CN108997454A - 一种β-熊果苷的化学合成方法 - Google Patents

一种β-熊果苷的化学合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种β‑熊果苷的化学合成方法。本合成方法以五乙酰‑β‑D‑葡萄糖与70%的氢氟酸吡啶溶液于10～30℃反应得到四乙酰‑α‑氟代葡萄糖；四乙酰‑α‑氟代葡萄糖与对羟基苯乙酮在混合溶剂中和四丁基溴化铵催化下，以氢氧化钙为促进剂，20～30℃反应得到对乙酰基苯基‑2,3,4,6‑四‑O‑乙酰基‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷；对乙酰基苯基‑2,3,4,6‑四‑O‑乙酰基‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷与40%的过氧乙酸在有机溶剂中于5～20℃反应得到对乙酰氧基苯基‑2,3,4,6‑四‑O‑乙酰基‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷，对乙酰氧基苯基‑2,3,4,6‑四‑O‑乙酰基‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷在无水甲醇‑甲醇钠和15～25℃条件下反应得到β‑熊果苷。本发明收率高，成本低，条件温和，三废排放少，适合于工业化生产。

Description

一种β-熊果苷的化学合成方法
技术领域
本发明属于精细化工领域，涉及β-熊果苷的化学合成方法，具体指一种改进的β-熊果苷的化学合成工艺。
背景技术
β-熊果苷，其化学名称为4-羟基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷，最初是从熊果叶等药用植物中提取获得的一种天然生物活性物质。β熊-果苷除了具有多种医用活性外，主要用作绿色、安全高效的皮肤美白助剂而广泛用于美白化妆品中，最新研究表明它还可用作血液冷藏防冻剂。β-熊果苷除了提取制备外，还可以用生物合成法和化学合成法制备。目前，通过化学合成制备的β-熊果苷已在市场上获得大量应用。β-熊果苷的结构式如下。
β-熊果苷的合成以D-葡萄糖为起始原料，首先将D-葡萄糖转化为 β-五乙酰葡萄糖。早期的合成工艺需要先将 β-五乙酰葡萄糖与冰醋酸的溴化氢溶液反应制备α-溴代全乙酰吡喃-D-葡萄糖，然后α-溴代全乙酰吡喃-D-葡萄糖与对苯二酚或单保护的对苯二酚反应得到 四乙酰-β-熊果苷，脱去糖环保护基得到β-熊果苷。此制备方法的缺点是：原料剧毒、步骤常、溴代糖中间体不稳定，因而不适合于工业化生产。因此β-熊果苷的合成主要以β-五乙酰葡萄糖为糖基給体与对苯二酚或单保护的对苯二酚合成得到（USP3201385；Synth. Commun. 1992，22，2121；J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1994, 985）。目前，最常用的方法是将β-五乙酰葡萄糖与对苯二酚（或4-羟基乙酸苯酯）在三氟化硼乙醚催化下反应，得到四乙酰-β-熊果苷（五乙酰-β-熊果苷），再脱去乙酰基保护基得到β-熊果苷。对苯二酚作为糖基受体与β-五乙酰葡萄糖反应产生双糖苷化副产物；4-羟基乙酸苯酯虽然不产生双糖苷化副产物，但由于乙酰基保护基降低了苯环羟基亲核性使糖苷化反应收率降低，在最佳反应条件下，以葡萄糖计，β-熊果苷收率不超过60%。
发明内容
针对上述合成β-熊果苷技术存在的缺点，本发明的目的提供一种收率高、操作方便、三废排放少、成本低的化学合成β-熊果苷的方法。本发明的合成路线如下：
本发明β-熊果苷的合成方法包括以下步骤：
步骤1）：五乙酰-β-D-葡萄糖2与70%的氢氟酸吡啶溶液，于10～30℃反应16小时得到四乙酰-α-氟代葡萄糖3；
步骤2）：将步骤1）得到的四乙酰-α-氟代葡萄糖3与对羟基苯乙酮4在混合溶剂和相转移催化剂条件下，以氢氧化钙为糖苷化促进剂，于20～30℃反应4～6小时得到对乙酰基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷5；
步骤3）：将步骤2）得到的对乙酰基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷5与过氧乙酸（40%）在有机溶剂中，于5～20℃反应4～5小时，得到对乙酰氧基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷6；
步骤4）：将步骤3）得到的对乙酰氧基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷6溶于无水甲醇中，以甲醇钠为催化剂15～25℃反应2～3小时，脱去乙酰基保护基得到β-熊果苷1。
本发明的优势在于：以四乙酰-α-氟代葡萄糖3为糖基給体与对羟基苯乙酮4进行糖苷化反应高收率得到对乙酰基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷5(本步骤收率在（93%以上)；对乙酰基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷5与过氧乙酸反应高收率得到对乙酰氧基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷6（收率高于92%），因而，本发明合成β-熊果苷的总收率高，成本低；而且副产物少，三废排放少，有利于环境保护。
具体实施方式
实施例1
在1L的塑料反应瓶中，加入五乙酰-β-D-葡萄糖2（40 g, 106.2 mmol），加入60毫升70%的氢氟酸吡啶溶液，磁力搅拌，15℃反应16小时，反应混合液用200毫升二氯甲烷稀释，加入冰水400毫升，搅拌10分钟，将混合液转移至1L的塑料分液漏斗中，分出的水层转移至塑料瓶中待淬灭处理。二氯甲烷层层转移至1L的塑料分液漏斗中，用饱和碳酸氢钠溶液（200毫升×2）洗涤，分出二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液二氯甲烷层减压浓缩至干得到四乙酰-α-氟代葡萄糖3浅黄色粘稠物34.5克，收率96%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ5.73 (dd, J = 3.0, 53.0 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 9.5Hz, 1H), 4.93(ddd, J =3.0, 10.5, 24.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz,1H), 4.17 (ddd, J = 2.5, 4.0, 10.5 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 2.5, 12.0 Hz, 1H),2.08 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。
在500毫升的反应瓶中，加入（1.75g, 5mmol）四乙酰-α-氟代葡萄糖3和（0.68g,5mmol）对羟基苯乙酮4，加入100毫升二氯甲烷，加入200毫升水和（0.74g，10mmol）氢氧化钙，加入相转移催化剂四丁基溴化铵0.088克，磁力搅拌，20℃反应6小时。将反应混合液过滤，滤液转移至500毫升分液漏斗中，分出二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤，二氯甲烷层减压浓缩至干得到2.17克对乙酰基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷5白色固体，收率94%。熔点：171-173℃。1HNMR(400MHz, CDCl3) δ7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H),7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.31-5.37 (m, 2H), 5.12-5.23 (m, 2H), 4.22-4.31(m,1H), 4.12-4.21(m, 1H), 3.92-3.97(m, 1H), 1.96-2.11(m, 12H)。
在250毫升的反应瓶中，加入( 1.4g, 3mmol)对乙酰基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷5，加入70毫升甲醇中，磁力搅拌，分批加入40%的过氧乙酸(9mmol,0.6mL)，加毕，5℃反应5小时，减压浓缩回收甲醇，残余物用二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液二氯甲烷层减压浓缩至干得到对乙酰氧基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷6白色固体1.34克，收率93%。熔点：144-146℃。1HNMR(400MHz, CDCl3) δ7.03 (s, 4H), 5.26-5.34 (m, 2H),5.12-5.23 (m, 1H), 5.01(d, J=7.6Hz, 1H), 4.27-4.31(m, 1H), 4.12-4.18(m, 1H),3.82-3.87(m, 1H), 2.31（s, 3H），1.99-2.07(m, 12H)。
在100毫升的反应瓶中，加入（1.21g, 2.5mmol）对乙酰氧基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷6，加入36毫升无水甲醇溶解，磁力搅拌，加入催化量0.06克甲醇钠，25℃反应2小时，加入酸性树脂中和至体系pH=7，过滤回收树脂，滤液减压浓缩至干得β-熊果苷白色固体0.65克，收率96%。熔点：198.2～199.5℃。1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.03～7.01(m, 2H), 6.87～6.83 (m, 2H), 4.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J =12.4, 2.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 12.5, 5.6 Hz, 1H), 3.58～3.52(m, 3H), 3.47(dd, J = 9.7, 8.9 Hz, 1H)。
实施例2
在0.5L的塑料反应瓶中，加入五乙酰-β-D-葡萄糖2（20 g, 53.1 mmol），加入36毫升70%的氢氟酸吡啶溶液，磁力搅拌，20℃反应16小时，反应混合液用100毫升二氯甲烷稀释，加入冰水200毫升，搅拌10分钟，将混合液转移至0.5L的塑料分液漏斗中，分出的水层转移至塑料瓶中待淬灭处理。二氯甲烷层层转移至0.5L的塑料分液漏斗中，用饱和碳酸氢钠溶液（100毫升×2）洗涤，分出二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液二氯甲烷层减压浓缩至干得到四乙酰-α-氟代葡萄糖3浅黄色粘稠物16.5克，收率92%。
在1L的反应瓶中，加入（3.5g, 10mmol）四乙酰-α-氟代葡萄糖3和（1.33g,15mmol）对羟基苯乙酮4，加入200毫升二氯甲烷，加入400毫升水和（2.78g，37.5mmol）氢氧化钙，加入相转移催化剂四丁基溴化铵0.35克，磁力搅拌，25℃反应5小时。将反应混合液过滤，滤液转移至1升的分液漏斗中，分出二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤，二氯甲烷层减压浓缩至干得到4.39克对乙酰基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷5白色固体，收率95%。
在500毫升的反应瓶中，加入( 2.8g, 6mmol)对乙酰基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷5，加入140毫升甲醇中，磁力搅拌，分批加入40%的过氧乙酸(24mmol,1.6mL)，加毕，15℃反应4.5小时，减压浓缩回收甲醇，残余物用二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液二氯甲烷层减压浓缩至干得到对乙酰氧基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷6白色固体2.71克，收率94%。
在250毫升的反应瓶中，加入（2.42g, 5mmol）对乙酰氧基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷6，加入72毫升无水甲醇溶解，磁力搅拌，加入催化量0.19克甲醇钠，20℃反应2.5小时，加入酸性树脂中和至体系pH=7，过滤回收树脂，滤液减压浓缩至干得β-熊果苷白色固体1.28克，收率94%。
实施例3
在250毫升的塑料反应瓶中，加入五乙酰-β-D-葡萄糖2（10 g, 26.6 mmol），加入20毫升70%的氢氟酸吡啶溶液，磁力搅拌，25℃反应16小时，反应混合液用50毫升二氯甲烷稀释，加入冰水100毫升，搅拌10分钟，将混合液转移至250毫升的塑料分液漏斗中，分出的水层转移至塑料瓶中待淬灭处理。二氯甲烷层层转移至250毫升的塑料分液漏斗中，用饱和碳酸氢钠溶液（50毫升×2）洗涤，分出二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液二氯甲烷层减压浓缩至干得到四乙酰-α-氟代葡萄糖3浅黄色粘稠物8.34克，收率93%。
在0.5L的反应瓶中，加入（5.25g, 15mmol）四乙酰-α-氟代葡萄糖3和（2.66g,30mmol）对羟基苯乙酮4，加入300毫升二氯甲烷，加入600毫升水和（6.67g，90mmol）氢氧化钙，加入相转移催化剂四丁基溴化铵0.42克，磁力搅拌，25℃反应5小时。将反应混合液过滤，滤液转移至1升的分液漏斗中，分出二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤，二氯甲烷层减压浓缩至干得到4.39克对乙酰基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷5白色固体，收率95%。
在1.5L的反应瓶中，加入（5.25g, 10mmol）四乙酰-α-氟代葡萄糖3和（1.33g,15mmol）对羟基苯乙酮4，加入200毫升二氯甲烷，加入400毫升水和（2.78g，37.5mmol）氢氧化钙，加入相转移催化剂四丁基溴化铵0.35克，磁力搅拌，30℃反应4小时。将反应混合液过滤，滤液转移至1.5升的分液漏斗中，分出二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤，二氯甲烷层减压浓缩至干得到6.52克对乙酰基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷5白色固体，收率94%。
在500毫升的反应瓶中，加入( 2.1g, 4.5mmol)对乙酰基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷5，加入105毫升甲醇中，磁力搅拌，分批加入40%的过氧乙酸(22.5mmol, 1.5mL)，加毕，20℃反应4小时，减压浓缩回收甲醇，残余物用二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液二氯甲烷层减压浓缩至干得到对乙酰氧基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷6白色固体2.1克，收率95%。
在250毫升的反应瓶中，加入（1.82g, 3.8mmol）对乙酰氧基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷6，加入55毫升无水甲醇溶解，磁力搅拌，加入催化量0.18克甲醇钠，15℃反应3小时，加入酸性树脂中和至体系pH=7，过滤回收树脂，滤液减压浓缩至干得β-熊果苷白色固体0.98克，收率96%。

Claims (4)

1.一种β-熊果苷的化学合成方法，其步骤包括：
1）五乙酰-β-D-葡萄糖与70%的氢氟酸吡啶溶液，于10～30℃反应16小时得到四乙酰-α-氟代葡萄糖3，70%的氢氟酸吡啶溶液用量为1.5～2毫升70%的氢氟酸吡啶溶液/克五乙酰-β-D-葡萄糖；
2）将步骤1）得到的四乙酰-α-氟代葡萄糖与对羟基苯乙酮在混合溶剂和相转移催化剂条件下，以氢氧化钙为糖苷化促进剂，于20～30℃反应4～6小时得到对乙酰基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷；
3）将步骤2）得到的对乙酰基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷与40%的过氧乙酸在有机溶剂中，于5～20℃反应4～5小时，得到对乙酰氧基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷；
4）将步骤3）得到的对乙酰氧基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷溶于无水甲醇中，以甲醇钠为催化剂，于15～25℃反应2～3小时，脱去乙酰基保护基得到β-熊果苷。
2.根据权利要求1所述β-熊果苷的化学合成方法，其特征在于步骤2）所述混合溶剂为水和二氯甲烷（水与二氯甲烷的体积比为2:1）；步骤2）所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，其用量为四乙酰-α-氟代葡萄糖用量的5～10%（质量百分数）；步骤2）所述四乙酰-α-氟代葡萄糖与对羟基苯乙酮的摩尔比为1:1～2；氢氧化钙与对羟基苯乙酮的摩尔比为2～3:1。
3.根据权利要求1所述β-熊果苷的化学合成方法，其特征在于步骤3）所述有机溶剂为甲醇，其用量为50毫升甲醇/克对乙酰基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷；对乙酰基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷与40%过氧乙酸的摩尔比为1:3～5。
4.根据权利要求1所述β-熊果苷的化学合成方法，其特征在于步骤4）所述无水甲醇用量为30毫升无水甲醇/克对乙酰氧基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷；甲醇钠用量为对乙酰氧基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷用量的5～10%（质量百分数）。
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