CN101857616A - 葛根素葡萄糖衍生物的一种制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及葛根素葡萄糖衍生物的一种制备方法。葡萄糖经醋酐全乙酰化，溴化氢醋酸溶液溴化制得α-溴代四乙酰葡萄糖，再与葛根素在碱性无水溶剂中反应得7-羟基-4′-(1-β-D-2，3，4，6-乙酰基葡萄糖基)葛根素，最后经甲醇醇解得7-羟基-4′-(β-D-吡喃葡萄糖苷基)葛根素。经水溶性测定，7-羟基-4′-(β-D-吡喃葡萄糖苷基)葛根素的水溶性是葛根素的15.3倍。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，主要涉及葛根素葡萄糖衍生物的一种制备方法。
技术背景
葛根素(puerarin)是由豆科植物野葛甘葛藤根中提取的一种黄酮苷，1959年日本柴田承二证明异黄酮类化合物是葛根的主要有效成分，其中含量较多的为葛根素，1974年，我国方起程等人成功地从葛根中提取出葛根素。1993年葛根素被卫生部批准用于临床，多制成注射剂、滴眼剂，应用于心脏血管疾病(狄灵，于燕，杨海侠等，葛根素对心血管病作用机制的研究进展，中西医结合心脑血管杂志，2009，7(3)：328-341)。
葛根素中的异黄烷酮的结构决定了葛根素的脂溶性和水溶性都很差，生物利用度低。因此，提高葛根素的生物利用度，改善药效，必须对葛根素进行结构修饰与改造。
蒋洁蓉等人(氧化微杆菌糖基化葛根素的研究，南京师范大学研究生学位论文，2007)用微生物转化的方式得到了葛根素-7-O-葡萄糖苷，水溶性增加了18倍，葛根素-7-O-葡萄糖苷的舒张血管作用也略优于天然葛根素。Dubey，Saraswati；Saxena，Prachi；Pursotum，R.K(Major isoflavones identification in the rootof Pueraria lobata，Journal of Environmental Research and Development，(2008)，2(3)，413-420)通过高效液相色谱-质谱联用分析技术分析葛根中存在天然7-羟基-4′-(1-β-D-葡萄糖基)葛根素化合物，没有文献报道该化合物合成方法，以及水溶性等的测定。
本发明是依据葛根素为异黄酮碳甙，7，4′-二羟基为活性基团，其中7位的羟基因8位糖的位阻影响，活性较4′-羟基弱(张首国，朱晓伟，王林等.葛根素衍生物的合成及抗缺氧活性研究，中国药物化学杂志，2008，18(2)：90-95)。利用这性质，在4′位引入糖，寻找一种合成天然7-羟基-4′-(1-β-D-葡萄糖基)葛根素化合物的方法，实现亲脂性和亲水性好的天然7-羟基-4′-(1-β-D-葡萄糖基)葛根素的工业化生产，从而促进葛根素的应用推广。
发明内容
为了克服现有葛根素的不足，本发明的目的在于提供葛根素葡萄糖衍生物的一种制备方法。
本发明涉及具有通式Ⅰ所示的葛根素葡萄糖衍生物的一种制备方法：先将葡萄糖经醋酐乙酰化，溴化氢醋酸溶液溴化反应制备α-溴代四乙酰葡萄糖，再与葛根素在碱和丙酮溶液中醚化得7-羟基-4′-(2，3，4，6-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷基)葛根素，最后用碱和甲醇醇解得目标产物7-羟基-4′-(β-D-吡喃葡萄糖苷基)葛根素。
其中R分别为四乙酰葡萄糖基、葡萄糖基。
具体实施方式
实施例1：7-羟基-4′-(1-β-D-2，3，4，6-乙酰基-葡萄糖基)葛根素
在带有搅拌器、回流冷凝管和温度计的250mL四口烧瓶中，依次加入10.12g葡萄糖，8.24g无水醋酸钠，55mL乙酸酐，缓慢升温至95℃，保温反应3h，将反应液倒入碎冰中，先静置30min，后搅拌，过滤，将滤饼用水充分洗涤后得白色固体化合物全乙酰葡萄糖14.58g，收率66.5％，熔点129-130℃(文献值126-130℃)。
向100mL单口瓶中加入全乙酰葡萄糖3.07g(7.9mmol)，二氯甲烷20mL，待全溶后加入10mL质量分数为30％的溴化氢的醋酸溶液，室温保温2h，将反应液倒入到碎冰中，加二氯甲烷20mL×3提取，合并有机层，用5％的碳酸氢钠洗涤至中性，再用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用乙醚和石油醚(v/v＝1∶5)重结晶得化合物α-溴代四乙酰葡萄糖2.56g，收率79.4％，mp85-86℃。
向500mL单口瓶中加入葛根素2.91g(7mmol)，丙酮300mL，碳酸钾1.93g(14mmol)，加入α-溴代四乙酰葡萄糖5.74g(14mmol)，室温反应至原料消失(TLC跟踪)，过滤除去无机盐，减压浓缩得粗产物，再经柱层析得3.20g 7-羟基-4′-(1-β-D-2，3，4，6-乙酰基葡萄糖基)葛根素，收率61.4％。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.26(d，J＝6.0Hz，1H，CH)，8.17(d，1H，Ar-H)，7.84(q，J＝3.3，9.0Hz，1H，Ar-H)，7.18-7.12(m，3H，CH2，Ar-H)，6.57(m，2H，CH，Ar-H)，5.48(m，1H，CH)，5.17(q，J＝9.6，11.7Hz，1H，CH)，4.76-4.61(m，3H，OH)，4.49(m，1H，CH2-H)，4.44(m，1H，CH2-H)，3.93-3.46(m，6H，CH)，1.78(m，12H，CH3)；LC-MS m/z：703(M-43)，415。
实施例2：7-羟基-4′-(1-β-D-2，3，4，6-乙酰基-葡萄糖基)葛根素
向500mL单口瓶中加入葛根素4.55g(10.5mmol)，丙酮300mL，碳酸钠2.23g(21mmol)，加入α-溴代四乙酰葡萄糖8.61g(21mmol)，室温反应至原料消失(TLC跟踪)，过滤除去无机盐，减压浓缩得粗产物，经柱层析得4.68g 7-羟基-4′-(1-β-D-2，3，4，6-乙酰基葡萄糖基)葛根素，收率59.8％。
实施例3：7-羟基-4′-(1-β-D-2，3，4，6-乙酰基-葡萄糖基)葛根素
向500mL单口瓶中加入葛根素3.06g(7.35mmol)，丙酮300mL，碳酸氢钠1.24g(14.7mmol)，加入α-溴代四乙酰葡萄糖6.03g(14.7mmol)，室温反应至原料消失(TLC跟踪)，过滤除去无机盐，减压浓缩得粗产物，经柱层析得2.81g 7-羟基-4′-(1-β-D-2，3，4，6-乙酰基葡萄糖基)葛根素，收率51.2％。
实施例4：7-羟基-4′-(1-β-D-2，3，4，6-乙酰基-葡萄糖基)葛根素
向500mL单口瓶中加入葛根素3.67g(8.82mmol)，丙酮300mL，碳酸氢钾1.76g(17.64mmol)，加入α-溴代四乙酰葡萄糖7.23g(17.64mmol)，室温反应至原料消失(TLC跟踪)，过滤除去无机盐，减压浓缩得粗产物，经柱层析得2.24g
7-羟基-4′-(1-β-D-2，3，4，6-乙酰基葡萄糖基)葛根素，收率34.1％。
实施例5：7-羟基-4′-(1-β-D-2，3，4，6-乙酰基-葡萄糖基)葛根素
向500mL单口瓶中加入葛根素4.04g(9.7mmol)，丙酮300mL，吡啶1.55g(19.4mmol)，加入α-溴代四乙酰葡萄糖7.95g(19.4mmol)，室温反应至原料消失(TLC跟踪)，减压浓缩得粗产物，经柱层析得4.36g 7-羟基-4′-(1-β-D-2，3，4，6-乙酰基葡萄糖基)葛根素，收率60.3％。
实施例6：7-羟基-4′-(1-β-D-2，3，4，6-乙酰基-葡萄糖基)葛根素
向500mL单口瓶中加入葛根素5.24g(12.6mmol)，丙酮300mL，三乙胺2.54g(25.2mmol)，加入α-溴代四乙酰葡萄糖10.33g(25.2mmol)，室温反应至原料消失(TLC跟踪)，减压浓缩得粗产物，经柱层析得4.66g 7-羟基-4′-(1-β-D-2，3，4，6-乙酰基葡萄糖基)葛根素，收率49.6％。
实施例7：7-羟基-4′-(1-β-D-2，3，4，6-乙酰基-葡萄糖基)葛根素
向500mL单口瓶中加入葛根素2.34g(5.6mmol)，丙酮300mL，二乙胺0.82g(11.2mmol)，加入α-溴代四乙酰葡萄糖4.61g(11.2mmol)，室温反应至原料消失(TLC跟踪)，减压浓缩得粗产物，经柱层析得2.28g 7-羟基-4′-(1-β-D-2，3，4，6-乙酰基-葡萄糖基)葛根素，收率54.6％。
实施例8：7-羟基-4′-(1-β-D-2，3，4，6-乙酰基-葡萄糖基)葛根素
反应过程如实施例1，在0℃反应，收率42.2％；
实施例9：7-羟基-4′-(1-β-D-葡萄糖基)葛根素
反应过程如实施例1，在50℃反应，收率34.7％。
实施例10：7-羟基-4′-(1-β-D-葡萄糖基)葛根素
取2.11g化合物7-羟基-4′-(1-β-D-2，3，4，6-乙酰基-葡萄糖基)葛根素加入到100mL单口瓶中，加甲醇30mL和碳酸钠2.21g，室温反应0.5h，过滤除去无机盐，浓缩得产物7-羟基-4′-(1-β-D-葡萄糖基)葛根素1.47g，收率90.5％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.36(d，J＝10.0Hz，1H，CH)，8.05(q，H，Ar-H)，7.33(m，3H，Ar)，6.72(m，2H，Ar-H)，4.95(m，4H，OH，CH)，4.28-3.05(m，12H，CH)；LC-MS m/z：579(M+1)，417.
实施例11：7-羟基-4′-(1-β-D-葡萄糖基)葛根素
取2.09g(2.8mmol)化合物7-羟基-4′-(1-β-D-2，3，4，6-乙酰基-葡萄糖基)葛根素加入到100mL单口瓶中，加甲醇30mL和碳酸钾1.1g(8mmol)，室温反应0.5h，过滤除去无机盐，浓缩得产物7-羟基-4′-(1-β-D-葡萄糖基)葛根素1.46g，收率89.4％。
实施例12：7-羟基-4′-(1-β-D-葡萄糖基)葛根素
取1.69g(2.27mmol)化合物7-羟基-4′-(1-β-D-2，3，4，6-乙酰基-葡萄糖基)葛根素加入到100mL单口瓶中，加甲醇30mL和碳酸氢钠0.544g(6.4mmol)，室温反应0.5h，过滤除去无机盐，浓缩得产物7-羟基-4，-(1-β-D-葡萄糖基)葛根素1.11g，收率84.3％。
实施例13：7-羟基-4′-(1-β-D-葡萄糖基)葛根素
取2.03g(2.72mmol)化合物7-羟基-4′-(1-β-D-2，3，4，6-乙酰基-葡萄糖基)葛根素加入到100mL单口瓶中，加甲醇30mL和碳酸氢钾0.77g(7.7mmol)，室温反应0.5h，过滤除去无机盐，浓缩得产物7-羟基-4′-(1-β-D-葡萄糖基)葛根素1.31g，收率83.6％。
实施例14：7-羟基-4′-(1-β-D-葡萄糖基)葛根素
反应过程如实施例9，在0℃反应4h，收率85.4％。
实施例15：7-羟基-4′-(1-β-D-葡萄糖基)葛根素
反应过程如实施例9，在50℃反应0.3h，收率87.6％。
Claims (5)
1.如Ⅰ所示的葛根素葡萄糖衍生物的一种制备方法，其特征在于：将葡萄糖用醋酐乙酰化，后用溴化氢醋酸溶液溴化得到α-溴代四乙酰葡萄糖，再与葛根素在丙酮溶剂和缚酸剂脱溴化氢醚化得到衍生物(I，R＝四乙酰葡萄糖基)，最后在碱性甲醇溶剂中醇解得7-羟基-4′-(β-D-吡喃葡萄糖苷基)葛根素(I，R＝葡萄糖基)；
其中R分别为四乙酰葡萄糖基、葡萄糖基。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：脱溴化氢加的敷酸剂是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、吡啶、三乙胺或二乙胺。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：脱溴化氢的反应温度在0～50℃。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：醇解用的碱是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：醇解的反应温度在0～50℃。
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| CN103665057B (zh) * | 2013-11-30 | 2016-04-13 | 山东永泰化工有限公司 | 一种溴代四乙酰葡萄糖的合成方法 |
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