CN103301126B

CN103301126B - 注射用泮托拉唑钠组合物

Info

Publication number: CN103301126B
Application number: CN201310263322.0A
Authority: CN
Inventors: 汪六一; 汪金灿; 郝结兵; 李彪; 吴函峰
Original assignee: Hainan Weikang Pharmaceutical Qianshan Co Ltd
Current assignee: Hainan Weikang Pharmaceutical Qianshan Co Ltd
Priority date: 2013-06-27
Filing date: 2013-06-27
Publication date: 2014-10-15
Anticipated expiration: 2033-06-27
Also published as: CN103301126A

Abstract

本发明提供一种注射用泮托拉唑钠组合物，涉及药品及药品制造技术领域，该组合物的主药为：泮托拉唑钠、褪黑素，所述褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分。本发明提供的注射用泮托拉唑钠组合物，提高了产品的治疗效果；避免了MT因口服吸收而导致的不稳定，分布、清除快等，减小MT的首过效应；减少了MT的用药剂量；速释和缓释相结合的给药设计，符合MT的分泌特点，解决了MT的半衰期短，提高了产品的生物利用度；对泮托拉唑钠治疗胃溃疡有增效作用，将两者组合后不仅能治疗胃溃疡，加速溃疡愈合，提高泮托拉唑钠对胃溃疡的治疗效果，缩短疗程，还减少了泮托拉唑钠的用量，降低了泮托拉唑钠的副作用，且可提高人体免疫力。

Description

注射用泮托拉唑钠组合物

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用泮托拉唑钠组合物，更具体的，涉及一种含有泮托拉唑钠、褪黑素的注射用冻干组合物。

背景技术：

胃溃疡是我国人群中常见病、多发病之一。其发生主要与胃十二指肠黏膜的损害因素和黏膜自身防御修复因素之间失平衡有关。幽门螺杆菌(H. pylori)感染、非甾体抗炎药(NSAID，如阿司匹林)、胃酸分泌异常是引起溃疡的常见病因。此外，药物，应激，激素也可导致溃疡的产生，各种心理因素及不良的饮食生活习惯可诱发溃疡的出现。

胃腔内，胃酸和胃蛋白酶是胃液中重要的消化物质。胃酸为强酸性物质，具有较强的侵蚀性；胃蛋白酶具有水解蛋白质的作用，可破坏胃壁上的蛋白质，然而，在这些侵蚀因素的存在下，胃肠道仍能抵抗而维持黏膜的完整性及自身的功能，其主要是因为胃、十二指肠黏膜还具有一系列防御和修复机制。我们将胃酸及胃蛋白酶的有害侵蚀性称之为损伤机制，而将胃肠道自身具有的防御和修复机制称之为保护机制。目前认为，正常人的胃十二指肠黏膜的保护机制，足以抵抗胃酸及胃蛋白酶的侵蚀。但是，当某些因素损害了保护机制中的某个环节就可能发生胃酸及蛋白酶侵蚀自身黏膜而导致溃疡的形成。当过度胃酸分泌远远超过黏膜的防御和修复作用也可能导致溃疡发生。近年的研究已经表明，幽门螺杆菌和非甾体抗炎药是损害胃肠保护机制导致溃疡发病的最常见病因，胃酸在溃疡形成中起关键作用。

泮托拉唑钠作用于壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键酶H+-K+ATP酶，使其不可逆失活，抑酸作用更强且作用持久。泮托拉唑钠促进溃疡愈合的速度较快、愈合率较高，适用于各种难治性溃疡或NSAID溃疡患者不能停用NSAID时的治疗，还可与抗生素的协同作用可用于根除幽门螺杆菌治疗，因此是胃溃疡的首选用药。

褪黑素(Melatonin，MT，N-乙酰-5-甲氧基色胺)就是一种具有明显夜峰昼谷节律特点的激素，系由人或动物的松果体所分泌的，对光敏感性。白天浓度呈低律不受年龄和性别影响。MT的活性随年龄的增加而下降，青春发育期后开始下降，老年人很低，可能由于松果体钙化所致。MT具有广泛的生理活性和免疫调节作用，能促进B淋巴细胞的增殖，抑制肿瘤细胞生长，激活细胞内源性抗氧化防御系统和自由基清除系统，有效防止氧化DNA损伤导致癌症的发生，能有效地改善睡眠调控人的睡眠-觉醒生物周期，起着人体生物钟的作用。MT虽然有多种生理功能和药理作用，但在动力学上有口服吸收不稳定，分布、清除快，t_1/2短（30-50min），个体差异大，首过效应强，绝对生物利用度低（1%-37%），体内维持时间短（1-3h）的特点。

发明内容：

本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种治疗效果好的注射用泮托拉唑钠组合物。

为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现：

一种注射用泮托拉唑钠组合物，其特征在于，该组合物的主药为：泮托拉唑钠、褪黑素，所述褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分。

申请人在研究中发现单一的褪黑素对胃溃疡不能起任何治疗作用，但它同泮托拉唑钠组合后对泮托拉唑钠治疗胃溃疡有增效作用，将两者组合后不仅能治疗胃溃疡，加速溃疡愈合，提高泮托拉唑钠对胃溃疡的治疗效果，缩短疗程，还减少了泮托拉唑钠的用量，降低了泮托拉唑钠的副作用，且可提高人体免疫力。经进一步研究，申请人发现在人体血液中维持一定浓度褪黑素可以有效降低机体应激反应，利于胃溃疡愈合。经多次试验发现1mg褪黑素加3mg环糊精包合的褪黑素同40mg泮托拉唑钠组合为最优。

本发明的另一个目的是提供一种注射用泮托拉唑钠组合物的注射用冻干粉针，其特征在于：该冻干粉针以泮托拉唑钠、褪黑素为主药，其中褪黑素的速释部分占主药百分比为0.5%～10%，褪黑素的环糊精包合的缓释部分占主药百分比为1%～20%。

本发明的又一个目的是提供一种生产注射用冻干粉针的生产方法，其特征在于，步骤为：

a）将泮托拉唑钠和5～10倍的甘露醇加到注射用水中搅拌溶解，再加入占主药百分比为0.5%～10%的褪黑素搅拌均匀；

b）将占主药百分比为1%～20%的褪黑素和摩尔比为1:1的中等取代度羟丙基—β—环糊精加入注射用水中，搅拌均与，检测褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值11.0，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按泮托拉唑，计每瓶40mg；

d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

本发明的再一个目的是提供一种注射用泮托拉唑钠组合物治疗胃溃疡的应用，在临床上不仅治疗胃溃疡，加速溃疡愈合，提高泮托拉唑钠对胃溃疡的治疗效果，缩短疗程，还减少了泮托拉唑钠的用量，降低泮托拉唑钠的副作用。且可提高人体免疫力。

本发明的有益效果为：

本发明提供的组合物有以下优点：1）提高了产品的治疗效果；2）避免了MT因口服吸收而导致的不稳定，分布、清除快等，减小MT的首过效应；3）减少了MT的用药剂量；4）速释和缓释相结合的给药设计，符合MT的分泌特点，解决了MT的半衰期短，提高了产品的生物利用度；5）对泮托拉唑钠治疗胃溃疡有增效作用，将两者组合后不仅能治疗胃溃疡，加速溃疡愈合，提高泮托拉唑钠对胃溃疡的治疗效果，缩短疗程，还减少了泮托拉唑钠的用量，降低了泮托拉唑钠的副作用，且可提高人体免疫力。经进一步研究，我们发现在人体血液中维持一定浓度褪黑素可以有效降低机体应激反应，利于胃溃疡愈合。经多次试验发现1mg褪黑素加3mg环糊精包合的褪黑素同40mg泮托拉唑钠组合为最优。

具体实施方式：

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例一、注射用泮托拉唑钠组合物冻干粉针的制备，以1000支计

1.处方

2.制备工艺

a）将40g的泮托拉唑钠和250g的甘露醇加到1500ml注射用水中搅拌溶解，再加入1g褪黑素搅拌均匀；

b）将3g褪黑素和14.66g中等取代度羟丙基—β—环糊精加入500ml注射用水中，50℃搅拌6小时，检测褪黑素包封率大于90%；

实施例二、注射用泮托拉唑钠组合物冻干粉针的制备，以1000支计

1.处方

2.制备工艺

a）将40g的泮托拉唑钠和200g的甘露醇加到1500ml注射用水中搅拌溶解，再加入2g褪黑素搅拌均匀；

b）将6g褪黑素和29.32g中等取代度羟丙基—β—环糊精加入500ml注射用水中，50℃搅拌8小时，检测褪黑素包封率大于90%；

实施例三、注射用泮托拉唑钠组合物冻干粉针的制备，以1000支计

1.处方

2.制备工艺

a）将40g的泮托拉唑钠和300g的甘露醇加到1500ml注射用水中搅拌溶解，再加入0.6g褪黑素搅拌均匀；

b）将1.8g褪黑素和8.8g中等取代度羟丙基—β—环糊精加入500ml注射用水中，50℃搅拌5小时，检测褪黑素包封率大于90%；

实验资料

SD大白鼠50只。试验前禁食24h。在乙醚麻醉下打开腹腔，将内径5mm、长30mm的玻璃管垂直放置于胃体部浆膜面上，向管腔内加入冰醋酸0.2ml，

1.5min后用棉签蘸出冰醋酸，缝合手术切口。术后正常饮食，第二天将动物随机分为5组：对照组1( 蒸馏水)，对照组2( 注射用泮托拉唑钠)，连续给药15d，治疗组1(实施例一)、治疗组2(实施例二)、治疗组3(实施例三)；连续给药10d，每天三次。解剖取出胃，并用甲醛固定，沿胃大弯剖开胃，平展在玻璃板上，测量溃疡横竖径d₁、d₂。用公式S=π×(d₁/2)×(d₂/2)计算溃疡面积S(mm²)作为溃疡指数，并计算溃疡愈合率和溃疡抑制率。结果见下表

通过实验资料表明，实施例一、二、三均对溃疡有良好的治疗作用，治疗组1、2、3的治愈率比单用泮托拉唑钠（对照组2）高，对胃溃疡有良好的治疗效果，并且能修复溃疡面积。治疗组1、2、3的治疗时间比单用泮托拉唑钠（对照组2）的治疗时间少三分之一。用药量少30%。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims

1.一种生产注射用泮托拉唑钠组合物的冻干粉针的生产方法，其特征在于，步骤为：

a)将泮托拉唑钠和5～10倍的甘露醇加到注射用水中搅拌溶解，再加入占主药百分比为0.5％～10％的褪黑素搅拌均匀；

b)将占主药百分比为1％～20％的褪黑素和摩尔比为1:1的中等取代度羟丙基—β—环糊精加入注射用水中，搅拌均匀，检测褪黑素包封率大于90％；

c)混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值11.0，加入0.1％的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按泮托拉唑，计每瓶40mg；

d)根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱；

所述泮托拉唑钠组合物的注射用冻干粉针的特征在于：该冻干粉针以泮托拉唑钠、褪黑素为主药，褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分，其中褪黑素的速释部分占主药百分比为0.5％～10％，褪黑素的环糊精包合的缓释部分占主药百分比为1％～20％。

2.根据权利要求1的方法制备获得的注射用泮托拉唑钠组合物的冻干粉针。