KR100773275B1

KR100773275B1 - 인삼 사포닌을 유효 성분으로 함유하는 심혈관 질환 치료제및 예방제

Info

Publication number: KR100773275B1
Application number: KR1020060040929A
Authority: KR
Inventors: 나승열
Original assignee: 건국대학교 산학협력단
Priority date: 2006-05-08
Filing date: 2006-05-08
Publication date: 2007-11-05

Abstract

본 발명은 인삼 사포닌 (ginseng saponin; GS)을 유효 성분으로 함유하는 심혈관 질환에 대한 치료제 및 예방제용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물은 각종 진세노사이드류 (ginsenosides)가 포함된 천연의 인삼 성분을 이용하여 인체에 부작용이 전혀 없이 호모시스테인 관련 질환 (H-Hcy), 혈관의 내피 손상 및 동맥의 기능부전 등을 완화시키는 의약품으로 널리 응용될 수 있다.

인삼 사포닌, 호모시스테인 관련 질환, 혈관의 내피 손상, 동맥의 기능부전, 심혈관 질환 치료제

Description

인삼 사포닌을 유효 성분으로 함유하는 심혈관 질환 치료제 및 예방제 {Therapeutic and prophylaxic agent for cardiovascular diseases comprising ginseng saponins}

도 1 은 본 발명에서 사용한 대표적인 9가지 인삼 진세노사이드류 (ginsenosides)의 화학 구조식을 나타낸 것이다.

도 2 는 본 발명의 인삼 사포닌을 투여한 각 실험군 (정상 대조군, 인삼 사포닌만의 투여군, 메티오닌만의 투여군 및 인삼 사포닌 + 메티오닌 투여군)에서 혈장 호모시스테인 (Hcy)의 농도를 비교하여 나타낸 것이다.

도 3 은 본 발명의 인삼 사포닌이 동맥 수축에 미치는 효과를 내피가 없는 동맥이 노르에피네프린 (NE)의 농도 의존적 수축 양상으로 나타낸 것이다.

도 4 는 본 발명의 인삼 사포닌이 동맥 확장에 미치는 효과를 내피가 있는 동맥이 카바콜 (Cch)의 농도 의존적 확장 양상으로 나타낸 것이다.

도 5 는 본 발명의 인삼 사포닌이 동맥 혈관에 미치는 보호 효과를 조사하여 나타낸 것이다.

인삼은 다양한 질병의 치료하는 효능이 널리 인식되어 있는 천연 의약이다. 이러한 인삼은 한국과 중국 등지에서 의약품으로 오랫동안 많이 사용되어 왔고 최근에는 서양에서도 강장 그리고 기타 예방 및 치료 효능으로 인해 점차 인기가 높아져 가고 있다.

실제로 인삼은 민간 의약에서 스트레스를 감소시키고, 식욕부진, 소화불량, 통증 및 구토와 같은 이상 증상을 완화시키는 것으로 알려져 있다 (Abe, T., Jpn. Soc. Inter. Med., 54: 989 ~ 1006, 1965). 이러한 인삼 효능의 주요 성분은 인삼 사포닌 (ginseng saponins; GS)으로 알려져 있는 진세노사이드류 (ginsenosides)이며 지금까지 대략 30가지 종류가 인삼의 뿌리로부터 분리되어 확인되었다. 이들 분자는 당을 포함하는 4개의 고리로 이루어진 스테로이드 유사 구조를 가지고, 당 부위에 따라 그 위치가 탄소 3 이면 프로토파낙사디올 (protopanaxadiol; 이하, "PD" 라고 약칭함) 진세노사이드, 그리고 탄소 6 이면 프로토파낙사트리올 (protopanaxatriol; 이하, "PT"라고 약칭함) 진세노사이드로 크게 나누어진다 (Attele, A. S. 등, Biochem. Pharmacol., 58: 1685 ~ 1693, 1999).

또한, 이러한 인삼 사포닌 (GS)는 다양한 질환들로 인한 혈관 손상을 막는 효능을 가지는 것으로 보고되어 있다 (Zhou, W. et al., Med. Sci. Monit., 10: RA187 ~ RA192, 2004; Gillis, C. N., Biochem Pharmacol., 54: 1~8, 1997). 특히 인삼 뿌리는 심혈관 질환들에 바람직한 영향을 미친다는 연구가 이미 많이 이루어졌고, 인삼 사포닌은 관상 혈전증과 같은 심혈관 질환을 치료하고 심근의 미소 혈관 순환을 개선시키는 효과가 있는 것이 알려졌다. 또한 인삼 사포닌을 투여하는 경우, 심근 완화 기능이 개선되고 뇌혈관의 저항성이 감소되며 동맥 근육세포의 증식이 억제되고 심장 기능이 개선되는 것도 보고되었다 (Huang Y. S. et al., Burns, 25: 35 ~ 41, 1999). 더 나아가 이는 동물 실험에서 동맥 내피세포의 섬유소 용해 활성을 증진시킨다고 한다 (Liu J. W. et al., Acta Pharmacol. Sin., 24: 102 ~ 108, 2003).

따라서 본 발명자들은 인삼 사포닌 (GS)이 혈관 손상을 보호하는 작용에 관하여 연구를 계속하였다. 먼저 인삼 사포닌이 지속적인 투여를 통해 만성적인 호모시스테인 관련 질환 (H-Hcy)을 억제하고 이 질환에 의한 혈관 기능 부전을 개선시키는지 여부를 조사하였다.

호모시스테인 (homocystein; Hcy)은 필수 아미노산인 L-메티오닌 (Met)으로부터 유래한 티올기를 포함하는 아미노산이다. 호모시스테인은 음식으로는 전혀 섭취할 수 없고 메틸화 경로를 통해서 인체 내에서만 생산될 수 있다 (Bleich S. et al., Metabolism, 23: 387 ~ 398, 1974; Finkel J., Eur. J. Pediatr., 157(Suppl. 2): S40 ~ S44, 1998). 모두 3가지 유형의 호모시스테인 (Hcy)이 체내에 존재하는 데, 대개 혈장에 머물고 대부분 (80 ~ 90%)이 단백질에 부착되어 있으며 일부는 자유 아미노산으로 디설파이드 형태를 가진다. 이 호모시스테인이 관련되는 질환으로는 고호모시스테인증 (hyperhomocysteinaemia; H-Hcy) 등이 있고, 인간과 동물을 이용한 연구에서 이 호모시스테인 관련 질환은 내피 기능부전을 유발하는 것으로 알려져 있다 (Lentz S. R. et al., J. Clin. Invest., 98: 24 ~ 29, 1996). 이러한 내피 기능부전은 동맥경화증 및 혈관 수축과 이완 이상의 초기 과정으로 보고되어 있다.

이 호모시스테인 관련 질환 (H-Hcy)이 혈관벽에 손상을 입히고 동맥경화증을 유발하는 분자적 기작에 대해서 아직 명확히 밝혀지지는 않았지만, 혈장 내 호모시스테인이 산화적 스트레스를 증가시키고 산화질소 (NO)를 감소시키는 것이 혈관 내피 손상의 주요 원인이라고 추측하고 있다 (Fu W. et al., J. Surg. Res., 115: 82 ~ 91, 2003). 또한, 이 호모시스테인 관련 질환은 동물 모델에서 좌심실 비대 (LV) 및 심장 섬유증에도 영향을 미치고, 이 현상은 폴레이트 (folate)의 처리에 의해 역전되는 것도 보고되었다 (Miller A. et al., Am. J. Hypertens., 5: 157 ~ 163, 2002).

이에 본 발명자들은 심혈관 질환을 치료하는 새로운 의약품을 개발하기 위하여 노력을 계속한 결과, 천연 인삼으로부터 분리한 인삼 사포닌 (ginseng saponin; GS)이 호모시스테인 관련 질환 (H-Hcy), 동맥 혈관의 내피 손상 및 동맥의 기능부 전을 효과적으로 완화시키는 점을 확인하고 각종 진세노사이드류를 포함하는 인삼 사포닌을 유효 성분으로 하는 심혈관 질환에 대한 치료제 및 예방제용 약학적 조성물을 제공함으로써 본 발명을 성공적으로 완성하였다.

본 발명은 인삼 사포닌을 유효 성분으로 함유하여 인체에 부작용이 전혀 없는 심혈관 질환에 대한 치료 및 예방제용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 인삼 사포닌 (ginseng saponin; GS)을 유효 성분으로 함유하는 심혈관 질환에 대한 치료제 및 예방제용 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 인삼 사포닌을 유효 성분으로 함유하는 호모시스테인 관련 질환, 혈관 내피 손상 및/또는 동맥의 기능부전에 대한 완화제 및 치료제용 약학적 조성물을 제공한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 인삼 사포닌 (ginseng saponin; GS)을 심혈관 질환 (cardiovascular diseases)을 치료 및/또는 예방하는 데 사용하는 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 인삼 사포닌을 고호모시스테인증 (hyperhomocysteinemia; H-Hcy) 등을 포함하는 호모시스테인이 관련된 질환들을 예방, 완화 및/또는 치료하는 데 사용하는 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 인삼 사포닌을 혈관 내피 손상을 완화 및/또는 치료하는 데 사용하는 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 인삼 사포닌을 동맥의 기능부전을 완화 및/또는 치료하는 데 사용하는 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 인삼 사포닌을 유효 성분으로 함유하는 심혈관 질환에 대한 치료제 및 예방제용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 심혈관 질환에 대한 치료제 및 예방제용 약학적 조성물에는 상기 인삼 사포닌에 더하여 폴레이트 (folate), 비타민 B12 및 비타민 B6 등으로부터 선택된 하나 이상의 유효 성분을 추가로 첨가하는 것이 바람직하다.

또한, 상기 심혈관 질환에는 호모시스테인 관련 질환, 혈관 내피 손상 또는 동맥의 기능부전 등이 포함될 수 있다.

이 때 상기 인삼 사포닌은 소화 기관 내에서 메티오닌의 흡수를 억제하고 메티오닌의 대사 및 배출을 돕는 작용을 통해 상기 효능을 나타낼 수 있다.

또한, 상기 인삼 사포닌은 반응성 산소 자유 라디칼의 형성을 억제하여 내피세포의 손상을 막는 상기 효능을 나타낼 수 있다.

본 발명에서 사용한 인삼 사포닌 (GS)에는 다양한 진세노사이드류 (ginsenosides)가 포함되고, 상기 진세노사이드류에는 프로토파낙사디올 (PD) 및 그의 중간 대사물 그리고 프로토파낙사트리올 (PT) 및 그의 중간 대사물 등이 포함될 수 있다. 또한, 상기 프로토파낙사디올 (PD) 및 그의 중간 대사물 그리고 그들의 유도체들 또한 상기 프로토파낙사트리올 (PT) 및 그의 중간 대사물 그리고 그들의 유도체들도 모두 본 발명의 범주에 포함될 수 있다.

또한, 본 발명의 인삼 사포닌으로부터 분리된 심혈관 질환, 호모시스테인 관련 질환, 혈관 내피 손상 또는 동맥의 기능부전 등을 완화시키거나 이와 관련된 성분들은 모두 본 발명의 범주에 포함될 수 있다.

본 발명의 심혈관 질환에 대한 치료제 및 예방제용 약학적 조성물은 해당 용도에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 독립적으로 또는 약품 첨가제로 사용되거나, 사람에게 투여하기 적합한 기타 모든 형태로 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물에 함유될 수 있는 담체로는 증량제, 고섬유 첨가제, 캡슐화제 및 지질 등이 포함될 수 있으며, 이러한 담체들의 예는 당업계에 충분히 공지되어 있다.

본 발명의 심혈관 질환에 대한 치료 및 예방제용 약학적 조성물은 질환의 진행 정도, 나이, 성별, 신체 상태, 투여 기간, 투여 방법, 환자의 체중, 식사, 배출 속도 등에 따라 용량을 달리하여 투여될 수 있다.

바람직하게는, 상기 심혈관에 대한 치료 및 예방제용 약학적 조성물 중 인삼 사포닌은 체중 1 ㎏ 당 0.01 내지 10,000 ㎎/㎏ 범위로, 그리고 각종 진세노사이드류 화합물은 체중 1 ㎏ 당 0.01 내지 1,000 ㎎/㎏ 범위로 비경구 또는 경구 투 여될 수 있다.

이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 인삼 사포닌 및 제노사이드류의 제조

본 발명은 다양한 진세노사이드류를 포함하는 인삼 사포닌 (GS)을 타나카 등의 방법에 따라 분리하였고, 한국 인삼담배공사 (대한민국, 대전)로부터 제공받았다 (Tanaka, O. et al., Chem. Pharm. Bull. 14: 1150 ~ 1156, 1966). 도 1은 본 발명에서 사용한 진세노사이드류 (ginsenosides)의 화학 구조식을 나타낸 것이다. 이들 분자는 당을 포함하는 4개의 고리로 이루어진 스테로이드 유사 구조를 가지고, 당 부위에 따라 그 위치가 탄소 3 이면 프로토파낙사디올 (protopanaxadiol; PD) 진세노사이드, 그리고 탄소 6 이면 프로토파낙사트리올 (protopanaxatriol; PT) 진세노사이드 등으로 크게 나누어진다. 농축 GS 용액은 사용 전에 식염수를 사용하여 희석하였다.

실시예 2. 인삼 사포닌 및 제노사이드류의 투여

본 발명에서는 실험 동물로 위스타 래트 80마리 (체중 ~ 150 g)를 연구소의 표준 가이드라인에 따라 사육하고, 다시 20마리씩 4개의 실험군들로 나누어 하기 연구를 진행하였다. 상기 실험군들은 30일 및 60일 동안 물만을 준 정상 대조군, 메티오닌과 숙시닐설파티아졸 (succinylsulfathiazole; SST)을 준 메티오닌 투여군, 인삼 사포닌만의 투여군 및 인삼 사포닌, 메티오닌 및 숙시닐설파티아졸을 준 인삼 사포닌 + 메티오닌 투여군으로 구성되었다.

또한, 각 실험군에는 인삼 사포닌 (GS)이 식염수에 녹여져 15 ㎎/㎏ 용량으로 12시간 간격으로 1일 2회 30일 및 60일 동안 복강 투여되었다. 상기 인삼 사포닌은 메티오닌을 투여한지 3일째부터 투여되기 시작하며, 이 때 메티오닌은 미리 경구 투여되었다. 메티오닌에 의한 고호모시스테인증 (H-Hcy)은 메티오닌 (1.0 g/㎏ 체중/일) 및 SST (0.5 g/㎏ 체중/일)을 물에 녹이고 30일 및 60일 동안 매일 투여하여 유발시켰다. 메티오닌과 SST 은 평균 수분 섭취량에 근거하여 용량이 결정되었고, 이 때 SST 는 세균 증식 및 폴레이트 생성을 피하는 용도로 사용되었다 (Durand P. et al., FASEB J., 11: 1157 ~ 1168, 1997). 각 실험군의 동물들은 분리되어 사육되었으며 30일 및 60일이 경과한 후에 실험에 필요한 수치들이 각각 측정되었다.

실시예 3. 인삼 사포닌의 효과 조사 I

본 발명은 인삼 사포닌의 심혈관 질환에 대한 효과를 조사하기 위하여, 인삼 사포닌, 메티오닌 및 인삼 사포닌 + 메티오닌을 각각 장기 투여하고 대조군과 함께 각 실험군의 체중, 사료 섭취 및 물 섭취 정도를 다음과 같이 측정하였다.

그 결과, 대조군, 인삼 사포닌 투여군, 메티오닌 투여군 및 인삼 사포닌 + 메티오닌 투여군에서 초기 체중은 각각 140±13.3 g, 142±8.3 g, 138±10.1 g 및 141±6.7 g 으로 측정되었다. 또한 30일이 경과한 후 다시 체중을 측정하여 정상 대조군, 인삼 사포닌 투여군, 메티오닌 투여군 및 인삼 사포닌 + 메티오닌 투여군에서 각각 375.8±24.3 g, 369.3±19.1 g, 391.7±23.3 g 및 371.2±23.8 g 값을 얻었다. 또한 60일이 경과한 후 정상 대조군, 인삼 사포닌 투여군, 메티오닌 투여군 및 인삼 사포닌 + 메티오닌 투여군에서 각각 475.7±31.5 g, 475.7±28.8 g, 498.3±31.8 g 및 482.6±32.5 g 의 체중 값을 얻었다. 따라서 각 실험군 간에 서로 유의한 차이가 나타나지 않은 것을 확인하였다.

또한, 메티오닌을 투여하기 전 이들 실험군 모두에서 혈장 호모시스테인(Hcy)의 초기 수준에 유의한 차이가 없었으며, 전 실험 기간 중 물 섭취 및 사료 섭취 양에도 유의한 차이가 없는 것도 확인하였다.

실시예 4. 인삼 사포닌의 효과 조사 II

본 발명은 인삼 사포닌의 심혈관 질환에 대한 효과를 조사하기 위하여, 인삼 사포닌, 메티오닌 및 인삼 사포닌 + 메티오닌을 각각 장기 투여하고 대조군과 함께 각 실험군의 혈압 및 심장 박동을 측정하였다.

먼저 상기 혈압을 조사하기 위하여 동맥의 혈압 (AP)이 정상 상태의 동물들에서 지속적으로 기록되었다 (Miao C. Y. 및 Su D. F., J. Hypertens., 20: 1865 ~ 1872, 2002). 그 결과, 정상 대조군, 인삼 사포닌 투여군, 메티오닌 투여군 및 인삼 사포닌 + 메티오닌 투여군에서 심장 수축기 및 확장기의 혈압 (SAP 및 DAP) 및 심장 박동 (HR)을 각각 조사하여 각 실험군 간에 유의한 차이가 없는 것을 확인하였다 (표 1 참조). 또한, 맥박 등과 같은 다른 혈류 역학적 수치에도 각 실험군 간에 유의한 차이가 나타나지 않았다.

단, 상기에서 Met는 메티오닌을, SAP는 심장 수축기 혈압(㎜Hg), DAP는 심장 확장기의 혈압(㎜Hg) 및 HR은 심장 박동(심박수/분)을 의미한다.

실시예 5. 인삼 사포닌의 효과 조사 II

본 발명은 인삼 사포닌의 심혈관 질환에 대한 효과를 조사하기 위하여, 인삼 사포닌, 메티오닌 및 인삼 사포닌 + 메티오닌을 각각 장기 투여하고 대조군과 함께 각 실험군의 혈장 내 호모시스테인 (Hcy)의 농도를 측정하였다.

먼저 혈청 내 호모시스테인 (Hcy)을 측정하기 위하여, 혈액을 대퇴골 동맥으로부터 채취하고 바로 얼음으로 식힌 다음 4℃에서 3,000 ㅧ g로 20분 동안 원심분리하여 혈액 세포로부터 호모시스테인이 방출되지 않게 처리하였다. 이와 같이 얻은 혈청은 분석 전까지 -20℃ 에 보관하였다. 전체 호모시스테인의 농도는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용한 형광분석법으로 측정하였다 (Ulbink J. B. et al., J. Chromatogr. B. Biomed. Appl., 565: 441 ~ 446, 1991).

그 결과, 정상 대조군 및 인삼 사포닌 투여군에서 30일 및 60일이 경과한 후에 호모시스테인의 농도를 각각 조사하여 30일 경과 후 정상 대조군은 Hcy 농도가 7.87±2.82 μM, 인삼 사포닌 투여군은 Hcy 농도가 6.42±2.13 μM로, 그리고 60일 경과 후에는 정상 대조군은 Hcy 농도가 8.25±2.51 μM, 인삼 사포닌 투여군은 Hcy 농도가 6.32±3.16 μM인 측정값을 얻었으며 서로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

또한 30일 및 60일이 경과한 후 메티오닌 투여군에서 혈장 내 호모시스테인의 수준을 인삼 사포닌 + 메티오닌 투여군과 비교하여 조사하고, 30일 경과 후 메티오닌 투여군은 Hcy 농도가 53.87±3.72 μM, 인삼 사포닌 + 메티오닌 투여군은 Hcy 농도가 22.16±5.09 μM로, 그리고 60일 경과 후에는 메티오닌 투여군은 Hcy 농도가 75.02±8.98 μM, 인삼 사포닌 + 메티오닌 투여군은 Hcy 농도가 34.13±11.10 μM 인 측정값을 얻었다. 따라서 인삼 사포닌을 투여하면 Hcy 평균 농도가 30일 및 60일 경과 후 각각 58.8% 및 47.5% 씩 감소하는 것을 확인할 수 있었다 (도 2 참조). 그러나 인삼 사포닌만을 투여하면 혈장 내 호모시스테인 (Hcy) 농도가 전혀 영향을 받지 않으므로, 인삼 사포닌 자체가 혈장 내 Hcy 의 기초 수준에 영향을 미치는 것이 아니고 메티오닌에 의해 혈장 내 Hcy 농도가 상승되는 것을 억제하는 것임을 알 수 있었다.

실시예 6. 인삼 사포닌의 효과 조사 III

본 발명은 인삼 사포닌이 호모시스테인 관련 질환의 실험용 래트에서 혈관 운동성에 미치는 효과를 다음과 같이 조사하였다. 먼저 메티오닌을 투여하면 혈관의 노르에피네프린 (NE)에 의한 수축 반응이 증진되어 강한 수축이 나타나기 때문에, 인삼 사포닌을 장기 투여하여 노르에피네프린에 의한 대동맥의 수축이 영향을 받는지 여부를 조사하였다 (Ichida S. et al., Jpn. J. Pharmacol., 4: 361 ~ 364, 1987). 구체적으로, 인삼 사포닌, 메티오닌 및 인삼 사포닌 + 메티오닌을 각각 60일 동안 장기 투여하고 정상 대조군과 함께 각 실험군에서 내피가 있는 대동맥을 얻은 다음 0.1 mM 내지 10μM 범위에서 노르에피네프린에 의한 수축 반응을 측정하였다.

그 결과 상기 노르에피네프린을 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 300, 1,000 및 10,000 nM 농도로 각각 처리하였을 때 70 mM KCl을 100% 라고 보고 비교한 % 수축값은 정상 대조군에서 각각 0, 0, 5±5.5, 25.3±6.5, 51.1±8.7, 65.7±10.3, 77.7±7.1, 80.3±5.6, 81.9±7.5 및 83.7±9.3% 로 측정되었고, 인삼 사포닌만의 투여군에서는 0, 0.2±0.3, 1,1±0.5, 20.2±7.9, 47.5±7.1, 61.2±14.4, 78.2±13.0, 81.6±7.3, 83.3±15.6 및 88.9±9.4% 로 각각 측정되었다. 또한, 메티오닌만의 투여군에서는 0.3±0.4, 4.2±2.4, 28.3±2.7, 54.4±2.5, 87.4±3.7, 101.6±2.9, 111.6±3.6, 116.9±5.3, 120.4±5.4 및 122.1±5.6% 로 측정되었고, 인삼 사포닌 + 메티오닌 투여군에서는 0, 0, 8.3±4.0, 28.9±10.5, 64.4±6.4, 81.8±6.5, 91.6±3.3, 97.2±2.7, 98.9±2.9 및 100.4±2.6% 로 각각 측정되었다 (도 3 참조).

따라서, 노르에피네프린에 의한 수축은 정상 대조군 및 인삼 사포닌 투여군 간에 유의한 차이가 나타나지 않았다. 또한 EC₅₀ 값은 정상 대조군 및 인삼 사포닌 투여군에서 각각 6.8±0.57 nM 및 8.7±0.12 nM 인 것으로 조사되었다. 그러나 메티오닌만의 투여군에서 인삼 사포닌 + 메티오닌 투여군과 비교되는 EC₅₀ 값의 감소와 함께 노르에피네프린에 의한 수축이 투여량에 따라 상당히 증가하는 것을 관찰할 수 있었다. 이 EC₅₀ 값은 메티오닌 투여군 및 인삼 사포닌 + 메티오닌 투여군에서 각각 3.7±0.3 및 6.3±0.42로 산정되었다 (도 3 참조). 이 결과는 호모시스테인 관련 질환 (H-Hcy)을 가진 동맥이 정상 동맥보다 노르에피네프린에 더 민감하다는 기존의 연구와 일치하는 것이고, 인삼 사포닌의 장기 투여가 상기 질환을 가진 실험용 래트에서 노르에피네프린에 대한 동맥의 민감성을 억제하는 것을 보여주었다.

실시예 7. 인삼 사포닌의 효과 조사 IV

본 발명은 인삼 사포닌이 호모시스테인 관련 질환의 실험용 래트에서 혈관 운동성에 미치는 효과를 다양한 카바콜 (CCh) 농도에서 동맥 내피의 혈관 확장 반응으로 조사하였다 (Van de Voorde J. 및 Leusen L., Arch. Int. Pharmacodyn Ther., 260: 312 ~ 313, 1982).

그 결과 상기 카바콜을 10, 30, 100, 300, 1,000 및 10,000 nM 농도로 각각 투여하였을 때 70 mM KCl을 100% 라고 보고 비교한 확장값은 정상 대조군에서 각각 0, 10.5±5.3, 65.3±7.2, 80.1±6.3, 88.7±5.8 및 93.8±5.7%로, 인삼 사포닌만의 투여군에서 2.4±2.2, 25.8±10.2, 61.3±7.9, 82.3±3.7, 90.3±2.5 및 92.1±2.3% 로 측정되었다. 또한, 메티오닌만의 투여군에서 0, 7.8±2.6, 38.8±5.9, 53.2±6.8, 68.5±4.8 및 70.7±3.4%로, 인삼 사포닌 + 메티오닌 투여군에서 0, 8.2±2.1, 54.1±5.5, 71.6±4.2, 82.8±3.3 및 83.1±3.8%로 측정되었다 (도 4 참조).

따라서, 카바콜에 의한 혈관 확장은 60일 경과 후 메티오닌만의 투여군을 제외하고는 정상 대조군, 인삼 사포닌만의 투여군 및 인삼 사포닌 + 메티오닌 투여군 간에 유의한 차이가 나타나지 않았다. 또한 EC₅₀ 값은 정상 대조군, 인삼 사포닌만의 투여군 및 인삼 사포닌 + 메티오닌 투여군에서 각각 67. 1±7.3, 61.1±4.4 및 75.8±7.3 nM 인 것으로 조사되었다. 그러나 메티오닌만의 투여군에서 카바콜에 의한 혈관 확장이 투여량에 따라 상당히 감소하는 것을 관찰할 수 있었다. 이 때 EC₅₀ 값은 101.7±10.5 nM 로 산정되었다 (도 4 참조).

실시예 8. 인삼 사포닌의 효과 조사 V

본 발명은 인삼 사포닌이 동맥의 내피 변화 및 eNOS 면역반응성에 미치는 효과를 다음과 같이 조사하였다. 인삼 사포닌, 메티오닌 및 인삼 사포닌 + 메티오닌을 60일 동안 투여한 다음 대조군과 함께 각 실험군의 동맥을 분리하여 내피 상의 형태 변화를 각각 관찰하였다.

그 결과 도 5 에 나타난 바와 같이, 인삼 사포닌만의 투여군에서는 혈관 형태가 정상 대조군과 비교하여 별로 변화되지 않은 것으로 나타났다 (도 5A 참조). 반면 메티오닌만의 투여군은 전형적인 방추형이 차례로 배열되는 것이 관찰되고, 혈관의 내막이 손상되며 내층이 노출되어 내피세포가 부분적으로 소실되고 기층이 부풀어 오르는 등의 손상이 관찰되었다 (도 5B 참조). 또한 내피세포의 표면은 60일이 경과한 후에도 계속 변형이 유지되었다 (도 5B의 화살표). 이와는 반대로, 인삼 사포닌 + 메티오닌 투여군에서는 내피세포가 규칙적으로 배치되고 길어져서 정상적인 방추형을 유지하였으며, 내피세포는 부풀지 않는 것으로 관찰되었다 (도 5C 참조). eNOS 면역 반응성의 경우, 메티오닌만의 투여군에서 혈관이 정상 대조군과 비교하여 적게 염색되는 것이 관찰되었다 (도 5D 및 도 5E 참조). 대조적으로 인삼 사포닌 + 메티오닌 투여군은 eNOS 단백질의 염색 수준이 유사하여 인삼 사포닌이 내피세포를 보호하는 효과가 있는 것을 나타내었다 (도 5F 참조).

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 인삼 사포닌 (ginseng saponin; GS)을 유효 성분으로 함유하는 심혈관 질환에 대한 치료제 및 예방제에 관한 것으로서, 천연 인삼의 성분을 이용하여 인체에 부작용이 전혀 없이 호모시스테인이 관련된 각종 질환 (H-Hcy), 동맥 혈관의 내피 손상 및 동맥의 기능부전 등을 완화시키는 데 널리 적용될 수 있다.

Claims

호모시스테인의 혈장내 농도를 저하시킴에 따른 심혈관 질환 및 고호모시스테인과 관련된 질환에 대한 치료 효능을 갖는 인삼 사포닌을 유효성분으로 함유하는 호모시스테인 관련 질환, 혈관 내피 손상, 동맥의 기능부전 또는 호모시스테인 관련 질환, 혈관 내피 손상 및 동맥의 기능부전으로 이루어진 심혈관 질환에 대한 치료제 및 예방제용 약학적 조성물.
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