CN101766612A - 一种以右旋雷贝拉唑或其盐为主要成分的注射用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有右旋雷贝拉唑或其盐或它们的水合物的注射用组合物。它是以右旋雷贝拉唑或其盐或其水合物为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。制备方法为：以右旋雷贝拉唑或其盐或其水合物为原料，优选钠盐、钾盐、钙盐及镁盐，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本技术所说明的技术手段制备开发成供静脉注射的药用制剂。

Description

一种以右旋雷贝拉唑或其盐为主要成分的注射用组合物

技术领域

本发明涉及一种含有右旋雷贝拉唑或其盐的注射用组合物，属于医药技术领域。

背景技术

雷贝拉唑的化学名称为

2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl[1H]-benzimidazole

其化学结构式为

在实际应用中，我们常采用其药用盐，多常见的为钠盐、钾盐和镁盐。雷贝拉唑钠属于抑制分泌的药物，是苯并咪唑的替代品，无抗胆碱能及抗H2组胺特性，但可附着在胃壁细胞表面通过抑制H+/K+-ATP酶来抑制胃酸的分泌。此酶系统被看作是酸质子泵，故雷贝拉唑钠作为胃内的质子泵抑制剂阻滞胃酸的产生，此作用是剂量相关性的。动物试验证实雷贝拉唑钠在用药后不久即可从血浆和胃粘膜中排出。

雷贝拉唑钠包括左旋和右旋两种光学异构体，但是实际上所使用的活性成分为两种光学异构体的消旋混合物。但是实验表明雷贝拉唑右旋异构体的药理作用要明显强与左旋异构体及其消旋体。而且其最低有效剂量较消旋体小，代谢半衰期长，可以明显提高疗效和降低毒副反应的发生。

一项药理学研究表明：在阿司匹林和组胺引起的溃疡大鼠模型中右旋雷贝拉唑的作用明显强于左旋体和消旋体，实验结果如(表1)

表1右旋雷贝拉唑、左旋体和消旋体的抗溃疡作用比较

在一项随机双盲临床实验中，50名GERD患者随机分配，给予1天1次右旋雷贝拉唑10mg或雷贝拉唑20mg，有效性评估的指标为烧心、回流和安全性的视觉模拟评分量表，该表记录和评估任何药物的不良反应。进行28天的治疗后进行上消化道内窥镜检查，结果导入基线特征数据。结果表明：50名患者(右旋雷贝拉唑组n＝25，雷贝拉唑组n＝25)均完成实验。两组的基线特征无明显差异；视觉模拟评分量表显示，对于烧心和反流症状，在右旋雷贝拉唑组(分别为65.7±6.1和64.9±7.2)和雷贝拉唑组(分别为64.8±8.7和61.7±8.4)，8天后分别明显下降了(P＜0.0001)34±8.5，29.2±10.9和30.14±12.5，24.12±9.8，右旋雷贝拉唑组和雷贝拉唑组食管炎的改善率分别为95.2％和65.2％，两组均未见药物不良反应。因此认为在治疗GERD中，从对食管炎和反流的症状的改善情况看，10mg的右旋雷贝拉唑的有效率明显高于20mg的雷贝拉唑。

目前市面上用的右旋雷贝拉唑主要为薄膜衣片，但起效较慢，不能达到很好的治疗效果。注射用组合物相比片剂，产品稳定性好，冻干产品溶解速度快，生产过程无菌，而且起效迅速，能够快而有效的发挥作用。

发明内容

本发明涉及一种含有右旋雷贝拉唑及其盐的注射用组合物，它是以右旋雷贝拉唑及其盐为活性成分，与适宜的药用辅料混合形成的药用组合物。其中右旋雷贝拉唑盐为右旋雷贝拉唑碱金属盐或碱土金属盐，优选为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。其单位制剂含量为2.5～50mg。

所述的适宜的药用辅料包括药用载体、碱性pH调节剂、抗氧剂、鳌合剂(如果必要的话)。

所述药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶、海藻糖、烟酰胺、枸橼酸盐、天冬酰胺、胆酸盐、环糊精及其衍生物中的一种或几种。

所述碱性pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐醋酸钾、醋酸钠、醋酸氨、无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、酒石酸氢钠、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、三乙醇胺、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种，优选氢氧化钠。

所述抗氧剂可以是亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫甘油、叔丁基对轻基茵香醚、二叔丁基对苯酚、谷氨酸钠中的一种或几种。

所述鳌合剂可以是乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙、乙二胺四乙酸钠钙中的一种或几种。

所述的注射用组合物的制备工艺，包括如下步骤：称取处方量的碱性pH调节剂，加入80％处方量注射用水溶解，此时溶液pH值应不低于12，加入右旋雷贝拉唑或其盐溶解，加入适量的药用载体，加入其余注射用水，维持溶液pH。按配制量加0.005％～5％针用活性炭，搅拌10～120min，过滤脱炭后在采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装或冷冻干燥。

所述的注射用组合物的制备工艺，其特征在于，所述的冻干工艺为：药液置于冻干箱，冷冻3～6小时，使温度下降至-35～-75℃；第一次升华6～18小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华2～8小时，温度上升至25～50℃，真空压盖后取出。所得冻干粉针加水重组后其pH值为9-11。

上述的冻干粉针，可用于胃溃疡和GDER(胃食管反流病)的治疗。

为了更好的说明右旋雷贝拉唑冻干粉针剂相对片剂的优越性及自身疗效，本发明还提供了以下药理实验

方法：取大鼠30只，雌雄兼用。大鼠禁食不禁水24h。在乙醚麻醉下，消毒皮肤，切开腹壁，将胃轻轻拉出，在腺胃部前壁窦体交界处的浆膜下注人20％乙酸0.1ml.以无菌生理盐水冲洗胃壁创面，将胃轻轻送人腹中，缝合手术创口，术后次日，随机分为3组，生理盐水对照组，右旋雷贝拉唑口服组50mg/kg，右旋雷贝拉唑注射组30mg/kg，每组10只。口服组和生理盐水组均按20m]/kg给药体积灌胃，每天1次，注射组将右旋雷贝拉唑冻干粉溶解后腹腔注射，每天1次。各组均连续治疗10天，于第11天处死大鼠.开腹行幽门及贲门结扎术后于胃内注入1％甲醛溶液10ml。再将胃浸于1％甲醛溶液中，10min后沿胃大弯切开胃壁，冲洗胃内容物，观察胃溃疡发生情况，测定溃疡面积。

结果：口服和注射右旋雷贝拉唑均有显著的抗溃疡作用(P＜0.01～0.05)，而注射用右旋雷贝拉唑较口服右旋雷贝拉唑作用更为显著(P＜0.05)。见表2

表2口服及注射右旋雷贝拉唑的抗溃疡作用比较

与对照组比较：*P＜0.05，#P＜0.01

具体实施方式

通过以下实例来对本发明的右旋雷贝拉唑及其盐注射用组合物做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

实施例1右旋雷贝拉唑钠冻干粉针

处方：

制备方法：

称取处方量的NaOH，加入80％处方量注射用水溶解，此时溶液pH值应不低于12，加入右旋雷贝拉唑钠溶解，加入处方量甘露醇，加入其余注射用水，维持溶液pH。按配制量加0.005％～5％针用活性炭，搅拌10～120min，过滤脱炭后在采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于5ml管制瓶中，置于冻干箱，冷冻4小时，使温度下降至-45℃左右；第一次升华12小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华4小时，温度上升至30℃，真空压盖后取出，扎盖，即得。

实施例2：右旋雷贝拉唑钠冻干粉针

处方：

制备方法：

称取处方量的NaOH，加入80％处方量注射用水溶解，此时溶液pH值应不低于12，加入右旋雷贝拉唑钠溶解，加入处方量右旋糖酐40及硫代硫酸钠，加入其余注射用水，维持溶液pH。按配制量加0.005％～5％针用活性炭，搅拌10～120min，过滤脱炭后在采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，装于冻干盘中，置于冻干箱中，冷冻4小时，使温度下降至-45℃左右；第一次升华12小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华4小时，温度上升至30℃，取出，粉碎，分装，每瓶0.63g，加塞，扎盖，即得。

实施例3：右旋雷贝拉唑钾冻干粉针

处方：

制备方法：

称取处方量的葡甲胺，加入80％处方量注射用水溶解，此时溶液pH值应不低于10，加入右旋雷贝拉唑钾溶解，加入右旋糖酐60，焦亚硫酸钠，乙二胺四乙酸钠钙溶解，加入其余注射用水，维持溶液pH。按配制量加0.005％～5％针用活性炭，搅拌10～120min，过滤脱炭后在采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于5ml管制瓶中，置于冻于箱，冷冻4小时，使温度下降至-45℃左右；第一次升华12小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华4小时，温度上升至30℃，真空压盖后取出，扎盖，即得。

实施例4：右旋雷贝拉唑镁冻干粉针

处方：

制备方法：

称取处方量的NaOH，加入80％处方量注射用水溶解，此时溶液pH值应不低于12，加入右旋雷贝拉唑镁溶解，加入处方量葡萄糖，甘露醇，二叔丁基对苯酚，乙二胺四乙酸钠钙溶解，加入其余注射用水，维持溶液pH。按配制量加0.005％～5％针用活性炭，搅拌10～120min，过滤脱炭后在采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于5ml安瓿中，封口即得。

实施例5：右旋雷贝拉唑冻干粉针

处方：

制备方法：

称取处方量葡甲胺，右旋雷贝拉唑钙，甘露醇，以等量递加法混合均匀后，无菌分装于5mL西林瓶中，加塞，压铝盖即得。

Claims (10)

1.一种含有右旋雷贝拉唑及其盐的注射用组合物，其特征在于，是以右旋雷贝拉唑或其盐或它们的水合物为活性成分，与适宜的药用辅料混合形成的药用组合物。

2.权利要求1所述的注射用组合物，其特征在于，所述的右旋雷贝拉唑盐优选为右旋雷贝拉唑碱金属盐及碱土金属盐，特别优选为钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。其单位制剂含量为2.5～50mg。

3.权利要求1所述的注射用组合物，其特征在于，所述的适宜的药用辅料包括药用载体、碱性pH调节剂、抗氧剂、鳌合剂。

4.权利要求3所述的注射用组合物，其特征在于，所述药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶、海藻糖、烟酰胺、枸橼酸盐、天冬酰胺、胆酸盐、环糊精及其衍生物中的一种或几种。

5.权利要求3所述的注射用组合物，其特征在于，所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸，醋酸钾、醋酸钠、醋酸氨、无水碳酸钠、葡甲胺、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、酒石酸氢钠、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、三乙醇胺、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种，优选氢氧化钠及葡甲胺。

6.权利要求3所述的注射用组合物，其特征在于，所述抗氧剂可以是亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫甘油、叔丁基对轻基茵香醚、二叔丁基对苯酚、谷氨酸钠中的一种或几种。

7.权利要求3所述的注射用组合物，其特征在于，所述鳌合剂可以是乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙、乙二胺四乙酸钠钙中的一种或几种。

8.权利要求1所述的注射用组合物的制备工艺，包括如下步骤：称取处方量的碱性pH调节剂，加入80％处方量注射用水溶解，此时溶液pH值应不低于12，加入右旋雷贝拉唑或其盐溶解，加入适量的药用载体，加入其余注射用水，维持溶液pH。按配制量加0.005％～5％针用活性炭，搅拌10～120min，过滤脱炭后在采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装或冷冻干燥。

9.权利要求8所述的注射用冻干粉针的制备工艺，其特征在于，所述的冻干工艺为：药液置于冻干箱，冷冻3～6小时，使温度下降至-35～-75℃；第一次升华6～18小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华2～8小时，温度上升至25～50℃，真空压盖后取出。所得冻干粉针加水重组后pH值为9-11。

10.权利要求1所述的冻干粉针，可用于胃溃疡和GDER(胃食管反流病)的治疗。