CN1813891A - 一种冠心宁大容量注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种冠心宁大容量注射液及其制备方法，其特征在于中药丹参、川芎经提取纯化后，与药用辅料组合，制备成大容量注射液；本发明与原小针剂型相比，冠心宁大容量注射液具有提取工艺科学、质量标准高、药效好、减少二次污染，使用方便等优点。

Description

一种冠心宁大容量注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于药品领域，涉及一种以中药丹参和川芎为原料的冠心宁大容量注射液及其制备方法。

技术背景

丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎。味苦，性寒。有活血祛瘀、消肿止痛、养血安神功能。用于月经不调、痛经、经闭、癥瘕、产后瘀阻、胸腹或肢体瘀血疼痛、痈肿疮毒、心烦失眠。

丹参始载于《神农本草经》，列为上品，历代本草均有收载。《名医别录》中又名“赤参”，因其根色红，故名。《名医别录》载：“茎方有毛，紫色”。《图经本草》载：“二月生苗，高一尺许。茎方有棱，青色。叶相对，如薄荷而有毛。三月至九月开花成穗，红紫色，似苏花。根赤花，大者如指，长尺余，一苗数根”。时珍曰：“处处山中有之，一枝五叶，叶如野苏而尖，青色皱皮。小花成穗如蛾形，中有细子。其根皮丹而肉紫”。

丹参是临床上常用的活血化瘀中药，对丹参的药理学研究多集中在心血管方面。主要作用有：1.对心脏的作用：实验表明：低浓度丹参给离体蟾蜍心脏灌流，能抑制心肌收缩，减少能量消耗而不损伤心肌。丹参注射液对豚鼠离体心脏给药，多数动物均有初期心脏收缩力抑制、心率减慢，然后心脏收缩力逐渐增强。2.对冠状动脉的作用：紫花丹参和白花丹参注射液均能使豚鼠和家兔的离体心脏冠脉扩张，冠脉流量增加。对实验性高脂血症及动脉粥样硬化家兔的离体心脏，也有同样作用。给麻醉猫和犬静脉滴注丹参注射液(4g/kg)，能使冠脉流量明显增加，冠脉阻力明显下降，但心肌耗氧量有所增加。曾有报道，冠心病人在丹参液注射后，冠脉流量指数有不同程度的增加。3.对心肌缺血的作用：丹参的煎剂、注射液以及复方丹参注射液，对垂体后叶素引起的家兔心肌缺血、异丙肾上腺素引起的大鼠心肌缺血梗死、给犬结扎冠状动脉分支引起的心肌梗死等均有明显的保护作用，能使心电图的病理表现减轻，或促进病变区心肌细胞的再生，或使血清谷草转氨酶和血清肌酸磷酸激酶的活性升高程度有所减轻、存活率提高。实验表明：丹参水提取物(5g/kg)给大鼠腹腔注射，能明显预防因结扎冠状动脉引起的急性心肌缺血，使左室心肌缺血面积显著缩小。4.对血压和血管的作用：丹参煎剂、丹参注射液、复方丹参注射液等给麻醉兔或犬静脉注射，均有不同程度的降压作用。5.对外周循环的作用：实验证明：丹参有增加微循环血流的作用。丹参注射液对实验性微循环障碍的家兔，能使微循环血流显著加快，毛细血管网开放数目增多。经丹参注射液静脉滴注的冠心病患者，可见红细胞电泳速度变快或恢复正常，红细胞压积和全血黏度下降或恢复正常。研究结果提示，改善微循环是丹参具有活血化淤作用的机制之一。6.抗凝血及抗血小板凝聚作用：实验证明丹参对多种凝血因子有抑制作用，同时能激活纤溶酶原-纤溶酶系统，促使纤维蛋白溶解。丹参煎剂能抑制肾上腺素所诱导的人血小板聚集。7.对红细胞膜的作用：丹参能增加冠心病患者和急性缺氧大鼠全血和红细胞2，3-二磷酸甘油的含量，有利于红细胞的收缩蛋白对细胞的双凹稳定性、形态可塑性、耐久性和坚韧性的维持。

川芎为伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的根茎。亦名芎 (《本经》)、抚芎(《丹溪心法》)等。味辛，性温。入肝、胆经。功能：行气开郁、祛风燥湿、活血止痛。主治：风冷头痛、胁痛腹疼、寒痹筋挛、月经不调、经闭痛经、难产、产后淤阻疼痛、痈疽疮疡。

主要作用：1.对心血管系统的作用：川芎煎剂10g/kg给小鼠腹腔注射，能提高心肌营养血流量，使小鼠心肌耗氧量有所降低。川芎及其提取物均能扩张冠状动脉、增加冠脉流量、改善心肌的血氧供应和降低心肌的耗氧量。川芎嗪对离体豚鼠心脏有剂量依赖性抑制心肌收缩的作用。2.对脑循环的作用：实验表明川芎能显著减轻兔脑组织缺血性损害和神经系统功能障碍，显著增加兔脑血流量。川芎能改善软脑膜微循环和流态，增加脑血管搏动性血容量，对慢性微循环障碍有明显调理作用。3.对外周血管和血压的作用：川芎的总生物碱和川芎嗪可使麻醉犬的外周血管阻力降低，主动脉及下肢的血流增加。4.抗血小板凝聚和抗血栓形成作用：川芎嗪在体外对由诱导剂ADP、胶原、凝血酶诱导所引起的家兔血小板聚集有强烈的抑制作用。

冠心宁注射液方由丹参、川芎二味中药组成，具有活血化瘀，通脉养心的作用，临床主要用于治疗心脑血管疾病、冠心病、心绞痛、心衰、高血压、缺血性脑血管病、慢性肝炎等疾病，还可活血化淤，通心养脉。但冠心宁注射液存在提取工艺不科学，有效成分提取不完全，产品质量控制难度大，制剂质量标准低等不足之处；此外，冠心宁注射液静脉滴注时，需用5％葡萄糖注射液稀释后使用，使用不方便，易造成二次污染。

发明内容

本发明目的在于提供一种冠心宁大容量注射液；本发明目的还在于提供一种冠心宁大容量注射液的制备方法。

本发明是一种冠心宁大容量注射液，该注射液由丹参、川芎二味中药组成，为中药丹参、川芎经提取纯化后加赋形剂制成的大容量注射液，具有活血化瘀，通脉养心的作用。克服了冠心宁注射液提取工艺不科学，有效成分提取不完全，产品质量控制难度大，制剂质量标准低等不足之处。使用方便，避免造成二次污染。

本发明的冠心宁大容量注射液每单位包装含中药丹参2-100重量份、川芎2-100重量份。其中所述的中药丹参、川芎可以是药材，也可以是相应重量份药材经提取后得到的它们的提取物。药用辅料可采用葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、水解明胶、甘露醇、乳糖或它们的混合物，或其它药剂学允许的赋形剂。药理允许的药物辅料作为增溶剂、助溶剂、等渗剂、抗氧剂、络合剂、pH值调整剂、稀释剂、包合剂、抑菌剂、止痛剂等。可以加入下述辅料中的一种或几种组分的组合：注射用水、注射用油、乙醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇等。

本发明的冠心宁大容量注射液的制备方法，可以将丹参、川芎二味中药，采用水提、醇提、水蒸气蒸馏、超声提取、CO2超临界提取、低温萃取、浸渍等制药许可的方法进行提取，可以采用水提/醇沉、醇提/水沉、离心、浓缩、过滤、超滤、大孔树脂纯化等制药许可的方法进行纯化；可以采用一种方法进行提取纯化，也可以采用多种方法进行提取纯化；可以将丹参、川芎分别进行提取纯化，也可以将丹参、川芎混合后进行提取纯化。提取纯化后与药用辅料混合，经过调节pH值、等渗等制药流程，制备成大容量注射液。

具体实施方式

以下结合实施例对本说明作进一步的阐述。

下列实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明。

实施例1

【处方】丹参2000g，川芎2000g

【制法】以上二味，分别加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约2000ml，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩至约700ml，用注射用水稀释至4000ml，用稀盐酸调节pH值至3.2；冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，浓缩至1000ml，冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，加入葡萄糖250g，煮沸30分钟，加活性炭0.2％，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加注射用水使成5000ml，灌封，灭菌，制成规格为50ml的冠心宁大容量注射剂。

实施例2

【处方】丹参2000g，川芎2000g

【制法】以上二味，混匀后加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约2000ml，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩至约700ml，用注射用水稀释至4000ml，用稀盐酸调节pH值至3.2；冷藏，滤过，用5％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0-7.0，浓缩至1000ml，冷藏，滤过，再调节pH值至7.0-8.0，煮沸30分钟，加入葡萄糖500g，使溶解，加活性炭处理，滤过，滤液调节pH值7.0-8.0，加注射用水使成10000ml，灌封，灭菌，制成规格为100ml的冠心宁大容量注射剂。

实施例3

【处方】丹参2000g，川芎3000g

【制法】以上二味，粉碎，混匀，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约3000ml，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达50％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩至约1000ml，用注射用水稀释至5000ml，用稀盐酸调节pH值至3.0-3.5；冷藏，滤过，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5-7.0，浓缩至1000ml，冷藏，滤过，再调节pH值至6.5-7.0，加入葡萄糖500g，煮沸30分钟，加活性炭处理，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.5-7.0，加注射用水使成10000ml，灌封，灭菌，制成规格为100ml的冠心宁大容量注射剂。

实施例4

【处方】丹参2000g，川芎2000g

【制法】以上二味，粉碎，分别加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约2000ml，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩为清膏，用大孔树脂富集有效成分，加注射用水稀释至6000ml，调节pH值至6.0-8.0，煮沸30分钟，加入葡萄糖500g，使溶解，加0.1％活性炭处理，滤过，加注射用水使成10000ml，灌封，灭菌，制成规格为100ml的冠心宁大容量注射剂。

实施例5

【处方】丹参4000g，川芎2000g

【制法】以上二味，粉碎，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约4000ml，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达70％，第二次为80％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩至约1500ml，用注射用水稀释至8000ml，用稀盐酸调节pH值至3.5；冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加入葡萄糖1250g，使溶解，加活性炭处理，滤过，滤液调节pH值至6.0-8.0，加注射用水使成25000ml，灌封，灭菌，制成规格为250ml的冠心宁大容量注射剂。

实施例6

【处方】丹参4000g，川芎4000g

【制法】以上二味，粉碎，分别加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约4000ml，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩至约1500ml，用注射用水稀释至8000ml，用稀盐酸调节pH值至3.2；冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加入葡萄糖2500g，使溶解，加活性炭处理，滤过，滤液调节pH值至6.8，加注射用水使成50000ml，灌封，灭菌，制成规格为500ml的冠心宁大容量注射剂。

实施例7

【处方】丹参2000g，川芎1000g

【制法】以上二味，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约2000ml，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩至约700ml，用注射用水稀释至4000ml，用稀盐酸调节pH值至3.2；冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，浓缩至1000ml，冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，加氯化钠90g，煮沸30分钟，加活性炭0.2％，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加注射用水使成10000ml，灌封，灭菌，制成规格为100ml的冠心宁大容量注射剂。

实施例8

【处方】丹参4000g，川芎4000g

【制法】以上二味，粉碎，分别加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约4000ml，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达55％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩至约1500ml，用注射用水稀释至8000ml，用稀盐酸调节pH值至3.0-3.5；冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5-7.0，冷藏，滤过，再调节pH值至6.5-7.0，煮沸30分钟，加氯化钠225g，使溶解，加活性炭处理，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.5-7.0，加注射用水使成25000ml，灌封，灭菌，制成规格为250ml的冠心宁大容量注射剂。

实施例9

【处方】丹参2000g，川芎2000g

【制法】以上二味，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约2000ml，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩至约700ml，用注射用水稀释至4000ml，用稀盐酸调节pH值至3.0-4.0；冷藏，滤过，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0-7.5，浓缩至1000ml，冷藏，滤过，再调节pH值至6.0-7.5，煮沸30分钟，加1000g右旋糖酐20和500g葡萄糖，使溶解，加活性炭处理，滤过，滤液调节pH值至6.0-7.5，加注射用水使成10000ml，灌封，灭菌，制成规格为100ml的冠心宁大容量注射剂。

实施例10

【处方】丹参4000g，川芎3000g

【制法】以上二味，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约4000ml，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩至约1500ml，用注射用水稀释至8000ml，用稀盐酸调节pH值至3.2；冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加2500g右旋糖酐40和225g氯化钠，使溶解，加活性炭处理，滤过，滤液调节pH值至6.8，加注射用水使成25000ml，灌封，灭菌制成规格为250ml的冠心宁大容量注射剂。

实施例11

【处方】丹参2000g，川芎2000g

【制法】以上二味，加乙醇回流提取三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约2000ml，用水沉淀处理，冷藏放置，滤过，合并滤液，用注射用水稀释至4000ml，用稀盐酸调节pH值至2.0-5.0；冷藏，滤过，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0-8.0，浓缩至1000ml，冷藏，滤过，再调节pH值至6.0-8.0，煮沸30分钟，加注射用葡萄糖500g，使溶解，加活性炭处理，滤过，滤液调节pH值至6.0-8.0，加注射用水使成10000ml，灌封，灭菌，制成规格为100ml的冠心宁大容量注射剂。

实施例12

【处方】丹参2000g，川芎2000g

【制法】以上二味，先用C02超临界提取，提取物用2-羟丙基-β-环糊精包合，残渣再加水煎煮三次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至约2000ml，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩至约700ml，用注射用水稀释至4000ml，用稀盐酸调节pH值至3.2；冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，浓缩至1000ml，冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加活性炭0.2％，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加包合物，葡萄糖500g，加注射用水使成10000ml，灌封，灭菌，制成规格为100ml的冠心宁大容量注射剂。

实施例13

【处方】丹参2000g，川芎2000g

【制法】以上二味，粉碎，分别加水超声提取三次，第一次30分钟，第二、三次各20分钟，合并提取液，滤过，滤液浓缩至约2000ml，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩至约700ml，用注射用水稀释至4000ml，用稀盐酸调节pH值至3.5；冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0-8.0，浓缩至1000ml，冷藏，滤过，再调节pH值至6.0-8.0，煮沸30分钟，加入葡萄糖500g，使溶解，加活性炭处理，滤过，滤液调节pH值至6.0-8.0，加注射用水使成10000ml，灌封，灭菌，即得，制成规格为100ml的冠心宁大容量注射剂。

实施例14

【处方】丹参2000g，川芎2000g

【制法】以上二味，将丹参粉碎，用乙醇加热提取2-5次，每次1-2小时，用薄层法控制提取终点，合并提取液，冷藏，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加入注射用水至4000ml，搅匀，冷藏，滤过，滤液供配液用；药渣加水煎煮三次，每次40-60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加入乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达75％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏状，加入注射用水至2000ml，搅匀，冷藏，滤过，滤液供配液用；川芎照丹参水液制备方法制成澄明的川芎水溶液约2000ml，供配液用。将上述丹参水液和川芎水液混合均匀，加入葡萄糖500g，加适量活性碳煮沸30分钟，稍冷，过滤至澄明，滤过，调节药液pH值至6.5-7.0，滤液加注射用水至10000ml，滤过，灌封，灭菌，制成规格为100ml的冠心宁大容量注射剂。

实施例15

【处方】丹参2000g，川芎2000g

【制法】以上二味，分别用水蒸气蒸馏法收集馏液2000ml，冷藏，供配液用；药渣分别加水煎煮三次，每次40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加入乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达75％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏状，加入注射用水至2000ml，搅匀，冷藏，滤过，滤液加适量活性碳煮沸30分钟，稍冷，过滤至澄明，供配液用；合并蒸馏液和水煎液，调节pH值至6.0-7.5，煮沸30分钟，加入葡萄糖1250g，使溶解，加活性炭处理，滤过，滤液调节pH值至6.0-7.5，加注射用水使成25000ml，灌封，灭菌，制成规格为250ml的冠心宁大容量注射剂。

实施例16

【处方】丹参2000g，川芎2000g

【制法】以上二味，用乙醇超声提取2-5次，每次0.5-1.5小时，用薄层法控制提取终点，合并提取液，冷藏，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加入注射用水至5000ml，搅匀，冷藏，滤过，滤液供配液用；药渣加水煎煮三次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加入乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达75％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏状，加入注射用水至3000ml，搅匀，冷藏，滤过，滤液加适量活性碳煮沸40分钟，稍冷，过滤至澄明，供配液用；合并蒸馏液和水煎液，调节pH值至6.0-7.5，加入葡萄糖1250g，煮沸30分钟，加活性炭处理，滤过，滤液调节pH值至6.0-7.5，加注射用水使成25000ml，灌封，灭菌，制成规格为250ml的冠心宁大容量注射剂。

Claims (10)

1.一种冠心宁大容量注射液，其特征在于该注射液为中药丹参和川芎经提取纯化后加赋形剂制成的大容量注射液。

2.根据权利要求1所述的冠心宁大容量注射液，其特征在于该注射液每单位包装含中药丹参2-100重量份、川芎2-100重量份。

3.根据权利要求1所述的冠心宁大容量注射液的制备方法，其特征在于该方法中可以将丹参、川芎二味中药，分别采用水提、醇提、水蒸气蒸馏、超声提取、CO₂超临界提取、低温萃取、浸渍等制药许可的方法进行提取，经纯化后与药用辅料混合，经过调节pH值、等渗等制药流程，制备成大容量注射液。

4.根据权利要求1所述的冠心宁大容量注射液的制备方法，其特征在于该方法中可以将丹参、川芎二味中药，混合后采用水提、醇提、水蒸气蒸馏、超声提取、CO₂超临界提取、低温萃取、浸渍等制药许可的方法进行提取，经纯化后与药用辅料混合，经过调节pH值、等渗等制药流程，制备成大容量注射液。

5.根据权利要求1所述的冠心宁大容量注射液的制备方法，其特征在于该方法中可以分别将中药丹参、川芎，分别或混合后采用水提/醇沉、醇提/水沉、离心、浓缩、过滤、超滤、大孔树脂纯化等制药许可的方法进行纯化，与药用辅料混合，经过调节pH值、等渗等制药流程，制备成大容量注射液。

6.根据权利要求1所述的冠心宁大容量注射液的制备方法，其特征在于该方法中将丹参、川芎二味中药，可以采用一种制药许可的方法进行提取、纯化；也可以采用多种制药许可的方法进行联合提取、纯化；与药用辅料混合，经过调节pH值、等渗等制药流程，制备成大容量注射液。

7.根据权利要求1所述的冠心宁大容量注射液，其特征在于所述的中药丹参、川芎可以是药材，也可以是相应重量份药材经提取后得到的它们的提取物。

8.根据权利要求1所述的冠心宁大容量注射液的制备方法，其特征在于该方法中赋形剂可采用葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、水解明胶、甘露醇、乳糖或它们的混合物，或其它药剂学允许的赋形剂。

9.根据权利要求1所述的冠心宁大容量注射液的制备方法，其特征在于该方法中赋形剂可以是药理允许的药物辅料作为增溶剂、助溶剂、等渗剂、抗氧剂、络合剂、pH值调整剂、稀释剂、包合剂、抑菌剂、止痛剂等。

10.根据权利要求1所述的冠心宁大容量注射液的制备方法，其特征在于该方法中的赋形剂可以加入下述辅料中的一种或几种组分的组合：注射用水、注射用油、乙醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇等。