CN103340861A - 注射用雷贝拉唑钠组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用雷贝拉唑钠组合物，涉及药品及药品制造技术领域，该组合物的主药为：雷贝拉唑钠、褪黑素，所述褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分。本发明提供的注射用雷贝拉唑钠组合物，提高了雷贝拉唑钠的治疗效果；避免了MT因口服吸收而导致的不 稳定，分布、清除快等，减小MT的首过效应；减少了雷贝拉唑钠的用药剂量；降低了雷贝拉唑钠的不良反应。速释和缓释相结合的给药设计，符合MT的分泌特点，解决了MT的半衰期短，提高了产品的生物利用度。

Description

注射用雷贝拉唑钠组合物

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用雷贝拉唑钠组合物，更具体的，涉及一种含有雷贝拉唑钠、褪黑素的注射用冻干组合物。

背景技术：

胃溃疡是我国人群中常见病、多发病之一。其发生主要与胃十二指肠黏          膜的损害因素和黏膜自身防御修复因素之间失平衡有关。幽门螺杆菌(H. pylori)感染、非甾体抗炎药(NSAID，如阿司匹林)、胃酸分泌异常是引起溃疡的常见病因。此外，药物，应激，激素也可导致溃疡的产生，各种心理因素及不良的饮食生活习惯可诱发溃疡的出现。

雷贝拉唑钠（rabeprazole）由Eisai公司开发，是继奥美拉唑钠、兰索拉唑钠后的最新的苯并咪唑取代剂，为壁细胞尖端分泌膜内质泵（即质子泵）的强抑制剂，于1997年底首先在日本推出，其后相继在美国英国等国家上市，国内也已被开发成功。雷贝拉唑钠钠属于抑制分泌的药物，是苯并咪唑的替代品，无抗胆碱能及抗H2组胺特性，但可附着在胃壁细胞表面通过抑制H+/K+-ATP酶来抑制胃酸的分泌。此酶系统被看作是酸质子泵，故雷贝拉唑钠钠作为胃内的质子泵抑制剂阻滞胃酸的产生，此作用是剂量相关性的。动物试验证实雷贝拉唑钠钠在用药后不久即可从血浆和胃粘膜中排出。它同奥美拉唑钠相比，是一个更有效的H+-K+-ATP酶及酸分泌抑制剂，对质子泵的抑制速度快于其它同类产品，这反映了雷贝拉唑钠对胃壁细胞细管有更快的激活作用。

褪黑素(Melatonin，MT，N-乙酰-5-甲氧基色胺)就是一种具有明显夜峰昼谷节律特点的激素，系由人或动物的松果体所分泌的，对光敏感性。白天浓度呈低律不受年龄和性别影响。MT的活性随年龄的增加而下降，青春发育期后开始下降，老年人很低，可能由于松果体钙化所致。MT具有广泛的生理活性和免疫调节作用，能促进B淋巴细胞的增殖，抑制肿瘤细胞生长，激活细胞内源性抗氧化防御系统和自由基清除系统，有效防止氧化DNA损伤导致癌症的发生，能有效地改善睡眠调控人的睡眠-觉醒生物周期，起着人体生物钟的作用。MT虽然有多种生理功能和药理作用，但在动力学上有口服吸收不稳定，分布、清除快，t_1/2短（30-50min），个体差异大，首过效应强，绝对生物利用度低（1%-37%），体内维持时间短（1-3h）的特点。

发明内容：

本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种治疗效果好的注射用雷贝拉唑钠组合物。

为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现：

一种注射用雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，该组合物的主药为：雷贝拉唑钠、褪黑素，所述褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分。

申请人在研究中发现单一的褪黑素对抑制胃酸分泌不能起任何治疗作用，而雷贝拉唑钠在治疗胃溃疡时治疗周期长、血浆结合率低，且存在消化系统和内分泌系统的不良的反应。但它同雷贝拉唑钠组合后对雷贝拉唑钠治疗良性活动性胃溃疡有增效作用，MT是脂溶性的化学信号分子通过细胞的脂双层膜进入细胞,首先与细胞上的GR结合。其受体位于细胞质内，MT借其脂溶性直接通过细胞的脂双层膜进入细胞，与细胞质内GR结合。然后以雷贝拉唑钠受体基因的转录作用于胃壁细胞，抑制H+/K+-ATP酶，从而抑制胃酸的分泌。该组合物不仅从血液向组织的分布迅速且显著，肺、肝、肾分布较多，其他组织分布较少，血浆蛋白结合率约90%，且耐受性很好。经多次试验发现0.5mg褪黑素加1.5mg环糊精包合的褪黑素同10mg雷贝拉唑钠组合为最优。

本发明的另一个目的是提供一种注射用雷贝拉唑钠组合物的注射用冻干粉针，其特征在于：该冻干粉针以雷贝拉唑钠、褪黑素为主药，其中褪黑素的速释部分占主药的质量百分比为0.1%～10%，褪黑素的环糊精包合的缓释部分占主药的质量百分比为5%～20%。

本发明的又一个目的是提供一种生产注射用冻干粉针的生产方法，其特征在于，步骤为：

a）将雷贝拉唑钠和雷贝拉唑钠组分量2～10倍的甘露醇加到注射用水中搅拌溶解，再加入占主药质量百分比为0.1%～10%的褪黑素搅拌均匀；

b）将占主药质量百分比为5%～20%的褪黑素和摩尔比为1:1的中等取代度羟丙基—β—环糊精加入注射用水中，搅拌均与，检测褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值到8.7，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按雷贝拉唑钠，计每瓶10mg；

d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

一种注射用雷贝拉唑钠组合物治疗胃溃疡的应用，在临床上不仅治疗胃溃疡，加速溃疡愈合，提高雷贝拉唑钠对胃溃疡的治疗效果，缩短疗程，还减少了雷贝拉唑钠的用量，降低雷贝拉唑钠的副作用，且可提高人体免疫力。

本发明的有益效果为：

本发明提供的组合物有以下优点：1）提高了雷贝拉唑钠的治疗效果；2）避免了MT因口服吸收而导致的不 稳定，分布、清除快等，减小MT的首过效应；3）减少了雷贝拉唑钠的用药剂量；降低了雷贝拉唑钠的不良反应。4）速释和缓释相结合的给药设计，符合MT的分泌特点，解决了MT的半衰期短，提高了产品的生物利用度；经多次试验发现0.5mg褪黑素加1.5mg环糊精包合的褪黑素同10mg雷贝拉唑钠组合为最优。

具体实施方式：

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例一、注射用雷贝拉唑钠组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

处方

2.制备工艺

a）将10g雷贝拉唑钠和60g的甘露醇加到1500ml注射用水中搅拌溶解，再加入0.6g褪黑素搅拌均匀；

b）将1.8g褪黑素和8.92g中等取代度羟丙基—β—环糊精加入500ml注射用水中，50℃搅拌6小时，检测褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按雷贝拉唑钠，计每瓶10mg；

d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实施例二、注射用雷贝拉唑钠组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

1.处方

2.制备工艺

a）将多索茶碱10g加到1500ml注射用水中搅拌溶解，再加入0.5g褪黑素搅拌均匀；

b）将1.5g褪黑素和6.72g中等取代度羟丙基—β—环糊精加入500ml注射用水中，50℃搅拌6小时，检测褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值到8.7，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按雷贝拉唑钠，计每瓶10mg；

d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实施例三、注射用雷贝拉唑钠组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

1.处方

2.制备工艺

a）将10g雷贝拉唑钠和60g的甘露醇加到1500ml注射用水中搅拌溶解，再加入0.45g褪黑素搅拌均匀；

b）将1.25g褪黑素和6.23g中等取代度羟丙基—β—环糊精加入500ml注射用水中，50℃搅拌5小时，检测褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值到8.7，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按雷贝拉唑钠，计每瓶10mg；

d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (4)

1.一种注射用雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，该组合物的主药为：雷贝拉唑钠、褪黑素，所述褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分。

2.一种权利要求1所述组合物的注射用冻干粉针，其特征在于：该冻干粉针以雷贝拉唑钠、褪黑素为主药，其中褪黑素的速释部分占主药的质量百分比为0.1%～10%，褪黑素的环糊精包合的缓释部分占主药的质量百分比为5%～20%。

3.一种生产权利要求2所述注射用冻干粉针的生产方法，其特征在于，步骤为：

a）将雷贝拉唑钠和雷贝拉唑钠组分量2～10倍的甘露醇加到注射用水中搅拌溶解，再加入占主药质量百分比为0.1%～10%的褪黑素搅拌均匀；

b）将占主药质量百分比为5%～20%的褪黑素和摩尔比为1:1的中等取代度羟丙基—β—环糊精加入注射用水中，搅拌均与，检测褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值到8.7，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按雷贝拉唑钠，计每瓶10mg；

d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

4.一种权利要求1所述注射用雷贝拉唑钠组合物治疗胃溃疡的应用。