RU2459623C1 - Способ получения коменовой кислоты - Google Patents
Способ получения коменовой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2459623C1 RU2459623C1 RU2011134045/10A RU2011134045A RU2459623C1 RU 2459623 C1 RU2459623 C1 RU 2459623C1 RU 2011134045/10 A RU2011134045/10 A RU 2011134045/10A RU 2011134045 A RU2011134045 A RU 2011134045A RU 2459623 C1 RU2459623 C1 RU 2459623C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gluconic
- acid
- comenic
- comenic acid
- precipitate
- Prior art date
Links
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к биохимии и касается способа получения коменовой кислоты. Способ характеризуется тем, что осуществляют ферментацию штамма Gluconobacter oxydans-03 в среде, содержащей глюкозу - 35,0 г/л, дрожжевой экстракт - 1,17 г/л, аммоний фосфорнокислый двузамещенный - 0,619·10-3 г/л, калий фосфорнокислый однозамещенный - 0,12·10-3 г/л. при температуре 28°С с принудительной аэрацией 1,5-2,0 объема воздуха на один объем среды в минуту, в течение 66-78 часов до получения глюконовых кислот: глюконовой, 2-кето-глюконовой, 5-кето-глюконовой, 2,5-дикето-глюконовой, осаждают клетки Gluconobacter oxydans-03 путем прогревания культуральной жидкости до 80-85°С в течение 0,5 часа в присутствии бентонита до формирования осадка, надосадочную жидкость фильтруют, полученный фильтрат, содержащий коменовую и глюконовые кислоты, наносят на анионит АВ-17-8 чС с введением гидрокарбоната натрия для получения натриевых солей коменовой и глюконовых кислот, добавляют 17-19% раствор соляной кислоты до образования осадка, содержащего коменовую и глюконовые кислоты, отделяют коменовую кислоту от глюконовых кислот промыванием осадка ледяной водой или ледяным водно-спиртовым раствором с содержанием воды и спирта в соотношении 3:1, причем берут 10 мл раствора на 1 г осадка. Изобретение позволяет получить коменовую кислоту с высокой степенью чистоты. 6 пр.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается способа получения коменовой кислоты, которая, в зависимости от степени чистоты, может быть использована как государственный стандартный образец (ГСО) «Коменовая кислота» или как субстанция «Коменовая кислота».
Коменовая кислота является основным действующим веществом разрешенных к применению лекарственных препаратов (Бализ-2, суппозитории ректальные Бализ, Аноцептин). ГСО «Коменовая кислота» применяется для анализа препаратов, содержащих в качестве основного фармакологического вещества коменовую кислоту. Субстанция «Коменовая кислота» необходима для создания нового поколения лекарственных препаратов на основе коменовой кислоты - это растворы, суппозитории, мази, крема, спреи и другие формы лекарственных препаратов, косметических средств и других препаратов, содержащих коменовую кислоту.
Известны способы получения коменовой кислоты.
Например, известно получение коменовой кислоты ферментацией Gluconoacetobacter liquefaciens. Этот метод малопригоден для производства коменовой кислоты из-за низкого выхода (0,5 г коменовой кислоты было получено из 100 г глюкозы при ферментации) (Aida et all; бюллетень Сельскохозяйственного Химического общества Японии, 21 30-37, 1957). Недостатком этого метода является низкий выход коменовой кислоты.
Известно получение коменовой кислоты при нагревании дикетоглюконовой кислоты с дальнейшим отделением от α-пирон производных перекристаллизацией (Oga Shiyunichiro (Ibaraki, JP), Asano Kasuo (Ibaraki, JP), Imada Katsumi (Kyoto, JP). Метод получения коменовой кислоты. Патент США 4221723 от 09.09.1980). Недостаток этого метода - использование энергоемкого оборудования для концентрирования раствора коменовой кислоты при пониженном давлении, а также высокие потери кислоты при перекристаллизации.
Известно получение коменовой кислоты синтезом:
- из меконатов (Г.А.Гаркуша. Получение, свойства и строение коменовой кислоты (5-окси-γ-пирон-2-карбоновой). - Журнал общей химии, 1953:23, 7-9:1578-1582).
- окислением койевой или декарбоксилированием меконовой кислоты. Эти методы неэкономичны, т.к. используется дорогое сырье.
(Субстанция с седативным действием. Патент №7087640. Крылов Б.В. (село Павлово, Россия), Щеголев Б.Ф. (Санкт-Петербург, Россия). - Субстанция, содержит синтетические гамма-пироны (коменовую, меконовую, хелидоновую кислоты)).
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения коменовой кислоты с высокой степенью чистоты, в объемах, необходимых для организации промышленного производства препаратов на основе коменовой кислоты и по доступной цене с использованием стандартного технологического оборудования.
Поставленная задача достигается тем, что в способе получения коменовой кислоты осуществляют ферментацию штамма Gluconobacter oxydans-03 в среде, содержащей глюкозу 35,0 г/л, дрожжевой экстракт - 1,17 г/л, аммоний фосфорнокислый двузамещенный - 0,619·10-3 г/л, калий фосфорнокислый однозамещенный - 0,12·10-3 г/л, при температуре 28°С с принудительной аэрацией 1,5-2,0 объема воздуха на один объем среды в минуту, в течение 66-78 часов до получения глюконовых кислот: глюконовой, 2-кето-глюконовой, 5-кето-глюконовой, 2,5-дикето-глюконовой, осаждают клетки Gluconobacter oxydans-03 путем прогревания культуральной жидкости до 80-85°С в течение 0,5 часа в присутствии бентонита до формирования осадка, надосадочную жидкость фильтруют, полученный фильтрат, содержащий коменовую и глюконовые кислоты, наносят на анионит АВ-17-8чС с введением гидрокарбоната натрия для получения натриевых солей коменовой и глюконовых кислот, добавляют 17-19% раствор соляной кислоты до образования осадка, содержащего коменовую слоты и глюконовые кислоты, отделяют коменовую кислоту от глюконовых кислот промыванием осадка ледяной водой или ледяным водно-спиртовым раствором с содержанием воды и спирта в соотношении 3:1, причем берут 10 мл раствора на 1 г осадка.
В технологическом процессе используется только стандартное ферментационное и емкостное оборудование.
Препараты - ГСО и субстанция «Коменовая кислота» представляют собой кристаллический порошок белого или кремового света, допускается розоватый или сероватый оттенок.
Коменовую кислоту получают следующим образом.
Gluconobacter oxydans-03 выращивают на среде, содержащей глюкозу - 35,0 г/л, дрожжевой экстракт - 1,17 г/л, аммоний фосфорнокислый двузамещенный - 0,619·10-3 г/л, калий фосфорнокислый однозамещенный - 0,12·10-3 г/л, воду - остальное. Затем культуральную жидкость прогревают в присутствии бентонита, совмещая стадию превращения 2,5-дикетоглюконовой кислоты в коменовую и осаждение клеток бентонитом, надосадочную жидкость фильтруют. Затем на анионите АВ-17-8чС получают натриевые соли коменовой и глюконовых кислот, которые переводят в кислоты добавлением 18±1% раствора хлористоводородной кислоты.
Образовавшиеся коменовая и глюконовые кислоты выпадают в осадок. Высушенный осадок - препарат «субстанция «Коменовая кислота» с содержанием коменовой кислоты не ниже 80%.
Для получения ГСО «Коменовая кислота» коменовую кислоту отделяют от глюконовых кислот промыванием кристаллов ледяным водно-спиртовым раствором (в соотношении 3:1), промывают 3-4 раза до содержания коменовой кислоты 96,0-99,5%.
Примеры конкретного выполнения.
Пример №1. Ферментацию Gluconobacter oxydans-03, выращенного на питательной среде, содержащей, г/л: маннита - 25, пептона - 3, дрожжевого автолизата жидкого с содержанием 350-500 мг % аминного азота - 50, остальное - вода, проводили в ферментере «Симакс» с рабочим объемом 85 дм3 на питательной среде, содержащей глюкозу - 35,0 г/л, дрожжевой экстракт - 1,17 г/л, аммоний фосфорнокислый двузамещенный - 0,619·10-3 г/л, калий фосфорнокислый однозамещенный - 0,12·10-3 г/л, воду - остальное, с принудительной аэрацией (1,5-2,0 объема воздуха на один объем среды в минуту), в течение 72 часов. Культуральную жидкость переносили в емкость с рубашкой, при 60°С добавляли бентонит, перемешивали и нагревали до 80-85°С и выдерживали при этой температуре в течение 0,5 часа. После охлаждения и формирования осадка надосадочную жидкость фильтровали через ватный фильтр и наносили на анионит АВ-17-8чС в 
форме. Натриевую соль коменовой и кетокислот (34 л) собирали в емкость с рубашкой, охлаждали и при перемешивании добавляли 1,75 л 18±1%-ного раствора хлористоводородной кислоты. Через 1 час надосадочную жидкость декантировали, осадок собрали, высушили - получили препарат «субстанция «Коменовая кислота».
Получили сухо-воздушный осадок с содержанием коменовой кислоты - 89,3%.
Стакан с водой поставили на водяную баню и при 80°С, при перемешивании добавляли коменовую кислоту до выпадения осадка, то есть до насыщения. Нерастворившуюся коменовую кислоту отделили фильтрованием. Насыщенный раствор охладили и оставили на холоде для формирования осадка. Надосадочную жидкость декантировали, осадок высушили.
Получили сухо-воздушный осадок с содержанием коменовой кислоты - 91,2%.
Выход препарата коменовой кислоты со 100 г глюкозы составил 7.94 г.
Пример №2. Ферментацию Gluconobacter oxydans-03, выращенного на питательной среде, содержащей, г/л: маннита - 25, пептона - 3, дрожжевого автолизата жидкого с содержанием 350-500 мг % аминного азота - 50, остальное - вода, проводили в ферментере «Симакс» с рабочим объемом 85 дм3 на питательной среде, содержащей глюкозу - 35,0 г/л, дрожжевой экстракт - 1,17 г/л, аммоний фосфорнокислый двузамещенный - 0,619·10-3 г/л, калий фосфорнокислый однозамещенный - 0,12·10-3 г/л, воду - остальное, с принудительной аэрацией (1,5-2,0 объема воздуха на один объем среды в минуту), в течение 76 часов. Культуральную жидкость переносили в емкость с рубашкой, при 60°С добавляли бентонит, перемешивали и нагревали до 80-85°С и выдерживали при этой температуре в течение 0,5 часа. После охлаждения и формирования осадка надосадочную жидкость фильтровали через ватный фильтр и наносили на анионит АВ-17-8чс в форме. Натриевую соль коменовой и кетокислоту (34 л) собирали в емкость с рубашкой, охлаждали и при перемешивании добавляли 1,75 л 18±1%-ного раствора хлористоводородной кислоты. Через 1 час надосадочную жидкость декантировали, осадок собрали, высушили - получили препарат «субстанция «Коменовая кислота».
Получили сухо-воздушный осадок с содержанием коменовой кислоты - 90,1%.
Стакан с водно-спиртовым раствором (3:1) поставили на водяную баню и при 70°С, при перемешивании добавляли коменовую кислоту до выпадения осадка, то есть до насыщения. Нерастворившуюся коменовую кислоту отделили фильтрованием. Насыщенный раствор охладили и оставили на холоде для формирования осадка. Надосадочную жидкость декантировали, осадок высушили.
Получили сухо-воздушный осадок с содержанием коменовой кислоты - 91,9%.
Выход препарата коменовой кислоты со 100 г глюкозы составил 8,05 г.
Пример №3. Промывание водой
Процесс получения препарата «субстанция «Коменовая кислота» осуществляют аналогично примеру №1.
Стакан с кристаллической коменовой кислотой (препарат «субстанция «коменовая кислота») поместили в емкость со льдом и при перемешивании добавили ледяную воду, из расчета на 1 г осадка 10 мл воды. Раствор оставили на час на холоде. Надосадочную жидкость декантировали, осадок высушили.
Получили сухо-воздушный осадок с содержанием коменовой кислоты - 90,2%.
Выход препарата коменовой кислоты со 100 г глюкозы составил 9,1 г.
Пример №4. Промывание водно-спиртовым раствором.
Процесс получения препарата «субстанция «Коменовая кислота» осуществляют аналогично примеру №1.
Получили сухо-воздушный осадок с содержанием коменовой кислоты - 90,3%.
Стакан с кристаллической коменовой кислотой (препарат «субстанция «коменовая кислота») поместили в емкость со льдом и при перемешивании добавили ледяной водно-спиртовый раствор (3:1), из расчета на 1 г осадка 10 мл раствора. Раствор оставили на час на холоду. Надосадочную жидкость декантировали, осадок высушили.
Получили сухо-воздушный осадок с содержанием коменовой кислоты - 92,1%.
Выход препарата коменовой кислоты со 100 г глюкозы составил 9,4 г.
Пример №5. Промывание водно-спиртовым раствором три раза.
Процесс получения препарата «субстанция «Коменовая кислота» осуществляют аналогично примеру №1.
Получили сухо-воздушный осадок с содержанием коменовой кислоты - 91,6%.
Стакан с кристаллической коменовой кислотой (препарат «субстанция «коменовая кислота») поместили в емкость со льдом и при перемешивании добавили ледяной водно-спиртовый раствор (3:1), из расчета на 1 г осадка 10 мл раствора. Раствор оставили на час на холоде. Надосадочную жидкость декантировали, к осадку добавили ледяной водно-спиртовый раствор (3:1), из расчета на 1 г осадка 5 мл раствора. Раствор оставили на час на холоде. Надосадочную жидкость декантировали, к осадку добавили ледяной водно-спиртовый раствор (3:1), из расчета на 1 г осадка 5 мл раствора. Раствор оставили на час на холоде. Надосадочную жидкость декантировали. Осадок собрали и высушили.
Получили сухо-воздушный осадок с содержанием коменовой кислоты - 98,6%.
Выход препарата коменовой кислоты со 100 г глюкозы составил 10,3 г.
Пример №.6. Промывание водно-спиртовым раствором - четыре раза.
Процесс получения препарата «субстанция «Коменовая кислота» осуществляют аналогично примеру №1.
Стакан с влажной коменовой кислотой поместили в емкость со льдом и при перемешивании добавили ледяной водно-спиртовый раствор (3:1), из расчета на 1 г осадка 10 мл раствора. Раствор оставили на час на холоде. Надосадочную жидкость декантировали, к осадку добавили ледяной водно-спиртовый раствор (3:1), из расчета на 1 г осадка 5 мл раствора. Раствор оставили на час на холоду. Надосадочную жидкость декантировали, к осадку добавили ледяной водно-спиртовый раствор (3:1), из расчета на 1 г осадка 5 мл раствора. Раствор оставили на час на холоде. Надосадочную жидкость декантировали, к осадку добавили ледяной водно-спиртовый раствор (3:1), из расчета на 1 г осадка 5 мл раствора. Надосадочную жидкость декантировали. Осадок собрали и высушили.
Получили сухо-воздушный осадок с содержанием коменовой кислоты - 99,5%.
Выход препарата коменовой кислоты со 100 г глюкозы составил 9,6 г.
Предлагаемая форма субстанции лекарственного средства позволит значительно расширить спектр лекарственных препаратов на основе коменовой кислоты. В настоящее время выпускаются препараты, где действующим веществом является коменовая кислота, полученная микробиосинтезом - это «Бализ 2» и аптечное изготовление суппозиторий ректальных «Бализ». Препарат «Аноцептин» содержит синтетическую коменовую кислоту.
Кроме того, заявленный способ получения субстанции в кристаллической форме позволяет значительно расширить ассортимент лекарственных препаратов выпускаемых на стандартном технологическом оборудовании, а также обеспечить фармацевтическую промышленность необходимым количеством коменовой кислотой.
Выбор технологических приемов и позволили получить новый технический результат - создание ГСО «Коменовая кислота» и субстанции «Коменовая кислота» для разработки нового поколения лекарственных форм на основе коменовой кислоты.
Таким образом, заявляемый способ получения ГСО «Коменовая кислота» и субстанции «Коменовая кислота» позволяет получить препараты коменовой кислоты с необходимой степенью чистоты, является технологичным, не требующим специального оборудования или условий производства, а также позволяет наладить производство необходимого для фармацевтической промышленности количества субстанции.
Claims (1)
- Способ получения коменовой кислоты, характеризующийся тем, что осуществляют ферментацию штамма Gluconobacter oxydans-03 в среде, содержащей глюкозу - 35,0 г/л, дрожжевой экстракт - 1,17 г/л, аммоний фосфорнокислый двузамещенный - 0,619·10-3 г/л, калий фосфорнокислый однозамещенный - 0,12·10-3 г/л, при температуре 28°С с принудительной аэрацией 1,5-2,0 объема воздуха на один объем среды в минуту, в течение 66-78 ч до получения глюконовых кислот: глюконовой, 2-кето-глюконовой, 5-кето-глюконовой, 2,5-дикето-глюконовой, осаждают клетки Gluconobacter oxydans-03 путем прогревания культуральной жидкости до 80-85°С в течение 0,5 ч в присутствии бентонита до формирования осадка, надосадочную жидкость фильтруют, полученный фильтрат, содержащий коменовую и глюконовые кислоты, наносят на анионит АВ-17-8 чС с введением гидрокарбоната натрия для получения натриевых солей коменовой и глюконовых кислот, добавляют 17-19% раствор соляной кислоты до образования осадка, содержащего коменовую и глюконовые кислоты, отделяют коменовую кислоту от глюконовых кислот промыванием осадка ледяной водой или ледяным водно-спиртовым раствором с содержанием воды и спирта в соотношении 3:1, причем берут 10 мл раствора на 1 г осадка.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011134045/10A RU2459623C1 (ru) | 2011-08-16 | 2011-08-16 | Способ получения коменовой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011134045/10A RU2459623C1 (ru) | 2011-08-16 | 2011-08-16 | Способ получения коменовой кислоты |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2459623C1 true RU2459623C1 (ru) | 2012-08-27 |
Family
ID=46937722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011134045/10A RU2459623C1 (ru) | 2011-08-16 | 2011-08-16 | Способ получения коменовой кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2459623C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2026351C1 (ru) * | 1992-09-01 | 1995-01-09 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Бализ Фарм" | Штамм бактерий gluconobacter oxydans - продуцент бализа |
| RU2032412C1 (ru) * | 1992-12-15 | 1995-04-10 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Бализ Фарм" | Способ получения препарата бализ |
| RU2287583C1 (ru) * | 2005-06-06 | 2006-11-20 | Алексей Яковлевич Шурыгин | Штамм бактерий gluconobacter oxydans-03 - продуцент бализа и способ получения бализа |
-
2011
- 2011-08-16 RU RU2011134045/10A patent/RU2459623C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2026351C1 (ru) * | 1992-09-01 | 1995-01-09 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Бализ Фарм" | Штамм бактерий gluconobacter oxydans - продуцент бализа |
| RU2032412C1 (ru) * | 1992-12-15 | 1995-04-10 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Бализ Фарм" | Способ получения препарата бализ |
| RU2287583C1 (ru) * | 2005-06-06 | 2006-11-20 | Алексей Яковлевич Шурыгин | Штамм бактерий gluconobacter oxydans-03 - продуцент бализа и способ получения бализа |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ШУРЫГИН Ф.Я. Препарат Бализ, изд 2-Е, Краснодар 2002, С.19-29. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102295658B (zh) | 一种磷酸肌酸二钠盐的精制方法 | |
| CN109608372A (zh) | 一种短棒状蛋氨酸晶体的多级连续结晶方法 | |
| CN103451251B (zh) | 利用粗毛韧革菌菌体作为催化剂制备银杏内酯b的方法 | |
| CN102367243A (zh) | 一种更为稳定的炎琥宁化合物及其药物组合物 | |
| CN101863819A (zh) | 一种制备l-焦谷氨酸镁的方法 | |
| RU2459623C1 (ru) | Способ получения коменовой кислоты | |
| CN109096129A (zh) | 一种左旋肉碱酒石酸盐的制备方法 | |
| CN102643255A (zh) | 一种炎琥宁化合物 | |
| CN102453735A (zh) | 采用柚苷酶从淫羊藿苷获得淫羊藿苷元的方法 | |
| CN101787027B (zh) | 高纯度cbz-伐昔洛韦的制备方法 | |
| CN103451250A (zh) | 银耳菌体在制备银杏内酯b中的应用 | |
| CN108997209B (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
| CN103450217B (zh) | 粗毛韧革菌菌体在制备银杏内酯b中的应用 | |
| CN103468760B (zh) | 利用银耳菌体作为催化剂制备银杏内酯b的方法 | |
| CN206157152U (zh) | 无细胞蛋白合成反应器 | |
| CN105968150B (zh) | 7-o-乙基莫诺苷的制备方法 | |
| CN107814708A (zh) | 一种拆分剂奎宁的回收套用方法 | |
| CN100372858C (zh) | 一种精制奥沙利铂的方法 | |
| CN103319436A (zh) | 注射级乙酰唑胺钠的制备与精制方法及其冻干制剂 | |
| CN104178540B (zh) | 一种生物催化法合成腺苷蛋氨酸的方法 | |
| CN104496900A (zh) | 一种2-甲氧基-6-酮-5,7,8-三氢-喹啉的制备方法 | |
| CN102633756A (zh) | 一种合成α-呋喃丙烯酸的新方法 | |
| CN102453736A (zh) | 用酶反应金丝桃苷为槲皮素的方法 | |
| CN103087138B (zh) | 一种人参皂苷c-k一水合物晶体及制备方法 | |
| CN103030599B (zh) | 吉非替尼中间体及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20130711 |