CN102863328B - 一种丹参素的合成方法 - Google Patents

一种丹参素的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102863328B
CN102863328B CN201210150013.8A CN201210150013A CN102863328B CN 102863328 B CN102863328 B CN 102863328B CN 201210150013 A CN201210150013 A CN 201210150013A CN 102863328 B CN102863328 B CN 102863328B
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
mol ratio
reaction
grams
add
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201210150013.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102863328A (zh
Inventor
米春来
董剑英
魏淑冬
边玢
翟海燕
姚文静
龙永鹏
周辛波
郑志兵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Academy of military medicine, PLA Academy of Military Sciences
Beijing Hwellso Pharmaceutical Co.,Ltd.
Original Assignee
BEIJING HWELLS PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING HWELLS PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical BEIJING HWELLS PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201210150013.8A priority Critical patent/CN102863328B/zh
Publication of CN102863328A publication Critical patent/CN102863328A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102863328B publication Critical patent/CN102863328B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种丹参素的合成方法，主要有以下步骤：1)以D-酪氨酸为起始原料，与亚硝酸盐进行重氮化反应；2)重氮化产物在与高价碘化合物作用得到丹参素。合成路线见附图，本发明的合成方法，原料价廉易得，操作简便，适合工业化生产。

Description

一种丹参素的合成方法
技术领域
本发明涉及一种丹参素的合成方法。
背景技术
天然丹参素(tanshinol)为唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)的主要水溶性成分，化学名为D-(+)-β-(3，4-二羟基苯基)乳酸。药理研究结果表明，丹参素具有心肌保护、抗血栓形成、神经细胞保护、防治肝纤维化和抗肿瘤等多种作用，为复方丹参滴丸、丹参注射液等的有效成分。具有很高的临床应用价值。目前，丹参素主要来源于植物，其在丹参中的含量仅为千分之五，原植物的来源又非常有限，加之提取分离步骤繁琐，纯化困难，限制了丹参素的大规模的应用，因此有机化学家们一直在探索用人工合成的方法来解决这些问题。
丹参素的消旋体化学合成，国内外已有一些报道。它的传统合成方法是经过噁唑酮、丙烯酸、丙酮酸的制备，最后经Clemmensen还原得到产物。该方法的缺点在于反应时一间长，反应不均一，产率较低。童元峰等以3，4-二羟基苯甲醛为起始原料，经过苄基保护、Darzens反应，Lewis酸选择性开环、NaBH还原、水解、氢化6步反应得到丹参素。但是以上文献都是合成消旋体的丹参素，通过拆分得到天然活性的丹参素几乎不可能。
暨南大学王玉强等人用天然的氨基酸经过一系列反应得到天然活性的丹参素。但反应收率偏低，反应规模小，后处理用到了柱层析。这些都限制了丹参素的工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种丹参素的合成方法。
本发明所采取的技术方案是：
一种丹参素的合成方法，包括以下步骤：1)以D-酪氨酸为起始原料，先把酚羟基保护，反应如(1)：
D-酪氨酸与保护剂的摩尔比为1∶1-2，保护试剂为
其中X为氯，溴或碘。
2)D1与亚硝酸盐进行重氮化反应，如(2)
D1与亚硝酸盐的摩尔比为1∶1-8，其中亚硝酸盐为钠盐或钾盐，酸为硝酸，硫酸，盐酸，磷酸，甲磺酸，三氟乙酸中的一种。
3)D2与醇在酸催化下进行酯化反应，如(3)
D2与ROH的摩尔比为1∶30-50，与酸的摩尔比为1∶0.1-0.6，其中R为C1-C8的烷烃，酸为硝酸，盐酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，甲磺酸中的一种。4)D3在碱性条件性，进行酰化反应，如(4)
D3与的摩尔比为1∶5-10，其中R1为C1-C8的烷烃，Y为卤素或其中R2为C1-C8的烷烃，Z为O或S。碱为有机碱或无机碱。
5)D4催化氢化脱去苄基，如(5)
D4与催化剂的质量比为1∶0.05-0.5，催化剂选自钯，镍，铂以及均相催化剂。溶剂为C1-C8的醇，酯，醚，酮，酸，胺及酰胺。
6)D5与高碘试剂反应生成二醇，反应如(6)
D5与高碘试剂的摩尔比为1∶1-2，溶剂为C1-C8的醇，酯，醚，酮，酸，胺及酰胺。
7)D6在酸性条件下，脱去保护基生成丹参素，反应如(7)：
D6与酸的摩尔比为1∶2-8，溶剂为C1-C8的醇，酯，醚，酮，酸，胺及酰胺。
1)中D-酪氨酸与保护剂的摩尔比为1∶1-1.5，X为氯或溴。
2)中D1与亚硝酸盐的摩尔比为1∶4-6，其中亚硝酸盐为亚硝酸钠，酸为硝酸，硫酸，盐酸中的一种。
3)中D2与ROH的摩尔比为1∶35-45，与酸的摩尔比为1∶0.2-0.4，其中R为C1-C8的烷烃，酸为硝酸，盐酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，甲磺酸中的一种。
4)中D3与的摩尔比为1∶5-7，碱为有机碱。
5)中D4与催化剂的质量比为1∶0.08-0.15，催化剂选自钯或铂。溶剂为C1-C3的醇。
6)中D5与高碘试剂的摩尔比为1∶1.2-1.6，溶剂为C1-C3的醇。
7)中D6与酸的摩尔比为1∶3-6，溶剂为C1-C8的醇，酯，醚，酮。
1)中D-酪氨酸与保护剂的摩尔比为1∶1.05，X为溴。
2)中D1与亚硝酸盐的摩尔比为1∶4.4，其中亚硝酸盐为亚硝酸钠，酸为硫酸。
3)中D2与ROH的摩尔比为1∶40，与酸的摩尔比为1∶0.3，其中R为甲基，酸为盐酸。
4)中D3与的摩尔比为1∶6，碱为吡啶。
5)中D4与催化剂的质量比为1∶0.1，催化剂为10％的钯碳。溶剂甲醇。
6)中D5与高碘试剂的摩尔比为1∶1.35，溶剂为甲醇。
7)中D6与酸的摩尔比为1∶5，溶剂为四氢呋喃。
1)中的反应温度为20-30℃，反应时间为2-4小时。
2)中的反应温度为0-25℃，反应时间为48-60小时。
3)中的反应时间为3-6小时。
4)中的反应温度为0-5℃，反应时间为16-20小时。
5)中的反应温度为25-60℃，反应时间为10-20小时，压力为30-60psi。
6)中的反应温度为0-5℃，反应时间为2-8小时。
7)中的反应温度为55-65℃，反应时间为20-25小时。
本发明的有益效果是：本发明的合成方法中，原料易得，操作简单，适合大规模工业化生产。
附图说明
图1为制得的第一个D-(+)-2-羟基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸(丹参素)的HPLC图；
图2为天然提取丹参素对照品HPLC图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明：
实施例1
D-(+)-2-氨基-3-(4-苄基苯基)丙酸(D1)的合成
5000mL三口瓶中，加入144.9克D-酪氨酸，加入2N的氢氧化钠溶液800mL，搅拌均匀，升温至60℃搅拌1小时。停止加热，降至室温，加入2400mL甲醇，加入95mL溴苄，反应3小时。用盐酸调至酸性，过滤，滤饼用2000mL水洗涤，400mL乙醇洗涤，干燥得142克D1。收率：69.1％。
D-(+)-2-氨基-3-(4-苄基苯基)丙酸(D1)的合成
5000mL三口瓶中，加入144.9克D-酪氨酸，加入2N的氢氧化钠溶液800mL，搅拌均匀，升温至60℃搅拌1小时。停止加热，降至室温，加入2400mL甲醇，加入100mL溴苄，反应3小时。用盐酸调至酸性，过滤，滤饼用2000mL水洗涤，400mL乙醇洗涤，干燥得152克D1。收率：73.9％。
D-(+)-2-氨基-3-(4-苄基苯基)丙酸(D1)的合成
5000mL三口瓶中，加入144.9克D-酪氨酸，加入2N的氢氧化钠溶液800mL，搅拌均匀，升温至60℃搅拌1小时。停止加热，降至室温，加入2400mL甲醇，加入142.5mL溴苄，反应2小时。用盐酸调至酸性，过滤，滤饼用2000mL水洗涤，400mL乙醇洗涤，干燥得157.7克D1。收率：76.7％。D-(+)-2-氨基-3-(4-苄基苯基)丙酸(D1)的合成
5000mL三口瓶中，加入144.9克D-酪氨酸，加入2N的氢氧化钾溶液800mL，搅拌均匀，升温至60℃搅拌1小时。停止加热，降至室温，加入2400mL甲醇，加入184mL氯苄，反应4小时。用盐酸调至酸性，过滤，滤饼用2000mL水洗涤，400mL乙醇洗涤，干燥得160克D1。收率为77.8％。
D-(+)-2-羟基-3-(4-苄基苯基)丙酸(D2)的合成
5000mL三口瓶中，加入142.3克D1，800mL的DMF，冷却至-3℃，滴加亚硝酸钠溶液(169.7克亚硝酸钠溶于416mL纯化水)，滴毕，0℃搅拌1小时，滴加硫酸溶液(91.7mL浓硫酸溶于1533.3mL纯化水)，滴毕，关闭冷却系统，自然升温，搅拌48小时。用乙酸乙酯萃取，浓缩后，用乙酸乙酯和环己烷重结晶得108克D2，收率75.6％。
D-(+)-2-羟基-3-(4-苄基苯基)丙酸(D2)的合成
5000mL三口瓶中，加入142.3克D1，800mL的DMF，冷却至-3℃，滴加亚硝酸钾溶液(209克亚硝酸钠溶于500mL纯化水)，滴毕，0℃搅拌1小时，滴加硝酸溶液(100mL浓硝酸溶于1500mL纯化水)，滴毕，关闭冷却系统，自然升温，搅拌58小时。用乙酸乙酯萃取，浓缩后，用乙酸乙酯和环己烷重结晶得98克D2，收率68.6％。
D-(+)-2-羟基-3-(4-苄基苯基)丙酸(D2)的合成
5000mL三口瓶中，加入142.3克D1，800mL的DMF，冷却至-3℃，滴加亚硝酸钠溶液(169.7克亚硝酸钠溶于416mL纯化水)，滴毕，0℃搅拌1小时，滴加盐酸溶液(100mL浓盐酸溶于1500mL纯化水)，滴毕，关闭冷却系统，自然升温，搅拌60小时。用乙酸乙酯萃取，浓缩后，用乙酸乙酯和环己烷重结晶得102克D2，收率71.4％。
D-(+)-2-羟基-3-(4-苄基苯基)丙酸(D2)的合成
5000mL三口瓶中，加入142.3克D1，800mL的DMF，冷却至-3℃，滴加亚硝酸钾溶液(209克亚硝酸钠溶于500mL纯化水)，滴毕，0℃搅拌1小时，滴加磷酸溶液(100mL磷酸溶于1500mL纯化水)，滴毕，关闭冷却系统，自然升温，搅拌46小时。用乙酸乙酯萃取，浓缩后，用乙酸乙酯和环己烷重结晶得105克D2，收率73.5％。
D-(+)-2-羟基-3-(4-苄基苯基)丙酸(D2)的合成
5000mL三口瓶中，加入142.3克D1，800mL的DMF，冷却至-3℃，滴加亚硝酸钠溶液(169.7克亚硝酸钠溶于416mL纯化水)，滴毕，0℃搅拌1小时，滴加甲磺酸溶液(100mL甲磺酸溶于1500mL纯化水)，滴毕，关闭冷却系统，自然升温，搅拌50小时。用乙酸乙酯萃取，浓缩后，用乙酸乙酯和环己烷重结晶得96克D2，收率67.2％。
D-(+)-2-羟基-3-(4-苄基苯基)丙酸甲酯(D3)的合成
1000mL三口瓶中，加入66.7克D2，420mL甲醇，6.6mL浓盐酸，回流反应3小时，停止反应，浓缩溶剂后，加入500mL二氯甲烷，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得66.6克D3，收率94.7％。
D-(+)-2-羟基-3-(4-苄基苯基)丙酸乙酯(D3)的合成
1000mL三口瓶中，加入66.7克D2，420mL乙醇，1.45mL浓硫酸，回流反应2小时，停止反应，浓缩溶剂后，加入500mL二氯甲烷，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得68克D3，收率92％。
D-(+)-2-羟基-3-(4-苄基苯基)丙酸丙酯(D3)的合成
1000mL三口瓶中，加入66.7克D2，420mL丙醇，2.2mL浓硝酸，回流反应4小时，停止反应，浓缩溶剂后，加入500mL二氯甲烷，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得72克D3，收率92.8％。
D-(+)-2-羟基-3-(4-苄基苯基)丙酸异丙酯(D3)的合成
1000mL三口瓶中，加入66.7克D2，420mL异丙醇，4.5mL浓磷酸，回流反应2小时，停止反应，浓缩溶剂后，加入500mL二氯甲烷，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得70克D3，收率90.3％。
D-(+)-2-羟基-3-(4-苄基苯基)丙酸丁酯(D3)的合成
1000mL三口瓶中，加入66.7克D2，420mL丁醇，6.8mL甲磺酸，回流反应4小时，停止反应，浓缩溶剂后，加入500mL二氯甲烷，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得76克D3，收率93.6％。
D-(+)-2-羟基-3-(4-苄基苯基)丙酸戊酯(D3)的合成
1000mL三口瓶中，加入66.7克D2，420mL戊醇，9.7mL三氟乙酸，回流反应4小时，停止反应，浓缩溶剂后，加入500mL二氯甲烷，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得80克D3，收率94.3％。
D-(+)-2-羟基-3-(4-苄基苯基)丙酸己酯(D3)的合成
1000mL三口瓶中，加入66.7克D2，420mL己醇，10mL甲磺酸，回流反应6小时，停止反应，浓缩溶剂后，加入500mL二氯甲烷，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得82克D3，收率92.7％。
D-(+)-2-羟基-3-(4-苄基苯基)丙酸庚酯(D3)的合成
1000mL三口瓶中，加入66.7克D2，420mL庚醇，7.7mL三氟乙酸，回流反应4小时，停止反应，浓缩溶剂后，加入500mL二氯甲烷，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得80克D3，收率86.9％。
D-(+)-2-羟基-3-(4-苄基苯基)丙酸辛酯(D3)的合成
1000mL三口瓶中，加入66.7克D2，420mL辛醇，6.6mL浓盐酸，回流反应6小时，停止反应，浓缩溶剂后，加入500mL二氯甲烷，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得86.6克D3，收率90.5％。
D-(+)-2-乙酰氧基-3-(4-苄基苯基)丙酸甲酯(D4)的合成
1000mL三口瓶中，加入66.6克D3，340mL二氯甲烷，340mL吡啶搅拌溶解，降温至0℃。加入140mL乙酸酐，保温反应19小时。加入540mL二氯甲烷和1N的盐酸1260mL萃取分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶剂得74.5克D4，收率96.9％。
D-(+)-2-乙酰氧基-3-(4-苄基苯基)丙酸甲酯(D4)的合成
1000mL三口瓶中，加入66.6克D3，340mL二氯甲烷，16.6克氢氧化钾搅拌，降温至0℃。加入87mL乙酰氯，保温反应20小时。加入540mL二氯甲烷和1N的盐酸1260mL萃取分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶剂得72.5克D4，收率94.3％。
D-(+)-2-乙酰氧基-3-(4-苄基苯基)丙酸乙酯(D4)的合成
1000mL三口瓶中，加入66.6克D3，340mL二氯甲烷，340mL吡啶搅拌溶解，降温至0℃。加入140mL乙酸酐，保温反应19小时。加入540mL二氯甲烷和1N的盐酸1260mL萃取分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶剂得72.5克D4，收率94.9％。
D-(+)-2-乙酰氧基-3-(4-苄基苯基)丙酸乙酯(D4)的合成
1000mL三口瓶中，加入66.6克D3，340mL二氯甲烷，11.2克氢氧化钠搅拌，降温至0℃。加入83mL乙酰氯，保温反应16小时。加入540mL二氯甲烷和1N的盐酸1260mL萃取分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶剂得71克D4，收率93％。
D-(+)-2-丙酰氧基-3-(4-苄基苯基)丙酸丙酯(D4)的合成
1000mL三口瓶中，加入66.6克D3，340mL二氯甲烷，340mL异丙胺搅拌溶解，降温至0℃。加入173mL丙酸酐，保温反应20小时。加入540mL二氯甲烷和1N的盐酸1260mL萃取分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶剂得74.6克D4，收率94.4％。
D-(+)-2-丙酰氧基-3-(4-苄基苯基)丙酸异丙酯(D4)的合成
1000mL三口瓶中，加入66.6克D3，340mL二氯甲烷，340mL异丙胺搅拌溶解，降温至0℃。加入173mL丙酸酐，保温反应20小时。加入540mL二氯甲烷和1N的盐酸1260mL萃取分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶剂得73.8克D4，收率93.4％。
D-(+)-2-丁酰氧基-3-(4-苄基苯基)丙酸丁酯(D4)的合成
1000mL三口瓶中，加入66.6克D3，340mL二氯甲烷，340mL丁胺搅拌溶解，降温至0℃。加入155mL丁酰氯，保温反应17小时。加入540mL二氯甲烷和1N的盐酸1260mL萃取分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶剂得77.6克D4，收率95.3％。
D-(+)-2-戊酰氧基-3-(4-苄基苯基)丙酸戊酯(D4)的合成
1000mL三口瓶中，加入66.6克D3，340mL二氯甲烷，340mL戊胺搅拌溶解，降温至0℃。加入322mL戊酸酐，保温反应18小时。加入540mL二氯甲烷和1N的盐酸1260mL萃取分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶剂得73.6克D4，收率88％。
D-(+)-2-己酰氧基-3-(4-苄基苯基)丙酸己酯(D4)的合成
1000mL三口瓶中，加入66.6克D3，340mL二氯甲烷，340mL二甲胺搅拌溶解，降温至0℃。加入245mL己酰氯，保温反应17小时。加入540mL二氯甲烷和1N的盐酸1260mL萃取分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶剂得76.6克D4，收率89.4％。
D-(+)-2-庚酰氧基-3-(4-苄基苯基)丙酸庚酯(D4)的合成
1000mL三口瓶中，加入66.6克D3，340mL二氯甲烷，340mL戊胺搅拌溶解，降温至0℃。加入494mL庚酸酐，保温反应19小时。加入540mL二氯甲烷和1N的盐酸1260mL萃取分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶剂得72.3克D4，收率82.6％。
D-(+)-2-辛酰氧基-3-(4-苄基苯基)丙酸辛酯(D4)的合成
1000mL三口瓶中，加入66.6克D3，340mL二氯甲烷，340mL吡啶搅拌溶解，降温至0℃。加入309mL辛酰氯，保温反应20小时。加入540mL二氯甲烷和1N的盐酸1260mL萃取分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶剂得72.8克D4，收率81.5％。
D-(+)-2-乙酰氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯(D5)的合成
氢化釜中加入4.6克10％的钯碳，1900mL甲醇，62.8克D4，25℃，45psi反应12小时。过滤，回收钯碳，浓缩得44.5克D5，收率93.5％。
D-(+)-2-乙酰氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸乙酯(D5)的合成
氢化釜中加入3.28克兰尼镍，1900mL乙酸乙酯，65.6克D4，30℃，30psi反应10小时。过滤，回收兰尼镍，浓缩得46.7克D5，收率92.6％。
D-(+)-2-丙酰氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸丙酯(D5)的合成
氢化釜中加入7克二氧化铂，1900mL四氢呋喃，71.2克D4，35℃，35psi反应12小时。过滤，回收钯碳，浓缩得53.5克D5，收率95.5％。
D-(+)-2-丙酰氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸异丙酯(D5)的合成
氢化釜中加入7克二氧化铂，1900mL四氢呋喃，71.2克D4，35℃，35psi反应12小时。过滤，回收钯碳，浓缩得52.8克D5，收率94.6％。
D-(+)-2-丁酰氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸丁酯(D5)的合成
氢化釜中加入11.52克氯化三(三苯基膦)合铑，1900mL丙酮，76.8克D4，40℃，40psi反应14小时。过滤，回收催化剂，浓缩得55.7克D5，收率90.4％。
D-(+)-2-戊酰氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸戊酯(D5)的合成
氢化釜中加入14克氯氢化三(三苯基膦)合钌，1900mL冰醋酸，70克D4，45℃，45psi反应16小时。过滤，回收催化剂，浓缩得52.1克D5，收率91.2％。
D-(+)-2-己酰氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸己酯(D5)的合成
氢化釜中加入21克氢化三(三苯基膦)合铱，1900mL三乙胺，70克D4，50℃，50psi反应18小时。过滤，回收催化剂，浓缩得51.8克D5，收率89.5％。
D-(+)-2-庚酰氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸庚酯(D5)的合成
氢化釜中加入28克10％钯碳，1900mL二甲基甲酰胺，70克D4，55℃，55psi反应20小时。过滤，回收催化剂，浓缩得54.7克D5，收率93.3％。
D-(+)-2-辛酰氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸辛酯(D5)的合成
氢化釜中加入35克兰尼镍，1900mL乙二醇单甲醚，70克D4，60℃，60psi反应20小时。过滤，回收催化剂，浓缩得53.2克D5，收率89.8％。
D-(+)-2-乙酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸甲酯(D6)的合成
2000mL三口瓶中加入40克D5，1100mL甲醇，降温至-5℃，分次加入67.5克IBX，0℃保温反应4小时。加入700mL水，过滤，滤液减压除去甲醇，用乙酸乙酯萃取(1000mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得40.3克D6，收率94.4％。
D-(+)-2-乙酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸乙酯(D6)的合成
2000mL三口瓶中加入45克D5，1100mL甲醇，降温至-5℃，分次加入75.7克戴斯马丁试剂，0℃保温反应3小时。加入700mL水，过滤，滤液减压除去甲醇，用乙酸乙酯萃取(1000mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得45.7克D6，收率95.4％。
D-(+)-2-丙酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸丙酯(D6)的合成
2000mL三口瓶中加入50克D5，1100mL甲醇，降温至-5℃，分次加入60克IBX，0℃保温反应5小时。加入700mL水，过滤，滤液减压除去甲醇，用乙酸乙酯萃取(1000mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得50.3克D6，收率95.2％。
D-(+)-2-丙酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸异丙酯(D6)的合成
2000mL三口瓶中加入50克D5，1100mL甲醇，降温至-5℃，分次加入98.4克戴斯马丁试剂，0℃保温反应6小时。加入700mL水，过滤，滤液减压除去甲醇，用乙酸乙酯萃取(1000mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得49.7克D6，收率94％。
D-(+)-2-丁酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸丁酯(D6)的合成
2000mL三口瓶中加入50克D5，1100mL甲醇，降温至-5℃，分次加入68.2克IBX，0℃保温反应7小时。加入700mL水，过滤，滤液减压除去甲醇，用乙酸乙酯萃取(1000mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得50.3克D6，收率95.6％。
D-(+)-2-戊酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸戊酯(D6)的合成
2000mL三口瓶中加入50克D5，1100mL甲醇，降温至-5℃，分次加入101克戴斯马丁试剂，0℃保温反应8小时。加入700mL水，过滤，滤液减压除去甲醇，用乙酸乙酯萃取(1000mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得48.7克D6，收率92.9％。
D-(+)-2-己酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸己酯(D6)的合成
2000mL三口瓶中加入50克D5，1100mL甲醇，降温至-5℃，分次加入69.2克IBX，0℃保温反应4小时。加入700mL水，过滤，滤液减压除去甲醇，用乙酸乙酯萃取(1000mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得50.6克D6，收率96.9％。
D-(+)-2-庚酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸庚酯(D6)的合成
2000mL三口瓶中加入50克D5，1100mL甲醇，降温至-5℃，分次加入103克戴斯马丁试剂，0℃保温反应9小时。加入700mL水，过滤，滤液减压除去甲醇，用乙酸乙酯萃取(1000mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得49.2克D6，收率94.5％。
D-(+)-2-辛酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸辛酯(D6)的合成
2000mL三口瓶中加入50克D5，1100mL甲醇，降温至-5℃，分次加入66.7克IBX，0℃保温反应10小时。加入700mL水，过滤，滤液减压除去甲醇，用乙酸乙酯萃取(1000mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得48.6克D6，收率93.6％。
D-(+)-2-羟基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸(丹参素)的合成
1000mL三口瓶中加入40克D-(+)-2-乙酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸甲酯，380mL四氢呋喃，63mL浓盐酸，400mL水，60℃搅拌反应22小时，减压蒸出四氢呋喃后，用乙酸乙酯萃取(400mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到29.2克丹参素。收率93.6％。
其HPLC保留时间见附图1，在相同的测定条件下与从植物中提取的丹参素相同；其比旋度为[a]D 20+35.1(c 1.0，H2O)，表明其为右旋结构，与文献值[a]D 20+35(c 1.0，H2O)一致。
D-(+)-2-羟基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸(丹参素)的合成
1000mL三口瓶中加入45克D-(+)-2-乙酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸乙酯(D6)，380mL乙酸乙酯，18.7mL浓硫酸，400mL水，30℃搅拌反应16小时，减压蒸出四氢呋喃后，用乙酸乙酯萃取(400mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到30.3克丹参素。收率91.1％。其HPLC保留时间和比旋度与从植物中提取的丹参素相同。
D-(+)-2-羟基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸(丹参素)的合成
1000mL三口瓶中加入45克D-(+)-2-丙酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸丙酯(D6)，380mL丙酮，20mL浓硝酸，400mL水，35℃搅拌反应18小时，减压蒸出四氢呋喃后，用乙酸乙酯萃取(400mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到28.3克丹参素。收率94％。其HPLC保留时间和比旋度与从植物中提取的丹参素相同。
D-(+)-2-羟基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸(丹参素)的合成
1000mL三口瓶中加入45克D-(+)-2-丙酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸异丙酯(D6)，380mL二氧六环，35mL浓磷酸，400mL水，40℃搅拌反应19小时，减压蒸出四氢呋喃后，用乙酸乙酯萃取(400mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到28.1克丹参素。收率93.4％。其HPLC保留时间和比旋度与从植物中提取的丹参素相同。
D-(+)-2-羟基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸(丹参素)的合成
1000mL三口瓶中加入45克D-(+)-2-丁酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸丁酯(D6)，380mL冰醋酸，80mL氢溴酸，400mL水，45℃搅拌反应20小时，减压蒸出四氢呋喃后，用乙酸乙酯萃取(400mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到26.1克丹参素。收率94.9％。其HPLC保留时间和比旋度与从植物中提取的丹参素相同。
D-(+)-2-羟基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸(丹参素)的合成
1000mL三口瓶中加入45克D-(+)-2-戊酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸戊酯(D6)，380mL乙醇，50mL甲磺酸，400mL水，50℃搅拌反应21小时，减压蒸出四氢呋喃后，用乙酸乙酯萃取(400mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到24.3克丹参素。收率96％。其HPLC保留时间和比旋度与从植物中提取的丹参素相同。
D-(+)-2-羟基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸(丹参素)的合成
1000mL三口瓶中加入45克D-(+)-2-己酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸己酯(D6)，380mL二甲基甲酰胺，62mL三氟乙酸，400mL水，55℃搅拌反应23小时，减压蒸出四氢呋喃后，用乙酸乙酯萃取(400mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到22.1克丹参素。收率94.2％。其HPLC保留时间和比旋度与从植物中提取的丹参素相同。
D-(+)-2-羟基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸(丹参素)的合成
1000mL三口瓶中加入45克D-(+)-2-庚酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸庚酯(D6)，380mL乙二醇单甲醚，49mL浓硫酸，400mL水，55℃搅拌反应23小时，减压蒸出四氢呋喃后，用乙酸乙酯萃取(400mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到20.1克丹参素。收率92％。其HPLC保留时间和比旋度与从植物中提取的丹参素相同。
D-(+)-2-羟基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸(丹参素)的合成
1000mL三口瓶中加入45克D-(+)-2-辛酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸辛酯(D6)，380mL二甲基乙酰胺，69mL浓盐酸，400mL水，55℃搅拌反应25小时，减压蒸出四氢呋喃后，用乙酸乙酯萃取(400mL×3)，无水硫酸钠于燥，过滤，浓缩后得到19.3克丹参素。收率94.4％。其HPLC保留时间和比旋度与从植物中提取的丹参素相同。
上述测定过程中，丹参素钠的制备方法：丹参素30克，加入180mL乙醇，滴加饱和的NaCO3，使溶液的pH＝6.8，溶液浑浊，低温放置后过滤，得丹参素钠粗品，用乙醇重结晶后得丹参素钠25克，收率75.1％。mp：251-252℃。
比旋度的测定方法按中国药典(2005年版)二部附录VIE比旋度测定方法进行本品比旋度测定和判断。取本品精制品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成10m/mL的溶液，依法测定。
D-(+)-2-羟基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸(丹参素)的合成中，利用HPLC监控反应。本发明的合成方法中，原料易得，操作简单，适合大规模工业化生产。

Claims (16)

1.一种丹参素的合成方法，有如下步骤：
1)以D-酪氨酸为起始原料，先把酚羟基保护，反应如(1)：
D-酪氨酸与保护剂的摩尔比为1∶1-2，保护试剂为其中X为氯，溴或碘；反应温度为20-30℃，反应时间为2-4小时；
2)D1与亚硝酸盐进行重氮化反应，如(2)：
D1与亚硝酸盐的摩尔比为1∶1-8，其中亚硝酸盐为钠盐或钾盐，酸为硝酸，硫酸，盐酸，磷酸，甲磺酸，三氟乙酸中的一种；反应温度为0-25℃，反应时间为48-60小时；
3)D2与醇在酸催化下进行酯化反应，如(3)：
D2与ROH的摩尔比为1∶30-50，与酸的摩尔比为1∶0.1-0.6，其中R为C1-C8的烷烃取代基，酸为硝酸，盐酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，甲磺酸中的一种；反应温度为65-190℃，反应时间为2-6小时；
4)D3在碱性条件下，进行酰化反应，如(4)：
D3与的摩尔比为1∶5-10，其中R1为C1-C8的烷烃取代基，Y为卤素或其中R2为C1-C8的烷烃取代基，Z为O或S，碱为有机碱或无机碱；反应温度为0-5℃，反应时间为16-20小时；
5)D4催化氢化脱去苄基，如(5)：
D4与催化剂的质量比为1∶0.05-0.5，催化剂选自钯，镍，铂以及均相催化剂，溶剂为C1-C8的醇，酯，醚，酮，酸，胺及酰胺；反应温度为25-50℃，反应时间为10-20小时，压力为30-50psi；
6)D5与高碘试剂反应生成二醇，反应如(6)：
D5与高碘试剂的摩尔比为1∶1-2，溶剂为C1-C8的醇，酯，醚，酮，酸，胺及酰胺；反应温度为-5℃-5℃，反应时间为3-10小时；
7)D6在酸性条件下，脱去保护基生成丹参素，反应如(7)：
D6与酸的摩尔比为1∶2-8，酸为硝酸，硫酸，盐酸，磷酸，甲磺酸，三氟乙酸，氢溴酸中的一种，溶剂为C1-C8的醇，酯，醚，酮，酸，胺及酰胺；反应温度为25-65℃，反应时间为16-25小时。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：1)中D-酪氨酸与保护剂的摩尔比为1∶1-1.5，X为氯或溴。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：2)中D1与亚硝酸盐的摩尔比为1∶4-6，其中亚硝酸盐为亚硝酸钠，酸为硝酸，硫酸，盐酸中的一种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：3)中D2与ROH的摩尔比为1∶35-45，与酸的摩尔比为1∶0.2-0.4，其中R为C1-C8的烷烃取代基，酸为硝酸，盐酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，甲磺酸中的一种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：4)中D3与的摩尔比为1∶5-7，碱为有机碱。
6.根据权利要求1所述的合成方法，5)中D4与催化剂的质量比为1∶0.08-0.15，催化剂选自镍，钯或铂，溶剂为C1-C3的醇。
7.根据权利要求1所述的合成方法，6)中D5与高碘试剂的摩尔比为1∶1.2-1.6，溶剂为C1-C3的醇。
8.根据权利要求1所述的合成方法，7)中D6与酸的摩尔比为1∶3-6，酸为盐酸，硫酸，硝酸，溶剂为C1-C8的醇，酯，醚，酮。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：1)中D-酪氨酸与保护剂的摩尔比为1∶1.05，X为溴。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：2)中D1与亚硝酸盐的摩尔比为1∶4.4，其中亚硝酸盐为亚硝酸钠，酸为硫酸。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：3)中D2与ROH的摩尔比为1∶40，与酸的摩尔比为1∶03，其中R为甲基，酸为盐酸。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：4)中D3与的摩尔比为1∶6，碱为吡啶。
13.根据权利要求1所述的合成方法，5)中D4与催化剂的质量比为1∶0.1，催化剂为10％的钯碳，溶剂甲醇。
14.根据权利要求1所述的合成方法，6)中D5与高碘试剂的摩尔比为1∶1.43，溶剂为甲醇。
15.根据权利要求1所述的合成方法，7)中D6与酸的摩尔比为1∶5，酸为盐酸，溶剂为四氢呋喃。
16.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤6)中的高碘试剂为IBX或戴斯马丁试剂。
CN201210150013.8A 2012-05-15 2012-05-15 一种丹参素的合成方法 Active CN102863328B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210150013.8A CN102863328B (zh) 2012-05-15 2012-05-15 一种丹参素的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210150013.8A CN102863328B (zh) 2012-05-15 2012-05-15 一种丹参素的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102863328A CN102863328A (zh) 2013-01-09
CN102863328B true CN102863328B (zh) 2014-11-26

Family

ID=47442497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210150013.8A Active CN102863328B (zh) 2012-05-15 2012-05-15 一种丹参素的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102863328B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104744242B (zh) * 2013-12-25 2019-01-04 河北以岭医药研究院有限公司 一种（-）-丹参素钠的不对称合成方法及其应用
CN106928173B (zh) * 2017-03-07 2019-04-16 中国科学院新疆理化技术研究所 薰衣草中的酚酸类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8486464B2 (en) * 2000-12-22 2013-07-16 Tasly Pharmaceutical Group Co. Ltd. Herbal composition for angina pectoris, method to prepare same and uses thereof
CN102153462A (zh) * 2011-03-12 2011-08-17 暨南大学 一种丹参素的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102863328A (zh) 2013-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104557572A (zh) 左旋沙丁胺醇中间体及左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法
CN106946707B (zh) 一种多取代氢化茚衍生物及其制备方法
CN102863328B (zh) 一种丹参素的合成方法
CN103044302A (zh) 一锅法制备维生素 a 乙酸酯的方法
CN103524314B (zh) 一种采用高速逆流色谱法分离制备左旋棉酚的方法
CN103739485B (zh) 乙酸环己酯的制备方法及其所用反应精馏塔
CN102875340B (zh) 一种沙格雷酯中间体及其制备方法
CN102766190B (zh) 雷公藤内酯醇中间体不对称合成方法
CN103214421B (zh) 2-巯基-1-甲基咪唑的工业化生产方法
CN103012268B (zh) 一种伊伐布雷定制备方法
CN104974017B (zh) (1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺·d‑扁桃酸盐的制备方法
CN105348063A (zh) 一种药用丹皮酚合成和精制新方法
CN101717346B (zh) 辣椒碱同系物的人工合成方法
CN105646311A (zh) 一种制备β-阿朴-8’-胡萝卜醛的方法
CN104529725B (zh) 全氟辛基磺酸银催化炔烃水解合成酮的制备方法
CN105085264A (zh) 丹参素酯衍生物的不对称合成方法
CN103724217A (zh) 一种d-酪氨酸的不对称合成方法
CN102875396B (zh) 盐酸沙格雷酯的制备方法
CN104402690B (zh) 法尼醛的制备方法及陪瑞维a酸的制备方法
CN106866480A (zh) 多环芳硒醚类衍生物及其制备方法
CN103450098B (zh) 一种2, 5-二苯基吡嗪的合成方法
CN103130626B (zh) 一种3-叔丁基-2,5-二羟基-苯甲醛的制备方法
CN105622350A (zh) 一种白黎芦醇的合成方法
CN105085540B (zh) 一种制备高含量尼莫克汀的方法
CN102351834B (zh) 一种经济实用、环境友好的制备芒果苷元的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
DD01 Delivery of document by public notice

Addressee: Yang Li

Document name: Notification of Passing Examination on Formalities

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20211231

Address after: 100083 No.1 Jinguang North Street, Liangxiang Township Industrial Development Zone, Fangshan District, Beijing

Patentee after: Beijing Hwellso Pharmaceutical Co.,Ltd.

Patentee after: Academy of military medicine, PLA Academy of Military Sciences

Address before: 102488 No. 1 North Light Street, Liangxiang Industrial Development Zone, Beijing, Fangshan District

Patentee before: Beijing Hwellso Pharmaceutical Co.,Ltd.