KR102302256B1 - 체외충격파 치료법의 남성 성기능 개선효과 또는 남성 불임 치료효과 증진용 약학 조성물 - Google Patents
체외충격파 치료법의 남성 성기능 개선효과 또는 남성 불임 치료효과 증진용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 체외충격파 치료법의 남성 성기능 개선효과 또는 남성 불임 치료효과 증진용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 산수유 추출물, 구기자 추출물, 복분자 추출물, 토사자 추출물 및 오미자 추출물을 포함하는, 체외충격파 치료법의 남성 성기능 개선효과 또는 남성 불임 치료효과 증진용 약학 조성물; 및 체외충격파 치료법과 병용되며, 산수유 추출물, 구기자 추출물, 복분자 추출물, 토사자 추출물 및 오미자 추출물을 포함하는, 발기부전 치료용 약학 조성물 또는 발기부전 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 체외충격파 치료법의 남성 성기능 개선효과 또는 남성 불임 치료효과 증진용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 산수유 추출물, 구기자 추출물, 복분자 추출물, 토사자 추출물 및 오미자 추출물을 포함하는, 체외충격파 치료법의 남성 성기능 개선효과 또는 남성 불임 치료효과 증진용 약학 조성물; 및 체외충격파 치료법과 병용되며, 산수유 추출물, 구기자 추출물, 복분자 추출물, 토사자 추출물 및 오미자 추출물을 포함하는, 발기부전 치료용 약학 조성물 또는 발기부전 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
발기부전(Erectile dysfunction, ED)은 개인의 삶의 질을 저하시키는 만성 질환이다. PDE5I(Phosphodiesterase 5 inhibitor)는 발기부전 치료를 위한 1차 약물(first-line drug) 중 하나이다. 그러나, 이러한 약물은 진성 당뇨병으로 인한 원위 혈관 질환(distal vessel disorder)과 같은 발기부전의 병리생리학적 교란을 변화시키는 것이 아니라, 단순히 발기부전의 증상을 개선하는데 그친다. PDE5I는 무반응 이외에도, 두통, 소화불량, 안면 홍조, 코 막힘 및 요통과 같은 부작용이 나타나며, 심장병을 갖는 환자에서는 사용이 제한되어 왔다. 또한, PDE5I는 당뇨병성 발기부전 환자에서 감소된 효능을 나타내며, 근본적인 치료법이 아니기 때문에 지속적인 사용이 요구된다.
최근 몇 년 동안 저강도 체외충격파 치료법(low-intensity extracorporeal shock wave treatment, Li-ESWT)이 광범위하게 사용되어, 예를 들어, 근골격계질환, 심근경색증 및 치유되지 않은 상처를 포함하는 질환의 범위에 대해 신규하고 유망한 방법으로 의료 영역에서 흥미로운 결과를 나타냈다.
비뇨기과에서는, 체외충격파 치료법이 페이로니병(Peyronie's disease)과 만성 골반 통증뿐만 아니라 발기부전에도 사용되어 왔다. Vardi et al은 2010년 초에 체외충격파 치료법에 대한 상세한 지침을 기록했다(Y, Appel B, Jacob G, Massarwi O, Gruenwald I. Can low-intensity extracorporeal shockwave therapy improve erectile function? A 6-month follow-up pilot study in patients with organic erectile dysfunction. Eur Urol 2010; 58: 243-248). 이후 몇 년 동안, 많은 연구자들이 발기부전 치료법으로 체외충격파 치료법을 사용한 연구를 발표하였으며, 체외충격파 치료법이 발기부전에 대한 긍정적인 영향을 미친다는 주요 결과를 보고하였다.
이에, 본 발명자들은 발기부전에 대한 체외충격파 치료법의 효과를 상승시킬 수 있는 방법을 개발하고자 하였으며, 체외충격파 치료법을 특정 한약재와 병용 시 우수한 발기부전 치료효과를 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 체외충격파 치료법과 병용되어 남성 성기능 개선 또는 남성 불임 치료에 상승효과를 나타내는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상술한 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 산수유 추출물, 구기자 추출물, 복분자 추출물, 토사자 추출물 및 오미자 추출물을 포함하는, 체외충격파 치료법의 남성 성기능 개선효과 또는 남성 불임 치료효과 증진용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 체외충격파 치료법과 병용되며, 산수유 추출물, 구기자 추출물, 복분자 추출물, 토사자 추출물 및 오미자 추출물을 포함하는, 발기부전 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 산수유 추출물, 구기자 추출물, 복분자 추출물, 토사자 추출물 및 오미자 추출물은 6~10 : 6~10 : 1~6 : 1~6 : 0.25~4의 중량비로 포함될 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 추출물은 물, C1 내지 C4의 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 체외충격파 치료법은 0.05 내지 0.12mJ/mm2의 에너지 수준 및 2 내지 10 Hz의 주파수로 200 내지 400회의 충격파를 처리하는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 남성 성기능 개선 또는 남성 불임 치료효과는 발기부전의 개선 또는 치료효과인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 발기부전은 발기부전은 당뇨병, 음경조직손상, 관상동맥질환, 신장병증, 신경병증, 고혈압, 동맥경화 및 고지혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 원인에 의한 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 체외충격파 치료법과 동시에(simultaneous), 별도(separate), 또는 순차적(sequential)으로 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 조성물과 체외충격파 치료법의 병용요법은 음경 내압 증가, 음경 평활근의 증가, 음경조직의 체조직(corporal tissue)에서 VEGF 발현 증가, 음경조직의 등쪽 신경에서 nNOS 발현 증가, 및 음경조직의 체조직에서 내피세포 재생 촉진으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 산수유 추출물, 구기자 추출물, 복분자 추출물, 토사자 추출물 및 오미자 추출물을 포함하는 약학 조성물은 체외충격파 치료법과 병용되어, 이들 각각의 단독 요법보다 현저히 우수한 남성 성기능 개선효과 또는 남성 불임 치료효과를 나타낸다. 또한, 본 발명의 병용요법은 치료 부위의 염증 또는 출혈 등의 부작용이 나타나지 않아 인체에 안전하게 적용될 수 있다.
도 1은 각 군의 ICP 값 및 ICP/MAP 비율을 나타낸 것으로, (A)는 해면신경 자극에 대한 반응으로 ICP를 측정하여 나타낸 것이고, (B)는 신경 자극 후 각 군의 ICP/MAP 비율을 나타낸 것이다(ICP: 음경해면체내 압력, AUC: 곡선하면적, MAP: 평균 동맥압). 데이터는 평균±SD로 나타냈다. *= DM+ESWT+KH204군과 비교한 통계적 유의성을 나타내고, **=DM군과 비교한 통계적 유의성을 나타낸다.
도 2(A)는 각 군의 Masson의 트리크롬 염색으로 평활근의 함량을 평가한 결과를 나타낸 것이고, (B)는 각 군의 평활근 및 콜라겐 섬유 비율의 평균값을 나타낸 것이다. 데이터는 평균±SD로 나타냈다. *= DM+ESWT+KH204군과 비교한 통계적 유의성을 나타내고, **=DM군과 비교한 통계적 유의성을 나타낸다.
도 3(A)는 각 그룹의 해면체에서 VEGF 발현의 IHC 염색 및 VEGF 발현의 평균 강도를 나타낸 것이고, 도 3(B)는 각 군의 등쪽 음경 신경에서 nNOS 발현의 IHC 염색 및 각 군의 nNOS 발현 수준의 평균 강도를 나타낸 것이다(IHC: 면역조직화학, VEGF: 혈관내피성장인자). 데이터는 평균±SD로 나타냈다. *= DM+ESWT+KH204군과 비교한 통계적 유의성을 나타내고, **=DM군과 비교한 통계적 유의성을 나타낸다.
도 4(A)는 웨스턴 블랏으로 평가한 각 그룹의 체조직(corporal tissue)에서의 P-eNOS 발현 및 P-eNOS/eNOS의 상대적 밴드 강도를 나타낸 것이고, 도 4(B)는 웨스턴 블랏으로 평가한 각 군의 PECAM-1 발현 및 상대적 PECAM-1/β-액틴 밴드 강도를 비교하여 나타낸 것이다. 데이터는 평균±SD로 나타냈다. *= DM+ESWT+KH204군과 비교한 통계적 유의성을 나타내고, **=DM군과 비교한 통계적 유의성을 나타낸다.
도 2(A)는 각 군의 Masson의 트리크롬 염색으로 평활근의 함량을 평가한 결과를 나타낸 것이고, (B)는 각 군의 평활근 및 콜라겐 섬유 비율의 평균값을 나타낸 것이다. 데이터는 평균±SD로 나타냈다. *= DM+ESWT+KH204군과 비교한 통계적 유의성을 나타내고, **=DM군과 비교한 통계적 유의성을 나타낸다.
도 3(A)는 각 그룹의 해면체에서 VEGF 발현의 IHC 염색 및 VEGF 발현의 평균 강도를 나타낸 것이고, 도 3(B)는 각 군의 등쪽 음경 신경에서 nNOS 발현의 IHC 염색 및 각 군의 nNOS 발현 수준의 평균 강도를 나타낸 것이다(IHC: 면역조직화학, VEGF: 혈관내피성장인자). 데이터는 평균±SD로 나타냈다. *= DM+ESWT+KH204군과 비교한 통계적 유의성을 나타내고, **=DM군과 비교한 통계적 유의성을 나타낸다.
도 4(A)는 웨스턴 블랏으로 평가한 각 그룹의 체조직(corporal tissue)에서의 P-eNOS 발현 및 P-eNOS/eNOS의 상대적 밴드 강도를 나타낸 것이고, 도 4(B)는 웨스턴 블랏으로 평가한 각 군의 PECAM-1 발현 및 상대적 PECAM-1/β-액틴 밴드 강도를 비교하여 나타낸 것이다. 데이터는 평균±SD로 나타냈다. *= DM+ESWT+KH204군과 비교한 통계적 유의성을 나타내고, **=DM군과 비교한 통계적 유의성을 나타낸다.
상술한 바와 같이, 기존의 발기부전 치료를 위한 1차 약물(first-line drug) 중 하나인 PDE5I는 진성 당뇨병으로 인한 원위 혈관 질환(distal vessel disorder)과 같은 발기부전의 병리생리학적 교란을 변화시키는 것이 아니라, 단순히 발기부전의 증상을 개선하는데 그쳐, 발기부전의 근본적인 원인을 치료할 수 있는 효과적인 치료법의 개발이 요구되고 있다.
이에, 본 발명자들은 체외충격파 치료법과 병용 시 우수한 발기부전 치료효과를 나타내는 한약재의 조합을 제공함으로써 상술한 문제의 해결방안을 모색하였다. 본 발명의 병용요법은 음경 내압 증가, 음경 평활근의 증가, 음경조직의 체조직에서 VEGF 발현 증가, 음경조직의 등쪽 신경에서 nNOS 발현 증가, 및 음경조직의 체조직에서 내피세포 재생 촉진 효과를 나타내며, 특정 조합의 한약재 추출물 조합의 투여 또는 체외충격파 치료법의 단독요법과 비교하여 상승적인 남성 성기능 개선 또는 남성 불임 치료효과를 나타낸다. 또한, 본 발명의 병용요법은 치료 부위의 염증 또는 출혈 등의 부작용이 나타나지 않아 인체에 안전하게 적용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어는 다음과 같이 정의된다.
용어 “약학 조성물(pharmaceutical composition)”은 본 발명의 5가지 한약재 추출물의 혼합물에 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들을 혼합한 혼합물을 의미한다.
용어 “담체(carrier)”는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
용어 “희석제(diluent)”는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
용어 “치료”는 이롭거나 바람직한 임상적 결과를 수득하기 위한 접근을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해서, 이롭거나 바람직한 임상적 결과는 비제한적으로, 증상의 완화, 질병 범위의 감소, 질병 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질병 진행의 지연 또는 속도의 감소, 질병 상태의 개선 또는 일시적 완화 및 경감 (부분적이거나 전체적으로), 검출가능하거나 또는 검출되지 않거나의 여부를 포함한다. 또한, “치료”는 치료를 받지 않았을 때 예상되는 생존율과 비교하여 생존율을 늘이는 것을 의미할 수도 있다. “치료”는 치료학적 치료 및 예방적 또는 예방조치 방법 모두를 가리킨다. 상기 치료들은 예방되는 장애뿐만 아니라 이미 발생한 장애에 있어서 요구되는 치료를 포함한다. 질병을 “완화(alleviating)”하는 것은 치료를 하지 않은 경우와 비교하여, 질병상태의 범위 및/또는 바람직하지 않은 임상적 징후가 감소되거나 및/또는 진행의 시간적 추이(time course)가 늦춰지거나 길어지는 것을 의미한다.
"상승적인(synergistic)"은 각 성분이 병용(조합) 투여될 때 발생되는 효과가, 단일 성분으로서 단독으로 투여될 때 발생되는 효과의 합보다 더 큰 것을 말한다[Chou and Talalay, Adv. Enzyme. Regul., 22:27-55, 1984].
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 산수유 추출물, 구기자 추출물, 복분자 추출물, 토사자 추출물 및 오미자 추출물을 포함하는, 체외충격파 치료법의 남성 성기능 개선 또는 남성 불임 치료효과 증진용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 체외충격파 치료법과 병용되며, 산수유 추출물, 구기자 추출물, 복분자 추출물, 토사자 추출물 및 오미자 추출물을 포함하는, 발기부전 치료용 약학 조성물을 제공한다.
산수유(Cornus officinalis)는 층층나무과에 속한 낙엽소교목인 산수유 열매의 육질을 건조한 것으로 맛이 시고, 따뜻한 성질을 가지고 있다. "동의보감"과 "향약집성방" 등에 따르면 강음 (强陰), 신정(腎精)과 신기(腎氣) 보강, 수렴 등의 효능이 있고 두통, 이명 (耳鳴), 해수병, 해열, 월경 과다 등의 지한(止汗) 등에도 효과를 볼 수 있다고 전하고 있다. 자양강장 등으로 일반인들에게 가장 널리 알려진 한약으로 십전대보탕 (十全大補湯), 육미지황탕 (六味地黃湯)이 있는데, 이 처방에서 산수유는 가장 중요한 약재로 사용된다.
구기자(Lycium chinense)는 낙엽관목으로 높이는 2.5 m에 달하고, 가지 끝은 아래로 늘어지며, 짧은 가지는 가시모양이며, 잎은 긴 가지 밑부분에서 2 내지 3 편식 족생하는 형태이다. 예로부터 동의보감에는 "성한(性寒), 미고(味苦), 무독(無毒)하며, 내상(內傷)의 대노(大勞)와 허흡(噓吸)을 다스리고, 근골(筋骨)을 굳세게 하며, 음(陰)을 강하게 하고 오노(五勞)와 칠상(七傷)을 다스리며 정기를 보하고 안색을 바꿔서 희게 하고 명목(明目), 안신(安神)하고 장수한다"고 전한다. 또한 본초 강목에서는 독성이 없고, 열을 식히고, 체내에 쌓인 사기, 흉부의 염증 소갈, 당뇨병, 관절, 류마티스, 신경통 등에 좋으며 오래 복용하면 근육을 건전하게 하고 전신이 상쾌하고 더위와 추위를 모르는 젊음을 찾는다고 하였고 차, 술 등 다양한 방법으로 오랫동안 이용되었다.
복분자(Rubus coreanus)는 장미과에 속한 낙엽관목인 익지 않은 복분자 딸기의 열매를 건조한 것으로 맛이 시고 따뜻한 성질을 가지고 있는 것으로, 간장과 신장을 보호하는데 그 효능이 있다. 동의보감에 의하면 복분자는 성질은 평하고 맛은 달고 시며 독이 없고 "남자의 신정 (腎精)의 허갈 (虛喝)과 여자의 무자 (無子)를 주치하고 남자의 음기를 굳세고 길게 하며 간을 도우며, 눈을 맑게 하며, 신장의 기운을 가득하게 하여 몸을 가볍게 하고, 머리털이 희어지지 않게 한다"라 기록되어 있다. 또한, 최근 연구에서 신장기능, 불임증, 음위증, 유정몽설, 강장제, 혈액 등을 맑게 해주며 간을 보하고 눈을 맑게 하는 효능이 증명되었으며 복분자 딸기의 덜 익은 열매의 가수분해성 탄닌으로서 1종의 갈로탄닌(gallotannin)과 3종의 엘라기탄닌(ellagitannin)을 분리하였으며, 이화학적 성상과 스펙트럼 데이터를 토대로 갈릭산, 2,3-(S)-HHDP-D-글루코피라노즈, 산귄(sanguiin) H-4 및 산귄 H-6를 보고하였다. 복분자의 경우 효소적 지질과 산화에 대해서도 강한 억제 활성을 나타내며 그 성분으로는 갈릭산 등의 페놀 화합물이 확인되었다. 페놀성 화합물은 식품계에 널리 분포되어 있는 2차 대사산물의 하나로서 다양한 구조와 분자량을 가지며, 이들은 페놀성 히드록실기를 가지고 있기 때문에 단백질 등의 거대분자들과 결합하는 성질을 가지며, 항산화 효과, 항균성, 아질산염 소거능 등의 생리활성 기능도 가진다.
토사자(Cuscuta chinensis)는 메꽃과에 속한 1년생 기생초본인 심새삼 및 등속식물의 씨를 건조한 것이다. 토사자는 맛이 맵고 달며 평이한 성질을 지니고 있는 것으로 항암, 강심, 혈압강하작용 및 혈당강하, 신장과 비장을 보호하는데 그 효능이 있다. 동의보감에서 는 "정력을 증강시키고 기운을 북돋우며, 요통과 무릎이 시린 증상에 효과가 좋고 달여 서 수시로 마시면, 당뇨병에 효과가 있다"라고 전하고 신농본초경에 "여러 가지 부족증을 보충해주며 기력을 더해주고 건실하게 한다. 오래 복용하면 눈이 밝아지고 장수할 수 있다"라고 전해진다.
오미자(Schisandra chinensis)는 목련과에 속하는 오미자의 성숙한 열매를 건조시킨 것으로 5가지 맛을 가지고 있어 간 기능 보호 작용과 항노화작용, 항균 작용, 대사와 면역 기능에 대한 작용을 하는데 그 효능이 있다. 동의보감에서는 폐와 신장을 보호하고 허로 (虛勞), 구갈, 번열, 해소를 고친다고 전한다. 이러한 오미자는 차, 술, 화채 등으로 다양하게 이용되고 있다.
본 발명의 용어 "추출물"은 산수유, 구기자, 복분자, 토사자 및 오미자의 추출처리에 의하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 추출물의 추출 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 방법의 비제한적인 예로는, 열수 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2 종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다.
상기 추출물의 추출용매 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 추출 용매의 비제한적인 예로는 물; 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 부틸알코올 등의 C1~C4의 저급 알코올; 글리세린, 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 다가 알코올; 및 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세톤, 벤젠, 헥산, 디에틸에테르, 디클로로메탄 등의 탄화수소계 용매; 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 상기 산수유, 구기자, 복분자, 토사자 및 오미자를 물, C1~C4의 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 C1~C4의 알코올은 에탄올일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일실시예에서는 세척 및 건조로 이물질이 제거된 산수유, 구기자, 복분자, 토사자 및 오미자를 각각 30% 에탄올로, 98±2℃에서 환류추출하였다. 필요한 경우에는 당업계에 공지된 방법에 따라 여과, 농축 및 동결건조 등의 단계를 추가적으로 거쳐 분말로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 산수유 추출물, 구기자 추출물, 복분자 추출물, 토사자 추출물 및 오미자 추출물은 각각 단독으로 추출되어 6~10 : 6~10 : 1~6 : 1~6 : 0.25~4의 중량비로 포함될 수 있고, 바람직하게는 7~9 : 7~9 : 3~5 : 3~5 : 0.5~2의 중량비로 포함될 수 있다. 5가지 한약재 추출물이 상기 중량비로 혼합된 약학 조성물은 체외충격파 치료법과 병용되어 최대 상승효과를 나타내며, 5가지 한약재가 상기 범위를 벗어난 중량비로 혼합되는 경우 상승효과가 감소하여 최적의 활성을 나타낼 수 없다.
본 발명의 약학 조성물과 병용되는 체외충격파 치료법은 0.05 내지 0.12mJ/mm2의 에너지 수준 및 2 내지 10 Hz의 주파수로 총 200 내지 400회의 충격파로 처리될 수 있으며, 이를 주당 2회 내지 4회 반복하여 수행할 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니며, 체외충격파 치료법의 수행 조건은 치료효과에 따라 당업자가 적절히 조절할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물과 병용되는 체외충격파 치료법은 생체 외(in vitro) 및 생체 내(in vivo)에서 처리 조건이 상이할 수 있다. 예를 들어, 생체 외(in vitro) 보다는 생체 내(in vivo)에서 더 높은 에너지 수준의 충격파가 전달될 수 있고, 이는 당업자가 적절하게 선택할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 남성 성기능 개선 또는 남성 불임 치료효과는 발기부전의 개선 또는 치료효과일 수 있다. 본 발명에 있어서, 발기부전은 남성 성기능 장애의 일종으로서, 남성의 성기가 발기되지 않거나 발기 상태가 지속되지 않아 성행위를 할 수 없는 상태, 즉 질환을 지칭하는 것으로, 혈관신생 과정 중 이동, 증식한 내피세포들이 분열을 계속하여 속이 빈 튜브 모양으로 성장하여 최종 혈관으로 분화하고 여기에 혈액이 들어가 혈관 생성이 완성되는 혈관형성 (tube formation)에 의하여 개선될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물 및 체외충격파 치료법의 병용요법은 혈관내피세포 특이적 단백질인 혈소판-내피세포 부착 분자-1(PECAM-1, Platelet endothelial cell adhesion molecule-1), 평활근 세포 특이적 단백질인 α-SMA(alpha-smooth muscle actin), 뉴런 특이적 단백질인 β-Ⅲ 튜불린의 발현을 증가시키고, 음경해면체 내피세포의 혈관 형성능을 개선시킨다. 즉, 본 발명에 따른 약학 조성물 및 체외충격파 치료법의 병용요법은 일시적인 혈류량 증가를 통한 발기부전 개선 효과를 꾀했던 종래의 발기부전 치료약들과는 달리 비정상화된 음경해면체의 구조를 근본적으로 해결하여 발기부전 치료효과를 가진다.
상기 발기부전은 심리적인 요인에 기인하는 심인성 발기부전과 육체적인 장애에 기인하는 기질성 발기부전으로 크게 나눌 수 있으며, 본 발명의 음경해면체 유래 엑소좀은 궁극적으로 음경의 기능을 개선시켜 심인성 및 기질성 발기부전을 모두 치료할 수 있으며, 바람직하게는 기질성 발기부전을 치료할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 기질성 발기부전은 당뇨병, 음경조직손상, 관상동맥질환, 신장병증, 신경병증, 고혈압, 동맥경화 및 고지혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 원인에 의한 발기부전일 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니며, 발기에 영향을 줄 수 있는 질병이라면 제한 없이 포함된다.
본 발명의 약학 조성물과 체외충격파 치료법의 병용요법은 음경 내압 증가, 음경 평활근의 증가, 음경조직의 체조직에서 VEGF 발현 증가, 음경조직의 등쪽 신경에서 nNOS 발현 증가, 및 음경조직의 체조직에서 내피세포 재생 촉진으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 함유될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오즈(lactose), 덱스트로즈, 수크로스(sucrose), 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에서 용어 "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질환의 진행 정도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 체외충격파 치료법과 동시에(simultaneous), 별도(separate), 또는 순차적(sequential)으로 투여될 수 있고, 단일 투여 또는 다중 투여될 수 있다. 바람직하게는 체외충격파 치료법 전에 일정기간 동안 다중 투여될 수 있다. 상기 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 체외충격파 치료법과 병용되며, 산수유 추출물, 구기자 추출물, 복분자 추출물, 토사자 추출물 및 오미자 추출물을 포함하는, 발기부전 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 건강기능식품 조성물에서 산수유 추출물, 구기자 추출물, 복분자 추출물, 토사자 추출물 및 오미자 추출물에 대한 구성 및 이의 효과에 대한 설명은 전술한 바와 동일하므로, 중복 기재에 따른 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
본 발명에서 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품 첨가물 공전"에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축 성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다.
캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분인 추출물을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 한약재 혼합 추출물과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다.
과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 혼합 생약 추출물과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
1-1. 실험 동물 및 연구 설계
본 발명에서는 체중이 270-300g인 8주령의 수컷 Sprague-Dawley 랫트(Orient Bio Co., 성남, 대한민국)를 사용하였다. 진성 당뇨병은 스트렙토조토신(시트르산 나트륨 버퍼에 용해된 50 mg/kg, pH 4.5)을 복강 내로 주입하여 유도하였다. 72시간 후, 아큐 체크 액티브 혈당 검출기(Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland)로 300mg/dL을 초과하는 혈당 수준이 측정되어 진성 당뇨병이 유도되었음을 확인하였다. 혈액 샘플은 꼬리 정맥에서 채취하였다. 랫트를 아래 표 1과 같이 5개의 군으로 10마리씩 무작위로 분류하였다. 12주 후, 모든 랫트는 해면체내 압력(intracavernosal pressure, ICP)을 측정한 다음 치료 후 마취 하에 희생시켰다.
군 | 투여 물질 및 투여 스케줄 |
DM | 50mg/kg 스트렙토조토신 |
DM+ESWT | 50mg/kg 스트렙토조토신 투여 후, 4주 이후부터 MT2000H 충격파 치료, 0.1mJ/mm2의 에너지 수준 및 120 충격/분의 빈도로 총 300회의 충격 전달, 2주 동안 1주일에 3회 실시 |
DM+KH-204 | 50mg/kg 스트렙토조토신 투여 후, 200mg/kg의 한약재 조성물(KH-204)을 1일 1회, 4주간 투여 |
DM+ESWT+KH-204 | 50mg/kg 스트렙토조토신 투여 후, 200mg/kg의 한약재 조성물(KH-204)을 1일 1회, 4주간 투여하고, 4주 이후부터 MT2000H 충격파 치료, 0.1mJ/mm2의 에너지 수준 및 120 충격/분의 빈도로 총 300회의 충격 전달, 2주 동안 1주일에 3회 실시 |
1-2. 한약재 조성물(KH-204)의 준비
한약재 조성물(KH-204)의 주성분은 다음의 5가지를 포함한다: 산수유(32%), 구기자(32%), 복분자(16%), 토사자(16%) 및 오미자(4%). 각 한약재 추출물의 품질은 고성능 액체 크로마토 그래피(HPLC)를 이용하여 확인하였다(데이터 미도시). 산수유, 구기자, 복분자, 토사자 및 오미자의 표지 화합물은 HPLC 크로마토그램에서 순서대로 각각 로가닌, 베타인, 엘라그산, 하이페로사이드(hyperoside), 시잔드린(Schizandrin)이다. 각각의 약재(20kg)를 200L의 증류수로 희석된 30% 에탄올로 추출하였고, 3시간 동안 98±2℃에서 환류시켰다. 추출물을 여과한 다음, 회전 증발기 및 분무 건조기를 이용하여 여과액으로부터 액체를 제거하였다. 5가지 한약재 추출물을 증류수에 용해한 다음 4주 동안 하루에 한번씩 8 F red Rob-Nel 카테터를 통해 경구 투여하였다.
1-3. 체외충격파 치료법(ESWT)
진성 당뇨병 유도 4주 후, DM+ESWT군 및 DM+ESWT+KH-204군의 랫트는 MT2000H 충격파 치료(유로앤텍, 화성, 대한민국)를 받았다. 마취 하에, 각각의 랫트를 앙와위(supine position)로 놓고 면도한 다음 포피를 벗겨냈다. 초음파 겔을 음경에 도포하고 충격파 어플리케이터를 음경에 두었다. 0.1mJ/mm2의 에너지 수준 및 120 충격/분의 빈도로 총 300회의 충격을 전달하였다. 이러한 과정은 2주 동안 1주일에 3회 수행하였고, 이는 임상시험에서 발기부전 환자에 사용되는 치료 과정과 유사하다.
음경해면체내압(Intracavernous Pressure, ICP)의 측정
발기력을 나타내는 지표인 ICP를 측정함으로써 각 실험군의 발기 기능을 평가하였다. 발기 기능은 모든 5개 군에 대해 치료 과정 후 1주일째에 평가하였다. 랫트를 앙와위로 놓고, 해면체, 음경의 하퇴(crus) 및 골반 신경절을 복부 횡절개를 통해 노출시켰다. 경동맥과 해면신경을 노출시켜 평균 동맥압(MAP)과 ICP를 측정하였다. PE-50 튜브를 경동맥에 삽입하여 MAP를 측정하였고, 동시에 헤파린으로 채워진 23 게이지의 나비모양 바늘을 해면체에 삽입한 후, 압력 변환기(Grass model S48K, Grass Instrument Division; Astro-Med, Inc. West Warwick, RI, USA)에 연결하여 ICP를 측정하였다. 양극성 전기 자극기를 사용하여 골반 신경절과 해면체 신경을 각각 10V에서 50초, 2.4mA에서 0.5밀리초 동안 자극하였다. ICP와 MAP는 압력 변환기(Grass Stimulator Recorder, model S48K, Grass Instrument Division, Astro-Med, West Warwick, RI, USA)를 이용하여 기록하였다. 최대 ICP를 계산하고 PowerLab 상용 데이터 수집 시스템(AD Instruments, Dunedin, New Zealand)을 이용하여 컴퓨터에 기록하였다. BD 인트라메딕 PE-50 튜브(BD, Franklin Lakes, NJ, USA)을 사용하여 MAP를 측정하였다. ICP/MAP 비율 및 MAP에 대한 곡선하면적(AUC)의 비율을 측정하여 발기기능을 평가하였다. 자극 테스트 후, 각 랫트로부터 음경을 수확하였다. 샘플을, 파라핀블록을 만들기 전에 4% 파라포름알데하이드에서 4℃로 24시간 동안 고정하였다.
도 1(A)에 나타난 바와 같이, DM군은 대조군 보다 통계학적으로 유의적으로 더 낮은 ICP 값을 나타냈으나, ESWT 처리군 및 KH-204 처리군에서는 유의적인 회복을 나타냈다. 도 1(B)에 나타난 바와 같이, 대조군, DM군, DM+ESWT군, DM+KH-204군, 및 DM+ESWT+KH-204군에 대한 평균 ICP/MAP 비율은 각각 0.88 ± 0.13, 0.25 ± 0.04, 0.47 ± 0.16, 0.40 ± 0.15, 및 0.64 ± 0.15였다. 평균 비율은 대조군 보다 DM군에서 유의적으로 더 낮았지만(p<0.01), DM군과 비교하여 ESWT 및 KH-204 처리군에서 회복되었다(p<0.05). ESWT 처리군과 KH-204 처리군의 비율 사이의 통계학적 차이는 없었다. ESWT+KH-204 처리군은 ESWT 단독 처리군과 KH-204 단독 처리군에 비해 더 높은 비율을 나타냈다(각각 p<0.05 및 p<0.05).
ESWT+KH-204 처리군의 현저한 상승효과를 보다 구체적으로 확인하기 위해, 도 1(B)의 각 군에 대한 ICP/MAP 비율값을 바탕으로, DM군 대비 ICP/MAP 비율값의 상승률(%) 실측치를 계산하여 표 2에 나타냈으며, 단독 처리군의 ICP/MAP 비율값의 상승률 실측치를 하기 콜비(Colby) 공식에 대입하여 계산된 복합 처리군의 상승률 예측치((88+60)-(88×60/100) = 95.2) 또한 표 2에 나타냈다.
[콜비 공식]
E = (A + B) - (A × B / 100)
상기 식에서, A는 활성성분 A의 약효이고, B는 활성성분 B의 약효이며, E는 예측치로 성분 A와 성분 B (A+B)가 혼합되었을 경우의 예측되는 약효이다.
DM | DM+ESWT | DM+KH204 | DM+ESWT+KH204 | |
ICP/MAP | 0.25±0.04 | 0.47±0.16 | 0.40±0.15 | 0.64±0.15 |
DM군 대비 상승률 실측치(%) |
- | 88 | 60 | 156 |
DM군 대비 상승률 예측치(%) |
- | - | - | 95.2 |
그 결과, DM+ESWT+KH204군에서 실측치가 예측치를 현저하게 뛰어넘는 매우 우수한 ICP/MAP 비율값의 상승률이 확인되었으며, 이를 통해 각각의 단독 처리군 보다 복합 처리군에서 월등히 뛰어난 발기기능 상승효과가 나타날 것으로 예상할 수 있다.
Masson 트리크롬 염색(Masson's Trichrome Staining)
체조직 절편(corporal tissue section)에 대해 Masson의 트리크롬 염색을 수행하였다. 음경 샘플의 중간 부분을 4% 포르말린에 밤새 고정하고, 세척한 후, 파라핀 포매 조직 절편(4 μm)을 위한 처리시까지 70% 알코올에서 4℃로 보관하였다. 염색 후, 이미지 프로 플러스 버전 5.0 (Mediacybernetics,Silver Spring, MD, USA)을 이용하여 조직의 색 분포를 측정했다. 이미지의 전체 색 분포를 계산한 다음, 근육 조직을 청색을 사용하여 표현했다. 콜라겐과 근육 섬유의 평균 비율을 계산했다.
도 2(A)에 나타난 바와 같이, DM군은 대조군에 비해 통계학적으로 유의적으로 더 낮은 체평활근 조직(corporal smooth muscle tissue) 및 더 높은 콜라겐 침착을 나타냈다. 도 2(B)에 나타난 바와 같이, 대조군, DM군, DM+ESWT군, DM+KH-204군, 및 DM+ESWT+KH-204군에 대한 평균 근육/콜라겐 비율±SD는 각각 0.21 ± 0.04, 0.06 ± 0.02, 0.10 ± 0.02, 0.09 ± 0.03, 및 0.15 ± 0.05였다. 평균 비율은 대조군 보다 DM군에서 유의적으로 더 낮았지만(p<0.01), DM군과 비교하여 ESWT 처리군 및 KH-204 처리군에서 회복되었다(p<0.05). ESWT+KH-204 처리군의 랫트는 각 단독 처리군 보다 더 높은 비율을 나타냈다(각각 p<0.05 및 p<0.05).
ESWT+KH-204 처리군의 현저한 상승효과를 보다 구체적으로 확인하기 위해, 도 2(B)의 각 군에 대한 평활근 및 콜라겐 섬유 비율값을 바탕으로, DM군 대비 평활근 및 콜라겐 섬유 비율의 상승률 실측치(%)를 계산하여 표 3에 나타냈으며, 각 단독 처리군의 평활근 및 콜라겐 섬유 비율의 상승률 실측치를 콜비 공식에 대입하여 계산된 복합 처리군의 상승률 예측치((66.67+50)-(66.67×50/100) = 88.33) 또한 표 3에 나타냈다.
DM | DM+ESWT | DM+KH204 | DM+ESWT+KH204 | |
평활근 및 콜라겐 섬유 비율 |
0.06±0.02 | 0.10±0.02 | 0.09±0.03 | 0.15±0.05 |
DM군 대비 상승률 실측치(%) |
- | 66.67 | 50 | 150 |
DM군 대비 상승률 예측치(%) |
- | - | - | 88.33 |
그 결과, DM+ESWT+KH204군에서 실측치가 예측치를 현저하게 뛰어넘는 매우 우수한 평활근 및 콜라겐 섬유 비율의 상승률이 확인되었으며, 이를 통해 각각의 단독 처리군 보다 복합 처리군에서 월등히 뛰어난 발기기능 상승효과가 나타날 것으로 예상할 수 있다.
VEGF 및 nNOS 발현의 면역조직화학적 분석
본 발명자들은 체조직에서의 VEGF 발현 및 등쪽 신경에서의 nNOS 발현을 평가하기 위해 면역조직화학(IHC) 염색을 수행했다. 음경 조직의 체조직 및 등쪽 신경을 다음의 1차 항체로 면역염색하였다: 등쪽 음경 신경에 대한 항-뉴런-특이적 β-III 튜불린(1:200으로 희석함, Abcam, Cambridge, MA, USA)과 항-뉴런 산화질소 합성효소(nNOS, 1:200으로 희석함; Santa Cruz Biotechnologies, Santa Cruz, CA, USA) 및 체조직에 대한 항-VEGF(1:200으로 희석함, Santa Cruz Biotechnologies). 핵을 염색하기 위해 절편에 DAPI를 처리하였다. 자이스 LSM 510 메타 공초점 현미경(Zeiss, Oberkochen, Germany)을 이용하여 디지털 이미지를 수득하였다. 평균 염색 강도는 ZEN 2009 기기(Zeiss)를 이용하여 계산하였다.
도 3(A)에 나타난 바와 같이, 대조군, DM군, DM+ESWT군, DM+KH-204군, 및 DM+ESWT+KH-204 군에 대한 VEGF 염색의 평균 강도는 각각 79.39 ± 8.33, 30.29 ± 9.43, 72.75 ± 20.45, 65.82 ± 11.61, 및 89.22 ± 14.35였다. 대조군에 비해 DM군에서 유의적으로 감소한 반면(p<0.01), ESWT 처리군 및 KH-204 처리군은 DM군에 비해 유의적으로 VEGF 염색이 회복되었다(p<0.05). ESWT+KH-204 복합 처리군은 단독 처리군에 비해 더 높은 강도를 나타냈다(각각 p<0.05 및 p<0.05).
또한, 도 3(B)에 나타난 바와 같이, DM군에서, 랫트는 통계학적으로 유의적인 nNOS-포함 신경의 감소된 양을 나타냈다. 대조군, DM군, DM+ESWT군, DM+KH-204군, 및 DM+ESWT+KH-204 군에 대한 nNOS 양성 영역의 평균 강도±SD는 각각 366.16 ± 60.95, 83.45 ± 21.64, 210.82 ± 54.16, 161.48 ± 26.68, 및 239.18 ± 50.01이었다(도 3). nNOS 발현은 DM군에서 유의적으로 감소하였으나, DM군 보다 ESWT 처리군 및 KH-204 처리군에서 유의적으로 증가하였다(p<0.05). ESWT군은 KH-204군에 비해 유의적으로 더 높은 nNOS 수준을 회복하였다(p<0.05). 복합 처리군은 단독 처리군에 비해 더 높은 수준을 나타냈다(각각 p<0.05 및 p<0.05).
ESWT+KH-204 처리군의 현저한 상승효과를 보다 구체적으로 확인하기 위해, 도 3(A)의 각 군에 대한 VEGF 발현 강도값을 바탕으로, DM군 대비 VEGF 발현 강도의 상승률 실측치(%)를 계산하여 표 4에 나타냈다. 각 군의 DM군 대비 VEGF 발현 강도의 상승률 실측치는 모두 100%를 초과하므로, 이들 값을 모두 반 값(1/2)으로 보정하였고, 보정된 값을 콜비 공식에 대입하여 계산된 복합 처리군의 상승률 예측치(%)((70.09+58.65)-(70.09×58.65/100)=87.63) 또한 표 4에 나타냈다.
DM | DM+ESWT | DM+KH204 | DM+ESWT+KH204 | |
VEGF 발현 강도 |
30.29 ± 9.43 | 72.75 ± 20.45 | 65.82 ± 11.61 | 89.22 ± 14.35 |
DM군 대비 상승률 실측치(%) |
- | 140.18 | 117.30 | 194.55 |
DM군 대비 상승률 실측치의 반 값(%) |
70.09 | 58.65 | 97.275 | |
DM군 대비 상승률 예측치(%) |
- | - | - | 87.63 |
그 결과, DM+ESWT+KH204군에서 실측치가 예측치를 뛰어넘는 매우 우수한 VEGF 발현 상승률이 확인되었으며, 이를 통해 각각의 단독 처리군 보다 복합 처리군에서 우수한 신혈관 재생 촉진의 상승효과가 나타나 발기기능을 효과적으로 개선할 수 있음을 예상할 수 있다.
또한, 도 3(B)의 각 군에 대한 nNOS 발현 강도값을 바탕으로, DM군 및 DM+ESWT+KH204군에서 DM군대비 nNOS 발현 강도의 상승률 실측치(%)를 계산하여 표 5에 나타냈다. DM군 대비 nNOS 발현 강도의 상승률 실측치가 100%를 초과하는 실험군이 있으므로, 각 군의 실측치 값을 모두 반 값(1/2)으로 보정하였고, 보정된 값을 콜비 공식에 대입하여 계산된 복합 처리군의 상승률 예측치(%)((76.315+46.755)-(76.315×46.755/100)=87.39) 또한 표 5에 나타냈다.
DM | DM+ESWT | DM+KH204 | DM+ESWT+KH204 | |
nNOS 발현 강도 |
83.45±21.64 | 210.82±54.16 | 161.48±26.26 | 239.18±50.01 |
DM군 대비 상승률 실측치(%) |
- | 152.63 | 93.51 | 186.61 |
DM군 대비 상승률 실측치의 반 값(%) |
- | 76.315 | 46.755 | 93.305 |
DM군 대비 상승률 예측치(%) |
- | - | - | 87.39 |
그 결과, DM+ESWT+KH204군에서 실측치가 예측치를 뛰어넘는 매우 우수한 nNOS 발현 상승률이 확인되었으며, 이를 통해 각각의 단독 처리군 보다 복합 처리군에서 혈관확장에 대한 상승효과가 나타나 발기기능을 효과적으로 개선할 수 있음을 예상할 수 있다.
eNOS와
PECAM
-1 발현의
웨스턴
블랏
분석
체조직에서 eNOS 및 PECAM-1 발현 수준을 웨스턴 블랏으로 평가했다. 음경해면체 조직을 프로테아제 억제제 칵테일 및 포스파타아제 억제제 칵테일 무첨가 에틸렌디아민테트라아세트산(Roche Diagnostics GmbH)을 포함하는 RIPA 버퍼(Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA)를 이용하여 균질화하였다. 생성된 용해물을 4℃에서 10분 동안 12,000×g로 원심분리하여 정제한 다음 이의 상층액을 추출하였다. 단백질은 NuPAGE 4% 내지 12% Bis-Tris 겔(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) 상에서 전기영동한 다음 니트로셀룰로오스 멤브레인으로 옮겼다. 멤브레인을 혈소판 내피세포 부착 분자-1에 대한 1차 항체(PECAM-1; 1:500으로 희석함, Abcam), 내피 산화질소 합성효소에 대한 1차 항체(eNOS, 1:1000으로 희석됨; ab5589, Abcam), 또는 인산화된 eNOS에 대한 1차 항체(Ser1177, 1:500으로 희석됨; Cell Signaling Technology)와 함께 배양했다. 그 다음, 멤브레인을 실온에서 1시간 동안 겨자무과산화효소(horseradish peroxidase)에 결합된 2차 항체와 함께 배양했다. 밴드 강도의 밀도 분석을 위해 개선된 화학발광 시약(Amersham, Arlington Heights, IL, USA)을 사용했다.
도 4(A)에 나타난 바와 같이, P-eNOS 발현은 대조군에 비해 DM군에서 유의적으로 더 낮았고(p<0.01), ESWT 처리군 및 KH-204 처리군에서 유의적으로 회복되었다(p<0.05). 대조군, DM군, DM+ESWT군, DM+KH-204군, 및 DM+ESWT+KH-204군에 대한 P-eNOS/eNOS의 평균 강도는 각각 0.34 ± 0.04, 0.14 ± 0.03, 0.22 ± 0.07, 0.23 ± 0.06, 및 0.30 ± 0.05였다. 도 4(B)에 나타난 바와 같이, 대조군, DM군, DM+ESWT군, DM+KH-204군, 및 DM+ESWT+KH-204 군에 대한 PECAM/β-액틴의 평균 강도는 각각 0.34 ± 0.05, 0.10 ± 0.03, 0.20 ± 0.06, 0.18 ± 0.05, 및 0.28 ± 0.04였다. ESWT 처리군과 KH-204 처리군은 DM군의 랫트에 비해 P-eNOS 및 PECAM 발현을 유의적으로 회복하였다(각각 p<0.05 및 p<0.05). 복합 처리군은 P-eNOS/eNOS 및 PECAM/β-액틴 비율에서 단독 처리군에 비해 더 높은 강도 및 비율을 나타냈다(각각 p<0.05 및 p<0.05).
통계 분석
계획된 동물의 수는 본 실험과 유사한 동물 실험 결과에 대한 논물을 참조한, 통계학적으로 최소 수이다. 당뇨병 모델 유도의 실패율에 따라(스트렙토조토신 투여로 당뇨병이 유도되지 않을 가능성, 약 30%,), 50마리의 랫트를 그룹으로 나누었다. 모든 데이터는 평균±표준편차(SD)로 나타냈다. 데이터는 SPSS 22.0(SPSS Inc.,Chicago, IL, USA)을 사용하여 분석했다. 데이터는 평균±표준오차로 나타냈다. 다른 그룹의 결과는 만-휘트니 U 검정을 이용하여 비교했다. 0.05 미만의 p값은 통계학적으로 유의적인 것으로 간주했다.
윤리 강령
본 발명의 모든 동물 실험은 실험동물윤리위원회의 승인을 받았다(승인번호: CUMC-2016-0310-01).
Claims (10)
- 산수유, 구기자, 복분자, 토사자 및 오미자의 에탄올 추출물을 8 : 8 : 4 : 4 : 1의 중량비로 포함하며, 체외충격파 치료법 시행 전에 투여되는, 체외충격파 치료법의 남성 성기능 개선효과 또는 남성 불임 치료효과 증진용 약학 조성물로서, 상기 체외충격파 치료법은 0.1mJ/mm2의 에너지 수준 및 2 내지 10 Hz의 주파수로 200 내지 400회의 충격파를 처리하는 것인, 체외충격파 치료법의 남성 성기능 개선효과 또는 남성 불임 치료효과 증진용 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 남성 성기능 개선 또는 남성 불임 치료효과는 발기부전의 개선 또는 치료효과인, 체외충격파 치료법의 남성 성기능 개선효과 또는 남성 불임 치료효과 증진용 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 발기부전은 당뇨병, 음경조직손상, 관상동맥질환, 신장병증, 신경병증, 고혈압, 동맥경화 및 고지혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 원인에 의한 것인, 체외충격파 치료법의 남성 성기능 개선효과 또는 남성 불임 치료효과 증진용 약학 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 조성물과 체외충격파 치료법의 병용요법은 음경 내압 증가, 음경 평활근의 증가, 음경조직의 체조직에서 VEGF 발현 증가, 음경조직의 등쪽 신경에서 nNOS 발현 증가, 및 음경조직의 체조직에서 내피세포 재생 촉진으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 활성을 나타내는 것인, 체외충격파 치료법의 남성 성기능 개선효과 또는 남성 불임 치료효과 증진용 약학 조성물.
- 체외충격파 치료법 시행 전에 투여되며,
산수유, 구기자, 복분자, 토사자 및 오미자의 에탄올 추출물을 8 : 8 : 4 : 4 : 1의 중량비로 포함하는, 발기부전 치료용 약학 조성물로서, 상기 체외충격파 치료법은 0.1mJ/mm2의 에너지 수준 및 2 내지 10 Hz의 주파수로 200 내지 400회의 충격파를 처리하는 것인, 발기부전 치료용 약학 조성물. - 체외충격파 치료법 시행 전에 투여되며,
산수유, 구기자, 복분자, 토사자 및 오미자의 에탄올 추출물을 8 : 8 : 4 : 4 : 1의 중량비로 포함하는, 발기부전 개선용 건강기능식품 조성물로서, 상기 체외충격파 치료법은 0.1mJ/mm2의 에너지 수준 및 2 내지 10 Hz의 주파수로 200 내지 400회의 충격파를 처리하는 것인, 발기부전 개선용 건강기능식품 조성물.
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European Urology Supplements, vol.27, issue.8, pp.199-200 (2018.10.05.)* |
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