KR20120127390A - 소화기 질환 치료제 - Google Patents

소화기 질환 치료제 Download PDF

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KR20120127390A
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데루오 니시다
마코토 이누이
겐지 마츠우라
마사츠구 나카무라
다카시 나가노
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
고쿠리츠다이가쿠호우진 야마구치 다이가쿠
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Abstract

본 발명은, 소화기 질환의 치료제 및 예방제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 아미노산 서열이 Ser-Ser-Ser-Arg로 표시되는 펩티드 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류는, 소화관 점막 조직의 창상 치유를 촉진시키기 때문에, 소화기 질환의 치료제 또는 예방제로서 유용하다. 또한, (a) 아미노산 서열이 Ser-Ser-Ser-Arg로 표시되는 펩티드 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류와, (b) 아미노산 서열이 Phe-Gly-Leu-Met-NH2로 표시되는 펩티드 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류를 조합하여 투여하면, 이들 약물이 상승적으로 작용하여 소화관 점막 조직의 창상 치유를 현저히 촉진시킬 수 있다.

Description

소화기 질환 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR GASTROINTESTINAL DISEASES}
본 발명은, 아미노산 서열이 Ser-Ser-Ser-Arg로 표시되는 펩티드 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류를 유효 성분으로서 함유하는 소화기 질환의 치료제 또는 예방제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, (a) 아미노산 서열이 Ser-Ser-Ser-Arg로 표시되는 펩티드 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류, 및 (b) 아미노산 서열이 Phe-Gly-Leu-Met-NH2로 표시되는 펩티드 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류를 유효 성분으로서 함유하는 소화기 질환의 치료제 또는 예방제에 관한 것이기도 하다.
소화관은, 음식물의 소화와 영양물의 흡수를 담당하는 장기로서, 생명을 유지하는 데 필요한 영양소는, 장관의 점막 조직을 통해 섭취되고 있다. 그러나, 병적인 장애나 외과적인 장애에 의해 소화관의 점막 조직이 위축되거나, 막 조직에 궤양이 생기거나 하여 소화관의 기능 장애를 일으키면, 장관 점막의 투과성이 이상적으로 항진하는 경우가 있다. 또한, 강력한 방사선 피폭, 장관의 수술, 약제, 기타 세포 증식을 방해하는 자극에 의해서도 소화관의 점막 조직이 위축되는 것이 알려져 있다. 이와 같이, 소화관이 침습을 받거나 위축되면, 위독한 소화관 장애를 일으키기 때문에, 빠른 소화관의 치유 및 소화관의 기능 회복이 요구된다.
한편, 아미노산 서열이 Ser-Ser-Ser-Arg로 표시되는 펩티드(이하, 「SSSR」이라 함)는, 인슐린양 성장 인자-I의 부분 펩티드이며, 또한, 아미노산 서열이 Phe-Gly-Leu-Met-NH2로 표시되는 펩티드(이하, 「FGLM-NH2」라고 함)는, 물질 P의 C 말단측의 테트라펩티드이다. SSSR과 FGLM-NH2를 병용하는 의약의 용도로서, 안과 영역에 있어서는 각막 장애의 치료제가 보고되어 있고, 또한, 피부 영역에서는 피부 창상의 치료제가 보고되어 있다(특허문헌 1).
그러나, 소화기 질환에 관해서, SSSR, FGLM-NH2를 각각 단독 투여 혹은 SSSR과 FGLM-NH2를 병용 투여하면 어떠한 약리 작용을 나타낼 지에 대해서는 전혀 검토되어 있지 않다.
특허문헌 1 : 일본 특허 공개 제2003-231695호 공보
소화관 점막의 위축, 소화관의 기능 장애, 소화막의 창상 등의 소화기 질환의 치료제 및 예방제로서 유용한 새로운 약물을 탐색하는 것은 매우 흥미로운 과제이다.
본 발명자들은, 소장 점막 조직 세포를 이용한 약리 시험을 실시함으로써, SSSR이 소화관 점막 조직 세포의 세포 이동을 촉진시키는 것, 나아가서는 소화관 손상 회복 등의 소화기 질환의 치료에 우수한 효과를 발휘하는 것을 발견하여 본 발명에 이르렀다. 또한, SSSR과 FGLM-NH2를 병용하면, SSSR이 저농도여도 이들 약물이 상승적으로 작용하여 소화관 점막 조직 세포의 세포 이동을 현저히 촉진시키는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은, SSSR 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류, 및 FGLM-NH2 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류를 유효 성분으로서 함유하는 소화기 질환의 치료제 또는 예방제이며, 또한, (a) 아미노산 서열이 Ser-Ser-Ser-Arg로 표시되는 펩티드 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류, 및 (b) 아미노산 서열이 Phe-Gly-Leu-Met-NH2로 표시되는 펩티드 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류를 유효 성분으로서 함유하는 소화기 질환의 치료제 또는 예방제이다.
본 발명에 있어서, 의약으로서 허용되는 염류로는, 예컨대 염산염, 황산염, 인산염, 젖산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 포름산염, 말레산염, 푸마르산염, 옥살산염, 메탄술폰산염, 파라톨루엔술폰산염 등을 들 수 있지만, SSSR에 대해서는 아세트산염, 트리플루오로아세트산염이 보다 바람직하고, FGLM-NH2에 대해서는 염산염, 트리플루오로아세트산염이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, 소화기로는, 예컨대 식도, 위, 십이지장, 소장, 대장 등의 기관을 들 수 있고, 소화기 질환으로는, 예컨대 궤양성 혹은 염증성 소화기 질환, 점막 투과성 이상에 기인하는 소화기 질환, 소화관 절제, 방사선 피폭 혹은 약물에 기초한 소화관의 손상에 따른 후천적 소화 흡수 장애 또는 선천적 소화 흡수 장애 등의 각종 질환을 들 수 있다. 여기서, 궤양성 소화기 질환에는, 소화성 궤양뿐만 아니라, 미란이나 급성 궤양 등의 급성적인 점막 병변도 포함된다.
또한, 본 발명의 소화기 질환의 치료제 또는 예방제는, 장염, 크론병, 궤양성 대장염 등의 염증성 질환에 의한 점막 병태나 덤핑 증후군의 치료 또는 예방에도 유효한 것이 기대되고, 또한, 외과적 침습의 치유를 촉진시키는 것이나 소화 기능을 개선하는 것도 가능해진다.
본 발명의 소화기 질환의 치료제 또는 예방제는, 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 제형으로는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제 등을 들 수 있고, 이들은 범용되고 있는 기술을 이용하여 제제화할 수 있다.
예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제라면, 젖당, 만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 탄산칼슘, 인산수소칼슘 등의 부형제, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 시트르산칼슘 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘 수지 등의 코팅제, 파라옥시안식향산에틸, 벤질알코올 등의 안정화제, 감미료, 산미료, 향료 등의 교미 교취제 등을 필요에 따라 사용하여 조제할 수 있다.
또한, 주사제 등의 비경구제라면, 염화나트륨, 농 글리세린 등의 등장화제, 인산나트륨, 아세트산나트륨 등의 완충화제, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올리에이트, 스테아르산폴리옥시 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤 등의 방부제 등을 필요에 따라 사용하여 조제할 수 있다.
본 발명의 소화기 질환 치료제 또는 예방제의 투여량은, 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 예컨대, 경구제에 대해서는, SSSR 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류를 단일 제제로 하는 경우는, 통상 1일 당 0.01 ㎎?5000 ㎎, 바람직하게는 0.01 ㎎?1000 ㎎을 1회 또는 수 회에 나누어 투여할 수 있다. 또한, SSSR 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류와 FGLM-NH2 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류를 병용하는 경우는, SSSR 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류에 대해서는, 통상 1일 당 0.0001 ㎎?500 ㎎, 바람직하게는 0.001 ㎎?100 ㎎을 1회 또는 수 회에 나누어 투여할 수 있고, 또한, FGLM-NH2 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류에 대해서는 통상 1일 당 0.001 ㎎?5000 ㎎, 바람직하게는 0.01 ㎎?1000 ㎎을 1회 또는 수 회에 나누어 투여할 수 있다.
약리 시험 결과로부터, SSSR의 염은 소화관 점막 조직 세포의 세포 이동을 촉진시키는 효과를 갖는다. 따라서, SSSR 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류는, 궤양성 혹은 염증성 소화기 질환, 점막 투과성 이상에 기인한 소화기 질환, 소화관 절제, 방사선 피폭 혹은 약제에 기초한 소화관의 손상에 따른 후천적 소화 흡수 장애 또는 선천적 소화 흡수 장애 등의 각종 소화기 질환의 치료제 또는 예방제로서의 효과를 발휘하는 것이 기대된다.
또한, SSSR의 염과 FGLM-NH2의 염을 병용하면, 이들 약물이 상승적으로 작용하는 결과, SSSR 단일 제제로는 소화관 점막 조직 세포의 세포 이동을 촉진시킬 수 없는 저농도라도, 소화관 점막 조직 세포의 세포 이동을 현저히 촉진시킬 수 있기 때문에, SSSR 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류와 FGLM-NH2 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류의 병용은 소화기 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
이하에, 약리 시험 결과 및 제제예를 나타내지만, 이들 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
1. 약리 시험[소화관 점막 조직 유래 세포의 세포 이동에 대한 작용]
인간 결장암 유래 세포주인 Caco-2 세포를 이용하여 이하의 방법에 의해 세포 이동에 미치는 영향을 검토하였다.
(실험 방법)
IV형 콜라겐으로 코팅한 24 구멍 플레이트에 1구멍 당 1×105개의 Caco-2 세포를 파종하고, 전면을 덮을 때까지 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지로 배양하였다. 면도기의 날을 이용하여 세포층에 칼집을 넣어 면봉으로 무세포 영역을 작성하고, 1% FBS를 함유하는 DMEM 배지로 세정한 후, 각 피험 화합물을 함유하는 동 배지로 37℃?5% CO2의 조건 하에서 18시간 동안 배양하였다. 피험 화합물 첨가 전 및 첨가 18시간 후에 사진 촬영하여, 일정 구획에서의 첨가 18시간 후의 세포 신장 면적을 비교함으로써, Caco-2 세포의 세포 이동에 미치는 영향을 검토하였다. 또한, 피험 화합물을 함유하지 않는 배지로 동일하게 배양한 것을 컨트롤로 하였다.
(결과)
SSSR 단일 제제를 이용한 경우의 결과를 표 1에 나타내고, 또한, SSSR과 FGLM-NH2를 병용한 경우의 결과를 표 2에 나타낸다. 표 중의 Caco-2 세포 이동은, 컨트롤의 세포 이동을 기준(100%)으로 하여 산출한 각 8예의 평균값 및 표준 오차이다. 또한, **는, 컨트롤에 대하여 p<0.001로 통계학적으로 유의하다는 것을 나타낸다.
피험 화합물(농도) Caco-2 세포 이동(%)
컨트롤 100.0±3.8
SSSR(30 μM) 125.0±2.0 **
피험 화합물(농도) Caco-2 세포 이동(%)
컨트롤 100.0±3.8
SSSR(10 nM) 109.7±5.1
FGLM-NH2(20 μM) 105.9±3.9
SSSR(10 nM) + FGLM-NH2(20 μM) 130.6±0.6 **
(고찰)
표 1로부터, 30 μM의 SSSR 트리플루오로아세트산염은 Caco-2 세포 이동을 촉진시키는 것이 명백하다.
또한, 표 2로부터 밝혀진 바와 같이, 10 nM의 SSSR 트리플루오로아세트산염 단일 제제나 20 μM의 FGLM-NH2 트리플루오로아세트산염 단일 제제로는 Caco-2 세포 이동이 촉진되지 않는 데 반하여, 10 nM의 SSSR 트리플루오로아세트산염과 20 μM의 FGLM-NH2 트리플루오로아세트산염을 공존시키면, Caco-2 세포 이동을 현저히 촉진시키는 효과가 확인된다.
2. 제제예
본 발명의 소화기 질환 치료제 또는 예방제의 일반적인 제제예를 이하에 나타낸다.
1) 정제
처방 1 1000 ㎎ 중
SSSR 트리플루오로아세트산염 100 ㎎
젖당 700 ㎎
옥수수 전분 100 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 50 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 43 ㎎
스테아르산마그네슘 7 ㎎
상기 처방의 정제에, 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘 수지, 하이프로멜로오스프탈산에스테르 등의 코팅제)를 이용하여 코팅을 행하여, 목적으로 하는 코팅정을 얻는다. 또한, 첨가물의 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수 있다.
처방 2 1000 ㎎ 중
SSSR 트리플루오로아세트산염 1 ㎎
FGLM-NH2 트리플루오로아세트산염 200 ㎎
젖당 600 ㎎
옥수수 전분 100 ㎎
카르복시메틸셀룰오로스칼슘 50 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 43 ㎎
스테아르산마그네슘 6 ㎎
상기 처방의 정제에, 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘 수지, 하이프로멜로오스프탈산에스테르 등의 코팅제)를 이용하여 코팅을 행하여, 목적으로 하는 코팅정을 얻는다. 또한, 첨가물의 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수 있다.
처방 3 1000 ㎎ 중
SSSR 아세트산염 0.1 ㎎
FGLM-NH2 염산염 10 ㎎
젖당 650.9 ㎎
옥수수 전분 200 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 80 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 50 ㎎
스테아르산마그네슘 9 ㎎
상기 처방의 정제에, 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘 수지, 하이프로멜로오스프탈산에스테르 등의 코팅제)를 이용하여 코팅을 행하여, 목적으로 하는 코팅정을 얻는다. 또한, 첨가물의 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수 있다.
2) 캡슐제
처방 1 150 ㎎ 중
SSSR 트리플루오로아세트산염 100 ㎎
젖당 50 ㎎
약물과 젖당의 혼합비를 적절하게 변경하여 캡슐에 충전함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다. 캡슐의 원료에는, 젤라틴이나 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 이용할 수 있다.
처방 2 150 ㎎ 중
SSSR 트리플루오로아세트산염 0.1 ㎎
FGLM-NH2 트리플루오로아세트산염 10 ㎎
젖당 139.9 ㎎
약물과 젖당의 혼합비를 적절하게 변경하여 캡슐에 충전함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다. 캡슐의 원료에는, 젤라틴이나 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 이용할 수 있다.
처방 3 150 ㎎ 중
SSSR 아세트산염 0.05 ㎎
FGLM-NH2 염산염 10 ㎎
젖당 139.95 ㎎
약물과 젖당의 혼합비를 적절하게 변경하여 캡슐에 충전함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다. 캡슐의 원료에는, 젤라틴이나 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 이용할 수 있다.
본 발명은, 궤양 혹은 염증성 소화기 질환, 점막 투과성 이상에 기인한 소화기 질환, 소화관 절제, 방사선 피폭 혹은 약물에 기초한 소화관의 손상에 따른 후천적 소화 흡수 장애 또는 선천적 소화 흡수 장애 등의 소화기 질환의 치료제 또는 예방제를 제공한다.

Claims (12)

  1. 아미노산 서열이 Ser-Ser-Ser-Arg로 표시되는 펩티드 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류를 유효 성분으로서 함유하는 소화기 질환의 치료제 또는 예방제.
  2. 하기 성분 (a) 및 (b)의 조합을 유효 성분으로서 함유하는 소화기 질환의 치료제 또는 예방제:
    (a) 아미노산 서열이 Ser-Ser-Ser-Arg로 표시되는 펩티드 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류,
    (b) 아미노산 서열이 Phe-Gly-Leu-Met-NH2로 표시되는 펩티드 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 소화기 질환이 궤양성 혹은 염증성 소화기 질환, 점막 투과성 이상에 기인한 소화기 질환, 소화관 절제, 방사선 피폭 혹은 약제에 기초한 소화관의 손상에 따른 후천적 소화 흡수 장애 또는 선천적 소화 흡수 장애인 소화기 질환의 치료제 또는 예방제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제형이 경구제인 소화기 질환의 치료제 또는 예방제.
  5. 아미노산 서열이 Ser-Ser-Ser-Arg로 표시되는 펩티드 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류의 치료상 유효한 양을, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 소화기 질환의 치료 또는 예방 방법.
  6. 하기 성분 (a) 및 (b)의 치료상 유효한 양을, 조합으로, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 소화기 질환의 치료 또는 예방 방법:
    (a) 아미노산 서열이 Ser-Ser-Ser-Arg로 표시되는 펩티드 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류,
    (b) 아미노산 서열이 Phe-Gly-Leu-Met-NH2로 표시되는 펩티드 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 소화기 질환이 궤양성 혹은 염증성 소화기 질환, 점막 투과성 이상에 기인한 소화기 질환, 소화관 절제, 방사선 피폭 혹은 약제에 기초한 소화관의 손상에 따른 후천적 소화 흡수 장애 또는 선천적 소화 흡수 장애인 소화기 질환의 치료 또는 예방 방법.
  8. 제5항 또는 제6항에 있어서, 투여가 경구 투여인 소화기 질환의 치료 또는 예방 방법.
  9. 소화기 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 아미노산 서열이 Ser-Ser-Ser-Arg로 표시되는 펩티드 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류.
  10. 소화기 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 하기 성분 (a) 및 (b)의 조합:
    (a) 아미노산 서열이 Ser-Ser-Ser-Arg로 표시되는 펩티드 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류,
    (b) 아미노산 서열이 Phe-Gly-Leu-Met-NH2로 표시되는 펩티드 또는 그의 의약으로서 허용되는 염류.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 소화기 질환이 궤양성 혹은 염증성 소화기 질환, 점막 투과성 이상에 기인한 소화기 질환, 소화관 절제, 방사선 피폭 혹은 약제에 기초한 소화관의 손상에 따른 후천적 소화 흡수 장애 또는 선천적 소화 흡수 장애인, 펩티드 또는 그의 염류, 혹은 펩티드 또는 그의 염류의 조합.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, 경구 치료제 또는 예방제의 제조를 위한, 펩티드 또는 그의 염류, 혹은 펩티드 또는 그의 염류의 조합.
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