JP4657714B2 - 心疾患用の組成物、その組成物を調製する方法、及びそれらの使用。 - Google Patents
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Description
クロマトグラフィー及び組織的適応条件、装置及び試薬
フィンガープリントの準備
(1)クロマトグラム&システム調整のパラメータ
Alkyl silan−linking silico−18(アルキルシランリンキングシリコ−18)は充填物質として用いられ、水−アセトニトリル−氷酢酸(87:12:1)は移動相として用いられた。検出波長は281nmに設定された。Danshensuのピークで計算される場合、理論段数は2,500以下になるべきではなく、分離度は必要条件を満たさなくてはならない。
クロマトグラフィー:HP 110 Liquid Chromatograph
検出器(Detector):HP VWD−stile ultraviolet detector
カラム:Alltech Company 5μ、250x4.6mm、ODS column
プレカラム:Alltech Company、Alltima C18 5μ pre−column
カラム温度:30℃
アセトニトリル:chromatographically pure、Tianjin Siyou Biomedical & Technical Co.Ltd.
氷酢酸:analytically pure、Tianjin Tianhe Reagent Company
対照サンプルとして25.0mgの3’4−ジヒドロキシフェニルラクテート(3’4−dihydroxyphenyllactate)を使用:3’4−ジヒドロキシフェニルラクテート(3’4−dihydroxyphenyllactate)の重量を測定し、それを50mlメスフラスコに入れた。それらを溶解するために移動相に添加し、フラスコのスケールラインまで溶液を希釈した。それらを十分に振り、保存液として保存した。少量のパラアミノ安息香酸を正確に重さを測り、0.2mg/mlの溶液になるように前記移動相にそれを溶解し、それを内部標準保存液とした。3’4−ジヒドロキシフェニルラクテート(3’4−dihydroxyphenyllactate)と内部標準保存液の適量を正確に判断された容積でピペットを用いて取り、それらを移動相で希釈し、50μgの3’4−ジヒドロキシフェニルラクテート(3’4−dihydroxyphenyllactate)と、80μgのパラアミノ安息香酸とを含む溶液を用意した。この準備された溶液は対照溶液として用いられる。
10錠の上記組成物と1mlの内部標準保存溶液を取り、それらを25mlメスフラスコへ入れ、それらを移動相に溶解し、スケールラインまで希釈する。
(1)クロマトグラフシステムとシステム適合性
アルキルシランリンキングシリコ−18は固定相として用いられ、水とアセトニトリルの混合物は移動相として用いられた。アセトニトリル濃度は0〜15分の間は25%で、15分後は35%であった。噴霧器ガス流量は1分間に2.5リットルであり、ドリフトチューブ温度は93.8℃に設定した。ジンセノサイド(Ginsenoside) Rg1のピークで測定された場合、カラムの理論段数は5,000以下であってはならない。
クロマトグラフ:Agilent 1100 Liquid Chromatograph
検出器:Alltech ELSD 2000 detector(蒸発性光錯乱検出器)
カラム:Alltech Company 5μ、250x4.6mm、ODS−C18 column
プレカラム:Alltech Company、Alltima C18 5μ pre−column
カラムの温度:30℃
ジンセノサイド(Ginsenoside) Rg1とサンチノサイド(Sanchinoside) R1とはそれぞれメタノールに溶解され、各1ml中にそれぞれ0.98mgと0.25mgとを含有する2つの対照溶液を生成する。
50ピルの上記組成物を5mlメスフラスコへ入れ、4%アンモニアをスケールラインまで添加し、20分間超音波処理し、事前に準備したスモールC18カラム(Phenomenex CompanyのSTRATA C18−Eカラム、500mg及び3mlチューブ)へこの溶液を注ぎ、10mlの水で溶出し、次に2mlのメタノールで溶出し、溶出液をメスフラスコに回収し、それをメタノールでスケールラインまで希釈し、この溶液をテスト溶液とした。
対照溶液とテスト溶液の各10μlをそれぞれ正確にカラムへ注入し、クロマトグラフチャートを記録し、含有量を計算する。
1.心筋虚血及び心筋梗塞のイヌに対するDSPの効果
心筋酸素消費や生化学的基準の変化に基づいて、冠動脈心臓疾患の治療に対するその薬学的な効果が検討された。DSPは、心筋虚血及び心筋梗塞を有意に改良し、静脈洞の血液酸素レベルを上昇し、心筋の障害によって引き起こされるCK及びLDHの放出を阻害し、血液血清CK及びLHDの活性を低下させ、血管サブスタンス、ET及びTXB2の活性を抑制し、6−Keto−PGF1/TXB2比を上昇することができる。
この研究は、ラットにおける低酸素による心筋虚血性再灌流損傷に対する、特に心筋細胞のアポトーシスにおける、DSPの効果を重視している。結果として、心筋梗塞は疑似手術の7時間後でも生じなかった。心筋低酸素は1時間で生じ、心筋梗塞は再灌流の後6時間で急に生じた。DSPはM−IR領域を減少し、その投与量が増加するにつれて効果も増加することができる。
Fas遺伝子はアポトーシス刺激遺伝子である。その発現タンパク質産物であるFas抗原は細胞膜タンパク質である。最近、心筋低酸素の伝播に対する実験において、Fas遺伝子の発現mRNAと心筋アポトーシスの間に密接な関係があることが発見された。FasLはFasのリガンドである。これは膜貫通タンパク質の表面上にあり、TNFと相同性を有している。これは細胞表面上のレセプターであるFasに結合し、デス(死)シグナルを放出することができる。結果は、DSPがFas/FasL発現を干渉することによって、及び低酸素及び脱酸素/再酸素負荷による障害から細胞を保護することによって、アポトーシスを減少することができることを示している。
実験は、DSPがラビットの血液血漿中のTC、TG、LDL−C、VLDL−C濃度、及びTC/HDL−C比を低下することができることを示していた。DSPはまた、大動脈斑板(spot plate)の厚さ、及び大動脈斑板の領域を減少することができる。DSPはリポタンパク質レベルを調節し、アテローム性硬化症をある程度まで阻止することができた。
ジルチアゼム(Diltiazem)の効果とDSPの効果とを、M−IRとそれに関連した生化学マーカーとにおいて比較することにより、MDA及びSODが観察された。DSP群のSOD活性は増加した。対照群と比較した場合、明らかな違いがあった(P<0.01)。DSPは虚血性領域の再灌流によって引き起こされる損傷からの保護を提供し、SODの活性を増加することができる。MDAは、脂肪酸化の主な分解(異化)産物である。これは細胞膜の構造を著しく損傷するので、心臓及び肝臓組織が損傷する。SODは、スーパーオキシド陰イオンを排除する有効な作用を有している。これは、フリーラジカルによって調節されている酸化反応を制御することができる。DSPはSOD活性を増加し、MDA含有量を減少し、酸化標準を低下し、器官に対する損傷レベルを減少することができる。
Langendorff灌流装置は、硫酸第一鉄(0.25mmol/L)/クエン酸(1.0mmol/L)をウィスター系ラットの人工心臓へ流すために用いられた。フリーラジカル性(で引き起こされた)心拍変則のモデルは、DSPの効果を観察するために複製された。外因性フリーラジカルは心臓不整脈を100%まで増加し、心房細胞溶解を43%まで増加する。1mg/Lのベラパミル(verapamil)と50mg/LのDSPはこの不整脈(変則)パーセンテージを71.4%及び87.5%まで低下することができる。これは、DSPはフリーラジカルによって引き起こされた心臓不整脈を阻止できることを示している。
この実験は、血液血漿エンドセリンの変化、及びDSPの臨床適用を示すために、ラットの多臓器機能不全を有する急性膵炎モデルを用いる。実験は、多臓器の機能不全を有する急性膵炎で血液血漿ET含有量は有意に増加することを示す。血液血漿ET含有量は、DSP治療後有意に減少し、治療は肝臓、腎臓及び膵臓機能を著しく改善することができる。
cAMPの増加はホスホエステラーゼとエポキシダーゼの活性を阻害し、プロスタグランジンペルオキシドの産生を減少する。これは細胞膜タンパク質をリン酸エステル化するためにプロテアーゼを活性化し、血小板凝集における細胞膜タンパク質成分の効果を変化させ、血小板凝集を調節し血栓症を阻止することもできる。DSPは、血栓を阻止するために、血液血小板濃度及び血漿cAMP含有量を増加することができる。
DSPは、血管や神経を完全に保護することや、糖尿病性ラットにおける血管及び神経損傷の発生を完全に防止することはできないが、6月齢−糖尿病性ラットにおいて、特に尿中、及び腎臓や網膜の毛細血管の損傷内のタンパク質の点から見て、その発現を軽減若しくは減少することはできる。これはDSPの血栓溶解を増加することができる機能に関連している可能性がある。
1.DSPを用いた冠動脈心臓疾患の治療
(1)DSPを用いた冠動脈心臓疾患の通常治療
DSPが中国で市販された後、大規模な臨床研究プロジェクトが中国で行われた。異なる処方が異なる研究プロジェクトで用いられたが、全ての臨床及び実験マーカーは標準化された。冠動脈心臓疾患の治療におけるDSPの効果は、Dan Shen tabletの効果よりも統計的に高い。この治療は基本的にはIsordilの場合と同じで、それらの間には統計的に著しい違いはない。DSPは少ない投与量で効果的に働く。これは都合がよく、安全で、容易に吸収され、副作用がない。
上記の実験は、冠動脈心臓疾患に対するDSP治療の効果がニトログリセリンを用いた治療の場合と同様であることを示している。両方のECGsの結果は、治療後30分は同じだが、冠動脈心臓疾患の中国分類(Chinese classfication)はDSPの効果に影響がなかった。
結果は、DSPは用いるニトログリセリンの頻度と量を減らすことができることを示している。痛みのレベルと持続時間は一定期間の治療の後改善され、発生頻度も減少した。これは、何故DSPが痛みを軽減することに加えて、心臓への血流を改善できるかを説明している。
結果は、DSPが冠動脈心臓疾患を患う患者の心臓機能を改善し、血流の改善を提供できることを証明している。
ECGsと平均運動試験基準においては、DSPとIsordil(P>0.05)による改善を示す著しい違いは見られなかったが、DSP群における平均運動試験基準は治療前後ではよりよくなっていた(P<0.01)。この試験は、冠動脈心臓疾患におけるDSPの治療効果が、副作用のないIsordilの効果と同じであり、耐性が増加することを証明している。また、DSPは不規則な血流を調節し、血液粘度を低下し、アテローム性動脈硬化症の発生を減少し、血栓症をIsordilに比べてより阻止し、冠動脈心臓疾患の治療に対して第一選択薬となり得る。
長期DSP治療の結果は安定であり、抗生物質耐性もない。Isordilは血圧を効果的に低下することができ、内在性神経及び身体流動システムの活性化を導き、血量を増加できる。加えて、Isordilは、毛細管壁内部の硫黄ラジカル(sulfur radicals)に働くが、長期では硫黄ラジカルを消費し、治療効果が減少する。DSPは、複数のレベルで且つ複数の対象を有し、心筋を改善し、慢性カルシウム経路を阻害することにより血流を増加し、心筋膜を安定化し、フリーラジカルを除去し、心筋細胞代謝を調節し、血液血小板凝集を改善し、コレステロールと血液粘度を減少するなどの複数の方法で使用できる薬剤である。従って、長期DSP治療は著しい治療効果を与える。
実験は、DSPが心筋による酸素消費を減少し、冠動脈の血流を改善し、心筋の酸素の酸素需要供給の割合を再平衡(rebalance)することができると示している。
DSPは、痛みを効果的に軽減し、心筋への血流を増加することができる。DSPはまた、酸素消費を減少し、冠動脈への決量を改善し、酸素需要と酸素供給を再平衡し、アテローム性動脈硬化症を阻止することができる。これは冠動脈心臓疾患、狭心症及びアテローム性動脈硬化症の防止若しくは治療に対する理想的な薬剤である。
DSP及びNifedipineの両方は、冠動脈心臓疾患によって引き起こされた狭心症を治療することができるが、後者は長期使用には適していない副作用を有している。冠動脈心臓疾患の長期治療を必要とする患者に対して適切な薬剤を選択するために、冠動脈心臓疾患によって引き起こされた狭心症の治療におけるDSPとNifedipineの比較分析が実行された。DSPは狭心症に対して有効である。これは血液循環を活性化し、痛みを効果的に軽減する、この効果は長く続き、少量のみ必要とし、副作用はない。Nifedipineは、短い半減期で機能期間である短期有効性カルシウムアンタゴニストであるので、投薬の間狭心症が生じる。またこれは多くの副作用を有している。多くの報告は、Nifedipineによる長期治療は冠動脈にとって有害であると述べている。DSPは、心筋への血流の減少とアテローム性動脈硬化症を阻止することができる。
冠動脈心臓疾患によって引き起こされた心臓不整脈に対するDSPの治療効果は有意である。これは心臓疾患を患っていない心臓不整脈患者に対しても有効である。この機能はa)カルシウム沈着(DSPは細胞内カルシウム濃度を減少し、verapamilよりもカルシウム過負荷を阻止することができる)、b)細胞膜の安定化(DSPは心筋を保護し、心拍を調節することができる)、c)フリーラジカルの除去、d)エネルギー産生と利用の促進、である。心拍の慢性不整脈と、耐性の付加やエネルギー供給の不足との間に関連性はない。
上記の実験は、DSPがフリーラジカルによって引き起こされた損傷を阻止し、アテローム性動脈硬化症を阻止し、血液循環を改善し、血液粘度及び外部血管耐性を減少し、心筋の弾性を調節して、LVHを回復することを示している。
実験は、DSPがLVHを停止、改善し、左心室を拡張することができ、血圧を低下し狭心症に有効であることを示している。
この研究は、DSPが、特に治療後IMTの非薄化によって、血液リポタンパク質レベルを著しく低下し血流を改善することができることを示している。これは、上記機能を提供することに加えて、この薬剤がどのようにアテローム性動脈硬化症を阻止することができるのか説明する。DSPは、冠動脈心臓疾患、狭心症、及び高血液粘度を患った高齢の患者に対しても安全で有効である。
粘度亢進症候群(HS)は病理生物学的概念であり、その症候群は1若しくはそれ以上の血液粘度因子によって引き起こされる。これは心臓、脳、及び腎臓における血液供給の不足、低酸素、阻害、等を導くことができる。DSPはHS治療において最善の結果を提供する。通常の投薬の28日後、嘔気、エネルギー不足、呼吸停止、不安等の冠動脈心臓疾患、脳梗塞及び腎臓疾患に関連したHS症状は、徐々に消滅した。血圧は低下し、血液循環は改善された。TC、TG、Apo−Bは下降し、HDLC及びApo−A1は上昇した。血行動態学的マーカーの全てのレベルは下降した。腎臓血流は増加し、腎臓機能は改善された。尿タンパク質は減少し、心臓機能は改善された。
DSPは、冠動脈を拡張し、心筋を救い、梗塞領域を最小化し、心筋細胞を保護することによって血液循環を改善できる。従って、DSPは、AMIの初期段階で心筋を保護することができる。これは副作用のない都合のよい投薬であり、臨床現場で推薦されている。
脳への低い血液供給、脳梗塞及び内部出血を治療するためにDSPを用いることはとても効果的である。
実験結果は、DSPが冠動脈心臓疾患及び狭心症を患った患者における延髄結膜微小循環及び血栓弾性(thrombo‐elasticity)を改善できることを示している。
この実験は、補体によって感作された酵母の血液凝固法、C3b誘発性酵母凝集試験、及び酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)を用いて、冠動脈心臓疾患を患った患者の赤血球、CIC及びSIL−2Rの免疫吸着能力におけるDSPの効果を試験する。この実験は、DSPはSIL−2Rレベルを低下し、免疫システムと赤血球の免疫吸着能力とを強化することができることを示している。
このテストは、"Wenger−Chongzhongchongxion"栄養神経平衡因子解析を用い心拍変動(HRV)、すなわち特定期間での、若しくはR−R期間中の長期間での平均心拍をテストする。交感神経及び副交感神経における効果も含むデータを計算でき、栄養神経システムの調節機能に反映する。DSP治療の後、y>+0.56のパーセンテージは著しく下降した(P<0.05)が、Isordil群の治療前後における下落は、y>+0.56と著しくなかった(P>0.05)。DSP治療の後、R−R中のSDNNは著しく増加し(P<0.01)、Isordil群では治療前後で大きな違いがなかった(P>0.05)。HRVにおける減少は、交感神経が興奮したことを意味している。これは冠動脈心臓疾患の症状、急死及び心拍の変則の可能性に直接比例している。DSPは、副交感神経の過剰興奮を調節し、栄養神経の平衡を制御することができる。
DSPが投薬として添加される場合、喪失性代償(losing compensation)の段階での肝硬変の治療において著しい改善がある。DSPは副作用がなく、肝硬変を治療するのに有益である。
試験結果は、DSPの摂取3ヶ月後に、40人の患者の爪壁微小循環テスト指標が様々な程度の改善を有していたことを示している。それらの集団累積値は減少した。患者間で本来重大な異常を有していた患者は、現在中程度の異常を有し、本来中程度の異常を有していた患者は、わずかな異常を有していた。治療前後の違いは明らかであった。DSPは糖尿病性終足(end‐brush)神経炎において肯定的な治癒効果を有する。
網膜静脈閉塞の原因は未だあまり明らかではない。高血圧、高脂血症、及び動脈硬化症は一般的に網膜静脈閉塞の原因であるとして考えられる。従来の中国医学の医者は、停滞した血流によって引き起こされると信じている。DSPは血液循環を活性化し、うっ血を軽減し、微小循環を改善し、水腫を軽減し、血液吸収を促進することができる。それらにより、これは視覚を改善できる。DSPは、例えば網膜中心動脈閉塞、高血圧性網膜動脈硬化症、糖尿病性網膜破壊(diabetic retinal lesion)、中心原形質視覚神経障害(central plasm optic neuropathy)、中心浸透性視覚神経障害(central permeation optic neuropathy)、虚血性視覚神経障害、視覚神経炎、視覚神経の萎縮症等の、一般的にXueyuzhengと呼ばれている他の種類の光学底血管疾患を治癒するためにも用いることができる。
観察群において、フィブリノーゲンの他に、全体血液粘度、全体血液減少粘度(whole blood reduction viscosity)、血漿粘度、血球容量(ヘマトクリット)、及びRBCの凝集指標の全ては減少した。治療前後の違いは明らかであった(P<0.05若しくはP<0.01)。対照群と比較して、全体血液粘度、全体血液減少粘度、血漿粘度、及びRBCの凝集指標は、明らかに減少した(P<0.05若しくはP<0.01)。治療後、対照群は赤血球凝集指標のみ明らかな変化を共有した(P<0.05若しくはP<0.01)。
治療群の総有効率は95%であり、対照群では76%であり、この違いは統計的に有意(P<0.05)である。この結果は、DSPの有効性はpersantinよりも優れており、DSP群の血行動態学はpersantin群よりも改善が見られた。この2つの群の有効性には著しい違いがあった(X2=4.46及び4.95、P<0.05)。治療群の結果は、対照群の結果より良かった。対照群と比較して、治療群において治療前後で血流に明らかな変化が見られた(P<0.05)。対照群の血液粘度は治療後減少したが、統計的偏差はなかった。
結果は、治療群での完全な回復パーセンテージ及び総有効性はそれぞれ55%及び90%であり、対照群におけるそれらそれぞれ27.5%及び65%よりも著しく高かった(P<0.05)ことを示している。他の薬物と混合されたDSPは、治療結果を改善し、再発のパーセンテージを減少することができる。
(1)小児における気管支炎の治療
他の抗生物質と混合されたDSPは、感染症の治療結果を改善できる。このDSP治療は、対照群と比べてよく、発熱とラ音を終わらせた。DSPは、小児の肺炎の回復パーセンテージを上げ、著しい副作用なしに治療期間を短くした。
偏頭痛を有する58人の患者は診療所より選択された。結果は、治療群における有効性は対照群より高かった(P<0.05)ことを示している。DSPは偏頭痛を効果的に治療し防止できる。
DSPは、血管の機能を制御し、血小板凝集を抑制し、血栓症を調節し、胃粘膜の停滞した血液を追い出し、慢性胃炎によって引き起こされた胃痛を治療することができる。これは、浸食性gastric mucinitisの死部分を効果的に除去し、巨核球を活性化し、新しい細胞の産生を刺激することができ、炎症からの回復を改善する。
治療群と対照群における総有効性は、それぞれ86%と87.5%であった。著しい異常は発見されなかった。これら2つの薬剤群は、効率的に失神を治療することができる。従って、DSPは、脳への不十分な血液供給によって引き起こされた失神を治療するための都合がよく有効な薬剤となり得る。
DSPは、むくみ滞った血液を除去することができ、痛みを緩和することができる。い1つの活性化成分であるボルネオール(Borneol)は、皮膚を通じたDSPの吸収を増加し、その適用部位での薬剤濃度を維持することができるので、外側踝関節の損傷を効果的に素早く治療することができる。これは骨折、骨死及び骨の増殖を治療するのに有益である。
プラトー(一定になった状態の)低酸素は、血液灌流不全の原因である毛細血管循環障害を導く。プラトー低酸素はまた、高血液粘度と、赤血球細胞量及び赤血球細胞凝集の増加と、背血球細胞固縮の増強と、血小板凝集の増加と、pH値の変化とを導く。上述の要素の全ては血液粘度と毛細血管の半径に影響を与える。血小板凝集は、閉塞を導く毛細血管中の抵抗を増加する。血液粘度が増加した時、毛細血管の半径も増加し、抵抗とうっ滞の増加を導く。プラトー低酸素を患った人の血流には以下の、"濃縮"(赤血球細胞負荷の増加)、"粘度"(全体の血液粘度の増加)、及び"凝集"(赤血球細胞の凝集の増加)という共通した特徴がある。上述の全ては異なる海水位や期間で異なる。先に述べた薬理生理学的及び臨床的研究は、DSPが血球容量、血液沈降、及び血液粘度を低下することができるので、プラトー低酸素を防止し治療する際に有益であると示している。
老年性痴呆は、アルツハイマー病(AD)、血管性痴呆、及び混合性痴呆として分類され得る。DSP治療後、ADと血管性痴呆において、測定解析及び中国医学臨床観察によって統計的有意が認められた(P<0.05若しくはP<0.01)。DSPは、緩慢、無口、健忘症、疲労、及び斑状出血において総有効性の40%で、悲しみ、怒り、無分別、及び焦燥において総有効性の85.7%で有益である。
41.06gのRadix Salviae Miltorrhizae、8.03gのRadix Notoginsengはそれぞれ重量を測定し粉にし、次に抽出器へ連続して取り込んだ。1/5の水を添加し、その混合物を2時間煎じ、濾過し、第1の濾過液は取り除いた。残留物を1/4の水に添加し、1時間煎じ、濾過し、次にこの第2の濾過液を第1の濾過液と混合した。この混合濾過液は除圧条件下で、未処理物質重量(Kg)に対する溶液量(L)の割合が0.9〜1.1になるまで濃縮された。95%エタノールをエタノール濃度が69〜71%になるまで徐々に注ぎ、12時間放置し、濾過した。エタノールを蒸発したこの濾過液は、相対値1.32〜1.40の抽出物になるまで濃縮された。
31.12gのRadix Salviae Miltorrhizae、9.21gのRadix Notoginseng、0.50gのボルネオール(Borneol)、及び20gのポリエチレングリコール6000を取り、以下のパラメーター、滴下機械の温度が64℃で、流動パラフィンの温度が0℃であること以外は、実施例1の抽出及び調製方法に従って加工された。
59.36gのRadix Salviae Miltorrhizae、6.38gのRadix Notoginseng、0.34gのボルネオール(Borneol)、及び21gのポリエチレングリコール6000を取り、以下のパラメーター、滴下機械の温度が69℃で、濃縮液体としてのポリメチルシロキサン(polymethyl siloxane)の温度が4℃であること以外は、実施例1の抽出及び調製方法に従って加工された。
59.36gのRadix Salviae Miltorrhizae、6.38gのRadix Notoginseng、0.34gのボルネオール(Borneol)、40gのキシリトール(xylitol)、及び8gのデンプンを取り、以下のパラメーター、滴下機械の温度が69℃で、濃縮液体としてのポリメチルシロキサン(polymethyl siloxane)の温度が4℃であること以外は、実施例1の抽出及び調製方法に従って加工された。
50mgのMagnesium Salvianolate B、20mgのジンセノサイド(Ginsenoside) Rb1、15mgのd−ボルネオール(Borneol)、及び265mgのポリエチレングリコール6000を混合し、以下のパラメーター、滴下機械の温度が69℃で、流動パラフィンの温度が4℃であること以外は、実施例1の抽出及び調製方法に従って加工された。
80mgのMagnesium Salvianolate B、10mgのジンセノサイド(Ginsenoside) Rb1、10mgのd−ボルネオール(Borneol)、及び245mgのポリエチレングリコール6000を混合し、以下のパラメーター、滴下機械の温度が69℃で、流動パラフィンの温度が5℃であること以外は、実施例1の抽出及び調製方法に従って加工された。
60mgのMagnesium Salvianolate B、25mgのジンセノサイド(Ginsenoside) Rb1、8mgのd−ボルネオール(Borneol)、200gのキシリトール、及び48gのデンプンを混合し、以下のパラメーター、滴下機械の温度が80℃で、濃縮液体としてのポリメチルシロキサン(polymethyl siloxane)の温度が4℃であること以外は、実施例1の抽出及び調製方法に従って加工された。
30mgの3’4−ジヒドロキシフェニルラクテートナトリウム(Sodium 3’4−dihydroxyphenyllactate)、40mgのジンセノサイド(Ginsenoside) Rb1、15mgのd−ボルネオール(Borneol)、180gの乳酸菌(lactobacillus)、及び58gのデンプンを混合し、以下のパラメーター、滴下機械の温度が80℃で、流動パラフィンの温度が4℃であること以外は、実施例1の抽出及び調製方法に従って加工された。
50mgの3’4−ジヒドロキシフェニルラクテートナトリウム(Sodium 3’4−dihydroxyphenyllactate)、30mgのジンセノサイド(Ginsenoside) Rb1、10mgのd−ボルネオール(Borneol)、及び250gのポリエチレングリコール6000を混合し、以下のパラメーター、滴下機械の温度が80℃で、流動パラフィンの温度が4℃であること以外は、実施例1の抽出及び調製方法に従って加工された。
40mgの3’4−ジヒドロキシフェニルラクテートナトリウム(Sodium 3’4−dihydroxyphenyllactate)、25mgのジンセノサイド(Ginsenoside) Rb1、8mgのd−ボルネオール(Borneol)、200gの乳酸菌(lactobacillus)、及び35gのデンプンを混合し、以下のパラメーター、滴下機械の温度が80℃で、濃縮液体としてのポリメチルシロキサン(polymethyl siloxane)の温度が4℃であること以外は、実施例1の抽出及び調製方法に従って加工された。
25mgの3’4−ジヒドロキシフェニルラクテートナトリウム(Sodium 3’4−dihydroxyphenyllactate)、45mgのジンセノサイド(Ginsenoside) Rb1、12mgのd−ボルネオール(Borneol)、185gのキシリトール、及び30gのデンプンを混合し、以下のパラメーター、滴下機械の温度が80℃で、濃縮液体としてのポリメチルシロキサン(polymethyl siloxane)の温度が4℃であること以外は、実施例1の抽出及び調製方法に従って加工された。
20mgのメチルタンジノネート(methyl tanshinonate)、15mgのジンセノサイド(Ginsenoside) Rd、35mgのジンセノサイド(Ginsenoside) Re、15mgのd−ボルネオール(Borneol)、及び245mgのポリエチレングリコール6000を混合し、以下のパラメーター、滴下機械の温度が80℃で、濃縮液体としてのポリメチルシロキサン(polymethyl siloxane)の温度が4℃であること以外は、実施例1の抽出及び調製方法に従って加工された。
10mgのローズマリン酸(Rosemarinic acid)、15mgのmethyl rosmarinate、20mgのタンジン(tanshinone) IIA、25mgのジンセノサイド(Ginsenoside) Rg2、15mgのd−ボルネオール(Borneol)、215gの乳酸菌(lactobacillus)、及び30gのデンプンを混合し、以下のパラメーター、滴下機械の温度が82℃で、濃縮液体としてのポリメチルシロキサン(polymethyl siloxane)の温度が4℃であること以外は、実施例1の抽出及び調製方法に従って加工された。
12mgのSalvianolic acid C、15mgのSalvianolic acid E、20mgのジンセノサイド(Ginsenoside) Rh1、15mgのジンセノサイド(Ginsenoside) Rh2、15mgのd−ボルネオール(Borneol)、210gの乳酸菌(lactobacillus)、及び30gのデンプンを混合し、以下のパラメーター、滴下機械の温度が80℃で、濃縮液体としてのポリメチルシロキサン(polymethyl siloxane)の温度が4℃であること以外は、実施例1の抽出及び調製方法に従って加工された。
8mgのSalvianolic acid D、10mgのSalvianolic acid G、15mgのSalvianolic acid I、30mgのジンセノサイド(Ginsenoside) Rg3、15mgのd−ボルネオール(Borneol)、245mgのポリエチレングリコール6000を混合し、以下のパラメーター、滴下機械の温度が79℃で、流動パラフィンの温度が4℃であること以外は、実施例1の抽出及び調製方法に従って加工された。
8mgのタンジン(tanshinone) IIB、15mgのタンジン(tanshinone) I、8mgのdimエチルリソスペルメート(ethyl lithospermate)、15mgのプロトカテキュアルアルデヒド(protocatechualdehyde)、15mgのノトジンセノサイド(notoginsenoside) R2、10mgのノトジンセノサイド(notoginsenoside) R3、15mgのd−ボルネオール(Borneol)、210gの乳酸菌(lactobacillus)、及び30gのデンプンを混合し、以下のパラメーター、滴下機械の温度が85℃で、濃縮液体としてのポリメチルシロキサン(polymethyl siloxane)の温度が4℃であること以外は、実施例1の抽出及び調製方法に従って加工された。
8mgのタンジン(tanshinone) V、12mgのイソタンジン(isotanshinone)、8mgのモノメチルリソスペルメート(monomethyl lithospermate)、10mgのノトジンセノサイド(notoginsenoside) R4、25mgのジンセノサイド(Ginsenoside) Rg1、15mgの1−ボルネオール(Borneol)、210gのキシリトール、及び30gのデンプンを混合し、以下のパラメーター、滴下機械の温度が80℃で、濃縮液体としてのポリメチルシロキサン(polymethyl siloxane)の温度が4℃であること以外は、実施例1の抽出及び調製方法に従って加工された。
8mgのタンジン(tanshinone) VI、5mgの1‐dehydrotanshinone、5mgのネオクリプトタンジン(neocryptotanshinone)、15mgのエチルリソスペルメート(ethyl lithospermate)、10mgのノトジンセノサイド(notoginsenoside) R6、15mgのSalvianolic acid A、15mgのd−ボルネオール(Borneol)、245mgのポリエチレングリコール6000を混合し、以下のパラメーター、滴下機械の温度が80℃で、流動パラフィンの温度が4℃であること以外は、実施例1の抽出及び調製方法に従って加工された。
25mgのリソスペルミン酸(lithospermic acid) B、15mgのジヒドロタンジン(dihydrotanshinone)、40mgのジンセノサイド(Ginsenoside) Rb1、10mgのノトジンセノサイド(notoginsenoside) R7、15mgのd−ボルネオール(Borneol)、215gのキシリトール、及び30gのデンプン混合し、以下のパラメーター、滴下機械の温度が80℃で、濃縮液体としてのポリメチルシロキサン(polymethyl siloxane)の温度が4℃であること以外は、実施例1の抽出及び調製方法に従って加工された。
Magnesium Salvianolate Bは以下の、
(1)丹参根(Salvia miltiorrhiza Beg.)を微細な粉末に微粉砕し、熱湯で2回煎じる工程と、
(2)前記煎じ物を混合し、50℃の真空下で濃縮する工程と、
(3)工程(2)からの溶液をマクロ多孔性吸着樹脂へ添加し、水で洗浄後、40%エタノールでカラムを溶出する工程と、
(4)工程(3)で得られた溶液から前記エタノールを回収した後、Sephadex LH‐20若しくは同様な特徴を有する他のゲルカラムによってそれを精製し、エタノールで溶出し、Magnesium Salvianolate Bを含有する溶出液を回収うする工程と、
(5)Magnesium Salvianolate B濃度が90%以上に到達するまで工程(4)の過程を繰り返す工程と
によって抽出された。
ジンセノサイド(Ginsenoside) Rb1は以下の、
(1)サンシチニンジン(Panax Notoginseng)若しくはジンセン(Ginseng)を細かい粉末へ粉砕し、水で煎じる若しくは70%エタノールで還流する、若しくは70%エタノールで浸出させる工程と、
(2)減圧下で前記溶液から溶媒を回収する工程と、
(3)工程(2)からの溶液をマクロ多孔性吸着樹脂に添加し、水で洗浄後、40%エタノールでカラムを溶出する工程と、
(4)工程(3)で得られた溶液からエタノールを回収した後、シリカゲルカラムによりそれを精製する工程と、
(5)それぞれの割合が6:3:1のクロロホルム、メタノール及び水で前記カラムを溶出し、この溶出液を回収する工程と、
(6)ジンセノサイド(Ginsenoside) Rb1を検出するためにTLCを用い、溶媒を回収し、それによりジンセノサイド(Ginsenoside) Rb1を得る工程と
によって抽出された。
6mgのタンジン(tanshinone) IIA、10mgのSalvianolic acid A、8mgのリソスペルミン酸(lithospermic acid) B、25mgのジンセノサイド(Ginsenoside) Rg1、12mgのd‐ボルネオール(Borneol)、40gのミクロクリスタリンセルロース(microcrystalline cellulose)、0.5gのテールパウダー(tale powder)、及びエタノール溶液中の3%ポリビドン(polyvidone)の適量を取り、標準的な手順に従って錠剤へ成形した。
10mgのローズマリン酸(rosemarinic acid)、30mgの3’4−ジヒドロキシフェニルラクテートナトリウム(Sodium 3’4−dihydroxyphenyllactate)、10mgのジンセノサイド(Ginsenoside) Rg3、20mgのノトジンセノサイド(notoginsenoside) R1、8mgのd‐ボルネオール(Borneol)、50gのゼラチン、及び10gのグリセリンを取り、共通な方法に従ってカプセルへ成形した。
Salvianolic acid A、エチルリソスペルメート(ethyl lithospermate)、ジンセノサイド(Ginsenoside) Re、ノトジンセノサイド(notoginsenoside) R3、10mgのd‐ボルネオール(Borneol)、30mgのステアリン酸マグネシウム(magnesium stearate)、15gのデンプン、及びエタノール溶液中の3%ポリビドン(polyvidone)の適量を取り、通常の手順に従って顆粒剤へ成形した。
10mgのリソスペルミン酸(lithospermic acid)、20mgの3’4−ジヒドロキシフェニルラクテートナトリウム(Sodium 3’4−dihydroxyphenyllactate)、20mgのジンセノサイド(Ginsenoside) Rg3、8mgのd‐ボルネオール(Borneol)、35gのミクロクリスタリンセルロース(microcrystalline cellulose)、10gのデンプン、及び及びエタノール溶液中の3%ポリビドン(polyvidone)の適量を取り、通常の手順に従ってピルへ成形した。
60mgのSalvianolic acid B、10mgの3’4−ジヒドロキシフェニルラクテートナトリウム(Sodium 3’4−dihydroxyphenyllactate)、20mgのジンセノサイド(Ginsenoside) Rb1、10mgのd‐ボルネオール(Borneol)、30mgのマンニトール(mannitol)、5mgのantallin、及び適量の水を取り、通常の手段に従って、感染を治療するための無菌性粉末へ成形した。
Claims (3)
- サルビアノール酸Bのマグネシウム塩(Magnesium Salvianolate B)、ジンセノイドRb1、及びボルネオールを含む組成物の調製方法であって、サルビアオール酸Bのマグネシウム塩は、
(a1)丹参根(Salvia miltiorrhiza Beg.)を微細な粉末に微粉砕し、熱湯で2回煎じる工程と、
(b1)前記煎じ物を混合し、真空下、50℃で濃縮する工程と、
(c1)工程(b1)からの溶液をマクロ多孔性吸着樹脂に添加し、水で洗浄後、40%エタノールでカラム溶出する工程と、
(d1)工程(c1)で得られた溶液からエタノールを回収した後、ゲル濾過クロマトグラフィーによって当該溶液を精製し、エタノールで溶出し、サルビアノール酸Bのマグネシウム塩を含む溶出液を回収する工程であって、前記ゲル濾過クロマトグラフィーは、親水性及び脂溶性のクロマトグラフ媒体を得るためにヒドロキシプロピル化された架橋デキストランをベースとしたものであり、
(e1)サルビアノール酸Bのマグネシウム塩の濃度が90%以上になるまで工程(d1)を繰り返す工程と
を含む工程によって抽出されるものであり、
ジンセノイドRb1は、
(a2)サンシチニンジン(Panax Notoginseng)またはジンセン(Ginseng)を微細な粉末に微粉砕し、水で煎じる工程、若しくは70%エタノールで還流する工程、若しくは70%エタノールで浸出させる工程と、
(b2)減圧下で前記溶液から溶媒を回収する工程と、
(c2)前記工程(b2)から得られた溶液をマクロ多孔性吸着樹脂に添加し、水で洗浄後、40%エタノールでカラム溶出する工程と、
(d2)工程(c2)で得られた溶液からエタノールを回収した後、シリカゲルカラムによって精製する工程と、
(e2)クロロホルム、メタノール、水の比が6:3:1の溶液でカラムを溶出し、溶出液を回収する工程と、
(f2)ジンセノイドRb 1 の測定のためにTLCを使用し、更に溶媒を回収し、ジンセノイドRb1を得る工程と、
を含む工程によって抽出されるものである、
調製方法。 - 請求項1記載の方法において、前記組成物は、10〜80mgのサルビアノール酸Bのマグネシウム塩と、10〜50mgのジンセノイドRb 1 と、5〜30mgのd−ボルネオールとを含むものである、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記組成物は、50mgのサルビアノール酸Bのマグネシウム塩と、20mgのジンセノイドRb 1 と、15mgのd−ボルネオールとを含むものである、方法。
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