CN1299702C - 一种骨科药物制剂的制备及其应用 - Google Patents

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Abstract

本项发明公开了一种防治骨伤科疾病的药物组合，该组合物由鹿骨提取物和具有活血化瘀功能的皂苷类提取物组成。拆方试验显示鹿骨提取物与三七皂苷提取物、牛膝皂苷提取物以及β-七叶皂苷钠具有显著的协同效应，组合物可以迅速缓解各种骨关节炎的相关症状，加速骨折等创伤性疾病的愈合。上述组合物可以多种制剂载体进行给药，具有广阔的应用前景。

Description

一种骨科药物制剂的制备及其应用
发明领域：
本项发明涉及一种骨伤科治疗药物组合物，主要关于该药物组合物制剂的制备及其在临床上的应用。
发明背景：
骨科疾病，包括各种关节炎、关节损伤以及骨折等，均为常见病、突发病，由于骨科疾病常合并多种并发症，因此骨科治疗用药受到越来越多的关注。统计资料显示，目前在我国骨性关节炎(osteoarthritis，OA)的总患病率约为15％，40岁人群的患病率为10％～17％，60岁以上则达50％。而在75岁以上人群中，80％患有骨性关节炎，该病的最终致残率为53％。伴随着我国逐渐步入老龄社会，对各种骨科疾病的防治必将面临着越来越大的挑战；此外，目前临床使用的药物虽然疗效确切，但是普遍副作用较大，患者尤其是老年患者的耐受性较差，极大的限制了使用，因此寻找更多的治疗手段，研制新的治疗药物具有重要的社会意义，产生良好的经济回报。
我国的传统医学在骨科、伤科当中有着一些独特的治疗方法和治疗药物，如在唐代孙思邈所撰《备急千金要方》和《千金翼方》当中便显示出了中医在骨伤科方面的成就。通过辨证论治的思想，有机联系了各个脏器的关系，例如：“肾主骨”、“肝主筋”、“脾主肉”等。采用“补骨髓”、“长肌肉”、“坚筋骨”的药物加快创伤的恢复速度。因此，传统中医在骨伤科有着丰富的诊治经验，其治则有活血、去瘀、止痛、补肝肾等；治法有内外治结合；剂型有汤剂、散剂、膏剂等。
鹿骨作为一种传统中药，已有悠久的应用历史。中医认为鹿骨味甘，微热；具有补虚劳，强筋骨之功效；主治风湿，四肢疼痛及筋骨冷痹，肾虚腰痛，行步乏力。在中医典籍如《千金方》、《救生苦海》当中均记述了将鹿骨作为主要应用于骨科治疗的良方。
目前市场销售的以鹿骨为主药治疗骨科疾病的药剂主要有“松梅乐”注射剂，即鹿瓜多肽注射液，其活性物质为鹿骨提取物和甜瓜籽提取物；中国专利02125357.9公开了其处方及制备工艺。“松梅乐”目前主要应用风湿、类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，各种类型的骨折、创伤修复及腰腿疼痛等。目前临床应用表明“松梅乐”疗效肯定，患者耐受性显著好于化学药物；但是，目前此类药物品种少，剂型单一，起效相对较慢，用药周期较长。因此，结合传统医学，开发高效、安全的换代产品，必将获得更为广阔的市场前景。
发明内容：
结合传统医学和现代科学技术，我们对鹿瓜多肽注射液进行了拆方研究；在拆方的基础上，将传统治疗骨伤的药物，按照中医的思路进行组合，以期筛选出高效的药物组合。
研究发现，富含皂苷类物质的具有活血化瘀功能的药物，如三七、牛膝、β-七叶皂苷钠(婆罗子)等，可以显著增强鹿骨提取物的治疗作用，鹿骨提取物与上述富含皂苷类药物的组合的治疗效果明显好于鹿骨与甜瓜籽的组合；此外，研究还发现上述富含皂苷的药物与甜瓜籽之间则没有的协同作用。其他活血化瘀药物，如丹参、红花、川芎等与鹿骨的协同作用不明显。与“松梅乐”相比，由皂苷类提取物与鹿骨提取物制成的药剂疗效更为显著，在消肿和镇痛方面显著优于“松梅乐”(P＜0.01)；在促进骨折愈合方面与“松梅乐”无显著性差异。
一、拆方试验数据
拆方试验模型-对试验性关节炎的治疗作用：
动物：Wistar系，大鼠，雄性，体重：158±21g
试验模型-佐剂性关节炎：以Freund’s完全佐剂0.05ml(内含结核杆菌0.5mg)注射于大鼠右后足垫内；采用预防给药，在注射佐剂当日开始给予，每日给药1次，腹腔给药。
                       受试动物组别设置：
 组别   剂量   组别编号
 空白对照   1
 鹿骨提取物，高剂量组   20mg/kg   2-1
 鹿骨提取物，低剂量组   10mg/kg   2-2
 鹿骨提取物+三七皂苷(1∶6)，高剂量组   140mg/kg   3-1
 鹿骨提取物+三七皂苷(1∶6)，低剂量组   70mg/kg   3-2
 鹿骨提取物+牛膝皂苷(1∶5)，高剂量组   120mg/kg   4-1
 鹿骨提取物+牛膝皂苷(1∶5)，低剂量组   60mg/kg   4-2
 鹿骨提取物+β-七叶皂苷钠(10∶1)，高剂量组   22mg/kg   5-1
 鹿骨提取物+β-七叶皂苷钠(10∶1)，低剂量组   11mg/kg   5-2
 可的松   25mg/kg   6
                                               药物对大鼠佐剂性关节炎的影响
  组别   动物数(只)   致炎后不同时间足肿胀值[ml，X±S，I％]
  3h   1   3   5   7   10   15   20
致炎足(右) 组1 8   1.19±0.25   1.30±0.32   1.31±0.19   1.44±0.18   1.48±0.13   1.50±0.42   1.96±0.65   2.12±0.74
组2-1 8   1.14±0.29(4.2)   1.12±0.33(13.8)   1.10±0.28(16.0)   1.02±0.32*(29.2)   0.97±0.29**(34.4)   1.22±0.55*(18.7)   1.61±0.78(23.4)   1.99±0.77(6.1)
组2-2 8   1.15±0.22(3.4)   1.14±0.34(12.3)   1.10±0.26(16.0)   1.07±0.28*(25.7)   1.00±0.45*(32.4)   1.21±0.45*(19.3)   1.71±0.76(12.8)   2.00±0.65(5.7)
组3-1 8   1.10±0.22(8.3)   1.01±0.31(15.4)   0.75±0.21**(42.7)   0.79±0.28***(45.1)   0.83±0.30**(43.9)   0.90±0.22**(40.0)   1.10±0.51**(43.9)   1.30±0.69*(38.7)
组3-2 8   1.13±0.26(5.0)   1.09±0.28(16.1)   0.97±0.31*(30.0)   0.90±0.35**(37.5)   0.95±0.44**(35.8)   1.00±0.42*(33.3)   1.50±0.85(23.4)   1.61±0.48*(24.0)
组4-1 8   1.11±0.32(6.7)   1.14±0.27(12.3)   0.80±0.23**(38.9)   0.82±0.33***(43.1)   0.85±0.36***(42.6)   0.94±0.32**(37.3)   1.21±0.51**(38.3)   1.40±0.77*(34.0)
组4-2 8   1.16±0.28(2.5)   1.14±0.33(12.3)   0.86±0.21**(34.3)   0.88±0.38**(38.8)   0.90±0.45**(39.2)   0.96±0.34**(36.0)   1.31±0.47*(33.2)   1.45±0.87*(31.6)
组5-1 8   1.06±0.22(10.9)   1.07±0.19(17.6)   0.73±0.29**(44.3)   0.75±0.25***(47.9)   0.83±0.32**(43.9)   0.91±0.25**(39.3)   1.07±0.41**(45.4)   1.33±0.78*(37.2)
组5-2 8   1.09±0.32(8.4)   1.09±0.22(16.2)   0.75±0.32**(42.7)   0.80±0.30***(44.4)   0.85±0.44**(42.6)   0.94±0.32*(37.3)   1.11±0.44**(43.3)   1.36±0.88*(35.8)
组6 8   1.06±0.16(10.9)   0.99±0.22(23.8)   0.70±0.31**(46.9)   0.71±0.26***(50.7)   0.81±0.36**(45.2)   0.85±0.45**(43.3)   1.33±0.71*(32.1)   1.89±0.99(12.1)
                                                        *P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001
从上述拆方试验结果可以看出，鹿骨提取物对大鼠佐剂性关节炎的抗炎作用并不显著，但是在与皂苷类物质组合之后，其抗炎作用得到显著增强。鹿骨提取物与具有活血化瘀作用的皂苷类物质组合后产生的抗炎作用明显强于同等剂量下皂苷类物质的抗炎作用(单独皂苷类物质的抗炎试验数据未列出)。总之，佐剂性关节炎的试验数据显示出了具有活血化瘀功效的皂苷类物质与鹿骨提取物的显著协同作用。
在其他试验模型，例如小鼠急性软组织损伤模型当中，亦可以观察到鹿骨提取物与皂苷类在消除水肿方面的协同作用。
在考察鹿骨提取物与皂苷提取物的组合物对骨密度影响的试验当中发现，鹿骨提取物可以显著改善受试动物的骨密度，皂苷类物质则无此作用，但是组合物的改善作用明显强于鹿骨提取物单独给药组。
二、结果分析
结合相关皂苷类物质和鹿骨的研究资料，二者产生协同作用的机理如下：
1、鹿骨提取物当中富含骨诱导多肽类生物因子，游离氨基酸，有机磷、钙类成分。这些成分均是骨或骨关节受损后修复过程当中直接或间接所需的活性物质，此外，骨诱导多肽类生物因子能够有效促进机体内影响骨形成和吸收的骨源性生长因子的合成，具有促进细胞有丝分裂、分化作用、趋化作用。
2、皂苷类物质具有抗炎、抗渗出、恢复毛细血管通透性、提高静脉张力、改善微循环等作用，可以消除损伤部位的水肿，改善供血环境，使治疗物质迅速、有效的达到患部。此外，皂苷类物质还具有显著的镇痛、安神作用，对骨科患者具有多重的调节作用。
3、综上所述，可以将鹿骨提取物与皂苷类物质的协同作用部分解释为：皂苷类物质对局部微循环的改善，有效的祛除水肿，改善供血环境，为鹿骨提取物中的活性物质创造了良好的局部治疗环境。
4、镇痛试验亦显示鹿骨提取物仅具有微弱的镇痛作用，皂苷类物质的镇痛作用则相对较强，组合物也显示出了良好的镇痛作用，组合物的镇痛作用显著强于鹿瓜多肽注射液。
三、提取物制备
1、三七皂苷提取物的制备
三七皂苷提取物目前应用已较多，本项发明当中所涉及的三七皂苷提取物与目前已有应用的三七皂苷一致。三七提取物当中含有的皂苷类物质含量介于30～95％之间，其制备方法、含量测定方法等均与药典规定之方法一致。
2、牛膝皂苷提取物
牛膝皂苷提取物的制备包括牛膝粗浸膏的制备以及在浸膏基础上的精制过程。所述牛膝为具有国家标准的药材，即来自苋科植物牛膝Achyranthes bidentata的干燥根，以及苋科植物川牛膝Cyathula officinalis、土牛膝Achyranthes aspera的干燥根。
牛膝粗浸膏的制备：取牛膝药材，粉碎，以醇/水混和溶媒进行提取，加入2～10倍体积的30～90％醇溶液(醇优选甲醇和乙醇)，热回流提取，提取2～4次、合并提取液，减压浓缩，即得牛膝粗浸膏。
精制：采用溶剂法或是吸附色谱法
溶剂法：参考牛膝相关研究资料可知其皂苷类物质在丁醇当中具有较好的溶解性，可以将之与其他杂质分离。具体精制方法如下：取牛膝浸膏，以适量去离子水溶解，至1～3g(生药)/mL，冷藏24小时以上，过滤或离心除去沉淀；以经水预饱和后的正丁醇萃取，萃取2～4次，合并有机相，减压挥干，真空干燥，得到牛膝提取物。
吸附柱色谱法：填料可以是各种大孔吸附树脂，如DIAION HP系列树脂，D101型树脂等。具体精制方法如下：取牛膝浸膏，以适量去离子水溶解，至1～10g(生药)/mL，冷藏24小时以上，过滤或离心除去沉淀。取DIAION HP20填料装入层析柱当中，以乙醇充分处理，祛除残余有机杂质，然后以水洗除乙醇，备用。将牛膝提取液上柱，每克填料上0.5～2.5mL药液，现以2～3倍去离子水冲洗，在以2～4倍40～70％的醇液(甲醇或乙醇)洗脱，收集醇洗脱液，减压挥干，真空干燥，得到牛膝提取物。
牛膝皂苷类提取物特征描述：
取牛膝皂苷提取物200mg，以醇水溶液10ml溶解，加盐酸1ml，加热回流1小时后浓缩至约5ml，加水10ml，用石油醚(60～90℃)20ml提取，提取液蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取齐墩果酸对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VI B)试验，吸取供试品溶液10～20μl、对照品溶液10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶H薄层板上，以氯仿-甲醇(40∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以磷钼酸试液，在110℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点。
3、β-七叶皂苷钠的制备
目前β-七叶皂苷钠在临床上已有较多应用，主要是从欧洲七叶树、浙江七叶树以及天师栗种子当中制备得到，本项发明涉及的β-七叶皂苷钠采用已有技术进行制备，质量控制参照国家标准进行，即β-七叶皂苷钠的标准：WS1-XG-003-99。
4、鹿骨提取物的制备及其质控
参见实施例1和2。
质量控制：参照鹿瓜多肽注射液质量标准制定，采用福林酚法测定鹿骨提取物当中含有的多肽类物质。
福林酚测定法
试剂  碱性铜试液  取氢氧化钠10g，碳酸钠50g，加水400ml使溶解；取酒石酸钾0.5g，加水50ml使溶解，另取硫酸铜0.25g，加水30ml使溶解，将上述2液混合，作为乙液。
临用前合并两液，并加水至500ml。
测定：
(1)对照品溶液的制备  取牛血清白蛋白对照品，加水制成每1ml中含有0.3mg的溶液。
(2)供试品溶液的制备  取鹿骨提取物10mg，溶解于50ml容量瓶当中，备用。
(3)标准曲线的制备  精密量取对照品溶液0、0.1、0.3、0.5、0.7、0.9ml，分别置于具塞试管当中，各加水至1.0ml，再分别加入碱性铜试液1.0ml，摇匀，分别加入福林酚试液4ml，立即混匀，置55℃水浴当中准确反应5min，置于冷水浴当中冷却10min，在550nm的波长处测定吸收度；同时以0号管作为空白，以吸收度为纵坐标，对照品溶液浓度为横坐标绘制标准曲线。
(4)测定法  精密量取供试品溶液1.0ml，照标准曲线的制备项下方法，自“加入碱性铜试液”起，依法测定，自标准曲线上获得供试品的浓度，并以稀释倍数予以校正。
实施例1、鹿骨提取物的制备方法1
取鹿骨100g，粉碎成粗粉，加5倍量去离子水，回流提取四次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成流浸膏，加入80％的乙醇5倍量，充分搅拌，静置12小时以上，滤过，沉淀用80％乙醇洗涤，洗液与滤液合并，回收乙醇，减压浓缩至每1g浓缩液含2g原药材后，再加乙醇7倍量，充分搅拌，静置12小时，滤过，沉淀用乙醇洗涤，洗液与滤液合并，回收乙醇并减压浓缩至每1g浓缩液含2g原药材，按上法再进行醇沉至无沉淀为止，回收乙醇，即得鹿骨提取物。
实施例2、鹿骨提取物的制备方法2
取鹿骨100kg，加入200L去离子水，加压热提取1小时，反复提取物4次，合并提取液。加入适当浓度的酸液(盐酸或是硫酸)调节提取液pH至3～4之间，静止10～15小时，除去沉淀，取上清液，煮沸，加碱液调节pH至7～8之间，放置，滤过，取上清液，冻干，即得鹿骨提取液。
实施例3、组合物粉针剂制备1
制剂处方：
三七皂苷提取物                           100g
鹿骨提取物                               300g
甘露醇                                   400g
注射用水                                 加至6000ml
                                         制成1000支
制法：按照上述制剂处方，将三七皂苷提取物、鹿骨提取物以及支架剂甘露醇溶解于注射用水当中，加入适量活性炭，100℃煮沸15min，静置12小时；过滤，调节pH至7.0；分装于10ml西林瓶中，每支6mL；置入冻干机冻干，冷冻温度为-40℃，5小时；升华温度-15℃～20℃，共24小时；40℃干燥2小时；压盖密封，即得。
实施例4、组合物粉针剂制备2
制剂处方：
鹿骨提取物                               400g
β-七叶皂苷                              5g
甘露醇                                   300g
注射用水                                 加至5000ml
                                         制成1000支
制法：按照上述制剂处方，将三七皂苷提取物、鹿骨提取物以及支架剂甘露醇溶解于注射用水当中，加入适量活性炭，100℃煮沸15min，静置12小时；过滤，调节pH至7.0；分装于10ml西林瓶中，每支5mL；置入冻干机冻干，冷冻温度为-40℃，5小时；升华温度-15℃～20℃，共24小时；40℃干燥2小时；压盖密封，即得。
实施例5、组合物大输液制备1
制剂处方：
鹿骨提取物                               100g
牛膝皂苷提取物                           300g
氯化钠                                   850g
注射用水                                 加至100000ml
                                         制成100袋
制法：按照上述制剂处方，称取鹿骨提取物、牛膝皂苷提取物以及氯化钠，配成2倍浓溶液，加入配制体积0.1％的注射用活性炭(g/v)，煮沸15分钟，放冷，过滤去炭，加水至近全量，调pH值为5.8～6.0，过滤，灌封于100ml输液软袋当中，100℃、30分钟灭菌，检查合格后包装。
实施例6、组合物软胶囊剂制备
制剂处方：
三七皂苷提取物                           100g
鹿骨提取物                               200g
植物油                                   100g
大豆磷脂                                 50g
                                        制成1000粒
制法：按照制剂处方称取主药和辅料，置于胶体磨研成油膏状混悬物，压制成1000粒，包装即得。
实施例7、组合物口服液制备
制剂处方：
牛膝皂苷提取物                           500g
鹿骨提取物                               300g
蔗糖                                     100g
苯甲酸                                   适量
香精                                     适量
水                                       10000ml
                                         制成1000支
制法：按照制剂处方称取主药和辅料，加入水溶解，煮沸，放置，滤过，分装，每支10ml，灭菌，即得。
实施例8、组合物片剂制备
制剂处方：
鹿骨提取物                               100g
三七皂苷提取物                           100g
牛膝皂苷提取物                           100g
微晶纤维素                               50g
乳糖                                     50g
羧甲基淀粉钠                             20g
微粉硅胶                                 5g
70％乙醇                                 适量
                                         制成1000片
制法：按照上述制剂处方，称取鹿骨提取物、三七皂苷提取物以及牛膝皂苷提取物，加入微晶纤维素、乳糖，以及10g羧甲基淀粉钠，以70％乙醇液湿法制粒，过20目筛制粒，60℃干燥，整粒，加入其余辅料，压片，制成1000片；以7.6％的LE薄膜包衣粉包衣，即得。
实施例9、组合物胶囊剂制备
制剂处方：
鹿骨提取物                           100g
三七皂苷提取物                       200g
预胶化淀粉                           80g
乳糖                                 50g
羧甲基淀粉钠                         10g
                                     制成1000片
制法：按照上述制剂处方称取主药以及辅料，过80目筛，混匀，直接装胶囊，包装，即得。
实施例10、组合物凝胶剂制备
制剂处方：
鹿骨提取物                           100g
β-七叶皂苷钠                        1.00g
卡波姆                               100g
甘油                                 500g
羟苯乙酯                             0.5g
水                                   适量
                                     制成100支
按照上述制剂处方，取卡波姆，加入水，溶涨4h，加入甘油，加热，搅拌30min，最后加入主药及其他辅料，充分混匀，分装，即得。
实施例11、组合物软膏剂制备
制剂处方：
鹿骨提取物                           100g
β-七叶皂苷钠                        10.0g
羟苯乙酯                             0.3g
羊毛脂                               50g
凡士林                               820g
                                     制成100支
按照上述制剂处方，取主药及辅料，混匀，制成1000g，分装，即得。

Claims (7)

1、一种用于防治骨伤科疾病的药物组合物，其特征在于该组合物由鹿骨提取物和具有活血化瘀功能的皂苷类中药提取物组成；在所述药物组合中皂苷类提取物所占的重量百分比为0.1～80％，其余部分为鹿骨提取物；所述鹿骨提取物系以水提取制备得到；所述具有活血化瘀功能的皂苷类中药提取物选自三七皂苷提取物、牛膝皂苷提取物或β-七叶皂苷钠中的一种或几种的混合物。
2、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述三七皂苷提取物为含有30～95％皂苷类物质的提取物。
3、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述牛膝皂苷提取物为含有30～95％皂苷类物质的提取物；所述牛膝指苋科植物牛膝、川牛膝或土牛膝。
4、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述β-七叶皂苷钠系自七叶树科植物欧洲七叶树、浙江七叶树或天师栗的种子中提取的皂苷类提取物。
5、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述鹿骨为鹿科动物马鹿、梅花鹿、驯鹿、赤鹿的骨骼或角。
6、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物可以制成片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、口服液、粉针剂、小针剂、大输液、凝胶剂、酊剂、软膏剂中的任一种。
7、根据权利要求1所述的药物组合物用于制备治疗风湿和类风湿关节炎、骨关节炎或治疗骨关节损伤性疾病以及促进骨折愈合药物中的应用。
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