CN112608355B - 一种四乙酰葡萄糖的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种四乙酰葡萄糖的制备方法。本发明提供一种四乙酰葡萄糖的制备方法，以溴代四乙酰葡萄糖为反应底物，在包括水、有机溶剂、相转移催化剂和无机碱的反应体系中，在有机碱催化剂的作用下反应生成四乙酰葡萄糖；所述有机碱催化剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2‑甲基吡啶、2,6‑二甲基吡啶、2,4,6‑三甲基吡啶、4‑吡咯烷基吡啶、4‑吗啉基吡啶和4‑二甲胺基吡啶中的任意一种或多种的组合。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种四乙酰葡萄糖的制备方法。
背景技术
上世纪七十年代末周俊等人从中药天麻中分离到一个新的化合物，经结构鉴定为4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖甙[4-(hydroxymethyl)phenyl-β-D-Glucopyranoside]，药理学研究表明该化合物具有镇静、安眠作用，被认为是中药天麻的有效成分，命名为天麻素(gastrodin)。
1980年，周俊等人完成了天麻素的化学合成，随后研究人员在其合成路线的基础上进行了工艺改进，特别是针对其中的关键中间体：4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷(2-Formylphenyl2,3,4,6-tetra-O-acetyl-b-D-glucopyranoside)。此步反应通常采用溴代四乙酰葡萄糖和对羟基苯甲醛进行反应，还用到乙腈、氯仿、丙酮、碘化钾、氢氧化钠、相转移催化剂等试剂，但其收率仅可达到30％左右。
专利申请CN1428345A公开了一种制备天麻素及其类似酚性糖甙式(I)的化学合成工艺，以溴代四乙酰葡萄糖计，产物的收率为46.5％。专利申请CN102516329A公开了一种天麻素的合成方法，以溴代四乙酰葡萄糖计，其产物收率为45.3％。专利申请CN111518148A公开了一种天麻素中间体的合成方法，以溴代四乙酰葡萄糖计，其产物收率为48.1％。此外，杨聪高等还对天麻素中间体的合成工艺进行了改进，其公开了现有合成方法得到的天麻素中间体的收率一般仅为20～30％，而其改进的合成方法最高可达到47.2％的收率(杨聪高，天麻素中间体4-甲酰苯基四乙酰吡喃葡萄糖苷合成研究[D]，昆明理工大学，2010)。目前，现有技术报道的天麻素或其合成中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的收率一般在30％左右，虽然有文献报道其合成方法可达到81％的收率(PremanandRamraoPatil et al.,Journal of Carbohydrate Chemistry,2008,27(7/9):411-419.)，但是，其采用无溶剂的全固相反应，无法进行工业化生产。
在天麻素中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成过程中，通常会产生杂质四乙酰葡萄糖(2,3,4,6-O-四乙酰基-D-葡萄糖，2,3,4,6-tetra-o-acetylglucose；CAS：40437-08-9)，四乙酰葡萄糖的化学结构式如式(I)所示：
目前，关于四乙酰葡萄糖的合成的研究较少，Georg对四乙酰葡萄糖的两种构型进行了研究(Georg,Alfred.Sur les 2,3,4,6-tétra-acétyl-d-glucosesαetβet sur unenouvelle source d'erreur dans la détermination des points de fusion en tubecapillaire[J].Helvetica Chimica Acta,1932,15)。Hendricks对四乙酰葡萄糖的合成过程进行了研究，但主要针对β产物的生成(Hendricks,S.B,Wulf,O.R,Liddel,U.Concerningβ-2,3,4,6-Tetraacetyl-d-glucose[J].J.Am.Chem:soc,1936,58(10):1997-1999)。四乙酰葡萄糖的高效合成对于天麻素合成反应过程中的杂质控制以及产品分析中的杂质限定检测具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种四乙酰葡萄糖的制备方法，该方法能够高效制备四乙酰葡萄糖。
为实现上述目的，本发明提供一种四乙酰葡萄糖的制备方法，该方法以溴代四乙酰葡萄糖为反应底物，在包括水、有机溶剂、相转移催化剂和无机碱的反应体系中，在有机碱催化剂的作用下反应生成四乙酰葡萄糖，其中，有机碱催化剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-吗啉基吡啶和4-二甲胺基吡啶中的任意一种或多种的组合。本发明发现，在反应体系中引入有机碱作为催化剂，能够有效促进反应向生成四乙酰葡萄糖的方向进行，显著提高四乙酰葡萄糖的收率和纯度。
优选地，所述有机碱催化剂为4-吡咯烷基吡啶和/或4-二甲胺基吡啶(CAS：1122-58-3)，所述有机碱催化剂与所述溴代四乙酰葡萄糖的用量的质量比为1：(1-30)。
更优选地，所述有机碱催化剂为4-二甲胺基吡啶，所述4-二甲胺基吡啶与所述溴代四乙酰葡萄糖的质量比为1：(5-20)。
以上所述的方法中，所述有机溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和甲苯中的任意一种或多种。
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，所述溴代四乙酰葡萄糖与所述有机溶剂的用量的质量体积比为1：(1-10)。本发明发现，在以有机碱作为催化剂的反应体系中，选择二氯甲烷或三氯甲烷为反应溶剂，能够更好地促进有机碱催化生成四乙酰葡萄糖，可进一步提高四乙酰葡萄糖的收率和纯度。
进一步优选地，所述溴代四乙酰葡萄糖与所述有机溶剂的用量的质量体积比为1：(3-6)。
优选地，所述有机溶剂与水的用量的体积比为10：(3-15)。在由体积比为10：(3-15)的有机溶剂和水组成的反应溶剂中反应，能够显著提高四乙酰葡萄糖的产量和收率。
进一步优选地，所述有机溶剂与水的用量的体积比为10：(3-10)。
以上所述的方法中，所述无机碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、次氯酸钾或醋酸钾中的任意一种或多种。
优选地，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种或两种的组合，所述无机碱与所述溴代四乙酰葡萄糖的用量的摩尔比为(1-5)：1。
进一步优选地，所述无机碱与所述溴代四乙酰葡萄糖的用量的摩尔比为(1.5-3.5)：1。
具体地，所述无机碱可为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的任意一种，或者为摩尔比为(1.5-2.5)：1的碳酸钠和氢氧化钾。
以上所述的方法中，所述相转移催化剂为选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、聚乙二醇400和聚乙二醇600中的任意一种或多种。
优选地，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵中的任意一种或两种的组合，所述相转移催化剂与所述溴代四乙酰葡萄糖的用量的质量比为(0.05-0.5)：1。更优选为(0.1-0.3)：1。
以上所述的方法中，所述反应为在20-65℃条件下控温反应。通过监控溴代四乙酰葡萄糖的含量确定反应终点。
优选地，所述反应中，各原料的投料顺序为：先投入水和无机碱并混匀，再投入有机溶剂、相转移催化剂、有机碱催化剂和溴代四乙酰葡萄糖并混匀。
优选地，在反应结束后，反应结束后，收集有机层，将所述有机层依次经水和饱和氯化钠洗涤后，干燥，脱去有机溶剂，用体积比为1：(2-5)的乙酸乙酯和石油醚结晶。
具体地，所述干燥为采用无水硫酸钠干燥。所述脱去有机溶剂为在40℃下真空脱去溶剂。
具体地，本发明所述的制备方法包括如下步骤：
(1)在反应容器中加入水和无机碱，搅拌均匀；其中，无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种或两种的组合，无机碱与溴代四乙酰葡萄糖的用量的摩尔比为(1.5-3.5)：1；
(2)在反应容器中加入有机溶剂、相转移催化剂、有机碱催化剂和溴代四乙酰葡萄糖，搅拌均匀；其中，有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，溴代四乙酰葡萄糖与有机溶剂的用量的质量体积比为1：(3-6)；相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或四丁基氯化铵，相转移催化剂与溴代四乙酰葡萄糖的用量的质量比为(0.1-0.3)：1；有机溶剂与水的用量的体积比为10：(3-10)；有机碱催化剂为4-二甲胺基吡啶，4-二甲胺基吡啶与溴代四乙酰葡萄糖的用量的质量比为1：(5-20)；
(3)在20-45℃条件下控温反应，至溴代四乙酰葡萄糖反应结束；
(4)取有机层依次经水和饱和氯化钠洗涤后，干燥，脱去有机溶剂，用体积比为1：(2-5)的乙酸乙酯和石油醚结晶，即得。
本发明的有益效果在于：本发明提供一种四乙酰葡萄糖的制备方法，该方法能够以溴代四乙酰葡萄糖为底物合成四乙酰葡萄糖，产物收率和纯度均较高，且具有制备工艺简单易行、反应条件温和，成本低廉等优势，可在实践中用于制备四乙酰葡萄糖，可用于天麻素及其中间体的合成过程中的杂质检测和产品质量分析等用途。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供一种四乙酰葡萄糖的制备方法，具体如下：
将20.15g碳酸钾和100ml水加入到反应容器中，搅拌均匀，再加入100ml二氯甲烷、2.5g苄基三乙基氯化铵、2.0g的4-二甲胺基吡啶和20g溴代四乙酰葡萄糖，搅拌，加热40℃回流，反应3小时，用TLC监控(环己烷：乙酸乙酯＝3：2)至溴代四乙酰葡萄糖反应结束，分层，有机层用100ml水洗两次，再用50ml饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，在40℃下，真空脱去二氯甲烷，用5ml乙酸乙脂和25ml石油醚结晶，得产品12.15g，含量98.5％，经检测制备得到的四乙酰葡萄糖是α和β两种构型的混合物。
实施例2
本实施例提供一种四乙酰葡萄糖的制备方法，具体如下：
将4.5g氢氧化钠和30ml水加入到反应容器中，搅拌均匀，再加入60ml三氯甲烷、2.0g苄基三乙基氯化铵、2.5g的4-二甲胺基吡啶和20g溴代四乙酰葡萄糖，室温搅拌反应2.5小时，用TLC监控(环己烷：乙酸乙酯＝3：2)至溴代四乙酰葡萄糖反应结束，分层，有机层用100ml水洗两次，再用50ml饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，在40℃下，真空脱去三氯甲烷，用5ml乙酸乙脂和25ml石油醚结晶，得产品10.48g，含量98.7％，经检测制备得到的四乙酰葡萄糖是α和β两种构型的混合物。
实施例3
本实施例提供一种四乙酰葡萄糖的制备方法，具体如下：
将5.45g氢氧化钾和30ml水加入到反应容器中，搅拌均匀，再加入80ml三氯甲烷、2.5g四丁基溴化铵、1.5g的4-二甲胺基吡啶和20g溴代四乙酰葡萄糖，搅拌，室温搅拌反应3.5小时，用TLC监控(环己烷：乙酸乙酯＝3：2)至溴代四乙酰葡萄糖反应结束，分层，有机层用100ml水洗两次，再用50ml饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，在40℃下，真空脱去三氯甲烷，用5ml乙酸乙脂和25ml石油醚结晶，得产品12.05g，含量98.8％，经检测制备得到的四乙酰葡萄糖是α和β两种构型的混合物。
实施例4
本实施例提供一种四乙酰葡萄糖的制备方法，具体如下：
将15.5g碳酸钠和80ml水加入到反应容器中，搅拌均匀，再加入120ml二氯甲烷、4.5g四丁基溴化铵、1.0g的4-二甲胺基吡啶和20g溴代四乙酰葡萄糖，搅拌，加热40℃回流，反应4.0小时，用TLC监控(环己烷：乙酸乙酯＝3：2)至溴代四乙酰葡萄糖反应结束，分层，有机层用100ml水洗两次，再用50ml饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，在40℃下，真空脱去二氯甲烷，用5ml乙酸乙脂和25ml石油醚结晶，得产品9.75g，含量99.2％，经检测制备得到的四乙酰葡萄糖是α和β两种构型的混合物。
实施例5
本实施例提供一种四乙酰葡萄糖的制备方法，具体如下：
将2.75g氢氧化钾、10.5g碳酸钠和50ml水加入到反应容器中，搅拌均匀，再加入100ml二氯甲烷、3.5g四丁基溴化铵、3.5g的4-二甲胺基吡啶和20g溴代四乙酰葡萄糖，搅拌，加热40℃回流，反应2.5小时，用TLC监控(环己烷：乙酸乙酯＝3：2)至溴代四乙酰葡萄糖反应结束，分层，有机层用100ml水洗两次，再用50ml饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，在40℃下，真空脱去二氯甲烷，用5ml乙酸乙脂和25ml石油醚结晶，得产品11.47g，含量98.5％，经检测制备得到的四乙酰葡萄糖是α和β两种构型的混合物。
对比例1
将20.15g碳酸钾和100ml水加入到反应容器中，搅拌均匀，再加入100ml二氯甲烷、2.5g苄基三乙基氯化铵和20g溴代四乙酰葡萄糖，搅拌，加热40℃回流，反应9小时，用TLC监控(环己烷：乙酸乙酯＝3：2)至溴代四乙酰葡萄糖反应结束，分层，有机层用100ml水洗两次，再用50ml饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，在40℃下，真空脱去二氯甲烷，用5ml乙酸乙脂和25ml石油醚处理，得产品11.15g，含量71.5％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种四乙酰葡萄糖的制备方法，其特征在于，以溴代四乙酰葡萄糖为反应底物，在包括水、有机溶剂、相转移催化剂和无机碱的反应体系中，在有机碱催化剂的作用下反应生成四乙酰葡萄糖；
所述有机溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和甲苯中的任意一种或多种；
所述有机碱催化剂为4-吡咯烷基吡啶和/或4-二甲胺基吡啶，所述有机碱催化剂与所述溴代四乙酰葡萄糖的用量的质量比为1：1-30；
所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种或两种的组合，所述无机碱与所述溴代四乙酰葡萄糖的用量的摩尔比为1-5：1；
所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或四丁基氯化铵中的任意一种或两种的组合，所述相转移催化剂与所述溴代四乙酰葡萄糖的用量的质量比为0.05-0.5：1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱催化剂为4-二甲胺基吡啶，所述4-二甲胺基吡啶与所述溴代四乙酰葡萄糖的质量比为1：5-20。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，所述溴代四乙酰葡萄糖与所述有机溶剂的用量的质量体积比为1：1-10。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溴代四乙酰葡萄糖与所述有机溶剂的用量的质量体积比为1：3-6。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂与水的用量的体积比为10：3-15。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂与水的用量的体积比为10：3-10。
7.根据权利要求1~6任一项所述的方法，其特征在于，所述无机碱与所述溴代四乙酰葡萄糖的用量的摩尔比为1.5-3.5：1。
8.根据权利要求1~6任一项所述的方法，其特征在于，所述相转移催化剂与所述溴代四乙酰葡萄糖的用量的质量比为0.1-0.3：1。
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