una realización más específica (K1) de la realización K se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde R2 es hidrógeno.

Una realización más específica (K2) de la realización K se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde R2 es metilo o etilo.

Otra realización (L) de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde R1 es alquilo o cicloalquilo; R4 es metilo; y R6 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9. Específicamente cada R9, cuando está presente, es independientemente halo, alcoxi o haloalquilo.

Otra realización (M) de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde R1 es alquilo o cicloalquilo; R4 es metilo; y R2 es hidrógeno.

Otra realización (N) de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I, donde R1 es alquilo o cicloalquilo; R4 es metilo; y R2 es alquilo opcionalmente sustituido.

También se describe en la presente memoria un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o síndrome, cuando la enfermedad está asociada a actividades celulares incontroladas, anómalas y/o no deseadas efectuadas directa o indirectamente por PI3Kα, comprendiendo dicho método administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula I o II o una de sus sale o solvatos farmacéuticamente aceptables o una de sus composiciones farmacéuticas. Específicamente, el compuesto es de Fórmula I.

También se describe un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o síndrome, comprendiendo dicho método administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables o una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Específicamente, la enfermedad es cáncer. Más específicamente, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata, leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia mielógena crónica (LMC) o carcinoma de tiroides. Incluso más específicamente, el cáncer es cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal o glioblastoma.

También se describe un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o síndrome, comprendiendo dicho método administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables o una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Específicamente, la enfermedad es cáncer. Más específicamente, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata, leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia mielógena crónica (LMC) o carcinoma de tiroides. Incluso más específicamente, el cáncer es cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal o glioblastoma.

También se describe un método para inhibir la actividad proliferante de una célula, comprendiendo el método administrar a una célula o a una pluralidad de células una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o II o una de sus sales, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables o una de sus composiciones farmacéuticas. Específicamente, el compuesto es de Fórmula I.

Los compuestos de la invención se pueden emplear en un método de cribado de agentes candidatos que se unen a, por ejemplo PI3Kα. La proteína se une a un soporte y se añade al ensayo un compuesto de la invención. Alternativamente, el compuesto de la invención está unido al soporte y se añade la proteína. Las clases de agentes candidatos entre los nuevos agentes de unión que pueden ser buscados incluyen anticuerpos específicos, agentes de unión no naturales identificados en cribados de quimiotecas, análogos de péptidos, etc. De particular interés son ensayos de cribado para agentes candidatos que tengan una baja toxicidad para las células humanas. Para este fin se puede usar una amplia variedad de ensayos, incluyendo ensayos in vitro de unión de proteína-proteína marcadas, ensayos de cambio de movilidad electroforética, inmunoensayos para unión de proteínas, ensayos funcionales (ensayos de fosforilación, etc.) y similares.

La determinación de la unión del agente candidato a, por ejemplo, PI3Kα se puede hacer de varias maneras. En un ejemplo, el agente candidato (el compuesto de la invención) se marca, por ejemplo, con un resto fluorescente o radiactivo y la unión se determina directamente. Por ejemplo, esto se puede hacer uniendo la totalidad o una porción de la proteína PI3Kα a un soporte sólido, añadiendo un agente de marcado (por ejemplo, un compuesto de la invención en el que al menos un átomo ha sido reemplazado por un isótopo detectable), lavando el exceso de reactivo y determinando si la cantidad del marcador está presente en el soporte sólido. Se pueden utilizar varias etapas de bloqueo y lavado como es conocido en la técnica.

El término "marcado" como se usa en la presente memoria se entiende que incluye tanto el marcaje directo e indirecto con un compuesto que proporciona una señal detectable, por ejemplo, radioisótopos, etiquetas fluorescentes, enzimas, anticuerpos, partículas, tales como partículas magnéticas, etiquetas quimioluminiscentes o moléculas de unión específica y similares. Las moléculas de unión específica incluyen parejas, tales como biotina y estreptavidina, digoxina y antidigoxina, y similares. Para los miembros de unión específica, el miembro complementario normalmente estará marcado con una molécula que proporcione la detección, de acuerdo con procedimientos conocidos, como se indica anteriormente. El marcador puede proporcionar directa o indirectamente una señal detectable.

En algunas realizaciones, sólo está marcado uno de los componentes. Por ejemplo, la proteína PI3Kα puede ser marcada en las posiciones de tirosina utilizando 125I o con fluoróforos. Alternativamente, pueden ser marcados con diferentes marcadores más de un componente; utilizando por ejemplo 125I para las proteínas y un fluoróforo para los agentes candidatos.

Los compuestos de la invención también pueden usarse como competidores para cribar candidatos a fármacos adicionales. Los términos "agente bioactivo candidato" o "fármaco candidato" o sus equivalentes gramaticales en la presente memoria describen cualquier molécula, por ejemplo, proteína, oligopéptido, molécula orgánica pequeña, polisacárido, polinucleótido, etc., cuya bioactividad ha de ser analizada. Pueden ser capaces de alterar directa o indirectamente el fenotipo de proliferación celular o la expresión de una secuencia de proliferación celular, incluyendo tanto secuencias de ácidos nucleicos como secuencias de proteínas. En otros casos se criba la alteración de la unión y/o la actividad de proteínas de proliferación celular. En el caso en que se criba la unión o actividad de proteínas, algunas realizaciones excluyen moléculas que ya se sabe que se unen a esa proteína particular. Realizaciones ilustrativas de ensayos descritos en la presente memoria incluyen agentes candidatos, que no se unen a la proteína diana en su estado natural endógeno, denominados en la presente memoria agentes "exógenos". En un ejemplo, los agentes exógenos excluyen además anticuerpos para PI3Kα.

Los agentes candidatos pueden abarcar numerosas clases químicas, aunque típicamente son moléculas orgánicas que tienen un peso molecular de más de aproximadamente 100 y menos de aproximadamente 2.500 daltons. Los agentes candidatos comprenden grupos funcionales necesarios para la interacción estructural con proteínas, particularmente enlaces de hidrógeno y unión lipofílica y normalmente incluyen al menos un grupo amina, carbonilo, hidroxilo, éter o un carboxilo, por ejemplo, al menos dos de los grupos químicos funcionales. Los agentes candidatos frecuentemente comprenden estructuras carbocíclicas o heterocíclicas y/o estructuras aromáticas o poliaromáticas sustituidas con uno o más de los grupos funcionales anteriores. Los agentes candidatos también se encuentran entre las biomoléculas, que incluyen péptidos, sacáridos, ácidos grasos, esteroides, purinas, pirimidinas, derivados, análogos estructurales o sus combinaciones.

Los agentes candidatos se obtienen de una amplia variedad de fuentes, incluyendo quimiotecas de compuestos sintéticos o naturales. Por ejemplo, están disponibles numerosos medios para la síntesis aleatoria y dirigida de una amplia variedad de compuestos orgánicos y biomoléculas, incluyendo la expresión de oligonucleótidos aleatorizados. Alternativamente, están disponibles o se producen fácilmente quimiotecas de compuestos naturales en forma de extractos bacterianos, fúngicos, vegetales y animales. Además, las quimiotecas y compuestos naturales

o producidos sintéticamente se modifican fácilmente por medios químicos, físicos y bioquímicos convencionales. Los agentes farmacológicos conocidos pueden ser sometidos a modificaciones químicas dirigidas o aleatorias, tales como acilación, alquilación, esterificación, amidificación para producir análogos estructurales.

En un ejemplo, la unión del agente candidato se determina por el uso de ensayos de unión competitiva. En este ejemplo, el competidor es un resto de unión que se sabe que se une a PI3Kα, tal como un anticuerpo, péptido, pareja de unión, ligando, etc. Bajo ciertas circunstancias, puede haber unión competitiva entre el agente candidato y el resto de unión, desplazando el resto de unión al agente candidato.

En algunas realizaciones, se marca el agente candidato. El agente candidato o el competidor o ambos, se añaden primero a la proteína PI3Kα, si está presente, durante un tiempo suficiente para permitir la unión. Las incubaciones se pueden realizar a cualquier temperatura que facilite la actividad óptima, típicamente entre 4ºC y 40ºC.

Los períodos de incubación se seleccionan para una actividad óptima, pero también pueden optimizarse para facilitar el cribado rápido de alto rendimiento. Por lo general, será suficiente entre 0,1 y 1 horas. Generalmente el exceso de reactivo se elimina o se retira por lavado. Se añade luego el segundo componente y se comprueba la presencia o ausencia del componente marcado que indica la unión.

En un ejemplo, se añade primero el competidor, seguido por el agente candidato. El desplazamiento del competidor es una indicación de que el agente candidato se está uniendo a PI3Kα y por tanto es capaz de unirse a PI3Kα y potencialmente modular su actividad. En esta realización, puede estar marcado cualquiera de los componentes. Así, por ejemplo, si el competidor está marcado, la presencia de marcador en la solución de lavado indica desplazamiento por el agente. Alternativamente, si el agente candidato está marcado, la presencia del marcador en el soporte indica desplazamiento.

En una realización alternativa, se añade primero el agente candidato, con incubación y lavado, seguido por el competidor. La ausencia de unión por el competidor puede indicar que el agente candidato está unido a PI3Kα con una mayor afinidad. Por lo tanto, si el agente candidato está marcado, la presencia del marcador en el soporte, junto con la falta de unión de competidor, puede indicar que el agente candidato es capaz de unirse a PI3Kα.

Puede ser de utilidad identificar el sitio de unión de PI3Kα. Esto se puede hacer de varias maneras. En una realización, una vez se identifica PI3Kα como unida al agente candidato, la PI3Kα se fragmenta o modifica y se repiten los ensayos para identificar los componentes necesarios para la unión.

Se analiza la modulación cribando los agentes candidatos capaces de modular la actividad de PI3Kα que comprende las etapas de combinar un agente candidato con PI3Kα, como anteriormente y determinando una alteración en la actividad biológica de la PI3Kα. Por lo tanto, en esta realización, el agente candidato debe tanto unirse (aunque esto puede no ser necesario) como alterar su actividad biológica o bioquímica, como se define en la presente memoria. Los métodos incluyen tanto métodos de cribado in vitro como de cribado in vivo de células para analizar alteraciones de la viabilidad celular, la morfología y similares.

Alternativamente, la detección diferencial se puede utilizar para identificar fármacos candidatos que se unen a PI3Kα natural, pero no se puede unir a PI3Kα modificada.

En los ensayos se pueden utilizar controles positivos y controles negativos. Por ejemplo, todas las muestras de control y de ensayo se realizan al menos por triplicado para obtener resultados estadísticamente significativos. La incubación de muestras se realiza durante un tiempo suficiente para la unión del agente a la proteína. Después de la incubación, las muestras se liberan por lavado del material unido no específicamente y se determina la cantidad de agente generalmente marcado unido. Por ejemplo, cuando se emplea un radiomarcador, las muestras pueden ser sometidas a recuento en un contador de centelleo para determinar la cantidad de compuesto unido.

En los ensayos de cribado se puede incluir una variedad de otros reactivos. Estos incluyen reactivos como sales, proteínas neutras, por ejemplo, albúmina, detergentes, etc., que se pueden utilizar para facilitar la óptima unión proteína-proteína y/o reducir las interacciones no específicas o de fondo. También se pueden utilizar reactivos que de otro modo mejoren la eficacia del ensayo, tales como inhibidores de proteasas, inhibidores de nucleasas, agentes anti-microbianos, etc. La mezcla de componentes puede añadirse en cualquier orden que proporcione la unión requerida.

Los expertos en la técnica entenderán que ciertos complejos proteína-ligando cristalizados, en particular complejos PI3Kα-ligando-ligando y sus correspondientes coordenadas de la estructura de rayos X se pueden utilizar para revelar nueva información estructural útil para la comprensión de la actividad biológica de las quinasas, como se describe en la presente memoria. Además, las características estructurales claves de las proteínas anteriormente mencionadas, particularmente la forma del sitio de unión a ligandos, son útiles en métodos para el diseño o la identificación de moduladores selectivos de quinasas y para resolver las estructuras de otras proteínas con características similares. Tales complejos proteína-ligando, que tienen compuestos de la invención como su componente ligando, son un aspecto de la invención.

Así mismo, los expertos en la técnica apreciarán que se pueden usar dichos cristales de calidad de rayos X adecuados como parte de un método para identificar un agente candidato capaz de unirse a las quinasas y modular su actividad. Tales métodos pueden caracterizarse por los siguientes aspectos: a) introducir en un programa informático adecuado, información que define un dominio de unión a ligando de una quinasa en una conformación (por ejemplo, tal como se define por las coordenadas de la estructura de rayos X obtenidas de cristales de calidad de rayos X adecuados como se describe anteriormente) en donde el programa informático crea un modelo de las estructuras tridimensionales del dominio de unión a ligando; b) introducir un modelo de la estructura tridimensional de un agente candidato en el programa informático; c) superponer el modelo del agente candidato sobre el modelo del dominio de unión a ligando; y d) evaluar si el modelo del agente candidato se adapta espacialmente al dominio de unión a ligando. Los aspectos a)-d) no se llevan a cabo necesariamente en el orden mencionado. Tales métodos pueden conllevar adicionalmente: realizar el diseño racional de fármacos con el modelo de la estructura tridimensional y seleccionar un agente candidato potencial junto con el modelo obtenido por ordenador.

Adicionalmente, los expertos en la técnica apreciarán que tales métodos pueden implicar además: emplear un agente candidato, así determinado para adaptarlo espacialmente al dominio de unión a ligando, en un ensayo de actividad biológica para la modulación de la quinasa y determinar si dicho agente candidato modula la actividad de quinasa en el ensayo. Tales métodos pueden incluir también administrar el agente candidato, determinado para modular la actividad quinasa, a un mamífero que padece una afección o estado tratable por la modulación de quinasa, tales como los descritos anteriormente.

También los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la invención se pueden utilizar en un método para evaluar la capacidad de un agente de ensayo de asociarse con una molécula o complejo molecular que comprenda un dominio de unión a ligando de una quinasa. Dicho método se puede caracterizar por los siguientes aspectos: a) crear un modelo informático de una cavidad de unión a quinasa usando las coordenadas estructurales obtenidas de cristales de calidad de rayos X adecuados de la quinasa; b) emplear algoritmos informáticos para realizar una operación de adaptación entre el agente de ensayo y el modelo informático de la cavidad de unión; y c) analizar los resultados de la operación de adaptación para cuantificar la asociación entre el agente de ensayo y el modelo informático de la cavidad de unión.

Compuestos representativos

[Los compuestos representativos de la invención se representan a continuación. Los ejemplos son meramente ilustrativos y de ningún modo limitan el alcance de la invención. Los compuestos de la invención son nombrados de acuerdo con la aplicación sistemática de las reglas de nomenclatura acordadas por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC), la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular (IUBMB) y el Chemical Abstracts Service (CAS). Los nombres fueron generados utilizando el programa informático de nomenclatura ACD/Labs 8.00, versión del producto 8.08.

Tabla 1

Ejemplo

Estructura Nombre

1

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

2

6-bromo-8-etil-4-metil-2-[(1-metiletil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

3

6-bromo-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-ona

4

6-bifenil-4-il-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

5

6-(2,4-difluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-ona

6

6-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-ona

7

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[4 -(metiloxi)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

8

6-(2,4-diclorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

9

6-(3,4-difluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7- (8H)-ona

10

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[2-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

11

6-bromo-2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]- pirimidin-7(8H)-ona

12

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[4-(feniloxi)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

13

6-[2,4-bis(metiloxi)fenil]-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7-(8H)-ona

14

8-etil-2-(etilamino) -6-(3-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

Ejemplo

Estructura Nombre

15

8-etil-2-(etilamino) -6-(2-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

16

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7- (8H)-ona

17

8-etil-2-(etilamino)-6-(4-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

18

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

19

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[3-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

20

6-(3-clorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

21

6-(4-clorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

22

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

23

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(4-metil-2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

24

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(4-metil-3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

25

2-[8-etil-2-(etilamino)-4-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il]1H-pirrol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

26

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirrol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

27

6-(5-cloro-2-tienil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

28

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-pirimidin-5-ilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

29

8-etil-2-(etilamino)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7-(8H)-ona

30

8-etil-2-(etilamino)-6-furan-3-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

31

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[1-(fenilmetil)-1H-pirazol-4-il]pirido[2,3-d]-pirimidin-7(8H)-ona

32

6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

33

2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]-pirimidin-7(8H)-ona

34

8-etil-2-(etilamino)-6-(1H-indol-6-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

35

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(5-fenil-2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

Ejemplo

Estructura Nombre

36

2-(etilamino)-6-furan-3-il-4-metil-8-(1-metiletil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

37

8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

38

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

39

8-ciclohexil-2-(etilamino)-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

40

6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-[3-(metiloxi)propil]pirido[2,3-d]pirimidin-7-(8H)-ona

41

6-bromo-2-(etilamino)-8-[2-(etiloxi)etil]-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7- (8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

42

6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-(2-piperidin-1-il-etil)pirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

43

6-bromo-2-(etilamino)-8-[3-(etiloxi)propil]-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-ona

44

6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-{3-[(1-metiletil)oxi]propil}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

45

6-bromo-2-(etilamino)-8-(3-hidroxipropil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7-(8H)-ona

46

6-bromo-2-(etilamino)-8-(2-hidroxietil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

47

6-bromo-8-ciclopropil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

48

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)pirido[2,3-d] irimidin-7(8H)ona

49

6-bromo-8-ciclopentil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

50

8-ciclopentil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]- pirimidin-7(8H)-ona

51

2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]- pirimidin-7(8H)-ona

52

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

53

2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

54

8-ciclopentil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

55

8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

56

2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

57

2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

58

8-etil-4-metil-2-(metilamino)-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

59

2-amino-8-ciclopentil-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7-(8H)-ona

60

8-etil-2-[(2-fluoroetil)amino]-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]- pirimidin-7(8H)-ona

61

2-amino-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7-(8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

62

2-amino-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

63

2-amino-4-metil-8-(fenilmetil)-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7-(8H)-ona

64

2-amino-8-etil-4-metil-6-(4-metil-3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

65

2-amino-8-etil-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

66

2-amino-8-etil-6-(4-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

67

2-amino-8-etil-6-(3-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

68

2-amino-8-etil-6-(2-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

69

2-amino-8-etil-4-metil-6-(3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

70

2-amino-8-etil-5-furan-3-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

71

2-amino-8-etil-4-metil-6-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

72

2-amino-8-etil-4-metil-6-[4-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

73

2-amino-6-(4-clorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

74

2-amino-6-(3-clorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

75

2-amino-8-etil-6-isoxazol-4-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

76

2-amino-8-etil-6-furan-2-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

77

2-amino-6-(2,4-diclorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

78

5-(2-amino-8-etil-4-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)- tiofeno-2-carbonitrilo

79

2-amino-8-etil-4-metil-6-pirimidin-5-ilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

80

2-amino-8-etil-6-(1H-Imidazol-5-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

81

2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-1,2,3-triazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

82

2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

83

2-amino-8-etil-4-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

84

2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-tetrazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

85

2-amino-8-etil-4-metil-6-(1-metil-1H-pirrol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

86

2-amino-6-bromo-8-ciclopentil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

87

2-amino-4,8-dietil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

88

2-amino-8-ciclopentil-4-metil-6-(1,3-tiazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

Administración general

En un aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de PI3K de acuerdo con la invención y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En ciertas otras realizaciones específicas, la administración es por vía oral. La administración de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o de una composición farmacéutica apropiada, puede llevarse a cabo a través de cualquiera de los modos de administración agentes aceptados que sirven para utilidades similares. Por lo tanto, la administración puede ser, por ejemplo, por vía oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica, transdérmica, intravaginal, intravesical, intracisternal o rectal, en forma de polvo sólido, semi-sólido, liofilizado tales como por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina elásticas blandas y duras o polvos o formas de dosificaciones líquidas, tales como soluciones, suspensiones o aerosoles o similares, específicamente en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración sencilla de dosificaciones precisas.

Las composiciones incluirán un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como el/un agente activo y, además, pueden incluir vehículos y adyuvantes, etc.

Los adyuvantes incluyen agentes conservantes, humectantes, de puesta en suspensión, edulcorantes, aromatizantes, perfumantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenes, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede conseguir por el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Si se desea, una composición farmacéutica de la invención también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH, antioxidantes y similares, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc.

La elección de la formulación depende de varios factores, tales como el modo de administración del fármaco (por ejemplo, para la administración oral, formulaciones en forma de comprimidos, píldoras o cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia fármaco. Recientemente, se han desarrollado especialmente formulaciones farmacéuticas para fármacos que muestran una mala biodisponibilidad basadas en el principio de que la biodisponibilidad puede aumentarse al aumentar el área superficial, es decir, disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 4.107.288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaños de 10 a 1.000 nm en las cuales el material activo está soportado sobre una matriz reticulada de macromoléculas. La patente de EE.UU. Nº 5.145.684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la que la sustancia fármaco se pulveriza hasta obtener nanopartículas (tamaño medio de las partículas de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y luego se dispersa en un medio líquido obteniéndose una formulación farmacéutica que exhibe una biodisponibilidad notablemente alta.

Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles, fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos, adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), sus mezclas adecuadas, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables, tal como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.

Una vía de administración específica es la oral, utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de gravedad del estado morboso que se ha de tratar.

Formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo) inerte habitual, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico o: (a) cargas o extendedores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes, como por ejemplo, derivados de celulosa, almidón, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, croscarmelosa sódica, silicatos complejos y carbonato sódico; (e) retardadores de la solución, como por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de la absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, estearato de magnesio y similares; (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita; e (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio o sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de tamponamiento.

Las formas de dosificación sólidas como se describe anteriormente se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de tal composición que liberen, de una manera retardada, el compuesto o compuestos activos en una cierta parte del tracto intestinal. Los ejemplos de composiciones embebidas que pueden usarse son sustancias polímeras y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.

Formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Tales formas de dosificación se preparan, por ejemplo, por disolución, dispersión, etc., de un(os) compuesto(s) de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares; agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3butilenglicol, dimetilformamida; aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán; o mezclas de estas sustancias y similares, para formar de este modo una solución o suspensión.

Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de puesta en suspensión, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilen-sorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y goma de tragacanto o mezclas de estas sustancias, y similares.

Las composiciones para administraciones rectales son, por ejemplo, supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con, por ejemplo, excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, funden, mientras están en una cavidad corporal adecuada y liberan su componente activo.

Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, polvos, pulverizaciones e inhalantes. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampones o propulsores que puedan ser requeridos. También se contemplan dentro del alcance de esta invención. formulaciones oftálmicas, pomadas, polvos y soluciones para los ojos.

Se pueden utilizar gases comprimidos para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.

Generalmente, dependiendo del modo pretendido de administración, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán aproximadamente 1% a aproximadamente 99% en peso de un(os) compuesto(s) de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y 99% a 1% en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. En un ejemplo, la composición contendrá entre aproximadamente 5% y aproximadamente 75% en peso de un(os) compuesto(s) de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, siendo el resto excipientes farmacéuticos adecuados.

Se conocen o serán evidentes, para los expertos en esta técnica métodos reales para preparar tales formas de dosificación; por ejemplo, véase REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990). La composición a administrar, en cualquier caso, contendrá una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de un estado morboso de acuerdo con las enseñanzas de esta invención.

Los compuestos de la invención, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz que variará dependiendo de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de los estados morbosos particulares y el hospedante sometido a terapia. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente a niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg por día. Para un adulto humano normal que tiene un peso de aproximadamente 70 kilogramos, es un ejemplo una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso al día. Sin embargo, puede variar la dosificación específica usada. Por ejemplo, la dosificación puede depender de cierto número de factores, incluyendo los requisitos del paciente, la gravedad de la afección a tratar y la actividad farmacológica del compuesto que se utiliza. La determinación de las dosificaciones óptimas para un paciente particular es bien conocida para los expertos en la técnica.

Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y el(los) otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Los compuestos de la presente invención de pueden utilizar alternativamente, de modo secuencial con agente(s) farmacéuticamente aceptable(s) conocido(s) cuando es inapropiada una formulación de combinación.

Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula I se describen a continuación en los Ejemplos de Composiciones farmacéuticas.

Utilidad

Ciertos compuestos de esta invención se han analizado usando el ensayo descrito en el Ejemplo Biológico 1 y se han determinado que son inhibidores de PI3K. Como tales compuestos de Fórmula I son útiles para el tratamiento de enfermedades, particularmente cáncer en el que la actividad de PI3K contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Por ejemplo, el cáncer en el que la actividad de PI3K contribuye a su patología y/o sintomatología incluye cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata, leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia mielógena crónica (LMC) o carcinoma de tiroides.

Se conocen en la técnica ensayos in vitro adecuados para medir la actividad de PI3K y su inhibición por compuestos. Para más detalles de un ensayo un in vitro para medir la actividad de PI3K véanse los Ejemplos biológicos, el Ejemplo 1 infra. Después de los ejemplos descritos en la presente memoria, así como lo que se describe en la técnica, los expertos en la técnica pueden determinar la actividad inhibidora de un compuesto de esta invención.

Los ensayos para la medición de la eficacia in vitro en el tratamiento de cáncer son conocidos en la técnica. Además, los modelos tumorales basados en células se describen en los Ejemplos Biológicos, Ejemplo 2, 3 y 4 infra.

Los modelos in vivo adecuados para el cáncer son conocidos por los expertos en la técnica. Para más detalles de modelos in vivo para adenocarcinoma de próstata, glioblastoma, carcinoma de pulmón y melanoma, véanse los Ejemplos Biológicos 5, 6, 7, 8, 9 y 10, infra.

Síntesis general

Los compuestos de esta invención se pueden preparar por los procedimientos de síntesis descritos a continuación. Los materiales de partida y los reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos están disponibles en proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI) o Bachem (Torrance, California) o se preparan por métodos conocidos por los expertos en la técnica, siguiendo procedimientos establecidos en referencias tales como Fieser and Fieser Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th edition) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos por los cuales se pueden sintetizar los compuestos de esta invención y se pueden hacer diversas modificaciones de estos esquemas y serán sugeridas a los expertos en la técnica basándose en esta descripción. Los materiales de partida y los productos intermedios de la reacción se pueden aislar y purificar, si se desea, utilizando técnicas convencionales, incluyendo, aunque sin limitación, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales pueden ser caracterizados utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente memoria se llevan a cabo a presión atmosférica y en un intervalo de temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 150ºC, más específicamente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 125ºC y más específicamente a aproximadamente la temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente 20ºC. A menos que se indique lo contrario (como en el caso de una hidrogenación), todas las reacciones se realizan bajo una atmósfera de nitrógeno.

Los profármacos se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Estas técnicas generalmente modifican los grupos funcionales apropiados en un compuesto dado. Estos grupos funcionales modificados regeneran grupos funcionales originales mediante manipulación de rutina o in vivo. Las amidas y ésteres de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales. Un estudio a fondo de los profármacos se proporciona en el texto de T. Higuchi and V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery System", Vol. 14 de ACS Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden tener en su estructura átomos de carbono asimétricos o átomos de nitrógeno cuaternizados. Los compuestos de Fórmula I que se pueden preparar por las síntesis descritas en la presente memoria pueden existir como estereoisómeros individuales, racematos y como mezclas de enantiómeros y diastereoisómeros. Los compuestos también pueden existir como isómeros geométricos. Todos estos estereoisómeros individuales, racematos y sus mezclas e isómeros geométricos se pretende que estén dentro del alcance de esta invención. Algunos de los compuestos de la invención pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, cuando está presente una cetona o aldehído, la molécula puede existir en la forma enólica; cuando está presente una amida, la molécula puede existir en forma del ácido imídico y cuando está presente una enamina, la molécula puede existir como una imina. Todos los tautómeros mencionados están dentro del alcance de la invención. En particular, imidazol-5-ilo y pirazol-5-ilo cada uno también puede existir en su formas tautómeras respectivas, imidazol-4-ilo y pirazol-3-ilo. Independientemente de la estructura o la terminología que se utilice, cada tautómero está incluido dentro del alcance de la invención.

La presente invención también incluye derivados de N-óxido y derivados protegidos de compuestos de Fórmula I. Por ejemplo, cuando los compuestos de Fórmula I contienen un átomo de nitrógeno oxidable, el átomo de nitrógeno se puede convertir en un N-óxido mediante métodos bien conocidos en la técnica. Cuando los compuestos de Fórmula I contienen grupos, tales como hidroxi, carboxi, tiol o cualquier grupo que contenga un(os) átomo(s) de nitrógeno, estos grupos pueden ser protegidos con un "grupo protector" adecuado. Una lista exhaustiva de grupos protectores adecuados se puede encontrar en el texto de T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991. Los derivados protegidos de compuestos de Fórmula I se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica.

5 Los métodos para la preparación y/o separación y aislamiento de estereoisómeros individuales a partir de mezclas racémicas o mezclas no racémicas de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los isómeros

(R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales o resolverse usando técnicas convencionales. Los enantiómeros (isómeros R y S) pueden resolverse por métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo por: formación de sales o complejos diastereoisómeros que pueden separarse, 10 por ejemplo, por cristalización; a través de la formación de derivados diastereoisómeros que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización, reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico del enantiómero, por ejemplo, oxidación o reducción enzimática, seguido de separación de los enantiómeros modificados y no modificados; o cromatografía de gas-líquido o de líquidos en un medio ambiente quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral, tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Se apreciará que 15 cuando un enantiómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, puede ser necesaria una etapa adicional para liberar la forma enantiómera deseada. Alternativamente, el enantiómero específico se puede sintetizar por síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos o convirtiendo el enantiómero en otro por transformación asimétrica. Para una mezcla de enantiómeros, enriquecida en un enantiómero particular, el enantiómero

20 componente principal puede enriquecerse adicionalmente (con pérdida concomitante en el rendimiento) por recristalización.

Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. En general, para los fines de la presente invención. las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.

25 La química para la preparación de los compuestos de esta invención es conocida por los expertos en la técnica. De hecho, puede haber más de un proceso para preparar los compuestos de la invención. Para obtener ejemplos específicos, consúltese M. Barvian et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 4606-4616; S. N. VanderWei et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 2371-2387; PL Toogood et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 2388-2406; J. Kasparec et al., Tetrahedron Letters 2003, 44, 4567-4570 y las referencias citadas en dichos documentos. Véase también la publicación previa a

30 la concesión de la solicitud de patente de Estados Unidos US2004/0009993 A1 (M. Angiolini et al.,) y las referencias citadas en dicho documento. Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan la invención.

De acuerdo con el Esquema 1 se puede preparar un compuesto de la invención, donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido. R2 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, R4 es metilo o etilo, R6 es fenilo o heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9 (tal como se define en el Sumario de la Invención) y

35 R2 es hidrógeno.

A una solución de sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea disponible comercialmente, en un disolvente tal como agua, se

añadió una base tal como carbonato de sodio y un compuesto intermedio de Fórmula 10 a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche o menos. Después de neutralización, se recogió 11 por filtración y luego se secó a vacío. El compuesto 11 se trató a continuación con el POCℓ3 y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 2 horas y después se concentró a vacío hasta sequedad. El compuesto 1 se puede

5 utilizar directamente en la siguiente reacción sin más purificación.

Se preparó un compuesto intermedio de Fórmula 2 haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula 1 con una amina primaria R1NH2 en un disolvente, tal como agua, y con calentamiento. A continuación el compuesto 2 se trató con monocloruro de yodo en un disolvente, tal como metanol, a alrededor de 0ºC y se dejó reaccionar aproximadamente durante la noche o menos, según fue necesario para que la reacción llegara a su finalización para 10 formar el compuesto 3. Después de completarse la reacción el residuo se trituró con acetona. El compuesto intermedio 3 se hizo reaccionar a continuación, en un disolvente, tal como DMA, con acrilato de etilo en presencia de una base, tal como trietilamina, y en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)2 y (+)BINAP. La mezcla reacción se calentó hasta aproximadamente 100ºC y se dejó reaccionar aproximadamente durante la noche o menos, según fue necesario, para que se completara la reacción y se formara el compuesto 4. Luego el compuesto 4 se purificó

15 opcionalmente por cromatografía en columna.

Se preparó el compuesto 5 tratando el compuesto 4 con DBU en presencia de una base, tal como DIPEA, a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se hizo reaccionar durante aproximadamente 15 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se trituró con acetona y se recogió por filtración obteniéndose el compuesto 5.

20 Se preparó el compuesto 6 haciendo reaccionar el compuesto 5 con un agente de bromación, tal como Br2, en un disolvente, tal como DCM, a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se agitó aproximadamente durante la noche. El producto resultante se filtró y después se puso en suspensión en un disolvente, tal como DCM, y se trató con una base, tal como trietilamina. La mezcla se lavó a continuación con agua y se secó sobre un agente de secado, tal como Na2SO4 obteniéndose el compuesto 6.

25 A continuación se llevó a cabo un acoplamiento de Suzuki, utilizando el compuesto 6 que se hizo reaccionar con un ácido borónico (o éster) de Fórmula R6B(OH)2 en disolvente(s), tal(es) como una mezcla DME-H2O, en presencia de un catalizador tal como Pd(dpppf) y una base, tal como trietilamina, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 4 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Después de la separación, la capa orgánica se secó sobre un

30 agente de secado, tal como Na2SO4 obteniéndose el compuesto 7.

El grupo metiltio del compuesto 7 se oxidó a continuación con m-CPBA en un disolvente, tal como DCM, a temperatura ambiente, agitando durante aproximadamente 4 horas. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida, el producto se trató con una amina de Fórmula R2NH2 en un disolvente, tal como dioxano, y se agitó a temperatura ambiente aproximadamente durante la noche obteniéndose un compuesto de Fórmula I.

35 Alternativamente, de acuerdo con el Esquema 2 se puede preparar un compuesto de la invención, donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido, R4 es metilo o etilo, R6 es fenilo o heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9 (como se define en el Sumario de la Invención) y R2 es hidrógeno.

Se preparó un compuesto intermedio de Fórmula 9 haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula 8 con

40 POCℓ3 sin disolvente y con calentamiento. A continuación el compuesto 9 se trató con una amina primaria R1NH2 en un disolvente, tal como agua o THF, y trietilamina a 0ºC obteniéndose el compuesto 10. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida, el compuesto intermedio 10 se hizo reaccionar a continuación con hidruro de litio y aluminio en un disolvente, tal como THF a 0ºC. Después de detener la reacción y tratamiento acuoso, la eliminación del disolvente proporcionó el compuesto 11 cristalino sin más purificación. El tratamiento del compuesto 11 con dióxido de manganeso(II) en un disolvente, tal como cloruro de metileno o cloroformo, a temperatura ambiente proporcionó el aldehído 12 por filtración y eliminación del disolvente. Se puede emplear una reacción de Wittig con el aldehído 12 con (carbetoximetilen)trifenilfosforano en THF a reflujo obteniéndose el compuesto intermedio común 4. A continuación se puede utilizar el compuesto 4 para preparar un compuesto de Fórmula I usando los procedimientos descritos en el Esquema 1.

De acuerdo con el Esquema 3 se puede preparar un compuesto de la invención, donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido, R4 es metilo o etilo, R6 es fenilo o heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9 (tal como se define en el Sumario de la Invención) y R2 es hidrógeno.

10 Se preparó un compuesto intermedio de Fórmula 14 haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula 13 con una amina primaria R1NH2 en un disolvente, tal como agua, y con calentamiento. A continuación el compuesto 14 se trató con monocloruro de yodo en un disolvente, tal como metanol, a alrededor de 0ºC y se dejó reaccionar aproximadamente durante la noche o menos, según fue necesario para que se completara la reacción obteniéndose el compuesto 15. Después de completarse la reacción el residuo se trituró con acetona. A continuación el compuesto

15 intermedio 15 se hizo reaccionar en un disolvente, tal como DMA, con acrilato de etilo en presencia de una base, tal como trietilamina, y en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)2 y (+)BINAP. La mezcla de reacción se calentó hasta aproximadamente 100ºC y se dejó reaccionar aproximadamente durante la noche o menos, según fue necesario para que se completara la reacción obteniéndose el compuesto 16. A continuación el compuesto 16 se purificó opcionalmente por cromatografía en columna. A continuación se puede preparar un compuesto de Fórmula I

20 a partir del compuesto 16 usando las mismas condiciones de reacción que las descritas en el Esquema 1 (partiendo del punto de la preparación del compuesto 5 a partir del compuesto 4).

Alternativamente de acuerdo con el Esquema 4 se puede preparar un compuesto de la invención, donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido, R4 es metilo o etilo, R6 es fenilo o heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9 (como se define en el Sumario de la Invención) y R2 es hidrógeno.

Se preparó un compuesto intermedio de Fórmula 20 haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula 19 con POCℓ3 sin disolvente y con calentamiento. A continuación el compuesto 20 se trató con una amina primaria

R1NH2 en un disolvente, tal como agua o THF, y trietilamina a 0ºC obteniéndose el compuesto 21. Después de la

eliminación del disolvente a presión reducida, el compuesto intermedio 21 se hizo reaccionar a continuación con

hidruro de litio y aluminio en un disolvente, tal como THF, a 0ºC. Después de detener la reacción y tratamiento

acuoso, la eliminación del disolvente proporcionó el compuesto 22 cristalino sin más purificación. El tratamiento del

5 compuesto 22 con dióxido de manganeso(II) en un disolvente, tal como cloruro de metileno o cloroformo, a

temperatura ambiente proporcionó el aldehído 23 por filtración y eliminación del disolvente. Una condensación de

tipo Knovenegal con el compuesto 23 y un arilacetonitrilo en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o

hidróxido de sodio, en un disolvente prótico proporcionó la imina ciclisada 24. Se requiere la acetilación de la imina

con anhídrido acético antes de la hidrólisis que tiene lugar en presencia de ácido acuoso y calentamiento para 10 proporcionar el compuesto 25. Posteriormente, el compuesto 25 se puede oxidar a la sulfona correspondiente con

m-CPBA a temperatura ambiente y ser desplazado con amonio para proporcionar el compuesto I.

Ejemplos de síntesis

Ejemplo 1

2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

A una solución de sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (Aldrich, 58,74 g, 0,422 mol) en agua (1000 mL) se añadieron carbonato de sodio (81,44 g, 0,768 mol) y acetoacetato de etilo (50 g, 0,384 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Después de neutralizar hasta pH = 8, se recogió el sólido por filtración

20 seguido de secado a vacío durante la noche proporcionando 6-metil-2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona (57,2 g, rendimiento 95%) de producto. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,47 (bs, 1H), 5,96 (bs, 1H), 2,47(s, 3H), 2,17 (s, 3H).

Al matraz de fondo redondo que contenía 6-metil-2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona (19 g, 121,6 mmol) se añadió POCℓ3

25 (30 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y después se concentró en un rotavapor hasta sequedad. La 4-cloro-6-metil-2-(metiltio)pirimidina en bruto se utilizó directamente en la siguiente reacción sin más purificación.

A la 4-cloro-6-metil-2-(metiltio)pirimidina anterior se añadieron 30 mL de una solución de etilamina al 70% en agua.

30 La mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC durante 3 horas. Después de completarse, el exceso de etilamina se evaporó en un rotavapor a vacío. El sólido se filtró y se secó a vacío proporcionando N-etil-6-metil-2(metiltio)pirimidin-4-amina (20 g, rendimiento 90%).

A la solución de N-etil-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-4-amina (20 g, 121,6 mmol) en metanol se añadió monocloruro de yodo (26,58 g, 163,7 mmol) en pequeñas porciones a 0ºC. A continuación la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Después de evaporación del disolvente, el residuo se trituró con acetona. El producto N-etil-5-yodo-6-metil-2(metiltio)pirimidin-4-amina (25,2 g, rendimiento 75%) se recogió por filtración. 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 5,37 (bs, 1H), 3,52 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

A la solución de N-etil-5-yodo-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-4-amina (25,2 g, 81,48 mmol) en DMA (260 mL) se añadieron acrilato de etilo (12,23 g, 122,2 mmol), Pd(OAc)2 (3,65 g, 16,25 mmol), (+)BINAP y trietilamina (24,68 g, 10 244,4 mmol). A continuación la mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC y se dejó reaccionar durante la noche. Después de evaporación del disolvente, el residuo se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. El producto 3-(4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il)acrilato de (E)-etilo (16,8 g, rendimiento 73%) se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo al 6-8% en hexano como eluyente. 1H NMR

(400 MHz, CDCℓ3): δ 7,65 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,15 (bs, 1H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,54

15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

A una solución de 3-(4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il)acrilato de (E)-etilo (16,8 g, 59,8 mmol) en DIPEA se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 18,21 g, 119,6 mmol) a temperatura ambiente. A continuación la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se dejó reaccionar durante 15 horas. Después de evaporación del

20 disolvente, el residuo se trituró con acetona. El producto 8-etil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (10,77 g, rendimiento 77%) se recogió por filtración. 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 7,78 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,5 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

A una solución de 8-etil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (6,31 g, 26,84 mmol) en DCM se añadió 25 gota a gota Br2 (4,79 g, 29,52 mmol) a temperatura ambiente. A continuación la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de filtración, el sólido se puso en suspensión en DCM (100 mL) y

se añadió trietilamina (20 mL). La mezcla se lavó con agua y se secó con Na2SO4 y se obtuvo el producto 6-bromo8-etil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (6,96 g, rendimiento 83%) después de evaporación de DCM. 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,22 (s, 1H), 4,56 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

A una solución de 6-bromo-8-etil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,765 g, 2,43 mmol) en DME-H2O (10:1, 11 mL) se añadió ácido 1H-pirazol-5-ilborónico (Frontier, 0,408 g, 3,65 mmol), complejo de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con CH2Cℓ2 (Pd(dpppf), 0,198 g, 0,243 mmol) y trietilamina (0,736 g, 7,29 mmol) a temperatura ambiente. A continuación la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se dejó reaccionar

10 durante 4 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Después de separación, la capa orgánica se secó con Na2SO4 y se obtuvo el producto 8-etil-4-metil2-(metiltio)-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,567 g, rendimiento 77%) por cromatografía en columna de gel de sílice. 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 13,3 (bs, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,82-7,07 (m, 2H), 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

A la solución de 8-etil-4-metil-2-(metiltio)-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,123 g, 0,41 mmol) en DCM (2 mL) se añadió en una pequeña porción MCPBA (0,176 g, 77%, 0,785 mmol) a temperatura ambiente. A continuación la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. Después de evaporación de DCM, se introdujeron dioxano (1 mL) y amoniaco líquido (1 mL). La mezcla de reacción se dejo en agitación a temperatura ambiente

20 durante la noche. Se obtuvo el producto 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (50,4 mg) por cromatografía en columna de gel de sílice. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,41 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,0Hz, 1H), 4,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) para C13H14N6O: 271,3 (MH+).

Utilizando las mismas o análogas técnicas de síntesis y sustituyendo los reactivos apropiados, se prepararon los 25 siguientes compuestos:

Ejemplo 1a. 2-(Amino)-8-etil-4-etil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,40 (s, 1H), 7,27 (bs, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 7,20 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,89 (m, 1H), 0,24 (m, 2H), 0,01 (m, 2H); MS (EI) para C14H16N6O: 285,2 (MH+).

Ejemplo 1b. 8-Etil-4-metil-2-(metilamino)-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz,

30 CH3OH-d4): δ 8,39 (s, 1H), 7,60 (bs, 1H), 6,93 (bs, 1H), 4,53 (bs, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,84 (bs, 3H), 1,33 (bs, 3H); MS (EI) para C14H16N6O: 285,3 (MH+).

Ejemplo 1c. 8-Etil-2-[(2-fluoroetil)amino]-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4): δ 8,34 (bs, 1H), 7,25 (bs, 1H), 6,90 (bs, 1H), 4,60 (dt, J = 5,2, 2,2 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 3,78 (dt, J = 5,2, 2,2 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) para C15H17FN6O: 317,3 (MH+).

35 Ejemplo 1d. 2-Amino-8-ciclopentil-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,10 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,20 (bs, 2H), 6,01 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 2H); MS (EI) para C16H18N6O: 311,8 (M+H).

Compuesto intermedio 1 Vía alternativa a 3-(4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il)acrilato de (E)-etilo

Se añadió acetal dimetílico de N,N-dimetil-acetamida (75 g, 0,56 mol) a una suspensión de tiourea (33,0 g, 0,43 mol) en cloruro de metileno. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Se separó el disolvente y el residuo se cristalizó en MeOH al 5% y éter dietílico proporcionando (1E)-N'-(aminocarbonotioil)-N,N-dimetiletanimidamida (47,8 g, rendimiento 76%).

Una suspensión de (1E)-N'-(aminocarbonotioil)-N,N-dimetiletanimidamida (47,8 g, 0,33 mol) en yoduro de metilo

10 (150 mL) y THF (350 mL) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a presión reducida. Después de la adición de MeOH al 5% y éter dietílico, precipitó el compuesto que se recogió por filtración proporcionando sal yoduro de hidrogeno-(1E)-N'-[amino(metiltio)metil]-N,N-dimetiletanimidamida (91,0 g, rendimiento 96%).

15 A una solución de sal yoduro de hidrogeno-(1E)-N'-[amino(metiltio)metil]-N,N-dimetiletanimidamida (73,0 g, 0,26 mol) en diclorometano anhidro (900 mL) se añadió 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (44 mL, 95% Lancaster, 0,34 mol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se enfrió hasta 0ºC y a continuación se añadió trietilamina (107 mL, 0,78 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se separó el disolvente y se añadió H2O. El pH se ajustó hasta pH = 5,0 con ácido acético y se extrajo con acetato de etilo y a

20 continuación se evaporó y cristalizó en el disolvente apropiado (mezcla disolvente acetato de etilo-hexanos, aproximadamente acetato de etilo al 20%-hexanos). Esto proporcionó 4-metil-2-(metiltio)-6-oxo-1,6-dihidropirimidina5-carboxilato de etilo (36,5 g, rendimiento 62%) después de secado a vacío.

Una solución de 4-metil-2-(metiltio)-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (60 g, 0,26 mol) y oxicloruro de

25 fósforo (POCℓ3, 320 mL) se calentó a reflujo durante 4 a 5 horas (reacción controlada por TLC usando acetato de etilo al 30% y hexanos). Después de finalizada la reacción, se separó el oxicloruro de fósforo en un rotavapor. El residuo se vertió en agua con hielo y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se evaporaron, en un rotavapor, dando 4-cloro-6-metil-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etilo en bruto (65 g). Este compuesto se utilizó sin purificación.

A una solución de 4-cloro-6-metil-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etilo (65 g) en THF (1000 mL) y trietilamina (110 mL, 0,81 mol) se añadió etilamina (2,0 M en THF, 0,81 mol) a 0ºC. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se separaron los disolventes en un rotavapor. Se añadió H2O y la mezcla se extrajo varias veces con acetato de etilo. Se separaron los disolventes de las capas orgánicas reunidas en un rotavapor proporcionando 58 g (rendimiento 86%) de 4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidina-5carboxilato de etilo. Este material se utilizó tal cual sin más purificación.

A una solución de hidruro de litio y aluminio (LAH, solución 1,0 M en THF, Aldrich, 450 mL) se añadió una solución de 4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etilo (57 g) in THF (1000 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Después de enfriar hasta 0ºC, la reacción se detuvo con precaución con una mezcla 1:9 de H2O/THF hasta que cesó el desprendimiento de gases, a continuación se diluyó con H2O (500 mL) y se agitó bien

15 durante 2 horas. La suspensión resultante se extrajo varias veces con acetato de etilo. A continuación se filtró la capa acuosa a través de Celite y se lavó de nuevo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a presión reducida obteniéndose 41,0 g (rendimiento 85%) de [4-(etilamino)6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il]metanol en forma de un cristal amarillo claro, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.

A una solución de [4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il]metanol (41,0 g) en cloroformo (4000 mL) se añadió óxido de manganeso (125 g, 1,4 mol) y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió más óxido de manganeso hasta que se observó la desaparición del compuesto alcohol. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con algo de cloroformo y se evaporaron todos los disolventes orgánicos obteniéndose 38 g

25 (rendimiento 92%) de 4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidina-5-carbaldehído en forma de un sólido incoloro, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.

A una solución de 4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidina-5-carbaldehído (38 g, 180 mmol) en THF (500 mL) se añadió (carbetoximetilen)trifenilfosforano (95%, Aldrich, 85,18 g, 244 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas y se controló por TLC (hexanos/acetato de etilo 4:1). La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró en un rotavapor. Se sometió directamente a una cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo 4:1) obteniéndose 3-(4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il)acrilato de (E)-etilo en forma de un cristal blanco, 46,14 g (rendimiento 91%).

Ejemplo 2

2-Amino-6-bromo-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

A un matraz de 3 bocas de 3 L, que estaba equipado con un agitador de cabeza, se añadieron en orden 2-amino-4cloro-6-metilpirimidina (Aldrich, 100 g, 0,696 mol, 1 equiv.), etilamina (etilamina al 70% en agua, Lancaster, 625 mL), 625 mL de H2O y 125 mL de TEA (0,889 mol, 1,28 equiv.). La mezcla se agitó y calentó a reflujo durante 20 horas, durante las cuales la mezcla de reacción se volvió homogénea. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la

15 temperatura ambiente. Se separó la etilamina volátil en un rotavapor. Se formó un precipitado. La mezcla acuosa que contenía el precipitado se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se filtró. Después de secar a vacío, se obtuvieron 106 g (rendimiento 100%) de 2-amino-6-etilaminopirimidina en forma de un sólido incoloro. Este material se utilizó tal cual en la siguiente reacción.

20 A una solución de 2-amino-6-etilaminopirimidina (98 g, 0,64 mol) en metanol (1,6 L) se añadió en una pequeña

porción ICℓ (115,0 g, 0,71 mol) a 15ºC. A continuación se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente

durante 3 horas (controlada por LC/MS). Después de evaporación del disolvente en un rotavapor, el residuo se trituró con acetona. Se obtuvo hidrocloruro de 2-amino-6-etilamino-4-yodopirimidina (188,5 g, rendimiento aislado 93%) por filtración a vacío y secado. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3,58 (q, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,11 (t, 3H); MS (EI)

25 para C7H11N4CII: 279,1 (MH+).

A un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con un agitador mecánico de cabeza se añadieron

hidrocloruro de 2-amino-6-etilamino-4-yodopirimidina (188,5 g, 0,60 mol), acrilato de etilo (221 mL, 2,0 mol),

trietilamina (285 mL, 2,0 mol), DMF (1,3 L) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (Pd(PPh3)4, 31,3 g, 0,027 mol). La

5 mezcla de reacción se calentó hasta 95ºC y se agitó durante 3 horas (controlada por LC/MC). Después de finalizada

la reacción, la mezcla de reacción se evaporó hasta aproximadamente 1/10 del volumen original y se repartió entre

500 mL de acetato de etilo y 1000 mL de agua. La capa acuosa se extrajo 5 veces con acetato de etilo. Se obtuvo 3

(2-amino-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-5-il)acrilato de (E)-etilo (100 g, rendimiento 67%) por recristalización en

acetona después de evaporación del acetato de etilo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,48 (dd, J1 = 16,0 Hz, J2 = 4,0 10 Hz, 1H), 6,20 (dd, J1 = 16 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,51 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,3 (t, J

= 7,2 Hz, 3H), 1,2 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (EI) para C12H18N4O2: 251,3 (MH+).

Se añadió 3-(2-amino-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-5-il)acrilato de (E)-etilo (4,50 g, 18,0 mmol) a DBU (10,95 g, 4,0 equiv.) y la mezcla se calentó hasta 165ºC y se agitó durante 24 horas. Después de esto, se enfrió la mezcla hasta 15 70ºC seguido de la adición de H2O (20 mL) precipitando cristales y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se recogieron los cristales y se lavaron con H2O y acetona y se secaron a vacío proporcionando 2,70 g (rendimiento 73,5% de 2-amino-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona en forma de un sólido pardo amarillento claro. LC/MS: Calculado para C10H12N4O (204,2). Encontrado: 205,31 (M+1); pureza analítica por HPLC: 98,5%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,9 (d, 1H), 7,20 (bs, 2H), 6,20 (m, 1H), 4,20 (q, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,20 (t, 3H); MS (EI) para

20 C10H12N4O: 205,11 (MH+).

Se añadió 2-amino-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2,70 g, 13,2 mmol) a diclorometano (100 mL) y a continuación se añadió lentamente bromo (0,75 mL, 1,10 equiv.). Esta mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de esto, se evaporó el disolvente hasta casi el 80% del volumen de la mezcla de

25 reacción a vacío y a continuación se añadió acetona obteniéndose 3,54 g de 2-amino-6-bromo-8-etil-4metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona en forma de un sólido color canela. LC/MS: Calculado para C10H11BrN4O (283,12). Encontrado: 285,15 (M+2). Pureza analítica por HPLC: 97,7%.

Ejemplo 3 2-Amino-4-metil-8-(metiletil)-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

A una solución en bruto de N-isopropil-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-4-amina (44,6 g, 224 mmol), preparada utilizando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1, en 400 mL de metanol se añadió en pequeñas porciones ICℓ (40,0 g, 246 mmol) a temperatura ambiente. A continuación se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas controlada por LC/MS. Después de evaporación del disolvente en rotavapor, el residuo se trituró con acetona obteniéndose 5-yodo-N-isopropil-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-4-amina. 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3) δ 6,37 (m ancho, 1H), 4,47 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,4, 6H).

trietilamina (10,6 g, 105 mmol), acetato de paladio(II) (1,17 g, 5,23 mmol) y tri-o-tolil-fosfina (1,59 g, 5,23 mmol) se añadieron en ese orden a 10,8 mL de DMA en un tubo a presión y se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC y se dejó en agitación durante la noche. La reacción se detuvo por filtración a través de un 15 tapón corto de sílice lavando con ACN. Se evaporó el disolvente y se diluyó con acetato de etilo y a continuación se extrajo con LiCℓ acuoso al 10%, seguido por agua y salmuera. NOTA: es necesaria la extracción para eliminar toda la DMA proporcionando la resolución en cromatografía. La muestra se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 20%/hexano como eluyente. Se reunieron las fracciones deseadas y se redujeron obteniéndose 2,5 g (rendimiento 34%) de (2E)-3-[4-(isopropilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il]acrilato

20 de etilo en forma de un aceite amarillo/anaranjado.

Se disolvió 3-(4-(isopropilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il)acrilato de (E)-etilo (2,5 g, 8,46 mmol) en ácido acético con calentamiento suave. La muestra se colocó en un reactor de microondas durante 6 horas a 180ºC, 300 W y 14,061 kg/cm2. El producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de 25 etilo al 20%/hexano. Se reunieron las fracciones deseadas y se redujeron dando 8-isopropil-4-metil-2

(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona en forma de un polvo amarillo (1,20 g, rendimiento 57%) que se secó a continuación a vacío intenso durante la noche. 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3) δ 7,74 (d, J = 9,6, 1H), 6,58 (d, J = 9,6, 1H), 5,84 (s ancho, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,8, 6H).

5 Se disolvió 8-isopropil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (5,38 g, 21,59 mmol) en 100 mL de DCM. A la solución en agitación se añadió m-CPBA (13,97 g, 64,78 mmol). La mezcla de reacción de dejó con agitación durante 2,5 horas a temperatura ambiente. La LC/MS indicó que la reacción había finalizado. Se diluyó la muestra con 300 mL de DCM y 300 mL de K2CO3, por adición de base se formó un precipitado blanco que se disolvió en H2O en exceso. Se volvió a extraer la capa orgánica con H2O y salmuera y a continuación se secó sobre Na2CO3. Se

10 evaporó el disolvente proporcionando el producto 8-isopropil-4-metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (6,0 g, rendimiento 99%) en forma de un aceite amarillo claro que se utilizó inmediatamente en la siguiente reacción.

Se disolvió 8-isopropil-4-metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (aproximadamente 3,0 g) en 50 mL de THF, en un tubo de 350 mL a presión. Con agitación se hizo burbujear NH3 (g) a través de la solución durante 1,5

15 minutos. Se observó un cambio de color de amarillo claro a verde oliva en aproximadamente 120 segundos. El tubo se cerró herméticamente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se formó un precipitado. La mezcla de reacción, incluyendo el precipitado, se redujo hasta casi sequedad, se filtró y lavó con un volumen mínimo de THF frío proporcionando 2,88 g de 2-amino-8-isopropil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.

20 A una solución de 2-amino-8-isopropil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2,88 g, 13,19 mmol), disuelta en 80 mL de DCM a 0ºC, se añadió bromo (4,21 g, 26,39 mmol). El recipiente de reacción se retiró del baño de hielo y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. La LC/MS indicó la conversión completa del material de partida en el producto. Se evaporó la muestra para eliminar el DCM y el exceso de bromo. El sólido anaranjado se diluyó en acetato de etilo y se extrajo con NaHSO3 al 10%, H2O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró

25 y se redujo hasta sequedad proporcionando 2-amino-6-bromo-8-isopropil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona en forma de un polvo amarillo claro (2,2 g, rendimiento 56%). 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3) δ 8,08 (s, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,69 (s ancho, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,8, 6H).

En un tubo de 350 mL a presión se disolvieron 2-amino-6-bromo-8-isopropil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

(1,50 g, 5,05 mmol), ácido (1H-pirazol-3-il)borónico (1,12 g, 10,09 mmol), K2CO3 (336 mg, 15,1 mmol) y

tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (583 mg, 0,0504 mmol) en 50 mL de dioxano y 5 mL de H2O. El tubo se cerró

5 herméticamente, se calentó hasta 100ºC y se dejó reaccionar durante la noche. Se observó un cambio de color. La

LC/MS indicó que no estaba presente el material de partida. La muestra se filtró a través de un filtro de jeringa y se

evaporó hasta sequedad. Se disolvió el compuesto en acetato de etilo y se trituró en hexano. Se encontró por HPLC

que el polvo amarillo claro de 2-amino-8-isopropil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (195 mg,

rendimiento 13,7%) tenía una pureza del 98%. 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3) δ 12,97 (s ancho, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,60 10 (s ancho, 1H), 7,21 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,86 (s ancho, 1H), 2,50 (m, 6H), 1,54 (s, 3H), MS (EI) para C14H16N6O:

285,0 (MH+).

Ejemplo 4

Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (0,565 g, 3,27 mmol) a una solución de 6-bromo-8-etil-4-metil-2

15 (metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,308 g, 0,980 mmol) en diclorometano (5,0 mL) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó dos veces con NaHCO3 saturado seguido de salmuera. Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se precipitó el residuo con acetato de etilo obteniéndose 8-etil-4-metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona (302 mg, rendimiento 89%) en forma de un sólido amarillo.

A una solución agitada de 8-etil-4-metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (76,5 mg, 0,221 mmol) en 1,5 mL de CH2Cℓ2 se añadió isopropilamina (709,9 mg, 12,0 mmol, 54 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cℓ2 y se extrajo con NaOH 2N, H2O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó utilizando

25 HPLC preparativa. La liofilización de las fracciones que contenían el producto proporcionaron 19,9 mg (rendimiento 27,6%) de 6-bromo-8-etil-2-(isopropilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,08 (s, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,48 (bd, 2H), 4,18 (bs, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,62 (bs, 3H), 1,29 (m, 9H), MS (EI) para C13H17BrN4O: 325,2 (MH+).

Utilizando las mismas o análogas técnicas de síntesis y sustituyendo los reactivos apropiados, se prepararon los 30 siguientes compuestos:

Ejemplo 4b. 6-Bromo-2-(terc-butilamino)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,08 (s, 1H), 5,47 (bs, 1H), 4,48 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,58 (bs, 3H), 1,49 (s, 9H), MS (EI) para C14H19BrN4O: 339,2 (MH+)

Ejemplo 4c. 6-Bromo-2-(ciclopentilamino)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,07 (s, 1H), 5,89 (bs, 1H), 4,49 (bd, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,31 (t, 3H), MS

(EI) para C15H19BrN4O: 351,2 (MH+)

5 Ejemplo 4d. 6-Bromo-2-(ciclohexilamino)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,07 (s, 1H), 5,41 (bs, 1H), 4,47 (bd, 2H), 3,84 (bs, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,05 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,64 (m ancho, 4H), 1,39 (m, 2H), 1,30 (m, 3H), MS (EI) para C16H21BrN4O: 365,2 (MH+)

Ejemplo 4e. 6-Bromo-8-etil-4-metil-2-(2-morfolinoetilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,08 (s, 1H), 6,22 (bs, 1H), 4,48 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,57 (q, J = 4,8 Hz, 3H), 2,98

10 (bs, 2H), 2,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,30 (t, J = 6,8 Hz, 2H), MS (EI) para C16H22BrN5O: 396,2 (MH+)

Ejemplo 4f. 6-Bromo-8-etil-4-metil-2-[(3-morfolino-4-ilpropil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,07 (s, 1H), 6,23 (bs, 1H), 4,47 (bs, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,57 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), MS (EI) para C17H24BrN5O: 410,2 (MH+)

Ejemplo 4g. 6-Bromo-2- {[3-(dimetilamino)propil]amino}-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400

15 MHz, CDCℓ3): δ 8,08 (s, 1H), 7,26 (bs, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,78 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), MS (EI) para C15H22BrN5O: 369,2 (MH+)

Ejemplo 4h. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,31 (bs, 1H), 2,54 (s, 3H), 4,32 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,52 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,15 (m, 6H); MS (EI) para C12H16N4O: 233,2 (MH+).

20 Ejemplo 4j. 6-Bromo-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,37 (s, 1H), 7,83 (bt, J = 8,0 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,42 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,45 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 1,83 (s, 6H), 1,20 (t, J = 8,0 Hz, 3H); MS (EI) para C14H20BrN5O: 354,3 (M+).

Ejemplo 4k. 6-Bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,04 (s, 1H), 6,66 (bs, 1H), 5,83 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,54 (dq, J = 12,8, 7,6 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,8

25 Hz, 6H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) para C13H17BrN4O: 324,9 (M+).

Ejemplo 4m. 6-Bromo-8-etil-4-metil-2-morfolin-4-ilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,09 (s, 1H), 4,45 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,30 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (EI) para C14H17BrN4O2: 355,1 (M2H+).

Ejemplo 4n. 6-Bromo-8-etil-4-metil-2-[(fenilmetil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3):

30 δ 8,09 (s, 1H), 7,32 (m, 5H), 5,86 (bs, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,43 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) para C17H17BrN4O: 375,1 (M2H+).

Ejemplo 4p. 6-Bromo-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,09 (s, 1H), 5,71 (bs, 1H), 4,48 (bs, 2H), 3,54 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,16 (m, 6H); MS (EI) para C12H15BrN4O: 311,9 (MH+).

35 Ejemplo 5

2-(Etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

Se añadió aducto de Pd(dppf) y diclorometano (0,077 g, 0,095 mmol) a una suspensión de 6-bromo-2-(etilamino)-4metil-8-(1-metiletil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,154 g, 0,474 mmol), ácido 2-tiofeno-borónico (0,079 g, 0,616 40 mmol) y trietilamina (165 µL, 1,19 mmol) en DME:agua 10:1 (1,5 mL). La mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de un tapón de Celite y se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre SiO2 (hexanos:acetato de etilo 3:2) obteniéndose 2(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (28 mg, rendimiento 18%) en forma de un sólido amarillo claro: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,06 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 4,0, 1,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 5,2, 0,8

Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 4,8, 3,2 Hz, 1H), 5,93 (bsept, 1H), 5,13 (bs, 1H), 3,54 (pent, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (EI) para C17H20N4OS: 329,0 (MH+).

Utilizando las mismas o análogas técnicas de síntesis y sustituyendo los reactivos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:

Ejemplo 5a. 2-(Etilamino)-6-furan-2-il-4-metil-8-(1-metiletil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHZ, CDCℓ3): δ 8,43 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,47 (t, J = 2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 5,92 (bsept, 1H), 5,25 (bs, 1H), 3,53 (dq, J = 12,5, 7,6 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) para C17H20N4O2: 313,1 (MH+).

Ejemplo 5b. 2-(Etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,08 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,65 (bs, 1H), 5,93 (bs, 1H), 5,44 (bs, 1H), 3,55 (dq, J = 12,8, 6,4 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (EI) para C16H20N6O: 313,3 (MH+).

Ejemplo 5c. 2-(Etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, MeOHd4:TFA-d, 10:1): δ 8,59 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,59 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,28 (t, J = 8,0 Hz, 3H); MS (EI) para C13H14N6O: 271,0 (MH+).

Ejemplo 5e. 8-Ciclopentil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,32 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,916 (s, 1H), 5,95 (m, 1H), 2,35 (bs, 2H), 1,95 (bs, 2H), 1,73 (bs, 2H), 1,61 (bs, 2H), 1,12 (t, J = 6,8 Hz, 3H), MS (EI) para C18H22N6O: 339,1 (MH+)

Ejemplo 5f. 6-(2,4-Difluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 7,78 (d, 2H), 7,52 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 5,38 (bs, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,39 (m, 6H); MS (EI) para C18H18F2N4O: 345,1 (MH+).

Ejemplo 5g. 6-(3-Cloro-4-fluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz,

CDCℓ3): δ 7,79 (s, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 5,41 (bs, 1H), 4,45 (bs, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,59 (m, 3H), 1,36 (m, 6H); MS (EI) para C18H18CℓFN4O: 361,0 (MH+).

Ejemplo 5h. 6-(2,4-Diclorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz,

CDCℓ3): δ 7,75 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 5,38 (bs, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,24 (m, 6H); MS (EI) para C18H18Cℓ2N4O: 377,0 (M+), 379,0 (M+2)

Ejemplo 5i. 6-(3,4-Difluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz,

CDCℓ3): δ 7,79 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 5,39 (bs, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,59 (s,

3H), 1,27 (m, 6H); MS (EI) para C18H18F2N4O: 345,1 (MH+).

Ejemplo 5j. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[4-(feniloxi)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz,

CDCℓ3): δ 7,78 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,04 (d, 4H), 5,38 (bs, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,57 (m, 2H),

2,59 (s, 3H), 1,26 (m, 6H); MS (EI) para C24H24N4O2: 401,1 (MH+).

Ejemplo 5k. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-naftalen-1-ilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 7,84 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,48 (m, 4H), 5,39 (bs, 1H), 4,55 (bs, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,37 (m, 6H); MS (EI) para C22H22N4O: 359,1 (MH+).

Ejemplo 5m. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 7,82 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 5,59 (bs, 1H), 4,47 (d, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (EI) para C19H19F3N4O: 377,1 (MH+).

Ejemplo 5n. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,09 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 3,60, 1,20 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 5,20, 1,20 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 4,78, 3,60 Hz, 2H), 3,54 (qn, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (EI) para C16H18N4OS: 315,0 (MH+).

Ejemplo 5p. 6-(3-Clorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 7,78 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,34 (m, 2H), 5,39 (bs, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,32 (m, 6H); MS (EI) para C18H19CIN4O: 343,0 (MH+).

Ejemplo 5q. 6-(4-Clorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 7,77 (s, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,40 (dd, 2H), 5,38 (bs, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,39 (m, 6H); MS (EI) para C18H19CIN4O: 343,0 (MH+).

Ejemplo 5r. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz,

CDCℓ3): δ 7,80 (m, 3H), 7,63 (dd, 2H), 5,39 (bs, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,33 (m, 6H); MS (EI)

para C19H19F3N4O: 343,0 (MH+).

Ejemplo 5s. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,11 (dd, J = 2,10, 0,90 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 3,90, 1,20 Hz, 1H), 7,35 (qr, 1H), 5,33 (bs, 1H), 4,52 (qr, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,28 (m, 6H); MS (EI) para C16H18N4OS: 315,0 (MH+).

Ejemplo 5t. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(4-metil-2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,01 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,38 (bs, 1H), 4,58 (qr, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,61 (s, 1H), 2,33 (s, 1H), 1,60 (s,

3H); MS (EI) para C17H20N4OS: 329,0 (MH+). 5 Ejemplo 5u. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(4-metil-3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz,

CDCℓ3): δ 7,69 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,99 (m, 1H), 5,35 (bs, 1H), 4,51 (qr, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,22 (s,

3H), 1,32 (m, 6H); MS (EI) para C17H20N4OS: 329,0 (MH+).

Ejemplo 5v. 2-[8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-1H-pirrol-1-carboxilato de 1,1dimetiletilo: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 7,65 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,22 (m, 2H), 5,29 (bs, 1H), 4,41 (m, 2H), 3,57

10 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,22 (m, 6H); MS (EI) para C21H27N5O3: 398,0 (MH+).

Ejemplo 5w. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirrol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 11,1 (bs, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 5,28 (bs, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,35 (m, 6H); MS (EI) para C16H19N5O: 298,1 (MH+).

Ejemplo 5x. 8-Etil-2-(etilamino)-6-furan-3-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ

15 8,42 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,37 (bs, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (EI) para C16H18N4O2: 299,1 (MH+).

Ejemplo 5y. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[1-(fenilmetil)-1H-pirazol-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400

MHz, CDCℓ3): δ 8,39 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,35 (m, 5H), 5,39 (s, 2H), 5,35 (bs, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,58

(m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,35 (m, 6H); MS (EI) para C22H24N6O: 389,3 (MH+). 20 Ejemplo 5z. 6-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400

MHz, CDCℓ3): δ 7,59 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,43 (bs, 1H), 4,47 (bs, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,25

(s, 3H), 1,29 (m, 6H); MS (EI) para C17H21N5O2: 328,1 (MH+). Ejemplo 5aa. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz,

CDCℓ3): δ 8,11 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,43 (bs, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,38 (m,

25 6H); MS (EI) para C15H18N6O: 299,1 (MH+).

Ejemplo 5bb. 8-Etil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,18 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,62 (bs, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,35 (t, 3H); MS (EI) para C15H15F3N6O: 353,0 (MH+).

Ejemplo 5cc. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz,

30 CDCℓ3): δ 8,87 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,56 (bs, 1H), 4,58 (bs, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,36 (m, 6H); MS (EI) para C15H17N5OS: 316,0 (MH+).

Ejemplo 6

6-Bifenil-4-il-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]piridimidin-7(8H)-ona

35 Se añadieron 2-etilamino-6-bromo-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (60 mg, 0,194 mmol), K2CO3 (81,0 mg, 3,0 equiv.), ácido bifenil-borónico (17,8 mg, 1,5 equiv.) y Pd(PPh3)4 (10% en moles, 225 mg) a dioxano/H2O (10 mL/3 mL). La mezcla de reacción se calentó hasta 95ºC y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre capas orgánica y acuosa con acetato de etilo (20 mL) y H2O (10 mL) y se añadió NaCℓ acuoso saturado (5 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó obteniéndose 6

40 bifenil-4-il-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]piridimidin-7(8H)-ona (48,42 mg, rendimiento 65%): 1H NMR (400

MHz, CDCℓ3): δ 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,60 (m, 4H), 7,42 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 4,50 (q, 2H), 3,60 (q, 2H), 2,60

(s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (EI) para C24H24N4O: 385,1 (MH+).

Utilizando las mismas o análogas técnicas de síntesis y sustituyendo los reactivos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:

Ejemplo 6a. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[4-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-d]piridimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 7,81 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,50 (q, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,58 (q, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); 5 MS (EI) para C19H22N4O2: 339,1 (MH+).

Ejemplo 6b. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[2-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-d]piridimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz,

CDCℓ3): δ 7,81 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,50 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,58 (q, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,30 (m, 6H);

MS (EI) para C19H22N4O2: 339,1 (MH+).

Ejemplo 6c. 6-[2,4-Bis(metiloxi)fenil]-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, 10 CDCℓ3): δ 7,70 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,60 (m, 2H), 4,50 (q, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,45 (q, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (EI) para C20H24N4O3: 369,1 (MH+).

Ejemplo 6d. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[3-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-d]piridimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz,

CDCℓ3): δ 7,81 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,50 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,58 (q, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,30 (m, 6H);

MS (EI) para C19H22N4O2: 339,1 (MH+).

15 Ejemplo 6e. 8-(5-Cloro-2-tienil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz,

CDCℓ3): δ 8,00 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,50 (q, 2H), 3,58 (q, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (EI) para

C16H17CIN4OS: 349,2 (MH+).

Ejemplo 6f. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-pirimidin-5-ilpirido[2,3-d]piridimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 9,19 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 3,40 (q, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS

20 (EI) para C16H18N6O: 311,3 (MH+).

Ejemplo 6g. 8-Etil-2-(etilamino)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz,

CDCℓ3): δ 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,60 (t, 1H), 4,50 (q, 2H), 3,58 (q, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,30 (m, 6H);

MS (EI) para C17H18FN5O: 328,3 (MH+).

Ejemplo 6h. 8-Etil-2-(etilamino)-6-(1H-indol-6-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSO25 d6): δ 11,2 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,40 (q, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (EI) para C20H21N5O: 348,3 (MH+).

Ejemplo 6i. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(5-fenil-2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 8,40 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,40 (q, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (EI) para C22H22N4OS: 391,3 (MH+).

30 Ejemplo 6j. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 7,78 (s, 1H), 7,46 (m, 5H), 5,41 (bs, 1H), 4,50 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); MS (EI) para C18H20N4O: 309,2 (MH+).

Ejemplo 6k. 8-Etil-2-(etilamino)-6-(3-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 7,79 (s, 1H), 7,46-7,02 (m, 4H), 5,41 (bs, 1H), 4,51 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,55 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,34 35 (t, J = 6,80 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 6,40 Hz, 3H); MS (EI) para C18H19FN4O: 327,3 (MH+).

Ejemplo 6m. 8-Etil-2-(etilamino)-6-(2-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 7,80 (s, 1H), 7,52-7,12 (m, 4H), 5,33 (bs, 1H), 4,49 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,53 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 6,80 Hz, 3H); MS (EI) para C18H19FN4O: 327,3 (MH+).

Ejemplo 6n. 8-Etil-2-(etilamino)-6-(4-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): 40 δ 7,75 (s, 1H), 7,66-7,08 (m, 4H), 5,30 (bs, 1H), 4,52 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,54 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,34 (t, J = 6,80 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 6,40 Hz, 3H); MS (EI) para C18H19FN4O: 327,3 (MH+).

Compuesto intermedio 2

Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (1,78 g, 10,4 mmol) a una solución de 6-bromo-4-metil-8-(1-metiletil)-245 (metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1,33 g, 4,14 mmol), preparada utilizando los procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1, en diclorometano (30,0 mL) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se diluyó la

mezcla de reacción con diclorometano (50 mL) y se lavó dos veces con NaHCO3 saturado, seguido de salmuera. Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se precipitó el residuo con acetato de etilo/hexanos obteniéndose la sulfona correspondiente (1,31 g, rendimiento 93%) en forma de un sólido blancuzco.

Ejemplo 8

2-Amino-4-metil-8-(fenilmetil)-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

Se añadió trietilamina (3,4 mL, 24,6 mmol) a una suspensión de 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina (Aldrich, 1,77 g, 12,3 mmol) y bencilamina (1,98 g, 18,5 mmol) en dioxano anhidro (20 mL). La mezcla de reacción se calentó hasta

10 80ºC y se dejó que transcurriera la reacción durante 12 horas. Enfriando hasta la temperatura ambiente, se formó un precipitado blanco que se recogió por filtración a vacío. El sólido se recristalizó en acetona:hexanos proporcionando N4-bencil-6-metilpirimidina-2,4-diamina (2,33 g, rendimiento 89%) en forma de un sólido blanco.

Se añadió yodo (3,04 g, 12,0 mmol) a una solución de N4-bencil-6-metilpirimidina-2,4-diamina (2,33 g, 10,9 mmol) en

15 MeOH anhidro (50 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante la noche. Después de 12 horas, se añadieron 0,5 equivalentes más de yodo y la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC. Después de cuatro horas, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con NaHSO3 al 10% (200 mL). Se separó la fase acuosa y se lavó una vez más con acetato de etilo (200 mL). Se reunieron las fases orgánicas, se lavaron con

20 salmuera, se separaron y se secaron sobre Na2SO4. El filtrado se concentró a vacío proporcionando el producto N4bencil-5-yodo-6-metilpirimidina-2,4-diamina (3,14 g, rendimiento 85%).

Se añadió trietilamina (7,60 mL, 54,5 mmol) a una suspensión de N4-bencil-5-yodo-6-metilpirimidina-2,4-diamina (3,14 g, 10,9 mmol), acrilato de etilo (3,55 mL, 32,7 mmol) y Pd(PPh3)4 (629 mg, 0,545 mmol) en DMF anhidro (20 25 mL). La mezcla de reacción se calentó hasta 95ºC bajo nitrógeno. Después de 24 horas, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se vertió en una solución al 10% de LiCℓ y se lavó con acetato de etilo (100 mL). Se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera, se separó y se secó sobre Na2SO4. El filtrado se concentró a vacío y se purificó sobre SiO2 (cloruro de metileno:acetato de etilo 3:2)

proporcionando 3-(2-amino-4-(bencilamino)-6-metilpirimidin-5-il)acrilato de (E)-etilo (0,954 g, rendimiento 28%) en forma de un sólido amarillo claro.

Se añadió 2-amino-4-metil-8-(fenilmetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona y diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (1,83 mL, 12,2 mmol) a un matraz cargado con 3-(2-amino-4-(bencilamino)-6-metilpirimidin-5-il)acrilato de (E)-etilo (0,954 g, 3,05 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo a 160ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío. La purificación en SiO2 (cloruro de metileno:acetato de etilo 1:1) proporcionó el producto (0,508 g, rendimiento 62%) en forma de un sólido blancuzco.

Se añadió bromo (72 µL, 1,40 mmol) a una suspensión de 2-amino-4-metil-8-(fenilmetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona (0,340 g, 1,27 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante una hora y se recogió el precipitado resultante por filtración a vacío proporcionando 2amino-6-bromo-4-metil-(8-fenilmetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,435 g, rendimiento 99%) después de secado.

15 El sólido amarillo se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.

Se añadió una solución 10:1 de dioxano y agua (11 mL) a un matraz cargado con 2-amino-6-bromo-4-metil-(8fenilmetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,435 g, 1,27 mmol), ácido 1H-pirazol-5-borónico (0,284 g, 2,54 mmol), Pd(PPh3)4 (0,073 mg, 0,063 mmol) y K2CO3 (0,527 g, 3,81 mmol). Se hizo pasar nitrógeno por el matraz, se le 20 equipó con un condensador a reflujo y se calentó hasta 110ºC. Después de 12 horas, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua. La fase acuosa se acidificó hasta pH 1,0 y se lavó con acetato de etilo (100 mL). Se reunieron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera, se separaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se precipitó el residuo con acetato de etilo obteniéndose 2-amino-4-metil-8-(fenilmetil)-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,062

25 g, rendimiento 15%) en forma de un sólido amarillo: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,10 (bs, 1H), 12,93 (bs, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,76 (bs, 1H), 7,51 (bs, 1H), 7,28 (m, 5H), 6,97 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 2,55 (bs, 3H); MS (EI) para C18H16N6O: 333,1 (MH+).

Ejemplo 9 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(4-metil-3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

Se añadió una solución 3:1 de dioxano y agua (4 mL) a un matraz cargado con 2-amino-6-bromo-8-etil-4

5 metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,140 g, 0,495 mmol) del apartado anterior, ácido 4-metiltiofeno-3-borónico (0,140 g, 0,989 mmol), Pd(PPh3)4 (0,057 mg, 0,050 mmol) y K2CO3 (0,205 g, 1,48 mmol). Se hizo pasar nitrógeno por el matraz, se equipó con un condensador a reflujo y se calentó hasta 100ºC. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (70 mL) y se lavó con agua. Se separó la fase acuosa y se lavó con una cantidad adicional de acetato de etilo (70 mL). Se reunieron las fases

10 orgánicas, se lavaron con salmuera, se separaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre SiO2 (cloruro de metileno:acetato de etilo 1:1) obteniéndose 2-amino-8-etil-4-metil-6-(4metil-3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,081 g, rendimiento 55%) en forma de un sólido blancuzco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,84 (s, 1H), 7,46 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,19 (m, 3H), 4,32 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,11 (bs, 3H), 1,19 (t, J = 8,0 Hz, 3H); MS (EI) para C15H16N4OS: 301,1 (MH+).

15 Utilizando las mismas o análogas técnicas de síntesis y sustituyendo los reactivos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:

Ejemplo 9a. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,11 (dd, J = 2,8, 1,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 4,8, 3,2 Hz, 1H), 5,21, (bs, 2H), 4,48 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) para C14H14N4OS: 287,0 (MH+).

20 Ejemplo 9b. 2-Amino-8-etil-6-furan-3-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,47 (bs, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,49 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 5,19, (bs, 2H), 4,48 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) para C14H14N4O2: 271,1 (MH+).

Ejemplo 9c. 2-Amino-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 7,62 (s, 1H), 5,27, (bs, 2H), 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,31 (t, J = 6,8

25 Hz, 3H); MS (EI) para C15H17N5O2: 300,1 (MH+).

Ejemplo 9d. 2,-Amino-8-etil-6-isoxazol-4-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 9,36 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 5,30, (bs, 2H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (EI) para C13H13N5O2: 272,0 (MH+).

Ejemplo 9e. 2-Amino-8-etil-6-furan-2-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,19 (s,

30 1H), 7,48 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 3,6, 2,0 Hz, 1H), 5,21, (bs, 2H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (EI) para C14H14N4O2: 271,0 (MH+).

Ejemplo 9f. 5-(2-Amino-8-etil-4-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)tiofeno-2-carbonitrilo: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,24 (s, 1H), 7,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,33, (bs, 2H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (EI) para C15H13N5OS: 312,0 (MH+).

35 Ejemplo 9g. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,88 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,10 (bs, 2H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) para C13H14N6O: 271,0 (MH+).

Ejemplo 9h. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,94 (s, 1H), 7,94 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,34 (bs, 2H), 4,54 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H),

40 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) para C13H13N5OS: 288,0 (MH+).

Ejemplo 9i. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(1-metil-1H-pirrol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,81 (s, 1H), 7,20 (bs, 2H), 6,81-6,11 (dd, J = 3,6, 2,0 Hz, 1H), 6,02 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) para C15H17N5O: 284,1 (MH+).

Ejemplo 9j. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,24 (bs, 2H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) para C16H16N4O: 281,2 (MH+)

Ejemplo 9k. 2-Amino-8-etil-6-(4-metoxifenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 5 7,75 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,17 (bs, 2H), 4,47 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) para C17H18N4O2: 311,2 (MH+)

Ejemplo 9m. 2-Amino-8-etil-6-(2-metoxifenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 7,75 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,20 (bs, 2H), 4,45 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,31 (m, 3H); MS (EI) para C17H18N4O2: 311,2 (MH+)

10 Ejemplo 9n. 2-Amino-6-(4-clorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 7,78 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,23 (bs, 2H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS (EI) para C16H15CℓN4O: 315,1 (MH+)

Ejemplo 9p. 2-Amino-6-(3-clorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 7,79 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 5,25 (bs, 2H), 4,46 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,31 (d, J

15 = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) para C16H15CℓN4O: 315,1 (MH+)

Ejemplo 9q. 2-Amino-6-(2-clorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 7,75 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,333 (m, 1H), 5,22 (bs, 2H), 4,46 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS (EI) para C16H15CℓN4O: 315,1 (MH+)

Ejemplo 9r. 2-Amino-6-(2,4-diclorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ

20 7,77 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 5,24 (bs, 2H), 4,45 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,30 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) para C16H14Cℓ2N4O: 349,1 (MH+)

Ejemplo 9t. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,39 (s, 1H), 7,85-7,13 (m, 5H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) para C14H14N4OS: 287,1 (MH+).

25 Ejemplo 9u. 2-Amino-8-etil-6-(4-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,99 (s, 1H), 7,76-7,22 (m, 6H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) para C16H15FN4O: 299,2 (MH+).

Ejemplo 9v. 2-Amino-8-etil-6-(3-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,06 (s, 1H), 7,61-7,44 (m, 3H), 7,29 (bs, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,20 (t, J =

30 7,2 Hz, 3H); MS (EI) para C16H15FN4O: 299,2 (MH+).

Ejemplo 9w. 2-Amino-8-etil-6-(2-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,96 (s, 1H), 7,50-7,23 (m, 6H), 4,32 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (EI) para C16H15FN4O: 299,2 (MH+).

Ejemplo 9x. 3-(2-Amino-8-etil-4-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)benzoato de metilo: 1H NMR (400

35 MHz, DMSO-d6): δ 8,34 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,95-7,55 (m, 3H), 7,28 (bs, 1H), 4,35 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,21 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (EI) para C18H18N4O3: 339,2 (MH+).

Ejemplo 9y. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-pirimidin-5-ilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,39 (s, 1H), 7,65-7,30 (m, 5H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) para C14H14N6O: 283,2 (MH+).

40 Ejemplo 10

2-Amino-8-etil-6-(1H-imidazol-5-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

Se añadió una solución de hidróxido de potasio (0,139 g, 2,48 mmol) en etanol absoluto (3,0 mL) a un tubo a presión cargado con 4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidina-5-carbaldehído (0,229 g, 1,08 mmol), preparada utilizando 45 procedimientos similares a los descritos para el Compuesto intermedio 1, y 2-(1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (0,174 g,

162 mmol) y se calentó hasta 70ºC. Después de 12 horas, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío proporcionando 8-etil-6-(1H-imidazol-5-il)-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-imina en forma de un sólido. El producto se utilizó en la etapa subsiguiente sin más purificación.

5 Se añadió anhídrido acético (15,0 mL) a un matraz cargado con 8-etil-6-(1H-imidazol-5-il)-4-metil-2(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-imina en bruto y se calentó hasta 100ºC. Después de 30 minutos, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío. A continuación se trató el residuo

acetilado con HCℓ 6N (16 mL) y se calentó hasta 95ºC durante 30 minutos transfiriéndolo a continuación a un matraz

grande. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 (150 mL) a 0ºC hasta aproximadamente pH = 8,0. La fase

10 acuosa se lavó tres veces con acetato de etilo (100 mL) y se reunieron las capas orgánicas, a continuación se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se separó por filtración el agente de secado y las capas orgánicas se concentraron a vacío proporcionando 8-etil-6-(1H-imidazol-5-il)-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona en bruto que se utilizó en la etapa subsiguiente sin más purificación.

15 Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (0,299 g, 1,73 mmol) a una solución de 8-etil-6-(1H-imidazol-5-il)-4-metil-2(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona en bruto (0,260 g, 0,866 mmol) en diclorometano (10,0 mL) a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó dos veces con NaHCO3 saturado seguido de salmuera. Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. La sulfona correspondiente se utilizó en la etapa subsiguiente sin más purificación.

Se añadió hidróxido de amonio acuoso concentrado (400 µL) a una solución de la sulfona en dioxano (10 mL) a 0ºC. El matraz de reacción se cerró herméticamente y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente dejándolo en reposo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó en HPLC de fase inversa (acetonitrilo:TFA al 0,1% en agua, gradiente 20-60%). Se recogieron las fracciones que contenían el producto y se 25 concentraron hasta la mitad del volumen y se vertieron en NaHCO3 saturado (50 mL). La fase acuosa se lavó tres veces con acetato de etilo (50 mL) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se trituró con cloruro de metileno y acetato de etilo proporcionando 2-amino-8-etil-6-(1H-imidazol-5-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona (29 mg, rendimiento 12%) en forma de un sólido amarillo claro: 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4): δ 8,52 (bs, 1H), 7,88 (bs, 1H), 7,76 (s, 1H), 4,30 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (EI) para

30 C13H14N6O: 271,0 (MH+).

Se añadió trimetilsililetino (1,44 mL, 10,2 mmol) a un tubo a presión cargado con 2-amino-6-bromo-8-etil-4

5 metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1,58 g, 5,59 mmol) antes mencionado, CuI (0,053 g, 0,279 mmol) y PdCℓ2(PPh3)2 (0,211 g, 0,279 mmol) en trietilamina (20 mL). El tubo a presión se cerró herméticamente bajo nitrógeno y se calentó hasta 50ºC durante 96 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en una solución saturada de NaHCO3 (150 mL) y a continuación se lavó cuatro veces con acetato de etilo (50 mL). Se mezclaron las capas orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo

10 se purificó sobre SiO2 (cloruro de metileno:acetato de etilo 2:1) proporcionando 2-amino-8-etil-4-metil-6((trimetilsilil)etinil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1,09 g, rendimiento 65%) en forma de un sólido blancuzco.

Se añadió carbonato de potasio (1,00 g, 7,28 mmol) a un matraz cargado con 2-amino-8-etil-4-metil-6((trimetilsilil)etinil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1,09 g, 3,64 mmol) en metanol anhidro (15 mL). La mezcla de

15 reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta la mitad del volumen y se recogió el precipitado amarillo por filtración a vacío proporcionando 2-amino-8-etil -6-etinil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.

Se añadió DMF anhidro (5,0 mL) a un matraz cargado con 2-amino-8-etil-6-etinil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)

20 ona (0,204 g, 0,894 mmol), azida de sodio (0,070 g, 1,07 mmol) y cloruro de amonio (0,057 g, 1,07 mmol). La mezcla de reacción se cubrió con nitrógeno y se calentó hasta 120ºC. Después de 48 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo:TFA al 0,1% en agua, gradiente 20-60%). Se recogieron las fracciones que contenían el producto, se concentraron hasta la mitad del volumen y se vertieron en NaHCO3 saturado (50 mL). La fase acuosa se lavó tres

25 veces con acetato de etilo (50 mL) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se trituró con cloruro de metileno y acetato de etilo proporcionando 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-1,2,3-triazol-5-il)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona (14 mg, rendimiento 6%) en forma de un sólido amarillo claro: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,55 (bs, 1H), 8,41 (bs, 1H), 7,32 (bs, 2H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) para C12H13N7O: 272,0 (MH+).

30 Se añadió carbonato de potasio (0,539 g, 3,90 mmol) a una suspensión de 4-(etilamino)-6-metil-2

5 (metiltio)pirimidina-5-carbaldehído (0,413 g, 1,95 mmol) antes mencionado y malononitrilo (0,194 g, 2,93 mmol) en etanol absoluto (15,0 mL) y se calentó hasta 70ºC. Después de una hora, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con NaHCO3 saturado (50 mL) y salmuera. Se separó la fase orgánica y se concentró a vacío. El residuo se precipitó con acetato de etilo y hexanos obteniéndose 8-etil-7-imino-4-metil-2-(metiltio)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6

10 carbonitrilo en forma de un sólido pardo que se utilizó en la etapa subsiguiente sin más purificación.

Se añadió anhídrido acético (10,0 mL) a un matraz cargado con 8-etil-7-imino-4-metil-2-(metiltio)-7,8dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo (0,506 g, 1,95 mmol) y se calentó hasta 100ºC. Después de una hora, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo acetilado se 15 trató a continuación con HCℓ 6N (40 mL) y se calentó hasta 95ºC durante una hora transfiriéndose a continuación a un matraz grande. Se añadió lentamente una solución saturada de NaHCO3 (500 mL) a 0ºC hasta que se alcanzó un

8,0. La fase acuosase lavó tres veces con acetato de etilo (100 mL) y se reunieron las capas orgánicas, a
׽ pH de

continuación se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El agente de secado se filtró y concentró a vacío proporcionando 8-etil-4-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo en bruto que se utilizó 20 en la etapa subsiguiente sin más purificación.

Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (1,00 g, 5,85 mmol) a una solución de 8-etil-4-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo en bruto (0,507 g, 1,95 mmol) en diclorometano (30,0 mL) a temperatura ambiente. Después de 2,5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó dos veces

25 con NaHCO3 saturado, seguido de salmuera. Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. 2-Amino-8-etil-4-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo se utilizó en la etapa subsiguiente sin más purificación.

Se añadió hidróxido de amonio (500 µL) a una solución de la sulfona anterior en dioxano (10 mL) a 0ºC. El matraz de reacción se cerró herméticamente y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente en reposo durante la noche.

30 La mezcla de reacción se concentró a vacío y se trituró con acetato de etilo proporcionando el producto que se utilizó en la etapa subsiguiente sin más purificación.

Se añadió azida de tributilestaño (660 µL, 2,41 mmol) a un matraz cargado con 2-amino-8-etil-4-metil-7-oxo-7,8dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo (0,184 g, 0,803 mmol) en tolueno anhidro (5,0 mL). El matraz de reacción se equipó con un condensador a reflujo y se calentó hasta 140ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 20 horas, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se recogió el precipitado por filtración a vacío y se lavó con etanol absoluto obteniéndose 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-tetrazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (98 mg, rendimiento 45%) en forma de un sólido pardo claro: 1H NMR (400 MHz, DCℓ al 20% en D2O): δ 6,97 (s, 1H), 2,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,953 (s, 3H), -0,73 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) para C11H11N8O: 271,0 (MH+).

Ejemplo 13

Una mezcla de 8-(3-metoxipropil)-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,36 g, 1,29 mmol), preparada utilizando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1, diclorometano (10 mL) y ácido 3cloroperbenzoico al 77% con agua (0,723 g, 3,23 mmol) se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó (3 veces) con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se

15 separó DCM a presión reducida. La 8-(3-metoxipropil)-4-metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona en bruto se utilizó en la etapa subsiguiente sin más purificación.

8-(3-metoxipropil)-4-metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona y una solución de etilamina 2M en THF (20 mL) se agitó durante 2 horas. Se separó el THF a presión reducida y el producto en bruto se purificó por 20 cromatografía en columna de desarrollo rápido obteniéndose 2-(etilamino)-8-(3-metoxipropil)-4-metilpirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona (0,18 g, rendimiento 50% en 2 etapas).

A una solución de 2-(etilamino)-8-(3-metoxipropil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,18 g, 0,65 mmol), ácido acético (5 mL) y diclorometano (3 mL) se añadió bromo (36 µl, 0,7 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos y a continuación se diluyó con DCM y agua. La capa orgánica se lavó (3 veces) con bicarbonato de sodio saturado,

5 salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido obteniéndoos 0,13 g (rendimiento 56%) de 6-bromo-2-(etilamino)8-(3-metoxipropil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,09 (s, 1H), 5,44 (s ancho, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,05-2,00 (m, 2H), 1,30-1,23 (m, 3H); MS (EI) para C14H19BrN4O2: 355 (MH+).

10 Utilizando las mismas o análogas técnicas de síntesis y sustituyendo los reactivos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:

Ejemplo 13a. 6-bromo-8-(2-etoxietil)-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,09 (s, 1H), 5,37 (s ancho, 1H), 4,67 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,61-3,56 (t, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,29-1,25 (t, 3H), 1,19-1,15 (t, 3H); MS (EI) para C14H19BrN4O2: 355 (MH+).

15 Ejemplo 13b. 6-bromo-8-(3-etoxipropil)-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,09 (s, 1H), 5,37 (s ancho, 1H), 4,53 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,48-3,43 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,04-2,00 (m, 2H), 1,29-1,25 (t, 3H), 1,19-1,15 (t, 3H); MS (EI) para C15H21BrN4O2: 369 (MH+).

Ejemplo 13c. 6-bromo-2-(etilamino)-8-(3-isopropoxipropil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,09 (s, 1H), 5,37 (s ancho, 1H), 4,53 (m, 2H), 3,59-3,49 (m, 5H), 2,52 (s, 3H), 2,01-1,98 (m, 2H),

20 1,28-1,25 (t, 3H), 1,13-1,11 (t, 6H); MS (EI) para C16H23BrN4O2: 383 (MH+).

Ejemplo 14

Una mezcla de 2,4-dicloro-6-metilpirimidina (Aldrich, 5 g, 30 mmol), ciclohexilamina (3 g, 30 mmol) y DIEA (10 mL) se agitó a 80ºC durante 12 horas. Se separó el material volátil a presión reducida. El residuo se cargó en una 25 columna de gel de sílice y se eluyó con hexanos/acetato de etilo (3:1). Se obtuvo 8-ciclohexil-2-(etilamino)-4-metil-6(tiofen-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona en forma de un aceite incoloro (2,8 g, rendimiento 41%).

El producto se hizo reaccionar con una solución de etilamina (10 equiv.) en THF a 100ºC durante 12 horas. Se obtuvo 2-etilamino-4-ciclohexilamino-6-metilpirimidina en bruto a partir de un tratamiento estándar y se utilizó en la siguiente etapa.

A una solución de 2-etilamino-4-ciclohexilamino-6-metilpirimidina (600 mg, 2,56 mmol) en CH3CN (10 mL) se añadió N-yodosuccinimida (NIS, 658 mg, 2,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de separación del disolvente, el residuo se disolvió en EtOAc. A continuación la fase orgánica se lavó con bisulfito de sodio, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en columna de desarrollo rápido proporcionó 660 mg (rendimiento 73%) de 2-etilamino-4-ciclohexilamino-5-yodo-6-metilpirimidina.

A una solución de 2-etilamino-4-ciclohexilamino-5-yodo-6-metilpirimidina (660 mg, 1,83 mmol) en DMA (7 mL) se añadió acrilato de etilo (458 mg, 4,58 mmol), Pd(OAc)2 (121 mg, 0,18 mmol), (o-Tol)3P (110 mg, 0,37 mmol) y Et3N (740 mg, 7,32 mmol). A continuación se agitó la mezcla a 100ºC durante 12 horas bajo N2. El tratamiento estándar y la purificación por cromatografía en columna proporcionaron 411 mg (rendimiento 67%) de 3-(4-(ciclohexilamino)-2

15 (etilamino)-6-metilpirimidin-5-il)acrilato de (E)-etilo.

Se disolvió 3-(4-(ciclohexilamino)-2-(etilamino)-6-metilpirimidin-5-il)acrilato de (E)-etilo (200 mg, 0,6 mmol) en AcOH (2 mL). Esta solución se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 186ºC durante 17 horas. El tratamiento estándar y la purificación por cromatografía en columna proporcionaron 65 mg (rendimiento 38%) de 8-ciclohexil-2

20 (etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.

A 8-ciclohexil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona en AcOH y CH2Cℓ2 se añadió Br2 (22 µL, 0,42

mmol) a 80ºC. El tratamiento estándar y la purificación por cromatografía en columna proporcionaron 65 mg (0,17 mmol, rendimiento 80%) de 6-bromo-8-ciclohexil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.

El bromuro (65 mg, 0,17 mmol) obtenido anteriormente se hizo reaccionar con ácido 2-tiofenoborónico (45 mg, 0,36

5 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,018 mmol) y Na2CO3 (38 mg, 0,36 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (1:1) a 100ºC durante 2 horas. La separación de los disolventes y la purificación por cromatografía en columna proporcionó 33 mg (rendimiento 50%) de 8-ciclohexil-2-(etilamino)-4-metil-6-(tiofen-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,01 (s ancho, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,60-5,40 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,43 (m, 2H), 1,30-1,2 (m, 2H),1,30 (t, 3H); MS (EI) para

10 C20H24N4OS: 369 (MH+).

Utilizando las mismas o análogas técnicas de síntesis y sustituyendo los reactivos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:

Ejemplo 14a. 6-bromo-8-ciclopropil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,06 (s, 1H), 5,37 (s ancho, 1H), 3,54 (m, 2H), 2,94 (s ancho, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,31-1,25 (m, 5H), 0,91 (s ancho,

15 2H); MS (EI) para C13H15BrN4O: 323 (MH+).

Ejemplo 15

A una solución de 6-bromo-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (100 mg, 0,35 mmol) en DMF (2 mL), preparada utilizando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 14, se añadió NaH (30 mg, 60%, 0,7 20 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente y se calentó hasta 70ºC. A continuación se añadió 3-bromopropanol (48 mg, 0,35 mmol). Se continuó la agitación durante 12 horas. El tratamiento estándar y la purificación por cromatografía en columna proporcionaron 33 mg (rendimiento 27%) de 6-bromo-2-(etilamino)-8-(3hidroxipropil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,13 (s, 1H), 5,42 (s ancho, 1H), 4,59 (s ancho, 2H), 3,50-3,47 (m, 5H), 2,55 (s, 3H), 2,02 (s ancho, 2H), 1,28 (t, 3H); MS (EI) para C13H17BrN4O2: 341

25 (MH+).

Utilizando las mismas o análogas técnicas de síntesis y sustituyendo los reactivos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:

Ejemplo 15a. 6-bromo-2-(etilamino)-8-(2-hidroxietil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,38 (s, 1H), 4,82 (s ancho, 1H), 4,40 (s ancho, 2H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,40-3,20 (m, 3H), 2,55 (s, 3H),

30 1,15 (t, 3H); MS (EI) para C12H15BrN4O2: 327 (MH+).

Ejemplo 15b. 6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-(2-(piperidin-1-il)etil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: 1H NMR (400 MHz, CDCℓ3): δ 8,08 (s, 1H), 5,39 (s ancho, 1H), 4,59 (s ancho, 2H), 3,55-3,40 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 6H), 2,52 (s, 3H), 1,62-1,58 (m, 4H), 1,46-1,40 (m, 2H), 1,27 (t, 3H); MS (EI) para C17H24BrN5O: 394 (MH+).

Ejemplos Biológicos

35 Ejemplo Biológico 1

Protocolo de ensayo de quimioluminiscencia acoplada a PI3Kalfa-luciferasa

La actividad de PI3Kα se mide como el porcentaje de ATP consumido después de la reacción con quinasa utilizando

quimioluminiscencia acoplada a luciferasa-luciferina. Las reacciones se llevaron a cabo en placas de microtitulación, de unión media, blancas, de 384 pocillos (Greiner). Las reacciones con quinasa se iniciaron combinando los compuestos de ensayo, ATP, sustrato (PIP2) y quinasa en un volumen de 20 µL en una solución tampón. El tampón de ensayo de PI3Kalfa estándar está compuesto de Tris 50 mM, pH 7,5, EGTA 1 mM, MgCℓ2 10 mM, DTT 1 mM y CHAPS al 0,03%. Las concentraciones de ensayo estándares para la enzima, ATP y el sustrato son 0,5-1,1 nM, 1

μM y 7,5 μM, respectivamente. La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante aproximadamente

2 horas. Después de la reacción con quinasa, se añadió una parte alícuota de 10 µL de mezcla de luciferasaluciferina (Promega Kinase-Glo) y se midió la señal de quimioluminiscencia utilizando un lector de placas Victor2 (Perkin Elmer). El consumo total de ATP se limitó a 40-60% y los valores de CI50 de los compuestos de control guardan una buena correlación con las referencias bibliográficas.

En este ensayo, se analizaron ciertos compuestos de la invención y demostraron la capacidad para unirse a PI3K. Por ejemplo, en una realización de la invención, el inhibidor de PI3K se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 9 µM o menor. En otra realización, el inhibidor de PI3K se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 5 µM o menor. En otra realización, el inhibidor de PI3K se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 3 µM o menor. En otra realización, el inhibidor de PI3K se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 1,5 µM o menor. En otra realización, el inhibidor de PI3K se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 1 µM o menor. En otra realización, el inhibidor de PI3K se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 0,6 µM o menor. En otra realización, el inhibidor de PI3K se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 0,3 µM o menor. En otra realización, el inhibidor de PI3K se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 0,2 µM o menor. En otra realización, el inhibidor de PI3K se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 0,1 µM o menor. En otra realización, el inhibidor de PI3K se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 0,04 µM o menor. En otra realización, el inhibidor de PI3K se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 0,020 µM o menor.

Ejemplo biológico 2

Ensayo de fosfo Akt

Se sembraron células PC3 en placas de 6 pocillos a 150.000 células/pocillo. Las células se cultivaron durante 3 días, a continuación se trataron con compuestos en medio libre de suero durante 3 horas. Se añadió EGF (100 ng/ml) durante los últimos 10 minutos. Las células se lisaron en tampón TENN. Se cuantificaron fosfo T308 Akt y Akt total por ELISA realizado de acuerdo con el protocolo de ensayo de Biosource. Las lecturas de fosfo Akt se normalizaron a lecturas del Akt total.

Ejemplo biológico 3

Ensayo de fosfo S6

Se sembraron células PC3 en placas de 96 pocillos a 8000 células/pocillo. Para cada experimento, las células se sembraron y trataron en placas por duplicado: una placa para fosfo S6 CellELISA y una placa para S6 CellELISA total. Las células se cultivaron en las placas durante 3 días y a continuación se trataron por triplicado con compuestos en medio libre de suero durante 3 horas. Las células se fijaron con formaldehído al 4%, se detuvo el crecimiento con H2O2 al 0,6%, se bloquearon con BSA al 5%, se incubaron con anticuerpo fosfo S6 o anticuerpo S6 total durante la noche, se incubaron con IgG anti-conejo de cabra-HRP durante 1 hora y se desarrollaron en sustrato quimioluminiscente.

Ejemplo biológico 4

Ensayo de PIP3

A células MCF-7 cultivadas en placas de 10 cm se les privó de medio durante 3 horas en DMEM y a continuación se trataron con compuestos durante 20 minutos. En los últimos 2 minutos de la incubación con los compuestos, se añadió EGF (100 ng/ml) para estimular la producción de PIP3. Se aspiró el medio y las células se rasparon con ácido tricloroacético al 10%. Se extrajeron los lípidos del pelet y después se centrifugaron los lisados celulares. Se cuantificó el PIP3 en la extracción de lípidos celulares con el ensayo AlphaScreen en el que se utilizó Grp1-PH como la sonda específica de PIP3. Se calculó la cantidad de PIP3 celular a partir de la curva estándar de diC8 PI (3,4,5) P3.

Ejemplos biológicos 5-10

Modelos in vivo

En el siguiente modelo se utilizaron ratones atímicos hembras y machos (NCr) de 5-8 semanas y un peso aproximado de 20 g. Antes de la iniciación del estudio, se dejó que los animales se aclimataran durante un mínimo de 48 horas. Durante estos estudios, a los animales se les proporcionaron alimentos y agua ad libitum y se alojaron en un recinto acondicionado a 21-24ºC y 60% de humedad relativa. Se mantuvo un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad con temporizadores automáticos. Se examinaron diariamente todos los animales para determinar las muertes inducidas por los compuestos o relacionada con tumores.

Células PC-3 de adenocarcinoma de próstata humano se cultivaron in vitro en DMEM (Mediatech) suplementado con suero fetal de bovino al 20% (Hyclone), penicilina-estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37ºC en una atmósfera de CO2 al 5% humidificada. El día 0, se recogieron las células por tripsinización y 3x106 células (pase 13, viabilidad 99%) en 0,1 mL de solución salina equilibrada de Hank enfriada con hielo se implantaron por vía subcutánea en el costado trasero de ratones atímicos machos de 5-8 semanas. A cada ratón se le implantó un transpondedor para su identificación y a los animales se les controlaron diariamente los síntomas clínicos y la supervivencia. Se registraron diariamente los pesos corporales.

Células U-87 MG de glioblastoma humano se cultivaron in vitro en DMEM (Mediatech) suplementado con suero fetal de bovino al 10% (Hyclone), penicilina-estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37ºC en una atmósfera de CO2 al 5% humidificada. El día 0, se recogieron las células por tripsinización y 2x106 células (pase 5, viabilidad 96%) en 0,1 mL de solución salina equilibrada de Hank enfriada con hielo se implantaron por vía intradérmica en el costado trasero de ratones atímicos hembras de 5-8 semanas. A cada ratón se le implantó un transpondedor para su identificación y a los animales se les controlaron diariamente los síntomas clínicos y la supervivencia. Se registraron diariamente los pesos corporales.

Células A549 de carcinoma de pulmón humano se cultivaron in vitro en DMEM (Mediatech) suplementado con suero fetal de bovino al 10% (Hyclone), penicilina-estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37ºC en una atmósfera de CO2 al 5% humidificada. El día 0, se recogieron las células por tripsinización y 10x106 células (pase 12, viabilidad 99%) en 0,1 mL de solución salina equilibrada de Hank enfriada con hielo se implantaron por vía intradérmica en el costado trasero de ratones atímicos hembras de 5-8 semanas. A cada ratón se le implantó un transpondedor para su identificación y a los animales se les controlaron diariamente los síntomas clínicos y la supervivencia. Se registraron diariamente los pesos corporales.

Células A2058 de melanoma humano se cultivaron in vitro en DMEM (Mediatech) suplementado con suero fetal de bovino al 10% (Hyclone), penicilina-estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37ºC en una atmósfera de CO2 al 5% humidificada. El día 0, se recogieron las células por tripsinización y 3x106 células (pase 3, viabilidad 95%) en 0,1 mL de solución salina equilibrada de Hank enfriada con hielo se implantaron por vía intradérmica en el costado trasero de ratones atímicos hembras de 5-8 semanas. A cada ratón se le implantó un transpondedor para su identificación y a los animales se les controlaron diariamente los síntomas clínicos y la supervivencia. Se registraron diariamente los pesos corporales.

Células WM-266-4 de melanoma humano se cultivaron in vitro en DMEM (Mediatech) suplementado con suero fetal de bovino al 10% (Hyclone), penicilina-estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37ºC en una atmósfera de CO2 al 5% humidificada. El día 0, se recogieron las células por tripsinización y 3x106 células (pase 5, viabilidad 99%) en 0,1 mL de solución salina equilibrada de Hank enfriada con hielo se implantaron por vía intradérmica en el costado trasero de ratones atímicos hembras de 5-8 semanas. A cada ratón se le implantó un transpondedor para su identificación y a los animales se les controlaron diariamente los síntomas clínicos y la supervivencia. Se registraron diariamente los pesos corporales.

Para tumores subcutáneos o intradérmicos, se determinó dos veces por semana durante el estudio el peso medio del tumor de cada animal en los respectivos grupos de tratamiento y de control. El peso del tumor (PT) se determinó midiendo los diámetros perpendiculares con un calibre, utilizando la siguiente fórmula:

peso del tumor (mg) = [volumen del tumor = longitud (mm) x anchura2 (mm2)]/2

Estos datos se registraron y representaron en un gráfico lineal de peso del tumor frente a días después de la implantación y se presentaron gráficamente en forma de una indicación de las tasas de crecimiento tumorales. El porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (ICT) se determina por la siguiente fórmula:

donde X0 = peso medio del tumor de todos los tumores en el día que se forma el grupo Xf = peso del tumor del grupo tratado el día f Yf = peso del tumor del grupo de control con vehículo el día f Si los tumores revierten a sus tamaños iniciales, entonces se determina el porcentaje de regresión del tumor por la

siguiente fórmula:

10 El tamaño del tumor se calcula individualmente para cada tumor obteniéndose un valor medio ± error típico de la media para cada grupo experimental. La significación estadística se determina mediante la prueba t de Student de 2 colas (la significación definida como P<0,05).

Ejemplos de composiciones farmacéuticas

15 Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la Fórmula I. Formulación de comprimidos Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se comprimen obteniéndose comprimidos de una sola ranura.

Ingrediente

Cantidad por comprimido, mg

Compuesto de esta invención

400

Almidón de maíz

50

Croscarmelosa sódica

25

Lactosa

120

Estearato de magnesio

5

Formulación de cápsulas Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina de cubierta dura.

Ingrediente

Cantidad por comprimido, mg

Compuesto de esta invención

200

Lactosa, secada por pulverización

148

Estearato de magnesio

2

Formulación de suspensión 25 Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una suspensión para administración oral.

Ingrediente

Cantidad

Compuesto de esta invención

1,0 g

Ácido fumárico

0,5 g

Cloruro de sodio

2,0 g

Metil-paraben

0,15 g

Propil-paraben

0,05 g

Azúcar granulada

25,5 g

Sorbitol (solución al 70%)

12,85 g

Veegum K (Vanderbilt Co.)

1,0 g

Aromatizante

0,035 mL

Formulación de solución inyectable Los siguientes ingredientes se mezclan obteniéndose una formulación inyectable.

Ingrediente

Cantidad

Compuesto de esta invención

1,2 g

Solución tampón de acetato de sodio

0,4 M, 2,0 mL

HCℓ (1 N) o NaOH (1 M)

c.s. para pH adecuado

Agua (destilada, estéril)

c.s. hasta 20 mL

Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinan y calientan hasta 60-70ºC con agitación. A continuación se añade una cantidad suficiente de agua a 60ºC con agitación enérgica para emulsionar los ingredientes y después se añade la cantidad de agua suficiente hasta 100 g.

Formulación de supositorio

10 Se prepara un supositorio de peso total 2,5 g mezclando el compuesto de la invención con Witepsol.RTM. H-15 (triglicéridos de ácidos grasos vegetales saturados; Riches-Nelson, Inc., New York) que tiene la siguiente composición:

Ingrediente

Cantidad por comprimido, mg

Compuesto de esta invención

500

Witepsol®H-15

resto

La invención anterior se ha descrito con algún detalle a modo de ilustración y ejemplo, para fines de claridad y

15 comprensión. La invención se ha descrito con referencia a diversas realizaciones y técnicas específicas. Sin embargo, se debe entender que se pueden realizar muchas variaciones y modificaciones permaneciendo dentro del alcance de la invención. Será evidente para un experto en la técnica que se pueden realizar cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, se debe entender que se pretende que la descripción anterior sea ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención debe, por lo tanto, establecerse

20 no con referencia a la descripción anterior, sino con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance completo de equivalentes que abarcan dichas reivindicaciones.

Claims (50)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de Fórmula I:

   5 o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde

   R1

   es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo

   10 opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R8; X es -NR3-; R3 es hidrógeno; R4 es alquilo opcionalmente sustituido;

   15 R5 es hidrógeno; y R6 es fenilo, acilo o heteroarilo, en donde el fenilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9; cada R8, cuando está presente, es independientemente hidroxi, halo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilaminoalquilo o alcoxialquilamino; y

   20 cada R9, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, heterocicloalquilo o heteroarilo y donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, cada uno solo o como parte de otro grupo dentro de R9, está opcional e independientemente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, amino,

   25 alquilamino y dialquilamino.
2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido; X es -NH-; R2 es hidrógeno o alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R8; R4 es alquilo; R5 es hidrógeno; R6 es fenilo o heteroarilo, en donde el fenilo y el heteroarilo están

   30 opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos R9; cada R8, cuando está presente, es independientemente amino, alquilamino, dialquilamino o halo; y cada R9, cuando está presente, es independientemente alquilo, arilalquilo, ciano, arilo, alcoxi o halo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es hidrógeno, o un solo estereoisómero o mezcla de sus 35 estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

4. 4.

   El compuesto de la reivindicación 3, donde R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

5. 5.

   El compuesto de la reivindicación 3, donde R1 es alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido; o un solo

   estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos 40 farmacéuticamente aceptables.

6. 6.

   El compuesto de la reivindicación 4, donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

7. 7.

   El compuesto de la reivindicación 3, donde R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un

   45 solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
8. 8. El compuesto de la reivindicación 7, donde cada R9, cuando está presente, es independientemente arilo, halo, alcoxi, ariloxi o haloalquilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

   50 9. El compuesto de la reivindicación 7, donde R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus

   estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

9. 10.

   El compuesto de la reivindicación 3, donde R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

10. 11.

    El compuesto de la reivindicación 10, donde cada R9, cuando está presente, es independientemente alquilo, arilalquilo, ciano, arilo, alcoxicarbonilo o halo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

11. 12.

    El compuesto de la reivindicación 3, donde R6 es pirazolilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, triazolilo o tetrazolilo; estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

12. 13.

    El compuesto de la reivindicación 3, donde R6 es pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, triazol-4-ilo, triazol-5-ilo o tetrazol-5-ilo; estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

13. 14.

    El compuesto de la reivindicación 12, donde R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

14. 15.

    El compuesto de la reivindicación 3, donde R6 es pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

15. 16.

    El compuesto de la reivindicación 15, donde R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

16. 17.

    El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es hidrógeno, R4 es metilo, R1 es alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido y R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

17. 18.

    El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es hidrógeno, R4 es metilo, R1 es alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido y R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

18. 19.

    El compuesto de la reivindicación 3, donde R1 es heterocicloalquilo y R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

19. 20.

    El compuesto de la reivindicación 19, donde R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

20. 21.

    El compuesto de la reivindicación 19, donde R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

21. 22.

    El compuesto de la reivindicación 3, donde R1 es heterocicloalquilalquilo y R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

22. 23.

    El compuesto de la reivindicación 22, donde R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

23. 24.

    El compuesto de la reivindicación 22, donde R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

24. 25.

    El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o

    solvatos farmacéuticamente aceptables.

25. 26.

    El compuesto de la reivindicación 25, donde R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

26. 27.

    El compuesto de la reivindicación 25, donde R1 es alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

27. 28.

    El compuesto de la reivindicación 25, donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido; o un solo estereoisómero

    o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

28. 29.

    El compuesto de la reivindicación 25, donde R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

29. 30.

    El compuesto de la reivindicación 29, donde cada R9, cuando está presente, es independientemente arilo, halo, alcoxi, ariloxi y haloalquilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

30. 31.

    El compuesto de la reivindicación 29, donde R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

31. 32.

    El compuesto de la reivindicación 25, donde R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

32. 33.

    El compuesto de la reivindicación 32, donde cada R9, cuando está presente, es independientemente alquilo, arilalquilo, ciano, arilo, alcoxicarbonilo o halo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

33. 34.

    El compuesto de la reivindicación 25, donde R6 es pirazolilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, triazolilo o tetrazolilo; estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

34. 35.

    El compuesto de la reivindicación 25, donde R6 es pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, triazol-4-ilo, triazol-5-ilo o tetrazol-5-ilo; estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

35. 36.

    El compuesto de la reivindicación 34, donde R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

36. 37.

    El compuesto de la reivindicación 25, donde R6 es pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

37. 38.

    El compuesto de la reivindicación 37, donde R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

38. 39.

    El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es hidrógeno, R4 es metilo, R1 es alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido y R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

39. 40.

    El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es hidrógeno, R4 es metilo, R1 es alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido y R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

40. 41.

    El compuesto de la reivindicación 25, donde R1 es heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo y R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

41. 42.

    El compuesto de la reivindicación 41, donde R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

42. 43.

    El compuesto de la reivindicación 41, donde R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos

    5 R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
43. 44. El compuesto de la reivindicación 18, donde R1 es alquilo o cicloalquilo; R2 es hidrógeno; R4 es metilo; R6 es pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, tiazol2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo,

    10 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, triazol-4-ilo, triazol-5-ilo o tetrazol-5-ilo; estando cada uno opcionalmente sustituido con un R9, donde R9, cuando está presente, es metilo, bencilo, ciano, fenilo o Nterc-butoxicarbonilo, o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

    15 45. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona de

    8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-bifenil-4-il-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-(2,4-difluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[4-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-(2,4-diclorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-(3,4-difluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[2-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[4-(feniloxi)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-[2,4-bis(metiloxi)fenil]-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)-6-(3-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)-6-(2-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)-6-(4-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[3-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-(3-clorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-(4-clorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(4-metil-2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(4-metil-3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-[8-etil-2-(etilamino)-4-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-1H-pirrol-1-carboxilato de 1,1dimetiletilo

    8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirrol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-(5-cloro-2-tienil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-pirimidin-5-ilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)- 6-furan-3-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[1-(fenilmetil)-1H-pirazol-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)-6-(1H-indol-6-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(5-fenil-2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-(etilamino)-6-furan-3-il-4-metil-8-(1-metiletil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-ciclohexil-2-(etilamino)-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-ciclopentil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-ciclopentil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-4-metil-6-(1H- pirazol-5-il)-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-4-metil-2-(metilamino)-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-8-ciclopentil-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    8-etil-2-[(2-fluoroetil)amino]-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-4-metil-8-(fenilmetil)-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-8-etil-4-metil-6-(4-metil-3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-8-etil-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-8-etil-6-(4-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-8-etil-6-(3-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-8-etil-6-(2-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-8-etil-4-metil-6-(3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-8-etil-6-furan-3-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-8-etil-4-metil-6-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-8-etil-4-metil-6-[4-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-6-(4-clorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-6-(3-clorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-8-etil-6-isoxazol-4-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-8-etil-6-furan-2-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-6-(2,4-diclorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    5-(2-amino-8-etil-4-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)tiofen-2-carbonitrilo

    2-amino-8-etil-4-metil-6-pirimidin-5-ilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-8-etil-6-(1H-imidazol-5-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-1,2,3-triazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-8-etil-4-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-tetrazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-8-etil-4-metil-6-(1-metil-1H-pirrol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-4, 8-dietil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; y

    2-amino-8-ciclopentil-4-metil-6-(1,3-tiazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    y opcionalmente en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
44. 46. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el compuesto es:

    opcionalmente en forma de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
45. 47. Un compuesto seleccionado de

    6-bromo-8-etil-4-metil-2-[(1-metiletil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-bromo-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-bromo-2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-[3-(metiloxi)propil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-bromo-2-(etilamino)-8-[2-(etiloxi)etil]-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-(2-piperidin-1-iletil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-bromo-2-(etilamino)-8-[3-(etiloxi)propil]-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-{3-[(1-metiletil)oxi]propil}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-bromo-2-(etilamino)-8-(3-hidroxipropil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-bromo-2-(etilamino)-8-(2-hidroxietil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-bromo-8-ciclopropil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    6-bromo-8-ciclopentil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    2-amino-6-bromo-8-ciclopentil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;

    y opcionalmente en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
46. 48. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 47, o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros, opcionalmente en forma de una de sus sales

    o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
47. 49. Un compuesto, o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros, opcionalmente en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, opcionalmente en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para uso en medicina.

    15 50. Un compuesto, o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros, opcionalmente en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, opcionalmente en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del cáncer.
48. 51. El compuesto, o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros, de la reivindicación 50, donde el

    20 cáncer es cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata, leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia mielógena crónica (LMC) o carcinoma de tiroides.
49. 52. El compuesto, o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros, de la reivindicación 50, donde el

    25 cáncer es cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal o glioblastoma.
50. 53. Un proceso de preparación de un compuesto de la reivindicación 1, que comprende:

    (a)

    hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula 7(a):

    o

    (b)

    hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula 18:

    con tributil-1-etilvinilestaño o con un compuesto intermedio de fórmula R6B(OH)2, donde R6 es fenilo o heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9, obteniéndose respectivamente, un compuesto de fórmula I(a) o I(b):

    o

    (c) hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula 25(a):

    con un compuesto intermedio R2NH2 obteniéndose un compuesto de fórmula I(a):

    y

    (d)

    resolver además opcionalmente isómeros individuales; y

    (e)

    modificar además opcionalmente uno de los grupos R1, R2, R4 y R6.

    10 54. Un compuesto que es: 8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; o 2-amino-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.