CN106831826A - 一种从长春花中制备长春地辛的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种从长春花中制备长春地辛的方法，包括如下步骤：（1）长春花总碱的制备；（2）硫酸长春碱粗品的制备；（3）硫酸长春碱纯品的制备；（4）长春酰肼的制备；（5）长春地辛的制备。工艺简单，操作方便，生产关键点易于控制，适于工业化生产。硅胶成本低廉，对设备需求简单。成盐后精制硫酸长春碱方法简便，精制后硫酸长春碱含量高，收率高。制备长春地辛过程中，叠氮化反应和水解反应在同一反应器中进行，反应时间短，反应副产物少。且反应后长春地辛含量较高，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成化学和天然药物化学领域，尤其涉及一种从长春花中制备长春地辛的工艺。
背景技术
长春地辛的四个氮原子中有两个显碱性，可与适当的酸成盐。硫酸长春地辛易溶于水、醇，不溶于正己烷，为白色或近似白色粉末，需密封、避光、冷冻保存。长春地辛为周期特异性药物,主要作用于细胞有丝分裂中期 (M期)。主要通过抑制微管蛋白的聚合,妨碍纺锤体的生成，从而使细胞停止与有丝分裂中期。临床上长春地辛广泛应用于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢粒急变等血液系统。
长春地辛 (Videsine)合成一般由高纯度长春碱进行一系列结构修饰的化学反应而获得。该一系列合成反应条件要求高，反应步骤复杂，且副反应多。所以较高纯度的长春地辛很难获得，且长春碱在长春花之中含量只有约0.0005%左右，如何大量的分离出高纯度的长春碱是一个难点。
发明内容
为了克服从长春花中制备长春地辛工艺中的难点，本发明提供一种工艺简单、操作方便、收率高的从长春花中制备长春地辛的方法
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种从长春花中制备长春地辛的方法，包括如下步骤：
（1）长春花总碱的制备：取长春花茎叶样品，粉碎后加入两倍体积量的70%乙醇-水溶液，用硫酸调节提取液pH=3-4，浸渍，过滤，滤渣按前述方法重新提取一次，合并提取液，减压回收乙醇后过滤，滤渣弃去；向滤液中加入0.5倍体积的水稀释，稀释后用氨水调pH=8-9，并向其中加入0.5倍体积的氯仿；静置分层，收集氯仿层，水层再次用0.5倍氯仿萃取一次；合并两次萃取的氯仿层，减压回收氯仿后得长春花总碱；
（2）硫酸长春碱粗品的制备：按照10:1的载样量装好硅胶柱，湿法装柱，湿法上样后，用纯氯仿作为流动相冲洗4-5个硅胶柱体积，再将流动相换成氯仿-甲醇=50:1冲洗6-8个硅胶柱体积，收集合并流分，浓缩后得到长春碱粗品；向长春碱粗品中加2倍体积二氯甲烷溶解，再加5倍体积的丙酮混溶，用2%硫酸无水乙醇调节到pH=3.5-4.0；降温，10℃以下放置，得长春碱硫酸盐粗品结晶液；过滤后置于真空干燥箱干燥，控制温度在55-65℃，干燥4小时，得硫酸长春碱粗品；
（3）硫酸长春碱纯品的制备：将硫酸长春碱粗品用3倍体积的乙醇溶解，待完全溶解后，向其中加入3倍体积的异丙醇溶液；加完后放置于4-6℃的环境下静置析晶4小时；析晶过滤后放置于真空干燥箱，55-65℃干燥4小时得硫酸长春碱成品；
（4）长春酰肼的制备：
配料体积比为硫酸长春碱：无水甲醇：无水肼=1:6:3；
操作步骤：将硫酸长春碱、无水甲醇、无水肼投入干燥的反应器中，搅拌，于55-75℃反应；反应结束后冷却至室温，加入10倍体积量的氯仿混合后再加入20倍体积量的水，水层继续用氯仿萃取两次；合并萃取液，28-32℃减压浓缩至干，抽松至恒重，得类白色长春酰肼；
（5）长春地辛的制备：
配料比：长春酰肼：四氢呋喃：硝酸银：硼氢化钠：水=1：20：0.5：2.5：10；
操作步骤：将长春酰肼，四氢呋喃加入反应器中，搅拌冷却至-10℃，加入硝酸银反应；于-10℃下缓缓加入硼氢化钠粉末，加毕，于-10℃反应，反应结束，加入10倍体积量纯化水，然后于28-32℃减压回收四氢呋喃，过滤，滤液加入1.5倍体积量1mol/L盐酸，用5倍体积氯仿萃取2次，萃取后用冻氯水调水层pH=8，然后用氯仿萃取3次，合并萃取液，减压回收溶剂至干，得淡黄色长春地辛。
在上述方法中，步骤（3）所用的高效液相色谱检测条件为：柱长及型号：SinoChrom ODS AP ,4.6ⅹ250mm，5μm，柱温：30℃，HPLC检测方法：流动相为二乙胺溶液-乙腈-甲醇，体积比为32：14：52；流速：1ml/min，检测波长：262nm。
在上述方法中，步骤（5）所用的高效液相色谱检测条件为：柱长及型号：SinoChrom ODS AP ,4.6ⅹ250mm，5μm，柱温：30℃，HPLC检测方法：流动相A相为甲醇，B相为0.02mol/L磷酸氢二钾溶液，用磷酸调节pH为6.6；其中A:B=65:35；流速：1ml/min，检测波长：270nm。
发明以长春花茎叶起始物，通过一系列分离纯化手段制备得到硫酸长春碱成品，再由硫酸长春碱进行肼化反应、叠氮化反应、水解反应三步得到较高纯度的长春地辛。本发明具有如下优点：1.工艺简单，操作方便，生产关键点易于控制，适于工业化生产。2.硅胶成本低廉，对设备需求简单。3.成盐后精制硫酸长春碱方法简便，精制后硫酸长春碱含量高，收率高。4.制备长春地辛过程中，叠氮化反应和水解反应在同一反应器中进行，反应时间短，反应副产物少。且反应后长春地辛含量较高，收率高。
具体实施方式
实施例1:
（1）长春花总碱的制备
取长春花茎叶100kg，粉碎后加入200L的70%乙醇-水溶液，用硫酸调节提取液pH=3，浸渍24小时，过滤，滤渣按上述方法重新提取一次，合并提取液，减压回收乙醇后过滤，滤渣弃去。向滤液中加入50L的水稀释，稀释后用氨水调pH=9，并向其中加入50L的氯仿。静置分层，收集氯仿层，水层再次用50L氯仿萃取一次。合并两次萃取的氯仿层。减压回收氯仿后得长春花总碱112g。
（2）硫酸长春碱粗品的制备
按照10:1的载样量装好硅胶柱（100-200目）。湿法装柱，湿法上样后，用纯氯仿作为流动相冲洗10L，再将流动相换成氯仿-甲醇=50:1冲洗16L，收集合并流分，浓缩后得到长春碱粗品。向长春碱粗品中加20ml二氯甲烷溶解，再加50ml丙酮混溶，用2 %硫酸无水乙醇调节到pH=3.8。降温，10℃以下放置2小时，得长春碱硫酸盐粗品结晶液。过滤后置于真空干燥箱干燥，控制温度在65℃，干燥4小时，得硫酸长春碱粗品7.6g。用高效液相色谱法检测硫酸长春碱粗品，检测结果硫酸长春碱含量为81.73%，最大单一杂质为10.41%。
（3）硫酸长春碱纯品的制备
将硫酸长春碱粗品用25ml乙醇溶解，待完全溶解后，向其中加入25ml异丙醇溶液。加完后放置于4-6℃的环境下静置析晶4小时。析晶过滤后放置于真空干燥箱，65℃干燥4小时得硫酸长春碱成品5.5g。用高效液相色谱法检测硫酸长春碱成品，检测结果长春碱含量为98.67%，最大单一杂质为0.83%。高效液相色谱检测条件为：柱长及型号： SinoChrom ODSAP ,4.6ⅹ250mm，5μm，柱温：30℃，HPLC检测方法：流动相为二乙胺溶液-乙腈-甲醇，体积比为32：14：52；流速：1ml/min，检测波长：262nm。
（4）长春酰肼的制备
配料体积比为硫酸长春碱：无水甲醇：无水肼=1:6:3。
操作步骤：将硫酸长春碱5.5g、无水甲醇33ml、无水肼16ml投入干燥的反应器中，搅拌，于75℃反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入55ml氯仿混合后再加入110ml的水，水层继续氯仿萃取两次，每次55ml。合并萃取液，32℃减压浓缩至干，抽松至恒重，得类白色长春酰肼5.3g。用高效液相色谱法检测长春酰肼，检测结果长春酰肼含量为92.12%，收率96.3%。
（5）长春地辛的制备
配料体积比：长春酰肼：四氢呋喃：硝酸银：硼氢化钠：水：1：20：0.5： 2.5：10。
操作步骤：将长春酰肼5.3g、四氢呋喃106ml加入反应器中，搅拌冷却至-10℃，加入硝酸银2.65g，反应10分钟。于-10℃下缓缓加入硼氢化钠粉末13.3g，加毕，于-10℃反应1小时，反应结束，加入53ml纯化水，然后于32℃减压回收四氢呋喃，过滤，滤液加入8ml1mol/L盐酸，用30ml氯仿萃取2次，萃取后用冻氯水调水层pH=8，然后用30ml氯仿萃取3次，合并萃取液，减压回收溶剂至干，得淡黄色长春地辛5.1g。用高效液相色谱法检测长春地辛，检测结果长春地辛含量为83.7%，收率92.7%。高效液相色谱检测条件为：柱长及型号：SinoChrom ODS AP ,4.6ⅹ250mm，5μm，柱温：30℃，HPLC检测方法：流动相A相为甲醇，B相为0.02mol/L磷酸氢二钾溶液，用磷酸调节pH为6.6；其中A:B=65:35；流速：1ml/min，检测波长：270nm。
实施例2
（1）长春花总碱的制备
长春花茎叶100kg ,粉碎后加入200L的70%乙醇-水溶液，用硫酸调节提取液pH=3，浸渍24小时，过滤，滤渣按上述方法重新提取一次，合并提取液，减压回收乙醇后过滤，滤渣弃去。向滤液中加入50L的水稀释，稀释后用氨水调pH=9，并向其中加入50L的氯仿。静置分层，收集氯仿层，水层再次用50L氯仿萃取一次。合并两次萃取的氯仿层。减压回收氯仿后得长春花总碱116g。
（2）硫酸长春碱粗品的制备
按照10:1的载样量装好硅胶柱（100-200目）。湿法装柱，湿法上样后，用纯氯仿作为流动相冲洗11L，再将流动相换成氯仿-甲醇=50:1冲洗17L，收集合并流分，浓缩后得到长春碱粗品。向长春碱粗品中加20ml二氯甲烷溶解，再加50ml丙酮混溶，用2 %硫酸无水乙醇调节到pH=3.8。降温，10℃以下放置2小时，得长春碱硫酸盐粗品结晶液。过滤后置于真空干燥箱干燥，控制温度在55℃，干燥4小时，得硫酸长春碱粗品7.9g。用高效液相色谱法检测硫酸长春碱粗品，检测结果硫酸长春碱含量为82.66%，最大单一杂质为9.75%。
（3）硫酸长春碱纯品的制备
将硫酸长春碱粗品用25ml乙醇溶解，待完全溶解后，向其中加入25ml异丙醇溶液。加完后放置于5℃的环境下静置析晶4小时。析晶过滤后放置于真空干燥箱，55℃干燥4小时得硫酸长春碱成品5.7g。用高效液相色谱法检测硫酸长春碱成品，检测结果长春碱含量为99.03%，最大单一杂质为0.68%。高效液相色谱检测条件为：柱长及型号： SinoChrom ODSAP ,4.6ⅹ250mm，5μm，柱温：30℃，HPLC检测方法：流动相为二乙胺溶液-乙腈-甲醇，体积比为32：14：52；流速：1ml/min，检测波长：262nm。
（4）长春酰肼的制备
配料体积比为硫酸长春碱：无水甲醇：无水肼=1:6:3。
操作步骤：将硫酸长春碱5.7g、无水甲醇34ml、无水肼17ml投入干燥的反应器中，搅拌，于55℃反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入55ml氯仿混合后再加入110ml的水，水层继续氯仿萃取两次，每次55ml。合并萃取液，28℃减压浓缩至干，抽松至恒重，得类白色长春酰肼5.4g。用高效液相色谱法检测长春酰肼，检测结果长春酰肼含量为91.77%，收率94.7%。
（5）长春地辛的制备
配料体积比：长春酰肼：四氢呋喃：硝酸银：硼氢化钠：水=1：20：0.5： 2.5：10。
操作步骤：将长春酰肼5.4g，四氢呋喃108ml加入反应器中，搅拌冷却至-10℃，加入硝酸银2.7g，反应10分钟。于-10℃下缓缓加入硼氢化钠粉末13.5g，加毕，于-10℃反应1小时，反应结束，加入54ml纯化水，然后于28℃减压回收四氢呋喃，过滤，滤液加入8ml1mol/L盐酸，用30ml氯仿萃取2次，萃取后用冻氯水调水层pH=8，然后用30ml氯仿萃取3次，合并萃取液，减压回收溶剂至干，得淡黄色长春地辛5.3g。用高效液相色谱法检测长春地辛，检测结果长春地辛含量为84.6%，收率92.9%。高效液相色谱检测条件为：柱长及型号：SinoChrom ODS AP ,4.6ⅹ250mm，5μm，柱温：30℃，HPLC检测方法：流动相A相为甲醇，B相为0.02mol/L磷酸氢二钾溶液，用磷酸调节pH为6.6；其中A:B=65:35；流速：1ml/min，检测波长：270nm。
实施例3
（1）长春花总碱的制备
长春花茎叶300kg ,粉碎后加入600L的70%乙醇-水溶液，用硫酸调节提取液pH=3，浸渍24小时，过滤，滤渣按上述方法重新提取一次，合并提取液，减压回收乙醇后过滤，滤渣弃去。向滤液中加入150L的水稀释，稀释后用氨水调pH=9，并向其中加入150L的氯仿。静置分层，收集氯仿层，水层再次用150L氯仿萃取一次。合并两次萃取的氯仿层。减压回收氯仿后得长春花总碱350g。
（2）硫酸长春碱粗品的制备
按照10:1的载样量装好硅胶柱3根（100-200目）。湿法装柱，湿法上样后，每根用纯氯仿作为流动相冲洗11L，每根再将流动相换成氯仿-甲醇=50:1冲洗17L，收集合并流分，浓缩后得到长春碱粗品。向长春碱粗品中加60ml二氯甲烷溶解，再加150ml丙酮混溶，用2%硫酸无水乙醇调节到pH=3.8。降温，10℃以下放置2小时，得长春碱硫酸盐粗品结晶液。过滤后置于真空干燥箱干燥，控制温度在60℃，干燥4小时，得硫酸长春碱粗品23.6g。用高效液相色谱法检测硫酸长春碱粗品，检测结果硫酸长春碱含量为81.09%，最大单一杂质为11.24%。
（3）硫酸长春碱纯品的制备
将硫酸长春碱粗品用75ml乙醇溶解，待完全溶解后，向其中加入75ml异丙醇溶液。加完后放置于4℃的环境下静置析晶4小时。析晶过滤后放置于真空干燥箱，60℃干燥4小时得硫酸长春碱成品17.1g。用高效液相色谱法检测硫酸长春碱成品，检测结果长春碱含量为98.63%，最大单一杂质为0.89%。高效液相色谱检测条件为：柱长及型号： SinoChrom ODSAP ,4.6ⅹ250mm，5μm，柱温：30℃，HPLC检测方法：流动相为二乙胺溶液-乙腈-甲醇，体积比为32：14：52；流速：1ml/min，检测波长：262nm。
（4）长春酰肼的制备
配料体积比为硫酸长春碱：无水甲醇：无水肼=1:6:3。
操作步骤：将硫酸长春碱17.1g、无水甲醇103ml、无水肼52ml投入干燥的反应器中，搅拌，于65℃反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入170ml氯仿混合后再加入342ml的水，水层继续氯仿萃取两次，每次170ml。合并萃取液，30℃减压浓缩至干，抽松至恒重，得类白色长春酰肼16.4g。用高效液相色谱法检测长春酰肼，检测结果长春酰肼含量为90.87%，收率95.9%。
（5）长春地辛的制备
配料体积比：长春酰肼：四氢呋喃：硝酸银：硼氢化钠：水：1：20：0.5： 2.5：10。
操作步骤：将长春酰肼16.4g，四氢呋喃328ml加入反应器中，搅拌冷却至-5℃，加入硝酸银8.2g，反应10分钟。于-10℃下缓缓加入硼氢化钠粉末41g，加毕，于-10℃反应1小时，反应结束，加入164ml纯化水，然后于30℃减压回收四氢呋喃，过滤，滤液加入25ml1mol/L盐酸，用80ml氯仿萃取2次，萃取后用冻氯水调水层pH=8，然后用80ml氯仿萃取3次，合并萃取液，减压回收溶剂至干，得淡黄色长春地辛15.9g。用高效液相色谱法检测长春地辛，检测结果长春地辛含量为85.1%，收率93%。高效液相色谱检测条件为：柱长及型号： SinoChromODS AP ,4.6ⅹ250mm，5μm，柱温：30℃，HPLC检测方法：流动相A相为甲醇，B相为0.02mol/L磷酸氢二钾溶液，用磷酸调节pH为6.6；其中A:B=65:35；流速：1ml/min，检测波长：270nm。
Claims (1)
1.一种从长春花中制备长春地辛的方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）长春花总碱的制备：取长春花茎叶样品，粉碎后加入两倍体积量的70%乙醇-水溶液，用硫酸调节提取液pH=3-4，浸渍，过滤，滤渣按前述方法重新提取一次，合并提取液，减压回收乙醇后过滤，滤渣弃去；向滤液中加入0.5倍体积的水稀释，稀释后用氨水调pH=8-9，并向其中加入0.5倍体积的氯仿；静置分层，收集氯仿层，水层再次用0.5倍氯仿萃取一次；合并两次萃取的氯仿层，减压回收氯仿后得长春花总碱；
（2）硫酸长春碱粗品的制备：按照10:1的载样量装好硅胶柱，湿法装柱，湿法上样后，用纯氯仿作为流动相冲洗4-5个硅胶柱体积，再将流动相换成氯仿-甲醇=50:1冲洗6-8个硅胶柱体积，收集合并流分，浓缩后得到长春碱粗品；向长春碱粗品中加2倍体积二氯甲烷溶解，再加5倍体积的丙酮混溶，用2%硫酸无水乙醇调节到pH=3.5-4.0；降温，10℃以下放置，得长春碱硫酸盐粗品结晶液；过滤后置于真空干燥箱干燥，控制温度在55-65℃，干燥4小时，得硫酸长春碱粗品；
（3）硫酸长春碱纯品的制备：将硫酸长春碱粗品用3倍体积的乙醇溶解，待完全溶解后，向其中加入3倍体积的异丙醇溶液；加完后放置于4-6℃的环境下静置析晶4小时；析晶过滤后放置于真空干燥箱，55-65℃干燥4小时得硫酸长春碱成品；
（4）长春酰肼的制备：
配料体积比为硫酸长春碱：无水甲醇：无水肼=1:6:3；
操作步骤：将硫酸长春碱、无水甲醇、无水肼投入干燥的反应器中，搅拌，于55-75℃反应；反应结束后冷却至室温，加入10倍体积量的氯仿混合后再加入20倍体积量的水，水层继续用氯仿萃取两次；合并萃取液，28-32℃减压浓缩至干，抽松至恒重，得类白色长春酰肼；
（5）长春地辛的制备：
配料比：长春酰肼：四氢呋喃：硝酸银：硼氢化钠：水=1：20：0.5：2.5：10；
操作步骤：将长春酰肼，四氢呋喃加入反应器中，搅拌冷却至-10℃，加入硝酸银反应；于-10℃下缓缓加入硼氢化钠粉末，加毕，于-10℃反应，反应结束，加入10倍体积量纯化水，然后于28-32℃减压回收四氢呋喃，过滤，滤液加入1.5倍体积量1mol/L盐酸，用5倍体积氯仿萃取2次，萃取后用冻氯水调水层pH=8，然后用氯仿萃取3次，合并萃取液，减压回收溶剂至干，得淡黄色长春地辛。
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