KR100686950B1 - 남성 생식 기능 개선용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 남성 생식기능 및 성기능 개선을 위한 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 산수유 추출물, 구기자 추출물, 복분자 추출물, 토사자 추출물 및 오미자 추출물을 포함하고, 정자 수, 정자 운동성, 테스토스테론 호르몬 등 남성 생식기능 개선을 위한 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 조성물은 정자 수, 정자 활동성, 테스토스테론 호르몬, 성 행동, 성기능 등에 증가 효과가 있어 남성 생식기능 및 성기능 개선에 도움을 줄 수 있다.

산수유 추출물, 구기자 추출물, 복분자 추출물, 토사자 추출물, 오미자 추출물, 정자 수, 정자 활동성, 테스토스테론, 성 행동, 남성 성기능, cGMP

Description

남성 생식 기능 개선용 조성물 {A COMPOSITION FOR IMPROVING GENERATIVE OF MALE}

도 1a 및 1b는 본 발명에 따른 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물이 싸이클릭 지엠피의 농도 증가 효과를 나타낸 그래프이고,

도 2a 및 2b는 본 발명에 따른 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물이 수컷 흰 쥐의 정자 수에 미치는 효과를 나타낸 그래프이고,

도 3은 본 발명에 따른 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물이 수컷 흰 쥐의 정자 운동성에 미치는 효과를 나타낸 그래프이며,

도 4는 본 발명에 따른 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물을 투여한 수컷 흰 쥐의 혈중 총 테스토스테론 호르몬의 농도 증가 효과를 나타낸 그래프이고,

도 5는 본 발명에 따른 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물을 투여한 수컷 흰 쥐에서의 성행동 중 first mounting latency 감소 효과를 나타낸 그래프이고,

도 6은 본 발명에 따른 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물을 투여한 수컷 흰 쥐에서의 성행동 중 mounting frequency 증가 효과를 나타낸 그래프이고,

도 7은 본 발명에 따른 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물을 투여한 수 컷 흰 쥐에서의 intromission latency 감소 효과를 나타낸 그래프이고,

도 8은 본 발명에 따른 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물을 투여한 수컷 흰 쥐에서의 성행동 중 intromission frequency 증가 효과를 나타낸 그래프이고,

도 9는 본 발명에 따른 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물을 투여한 수컷 흰 쥐에서의 성행동 중 ejaculation latency 증가 효과를 나타낸 그래프이고,

도 10은 본 발명에 따른 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물을 투여한 수컷 흰 쥐에서의 성행동 중 post-ejaculation interval 감소 효과를 나타낸 그래프이고,

도 11은 본 발명에 따른 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물을 투여한 수컷 흰 쥐에서의 성행동 중 ejaculation frequency 증가 효과를 나타낸 그래프이며,

도 12는 본 발명에 따른 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물의 인체 효과 시험 시 국제 발기능 측정 설문지 (IIEF)를 이용한 일차 유효성 평가를 나타낸 그래프이며,

도 13은 본 발명에 따른 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물의 인체 효과 시험 시 국제 발기능 측정 설문지 (IIEF) 중 발기능, 성교만족도, 극치감, 성적욕구 및 전체만족도 효과를 나타낸 그래프이다.

본 발명은 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 산수유 추출물 22 내지 42 중량%, 구기자 추출물 22 내지 42 중량%, 복분자 추출물 6 내지 26 중량%, 토사자 추출물 6 내지 26 중량%, 오미자 추출물 2 내지 6 중량%를 포함하는, 정자 수, 정자의 활동성의 증강, 테스토스테론 함량 증가 등의 남성 생식기능 및 성기능 저하를 예방하거나 개선 또는 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.

세계보건기구는 불임을 외형상 건강하고 젊은 남녀가 결혼 후 정상적 동거와 피임하지 않는 성생활을 1년간 지속하였음에도 불구하고 임신되지 않는 경우라고 정의하였다. 불임의 발생빈도는 미국의 경우 정상부부의 약 15%가 불임증이며, 우리나라는 산부인과 외래 환자의 8%가 불임증이다. 불임증 환자 중 약 30%는 남성측에 불임의 원인이 있으며 20%는 남성측과 여성측 모두에게 불임의 원인이 있는 것으로 알려져 있다. 즉, 불임부부에서 남성측에 의한 불임 원인이 약 50%를 차지하며 증가 추세에 있다는 것이 일반적 의견이다. 남성불임의 원인에는 원인불명의 특발성 (idiopathic)이 전체 남성 불임증의 반 이상을 차지하고 정자 형성장애 22%, 정자 수송로 폐색 35%, 정액 성분 이상 7%, 성교이상 1%, 정자성숙부전 3% 및 내분비 이상이 2%를 차지한다. 특히, 환경오염물질의 체내축적으로 인한 정자수 감소가 가장 큰 문제로 대두되고 있으며, 이는 사회구조와 생활방식의 변화에 따른 불안, 스트레스, 피로, 부부관계의 빈도, 흡연, 환경오염 등과 같은 문제와도 영향 을 받고 있다.

남성불임에 대한 약물치료는 서양의학에서 아미노산요법, 비타민요법, 성호르몬요법 등 여러 가지 방법이 활용되고 있으나 아직까지 만족할 만한 성과는 올리지 못하고 있는 실정이다. 또한, 남성불임의 주요 원인 중의 하나인 정자감소증에 대한 치료법은 원인에 따라 전신요법, 약물에 의한 내과적 요법, 외과적 요법 그리고 각종 치료수정 요법 등으로 나누어진다.

특히, 최근에 인공수정과 체외수정의 비약적인 발전에 힘입어 과거 희망이 없던 환자에게 새로운 가능성을 제시하고 있다. 이런 외과적인 남성불임 치료법은 부고환내 정자 흡입술과 미세조작술에 의한 정자 주입법으로 구분되어진다. 전자의 경우는 주로 남성들에게 선천적으로 수정관이 결손되었을 때나 혹은 치료가 불가능한 성병일 때, 감염으로 인한 폐쇄성 무정자증을 보일 때 그리고 정관 복원수술에 실패했을 때 등에 이용되는 시술법이다. 미세조작술에 의한 정자 주입법은 정자수가 감소하거나 운동성이 없을 때, 그리고 정자 형태에 이상이 있을 때 이용하는 방법으로, 채취된 난자의 세포질 내에 직접주입 해 수정하는 방법이다. 그러나 이런 시술법은 배란을 억제하는 호르몬, 난자를 자라게 하는 호르몬, 과배란 유도체 또는 호르몬 억제제 등을 사용하여 자연적이지 않은 임신을 유도하며 그 성공률이 낮아 많은 시간과 노력, 정신적, 경제적 부담을 주고 있다. 최근에는 인간의 미성숙 정자를 인체 외부에서 키우는 '쥐아기'에 대한 연구도 활성화 되었으나 바이러스에 의한 치명적 질병, 정자의 유전자적 이상유무 등 안전성이 입증되지 않아 많은 문제를 안고 있다. 또한 이런 연구는 불임증에 대한 근본적인 원인치료가 아 닌 태아 생산의 성공률을 높이기 위한 연구였으며, 인위적인 작업으로 정자의 활동성이나 정자의 형태 등 외부적인 조건 만을 판단하여 태아를 선택한다는 윤리적·사회적 문제를 야기하고 있다.

따라서 치료의 목표는 치료수정 혹은 체외수정을 최후 수단으로 보류하고 최대한 자연임신을 목표로 하여야 하는 데는 이견이 없다.

남성 생식기능 저하의 예방 또는 치료용 조성물에 대한 다양한 연구들이 특허출원되어 있거나 등록되어 있다. 종래 기술에서는 남성 생식기능 저하를 유도하기 위해 인위적으로 정자 손상이 유발되도록 염화카드뮴을 실험동물에 경구 투여하거나 (공개특허공보 특2002-0085401), 테트라클로로디벤조-피-다이옥신을 실험동물에 처리하는 (대한민국 특허 10-0508539) 등의 방법이 이용되었다. 하지만, 모든 남성 생식기능 저하의 예방 또는 치료를 위한 효능 검색 연구가 정자의 실제 생성 기간을 고려하지 않는 등 합리적이지 못하였다. 이러한 예로, 남성의 생식기능을 향상시키는 삼백초 발효 원액 (대한민국 특허 10-0508539)에서는 실험 동물을 이용한 효능 검색 방법에서 세부적인 실험 방법에 대하여는 기술되지 않았으며, 남성 생식기능 저하의 예방 또는 치료 또는 조혈 촉진용 조성물 및 그의 제조방법 (공개특허공보 특2002-0085401)에서는 실험 동물에 액제를 경구투여한 후 1주 또는 2주 후에 정소를 적출하여 정자수 및 정자활동성 등을 관찰하였다. 또한, 남성 생식기능 저하의 예방 및 치료용 조성물 (공개특허공보 10-2005-0028475)에서는 실험 동물에 조성물을 1일 2회 l8일간 복강내 투여한 후 투여 종료 1일 후 부검하여 정자수, 정자 활동성 및 정자 활동 지속력 등을 측정하였다. 상기의 연구 방법들은 각 각의 조성물에 대한 투여 기간만을 고려하여 정자 수, 정자활동성, 정자 활동 지속력을 관찰했을 뿐, 각 조성물이 정자에 영향을 끼칠 수 있는 실제적인 기간을 고려하지 않아, 실험의 타당성 및 그 합리성에 문제의 소지가 있는 것으로 생각된다. 본 발명의 연구에서 이용한 실험 동물 랫트의 경우 정자가 생성되는 기간은 60일 정도가 소요되므로, 조성물이 정자에 미치는 영향을 관찰하기 위해서 정자의 생성 기간은 반드시 고려되어야 하는 요소이다.

이에 본 실험에서는 랫트의 정자 생성 기간을 고려하여 조성물이 정자에 미치는 영향을 알아보기 위해 조성물의 경구 투여 기간을 총 10주로 설정하고, 10주 경과 후 랫트를 희생하여 정자수, 정자 운동성, 정자의 형태학적 검사를 실시하였다.

남성불임에 관련된 연구들은 대체로 서양의학적인 시술에만 의존하여 한약재를 이용한 생약재의 연구는 뒷전으로 물러나 있다. 그럼에도 불구하고 현재 우리나라의 많은 불임증 환자들은 사회 관습적, 윤리적 이유로 불임을 치료하는 방법으로 여전히 한의학에 의존하고 있으며, 또한 많은 성공 예들이 보고 되어 있다. 그러나 현재까지 진행되어온 한의학적인 연구는 오랜 경험과 과거 문헌에 의한 임상 치료가 개별적으로 이루어지고 그 치료에 대한 문헌고찰만 있을 뿐 정확한 작용기전 및 각각의 처방에 대한 기본적이고 체계적인 연구는 전무한 상태이다.

본 발명의 목적은 남성의 생식기능 및 성기능 개선용 조성물을 제공하는 것 이다.

또한, 본 발명의 목적은 정자 수와 정자의 활동성을 증강하고 테스토스테론 함량을 증가시키는 남성 생식기능 및 성기능 저하를 예방, 개선 및 치료할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 화학적 합성제품으로 인한 부작용을 방지할 수 있고 윤리적, 사회적 문제와 상관 없이 성기능 장애 및 남성 불임증 환자들에게 투여될 수 있는 생약성분의 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 상기한 조성물을 투여하여 남성의 생식기능 및 성기능을 개선하고 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 남성의 생식기능 및 성기능 개선용 조성물을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 산수유, 구기자, 복분자, 토사자 및 오미자로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 식물 추출물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 전체 조성물 100 중량%에 대하여 산수유 추출물 22 내지 42 중량%, 구기자 추출물 22 내지 42 중량%, 복분자 추출물 6 내지 26 중량%, 토사자 추출물 6 내지 26 중량% 및 오미자 추출물 2 내지 6 중량%를 포함하 는, 정자 수 및 정자의 활동성 증강, 테스토스테론 함량 증가, 남성 성기능 저하의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.

산수유는 층층나무과에 속한 낙엽소교목인 산수유 열매의 육질을 건조한 것으로 맛이 시고, 따뜻한 성질을 가지고 있다. "동의보감"과 "향약집성방" 등에 따르면 강음 (强陰), 신정(腎精)과 신기(腎氣) 보강, 수렴 등의 효능이 있고 두통, 이명 (耳鳴), 해수병, 해열, 월경 과다 등의 지한(止汗) 등에도 효과를 볼 수 있다고 전하고 있다. 자양강장 등으로 일반인들에게 가장 널리 알려진 한약으로 십전대보탕 (十全大補湯), 육미지황탕 (六味地黃湯)이 있는데, 이 처방에서 산수유는 가장 중요한 약재로 사용된다.

구기자는 낙엽관목으로 높이는 2.5 m에 달하고, 가지 끝은 아래로 늘어지며, 짧은 가지는 가시모양이며, 잎은 긴 가지 밑 부분에서 2 내지 3 편식 족생하는 형태이다. 예로부터 동의보감에는 "성한 (性寒), 미고 (味苦), 무독 (無毒)하며, 내상 (內傷)의 대노 (大勞)와 허흡 (噓吸)을 다스리고, 근골 (筋骨)을 굳세게 하며, 음 (陰)을 강하게 하고 오노 (五勞)와 칠상 (七傷)을 다스리며 정기를 보하고 안색을 바꿔서 희게 하고 명목 (明目), 안신 (安神)하고 장수한다"고 전한다. 또한 본초 강목에서는 독성이 없고, 열을 식히고, 체내에 쌓인 사기, 흉부의 염증 소갈, 당뇨병, 관절, 류마티스, 신경통 등에 좋으며 오래 복용하면 근육을 건전하게 하고 전신이 상쾌하고 더위와 추위를 모르는 젊음을 찾는다고 하였고 차, 술 등 다양한 방법으로 오랫동안 이용되었다.

복분자는 장미과에 속한 낙엽관목인 익지 않은 복분자 딸기의 열매를 건조한 것으로 맛이 시고 따뜻한 성질을 가지고 있는 것으로, 간장과 신장을 보호하는데 그 효능이 있다. 동의보감에 의하면 복분자는 성질은 평하고 맛은 달고 시며 독이 없고 "남자의 신정 (腎精)의 허갈 (虛喝)과 여자의 무자 (無子)를 주치하고 남자의 음기를 굳세고 길게 하며 간을 도우며, 눈을 맑게 하며, 신장의 기운을 가득하게 하여 몸을 가볍게 하고, 머리털이 희어지지 않게 한다"라 기록되어 있다. 또한, 최근 연구에서 신장기능, 불임증, 음위증, 유정몽설, 강장제, 혈액 등을 맑게 해주며 간을 보하고 눈을 맑게 하는 효능이 증명되었으며 복분자 딸기의 덜 익은 열매의 가수분해성 탄닌으로서 1종의 갈로탄닌(gallotannin)과 3종의 엘라기탄닌(ellagitannin)을 분리하였으며, 이화학적 성상과 스펙트럼 데이터를 토대로 갈릭산, 2,3-(S)-HHDP-D-글루코피라노즈, 산귄(sanguiin) H-4 및 산귄 H-6를 보고하였다. 복분자의 경우 효소적 지질과 산화에 대해서도 강한 억제 활성을 나타내며 그 성분으로는 갈릭산 등의 페놀 화합물이 확인되었다. 페놀성 화합물은 식품계에 널리 분포되어 있는 2차 대사산물의 하나로서 다양한 구조와 분자량을 가지며, 이들은 페놀성 히드록실기를 가지고 있기 때문에 단백질 등의 거대분자들과 결합하는 성질을 가지며, 항산화 효과, 항균성, 아질산염 소거능 등의 생리활성 기능도 가진다.

토사자는 메꽃과에 속한 1년생 기생초본인 심새삼 및 등속식물의 씨를 건조한 것이다. 토사자는 맛이 맵고 달며 평이한 성질을 지니고 있는 것으로 항암, 강심, 혈압강하작용 및 혈당강하, 신장과 비장을 보호하는데 그 효능이 있다. 동의보 감에서는 "정력을 증강시키고 기운을 북돋우며, 요통과 무릎이 시린 증상에 효과가 좋고 달여서 수시로 마시면, 당뇨병에 효과가 있다"라고 전하고 신농본초경에 "여러 가지 부족증을 보충해주며 기력을 더해주고 건실하게 한다. 오래 복용하면 눈이 밝아지고 장수할 수 있다"라고 전해진다.

오미자는 목련과에 속하는 오미자의 성숙한 열매를 건조시킨 것으로 5가지 맛을 가지고 있어 간 기능 보호 작용과 항노화 작용, 항균 작용, 대사와 면역 기능에 대한 작용을 하는데 그 효능이 있다. 동의보감에서는 폐와 신장을 보호하고 허로 (虛勞), 구갈, 번열, 해소를 고친다고 전한다. 이러한 오미자는 차, 술, 화채 등으로 다양하게 이용되어지고 있다.

본 발명에 있어서, '남성 생식기능 및 성기능 개선'이란 통상적으로 불임을 유발할 수 있는 정자 수, 정자 활동성, 테스토스테론 호르몬, 성행동 및 성기능 등의 정상화 또는 이들의 증진을 의미한다.

본 발명에 따른 조성물은 정자 수를 증가시키고 정자의 운동성을 향상시켜 남성의 생식기능을 개선 또는 증진시킨다. 본 발명에서는 수컷 흰 쥐에게 본 발명에 따른 조성물을 경구 투여하고, 정자형성 기간을 고려하여 투여 개시 10주 후에 정자 수를 측정한 결과, 수컷 흰 쥐의 정자 수가 대조군 보다 증가하였음을 확인하였다. 또한, 본 발명의 조성물이 투여된 수컷 흰 쥐에서 채취된 정자는 정상적인 형태로 활발한 운동성을 가지는 것으로 관찰되었다. 이러한 관찰 결과는 본 발명의 조성물이 남성의 생식기능을 개선 내지는 정상화하여 불임 가능성을 저하시킬 수 있음을 의미한다.

테스토스테론은 성적 흥미, 성적 행동 빈도를 증가시키고 야간 발기 빈도를 증가시키는 남성호르몬으로, 본 발명의 남성 생식기능 및 성기능 조성물이 투여되었을때 테스토스테론 호르몬의 유의성 있는 증가가 확인되었다.

성적 흥미와 성적 행동 빈도 등을 확인하기 위하여 First mount latency, Mounting frequency, Intromission latency, Intromission frequency, Ejaculation latency, Post-ejaculatory interval 및 Ejaculation frequency가 측정되었다.

상기에서 First mount latency는 암수를 관찰 상자에 넣는 시간부터 첫 성적 행동을 보이기까지 걸린 시간이며, Mounting frequency는 최초의 삽입을 할 때까지의 mounting 횟수, Intromission latency는 최초의 mounting에서 삽입행동까지의 시간, Intromission frequency는 최초의 사정 전 삽입 행동의 횟수, Ejaculation latency는 최초의 삽입에서 사정까지의 시간, Post-ejaculatory interval은 사정 후 mounting, intromission 등의 성적 행동 재개까지의 시간, Ejaculation frequency는 최초 사정 후 반복한 사정의 횟수를 의미한다. 이러한 매개변수들의 평가에서 본 발명에 따른 조성물을 투여한 수컷 흰 쥐에서 첫 성적행동을 보인 시간과 삽입 행동까지의 시간이 단축되고 삽입 횟수가 증가하였으며 다음 성적 행동 재개까지의 시간이 단축된 결과를 나타내어 남성 성행동 변화에 대한 본 발명에 따른 조성물의 효과가 충분히 입증되었다.

본 발명에 있어서, 상기한 식물들의 추출물을 제조하는 방법으로는 물, 알코올 또는 혼합용매에 의한 추출, 중탕이나 상온에 의한 추출법 등의 일반적인 추출법을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

본 발명의 방법에 따르면, 산수유, 구기자, 복분자, 토사자 또는 오미자를 각각 또는 1종 이상을 혼합하여 증류수, 탄소수 1 내지 5의 알코올 수용액 및 헥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매로 추출하여 추출물을 얻고, 상기 추출물을 헥산, 에틸아세테이트, 또는 부탄올로 층분리하여서 분획물을 얻은 다음, 상기 분획물을 농축시켜서 남성 생식 또는 남성 성기능 개선용 조성물을 제조한다.

바람직하게는 본 발명에 따른 식물 추출물은, 예를 들면 불순물을 제거하고 잘 건조시킨 산수유, 구기자, 복분자, 토사자 및 오미자를 준비하여 4 내지 8 배의 물을 첨가하고, 100 내지 120 ℃에서 5 내지 7시간 동안 가열 추출한다. 이 추출물을 여과한 후 여액을 감압농축하고, 얻어진 농축물을 다시 추출, 여과 및 농축하는 과정을 반복 실시한다. 최종적으로 얻어진 농축액은 농축액 상태로, 또는 열풍 건조, 바람직하게는 50 내지 70 ℃에서 열풍건조하여 제조된 분말로써 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물은 전체 조성물 100 중량%에 대하여 건조 중량으로 산수유 22 내지 42 중량%, 구기자 22 내지 42 중량%, 복분자 6 내지 26 중량%, 토사자 6 내지 26 중량%, 오미자 2 내지 6 중량% 또는 이들의 혼합물을 추출하여서 제조되는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 조성물은 각각의 사용목적에 맞게 이 분야에서 알려진 통상의 방법에 의해 산제, 액제, 정제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼제, 시럽제, 또는 환제 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액 형태 등 다양한 형태로 제형화하여 사용 할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥 내, 복강 내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 비정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시 벤조에이트, 프로필 하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 상기 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.

경구투여를 위한 고형 제제에는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등의 윤활제들도 사용될 수 있다.

경구용 액상제제에는 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러가지 부형제, 예를들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다.

비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일 등의 식물성기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 주사제의 기재로는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.

본 발명에 있어서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 활성물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 상기한 조성물을 투여하여 남성의 생식기능 및 성기능을 개선하고 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여된다.

본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 경구 복용한 결과를 투여 전과 비교하여 일차 유효 성 평가 항목인 발기능과 이차 유효성 평가인 발기능, 성교만족도, 극치감, 성적욕구 및 전체만족도에 대한 설문 조사 결과, 모든 항목에서 유의적인 증가를 보여 이미 밝혀진 발기부전 치료 효능뿐 아니라 남성 성기능 개선에 탁월한 효과가 있는 것으로 나타났다.

연령대별로 구분하여 분석한 결과에서도 각 연령별 경향은 크게 차이를 나타내지 않았으며 투여전과 비교해 일차 유효성 평가 항목인 발기능, 이차유효성 평가인 모든 항목 발기능, 성교만족도, 극치감, 성적욕구 및 전체만족도에서 유의적인 증가를 보여 남성 성기능 개선 및 강화효과가 확인되었다.

본 발명에 따른 조성물을 경구 투여할 경우 테스토스테론의 혈청 중 농도가 증가된다. 혈청 내 테스토스테론의 증가는 본 발명의 조성물이 남성 성기능을 개선시킬 뿐만 아니라, 정자 수 및 정자의 운동성도 동시에 증가시켜 남성 생식기능에도 효과를 나타낼 수 있음을 나타낸다.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 기재한다. 다만, 하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 실시예일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

제조예 1 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물의 제조

제조예 1-1. 열수 추출물의 제조

불순물을 제거하고 잘 건조시킨 산수유 32 g, 구기자 32 g, 복분자 16 g, 토 사자 16 g, 오미자 4 g을 준비하여 4 내지 8 배의 물을 넣고 100 내지 120 ℃에서 3 내지 5시간 동안 환류 추출하였다. 추출물은 여과한 후 여액을 50 내지 60 ℃이하에서 감압 농축하였다. 최종적으로 50 ml의 증류수를 가하여 현탁시킨 후 동결 건조하여 25.6 g의 갈색 분말을 얻었다.

제조예 1-2. 열수 추출 후, 헥산 분획물의 제조

불순물을 제거하고 잘 건조시킨 산수유 32 g, 구기자 32 g, 복분자 16 g, 토사자 16 g, 오미자 4 g을 준비하여 4 내지 8 배의 물을 넣고 100 내지 120 ℃에서 3 내지 7시간 동안 환류 추출하였다. 얻어진 열수 추출물에 수포화 헥산 용액 300 ml를 가하여 3회 층으로 분리한 후, 헥산 층만을 모아 60 내지 70℃로 생약 추출물이 건조될 때까지 감압 농축하였다. 최종적으로 50 ml의 증류수를 가하여 현탁시킨 후 동결 건조하여 분말 상태의 조성물 2.74 g을 얻었다.

제조예 1-3. 열수 추출 후, 에틸아세테이트 분획물의 제조

불순물을 제거하고 잘 건조시킨 산수유 32 g, 구기자 32 g, 복분자 16 g, 토사자 16 g, 오미자 4 g을 준비하여 4 내지 8 배의 물을 넣고 100 내지 120 ℃에서 3 내지 5시간 동안 환류 추출하였다. 얻어진 열수 추출물에 수포화 에틸아세테이트 용액 300 ml를 가하여 3회 층으로 분리한 후, 에틸아세테이트 층만을 모아 60 내지 70℃로 생약 추출물이 건조될 때까지 감압 농축하였다. 최종적으로 50 ml의 증류수를 가하여 현탁시킨 후 동결 건조하여 분말 상태의 조성물 2.12 g을 얻었다.

제조예 1-4. 열수 추출 후, 부탄올 분획물의 제조

불순물을 제거하고 잘 건조시킨 산수유 32 g, 구기자 32 g, 복분자 16 g, 토사자 16 g, 오미자 4 g을 준비하여 4 내지 8 배의 물을 넣고 100 내지 120 ℃에서 3 내지 5시간 동안 환류 추출하였다. 얻어진 열수 추출물에 수포화 부탄올 용액 300 ml를 가하여 3회 층으로 분리한 후, 부탄올 층만을 모아 60 ~ 70℃로 생약 추출물이 건조될 때까지 감압 농축하였다. 최종적으로 50 ml의 증류수를 가하여 현탁시킨 후 동결 건조하여 분말 상태의 조성물 3.19 g을 얻었다.

제조예 2 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물의 제조

제조예 2-1. 70% 에탄올 추출물의 제조

불순물을 제거하고 잘 건조시킨 산수유 22 g, 구기자 42 g, 복분자 26 g, 토사자 26 g, 오미자 6 g을 준비하여 4 내지 8 배의 70% 에탄올 수용액을 넣고 60 내지 70 ℃에서 3 내지 5시간 동안 환류 추출하였다. 추출물은 여과한 후 여액을 50 내지 60 ℃ 이하에서 감압 농축하였다. 최종적으로 50 ml의 증류수를 가하여 현탁시킨 후 동결 건조하여 23.5 g의 갈색 분말을 얻었다.

제조예 2-2. 70% 에탄올 추출 후 헥산 분획물의 제조

불순물을 제거하고 잘 건조시킨 산수유 22 g, 구기자 42 g, 복분자 26 g, 토사자 26 g, 오미자 6 g을 준비하여 4 내지 8 배의 70% 에탄올 수용액을 넣고 60 내 지 70 ℃에서 3 내지 5시간 동안 환류 추출하였다. 얻어진 70% 에탄올 추출물에 수포화 헥산 용액 300 ml를 가하여 3회 층으로 분리한 후, 헥산 층만을 모아 60 ~ 70℃로 생약 추출물이 건조될 때까지 감압 농축하였다. 최종적으로 50 ml의 증류수를 가하여 현탁시킨 후 동결 건조하여 분말 상태의 조성물 2.01 g을 얻었다.

제조예 2-3. 70% 에탄올 추출 후 에틸아세테이트 분획물의 제조

불순물을 제거하고 잘 건조시킨 산수유 22 g, 구기자 42 g, 복분자 26 g, 토사자 26 g, 오미자 6 g을 준비하여 4 내지 8 배의 70% 에탄올 수용액을 넣고 60 내지 70 ℃에서 3 내지 5시간 동안 환류 추출하였다. 얻어진 70% 에탄올 추출물에 수포화 에틸아세테이트 용액 300 ml를 가하여 3회 층으로 분리한 후, 에틸아세테이트 층만을 모아 60 ~ 70℃로 생약 추출물이 건조될 때까지 감압 농축하였다. 최종적으로 50 ml의 증류수를 가하여 현탁시킨 후 동결 건조하여 분말 상태의 조성물 1.96 g을 얻었다.

제조예 2-4. 70% 에탄올 추출 후 부탄올 분획물의 제조

불순물을 제거하고 잘 건조시킨 산수유 22 g, 구기자 42 g, 복분자 26 g, 토사자 26 g, 오미자 6 g을 준비하여 4 내지 8 배의 70% 에탄올 수용액을 넣고 60 내지 70 ℃에서 3 내지 5시간 동안 환류 추출하였다. 얻어진 70% 에탄올 추출물에 수포화 부탄올 용액 300 ml를 가하여 3회 층으로 분리한 후, 부탄올 층만을 모아 60 ~ 70℃로 생약 추출물이 건조될 때까지 감압 농축하였다. 최종적으로 50 ml의 증류수를 가하여 현탁시킨 후 동결 건조하여 분말 상태의 조성물 2.87 g을 얻었다.

제조예 3 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물의 제조

제조예 3-1. 30% 에탄올 추출물의 제조

불순물을 제거하고 잘 건조시킨 산수유 42 g, 구기자 22 g, 복분자 6 g, 토사자 6 g, 오미자 2 g을 준비하여 4 내지 8 배의 30% 에탄올 수용액을 넣고 60 내지 70 ℃에서 3 내지 5시간 동안 환류 추출하였다. 추출물은 여과한 후 여액을 50 내지 60 ℃ 이하에서 감압 농축하였다. 최종적으로 50 ml의 증류수를 가하여 현탁시킨 후 동결 건조하여 25.3 g의 갈색 분말을 얻었다.

제조예 3-2. 30% 에탄올 추출 후 헥산 분획물의 제조

불순물을 제거하고 잘 건조시킨 산수유 42 g, 구기자 22 g, 복분자 6 g, 토사자 6 g, 오미자 2 g을 준비하여 4 내지 8 배의 30% 에탄올 수용액을 넣고 60 내지 70 ℃에서 3 내지 5시간 동안 환류 추출하였다. 얻어진 30% 에탄올 추출물에 수포화 헥산 용액 300 ml를 가하여 3회 층으로 분리한 후, 헥산 층만을 모아 60 ~ 70 ℃로 생약 추출물이 건조될 때까지 감압 농축하였다. 최종적으로 50 ml의 증류수를 가하여 현탁시킨 후 동결 건조하여 분말 상태의 조성물 2.32 g을 얻었다.

제조예 3-3. 30% 에탄올 추출 후 에틸아세테이트 분획물의 제조

불순물을 제거하고 잘 건조시킨 산수유 42 g, 구기자 22 g, 복분자 6 g, 토 사자 6 g, 오미자 2 g을 준비하여 4 내지 8 배의 30% 에탄올 수용액을 넣고 60 내지 70 ℃에서 3 내지 5시간 동안 환류 추출하였다. 얻어진 30% 에탄올 추출물에 수포화 에틸아세테이트 용액 300 ml를 가하여 3회 층으로 분리한 후, 에틸아세테이트 층만을 모아 60 ~ 70℃로 생약 추출물이 건조될 때까지 감압 농축하였다. 최종적으로 50 ml의 증류수를 가하여 현탁시킨 후 동결 건조하여 분말 상태의 조성물 1.95 g을 얻었다.

제조예 3-4. 30% 에탄올 추출 후 부탄올 분획물의 제조

불순물을 제거하고 잘 건조시킨 산수유 42 g, 구기자 22 g, 복분자 6 g, 토사자 6 g, 오미자 2 g을 준비하여 4 내지 8 배의 30% 에탄올 수용액을 넣고 60 내지 70 ℃에서 3 내지 5시간 동안 환류 추출하였다. 얻어진 30% 에탄올 추출물에 수포화 부탄올 용액 300 ml를 가하여 3회 층으로 분리한 후, 부탄올 층만을 모아 60 ~ 70℃로 생약 추출물이 건조될 때까지 감압 농축하였다. 최종적으로 50 ml의 증류수를 가하여 현탁시킨 후 동결 건조하여 분말 상태의 조성물 4.23 g을 얻었다.

제조예 4 남성 생식기능 및 성기능 개선용 조성물의 제조

제조예 4-1. 헥산 추출물의 제조

불순물을 제거하고 잘 건조시킨 산수유 32 g, 구기자 32 g, 복분자 32 g, 토사자 32 g, 오미자 32 g을 준비하여 4 내지 8 배의 헥산을 넣고 60 내지 70 ℃에서 3 내지 5시간 동안 환류 추출하였다. 추출물은 여과한 후 여액을 50 내지 60 ℃ 이 하에서 감압 농축하였다. 최종적으로 50 ml의 증류수를 가하여 현탁시킨 후 동결 건조하여 15.3 g의 갈색 분말을 얻었다.

제조예 4-2. 헥산 추출 후 에틸아세테이트 분획물의 제조

불순물을 제거하고 잘 건조시킨 산수유 32 g, 구기자 32 g, 복분자 32 g, 토사자 32 g, 오미자 32 g을 준비하여 4 내지 8 배의 헥산을 넣고 60 내지 70 ℃에서 3 내지 5시간 동안 환류 추출하였다. 얻어진 헥산 추출물에 수포화 에틸아세테이트 용액 300 ml를 가하여 3회 층분리한 후, 에틸아세테이트 층만을 모아 60 내지 70 ℃로 생약 추출물이 건조될 때까지 감압 농축하였다. 최종적으로 50 ml의 증류수를 가하여 현탁시킨 후 동결 건조하여 분말 상태의 조성물 1.23 g을 얻었다.

제조예 4-3. 헥산 추출 후 부탄올 분획물의 제조

불순물을 제거하고 잘 건조시킨 산수유 32 g, 구기자 32 g, 복분자 32 g, 토사자 32 g, 오미자 32 g을 준비하여 4 내지 8 배의 부탄올을 넣고 60 내지 70 ℃에서 3 내지 5시간 동안 환류 추출하였다. 얻어진 헥산 추출물에 수포화 부탄올 용액 300 ml를 가하여 3회 층으로 분리한 후, 부탄올 층만을 모아 60 내지 70 ℃로 생약 추출물이 건조될 때까지 감압 농축하였다. 최종적으로 50 ml의 증류수를 가하여 현탁시킨 후 동결 건조하여 분말 상태의 조성물 2.03 g을 얻었다.

실시예 1 각 제조예가 싸이클릭 지엠피(cGMP)에 미치는 영향

각 제조예에 따른 조성물이 남성 성기능 개선의 바이오마커로 이용되는 싸이클릭 지엠피(guanosine-3',5'-cyclic monophosphate, cyclic GMP, cGMP)에 미치는 영향을 확인하기 위해 R&D社의 cGMP 면역 분석 키트(Cat No. DE0600)를 사용하여 실시하였다. 실시한 결과를 도 1a 내지 도 1b에 나타내었다.

도 1a 내지 도 1b에서 보는 바와 같이, 상기 각 제조예에서 얻어진 조성물들은 cGMP의 농도를 증가시켰다. 특히 제조예 1-1에 따른 조성물의 cGMP 농도 증가가 가장 우수하였으며, 이로부터 본 발명에 따른 산수유, 구기자, 복분자, 토사자, 오미자의 배합 비율이 남성 성기능 개선에 도움을 주고 남성 성기능 개선에도 도움을 줄 수 있음을 확인할 수 있었다.

실시예 2 수컷 흰 쥐에서 정자 수 증가에 미치는 효과

제조예 1-1에 따른 조성물(KH-204)이 남성 불임의 가장 큰 원인 중에 하나인 정자 수에 미치는 영향을 확인하기 위해 수컷 흰 쥐를 이용하여 정자 수를 관찰하였다.

수컷 흰 쥐의 정자형성 기간을 고려하여 제조예 1-1의 조성물 투여 개시 10 주 후에 좌측의 고환 또는 부고환 미부를 적출하여 중량을 측정한 후에 백막을 제거하고, 10 또는 12 ml의 증류수가 들어 있는 튜브에 넣은 다음 균질기[ART-MICCRA D-8, ART)를 이용하여 균질화한 후 이 균질액을 4 내지 7 ℃에서 3분간 초음파 처리하였다. 이 균질액을 혈구계산판에 넣고 고루 퍼지도록 한 후 5분간 안정화시키고, 광학 현미경을 이용하여 200배 배율로 관찰하여 고환 당 총 정자 수를 산출하 였다. 그 결과를 도 2a 와 도 2b에 나타내었다.

도 2a에서 보는 바와 같이, KH-204는 고환에서 효과적으로 정자수를 증가시키고 있음을 알 수 있다. 도 2b는 부고환에서 KH-204의 투여에 따른 정자 수 변화 결과를 나타내는 것으로, 제조예 1-1의 조성물이 정자 수 증가에 효과적으로 관여하고 있음을 알 수 있다. ( * : 유의성을 나타내는 p-value, p < 0.05 )

실시예 3 수컷 흰 쥐에서 정자의 운동성에 미치는 효과

KH-204가 정자 운동성에 미치는 효과를 확인하기 위해 수컷 흰 쥐의 정자를 이용하여 그 정도를 확인하였다.

정자 운동성은 우측의 부고환의 미부를 5 mg/ml 소 혈청 알부민을 포함하는 Hank's balanced salt solution (pH 7.2) 10 ml에 넣고 눈썹 가위로 잘게 세절한 다음, 홈이 파진 슬라이드 글라스에 놓고 커버 글라스를 덮은 후 현미경 하에서 200배 배율로 개체 당 200 마리의 정자에 대하여 운동성 유무를 관찰하였다. 이 때 조금이라도 운동성이 있으면 양성으로 판정하였으며, 이를 도 3에 나타내었다.

도 3에서 보이는 바와 같이, 제조예 1-1에 따라 제조된 조성물은 수컷 흰 쥐에서 61 내지 183 mg/kg 농도 범위에서 농도 의존적으로 정자 운동성에 효과적으로 영향을 미치는 것으로 나타났다.

실시예 4 수컷 흰 쥐에서 정자 형태학적 검사에 미치는 영향

KH-204가 정자의 형태에 미치는 영향을 알아보기 위해 수컷 흰쥐의 우측 부 고환 미부에서 얻은 정자의 배양액을 이용하였다.

슬라이드 글라스에서 1% Eosin Y와 2:1로 잘 혼합한 후 커버글라스를 덮어 염색 표본을 만들고 각 개체 당 200 마리의 정자에 대하여 관찰을 진행하였으며, 정자의 형태는 정상(normal), 소두부(small head), 비정형 두부(amorphous head), 이중 두부/미부(Two heads/two tails), 두부의 각도 과다(excessive hook) 또는 과속(blunt hook), 미부 분리(detachied tail), 미부 접힘(folded tail), 미부단소(short tail) 등으로 분류하여 관찰하였다. 측정된 결과를 표 1에 나타내었다.

위 표에서 보는 바와 같이, 정자 형태학적 검사에서는 특이할 만한 비정상은 나타나지 않았으며, 정자 독성도 없음을 확인하였다.

실시예 5 수컷 흰 쥐의 고환 무게에 미치는 영향

제조예 1-1의 조성물 투여에 따른 수컷 흰 쥐의 고환 무게의 변화를 관찰하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다. 표 2에서 보이는 바와 같이, 고환의 무게는 대조군에 비하여 유의한 증가를 나타내었다.

실시예 6 수컷 흰 쥐에서의 혈청 중 테스토스테론 호른몬에 미치는 영향

제조예 1-1에 따른 조성물이 남성 성(性) 호르몬에 미치는 영향을 알아보기 위해 수컷 흰 쥐에서 테스토스테론 호르몬의 농도를 측정하였다.

테스토스테론 호르몬을 측정하기 위해 수컷 흰 쥐를 이용하여 제조예 1-1에 따른 추출물을 농도별로 10일 동안 경구 투여하였다. 경구 투여 종료 후, 수컷 흰 쥐를 도살하여 혈액을 채취하고 혈청을 분리한 후 테스토스테론 키트(R&D System, USA)를 이용하여 측정하였으며, 그 결과는 도 4에 나타내었다.

도 4에 나타낸 바와 같이, 제조예 1-1의 조성물을 200 내지 400 mg/kg의 농도로 투여한 흰 쥐에서 테스토스테론 호르몬이 유의성 있게 증가하였다. 반면 500 mg/kg의 높은 농도로 투여한 군에서는 오히려 테스토스테론 농도가 대조군에 비해 별 차이가 없었다. 이 결과로 보아 200 내지 400 mg/kg 투여 시 성기능 및 생식기능에 관여하는 테스토스테론 호르몬 증가에 영향을 줄 수 있음을 알 수 있다.

실시예 7 수컷 흰 쥐에서 성행동에 미치는 영향

제조예 1-1에서 얻어진 조성물의 투여에 따른 수컷의 성행위를 관찰하기 위하여 시험시료를 2주간 1일 1회 농도별 (61, 183 및 549 mg/kg)로 투여하였다. 투여개시일 및 투여 최종일에 발정 동기화시킨 암컷과 동거시키고, 동거 후 First mount latency (FML), Mounting frequency (MF), Intromission latency (IL), Intromission frequency (IF), Ejaculation latency (EL), Post-ejaculatory interval (PEI) 및 Ejaculation frequency (EF)를 관찰하였다.

암컷 흰 쥐는 케타민(40 mg/kg)을 대퇴부 근육에 투여하여 마취한 후 Waynforth HB에 의한 방법으로 좌우측의 난소를 모두 적출한 후 절개부위를 봉합하고 Povidon iodine 용액으로 소독 처치해 주고 항생제 겐타마이신을 주사하였다. 에스트로겐 (β-estradiol 3-benzoate, Sigma)을 수컷 흰 쥐와의 동거 48시간 전에 10 ㎍/kg (2 ml/kg)으로 피하 주사하였고, 동거 5 시간 전에 프로게스테론(progesterone) 500 ㎍/head를 피하주사하여 발정을 유도하였다. 에스트로겐 및 프로게스테론은 옥수수유(Sigma)에 용해하여 조제되었다.

제조예 1-1로부터 제조된 조성물을 농도 별로 수컷 흰 쥐에 경구 투여 하였을 때 수컷 흰 쥐의 성행동에 미치는 영향을 도 5 내지 도 11에 나타내었다.

도 5는 암수를 관찰 상자에 넣는 시간부터 첫 성적 행동을 보이기 까지 걸린 시간인 First mounting latency (FML)를 나타낸다. 도 5에서 나타내는 바와 같이, 2주 경구 투여 후 모든 농도에서 대조군에 비하여 약 50% 가량 단축된 양상을 나타내었다. 그 중에서 183 mg/kg의 투여군에서 가장 짧은 교미 행동 시간을 나타내었다.

도 6은 첫 성적 행동을 보인 이후 Mounting frequency (MF)를 나타낸다. 도 6에서 나타내는 바와 같이, 2주 경구 투여 후 183 mg/kg 투여군에서만 mounting frequency가 대조군에 비해 약 50% 가량 증가하였다.

도 7은 최초의 mounting에서 삽입 행동까지의 시간인 Intromission latency(IL)를 나타낸다. 도 7에서 나타내는 바와 같이, 2주 경구 투여 후 모든 농도에서 intromission latency 시간이 단축되어 제조예 1에 의한 조성물이 성적 행동에 영향을 주고 있음을 확인할 수 있었다.

도 8은 최초의 사정 전 삽입 행동의 횟수, Intromission frequency를 나타낸다. 도 8에서 나타내는 바와 같이, 2주 경구 투여 후 183 mg/kg 및 549 mg/kg의 투여군에서 대조군에 비하여 삽입 횟수가 증가하고 있음을 확인하였다. 이를 보아 제조예 1에 따른 조성물이 성기능 개선에 유효하게 작용함을 알 수 있다.

도 9는 최초의 삽입에서 사정까지의 시간인 Ejaculation latency(EL)을 나타낸다. 도 9에서 나타내는 바와 같이, 2주 경구 투여 후 183 mg/kg 및 549 mg/kg 투여군에서 최초의 삽입에서 사정에 이르는 시간이 농도에 따라 증가하고 있음을 알 수 있었다.

도 10은 사정 후 mounting, 삽입 등의 성적 행동 재개까지의 시간인 post-ejaculatory interval (PEI)을 나타낸다. 도 10에서 나타내는 바와 같이, 2주 경구 투여 후 모든 농도에서 대조군에 비하여 PEI 시간이 단축되었다. PEI 시간의 단축 결과로부터, 제조예 1에 따른 조성물이 남성 성기능 개선에 있어서 유용한 효과가 있음을 알 수 있다.

도 11은 최초 사정 후 반복한 사정의 횟수, ejaculation frequency를 나타낸다. 도 11에서 나타내는 바와 같이, 2주 경구 투여 후 61 mg/kg 및 183 mg/kg 투여군에서 대조군에 비해 최초 사정 후 반복한 사정의 횟수가 증가하였다.

앞선 실시예 6에서 제조예 1-1의 조성물 200 내지 400 mg/kg 투여군에서 테스토스테론 호르몬의 유의적인 증가를 확인하였으나 100, 500 mg/kg 투여군에서는 특이적으로 증가 양상이 나타나지 않았다. 이 결과와 유사하게 수컷 흰 쥐의 성행동 양상에서도 저용량(61 mg/kg) 및 고용량 (549 mg/kg) 투여군에서는 특이할 만한 성행동의 변화를 관찰할 수는 없었으나, 적정용량 (183 mg/kg) 투여군에서는 Mount latency(ML), Intromission latency(IL) 및 Post-ejaculation interval(PEI)의 감소와 Mount frequency(MF), Intromission frequency(IF) 및 ejaculation latency(EL)의 증가를 보여 남성 성기능 작용에 도움을 주는 것을 확인하였다.

이를 보아 제조예 1-1의 조성물을 200 내지 400 mg/kg을 경구 투여할 경우 테스토스테론의 혈청 중 농도가 증가되었으며, 이러한 결과로부터 제조예 1-1의 조성물은 남성 성기능을 개선시킬 뿐만 아니라, 정자 수 및 정자의 운동성도 동시에 증가시켜 남성 생식기능에도 효과가 있음을 알 수 있고, 남성의 성행동에도 영향을 끼치고 있음을 확인할 수 있다.

실시예 8 음경발기력 등의 성기능 개선에 대한 인체효과시험

제조예 1-1에 따른 조성물의 성기능 개선 효과를 인체에서 확인하기 위하여 상기 조성물의 복용 전후, 발기능을 측정하는 국제 설문기준 (International Index of Erectile Function)에 따라 인체 효과 시험을 실시하였다.

인체 효과 시험에 참여한 피험자는 총 110명으로 제조예 1-1의 조성물 복용군 및 위약 복용군을 각각 55명으로 하여 시험을 실시하였다. 시험에 사용한 시험 물질은 액상 제제(시럽)의 형태로 10일 동안 1일 2회 복용하도록 하였으며 시험 물질 1포 (10 g) 중 제조예 1의 추출물의 실제 성분은 4.0 g (40 %) 함유하게 제조하였다. 위약은 제조예 1의 조성물과 점도 및 색상, 향 등을 최대한 비슷하게 제작하여 동일한 용법, 용량으로 시험에 이용하였다.

최초 피험자 동의서에 서명하여 등록된 피험자는 110명이었으나, 시험 도중 제조예 1-1 복용군에서 9명 (16.4%), 위약 복용군에서 17명 (30.9%)의 탈락자가 발생하였다. 특히 위약 복용군의 탈락자 중 8명 (14.5%)은 기록 누락 및 시험 물질의 무효 등의 개인적인 이유로 복용을 중지한 사례이다.

제조예 1-1의 조성물 복용군 46명의 평균 나이는 46.55세였고, 신장 및 체중은 각각 평균 171.21 cm, 70.89 kg이었으며, 수축기 혈압은 평균 124.13 mmHg, 이완기 혈압은 평균 82.21 mmHg였다. 복용군 38명의 평균 나이는 45.88세였으며, 신장 및 체중은 각각 평균 171.15 cm, 71.02 kg이었다. 수축기 혈압은 평균 123.76 mmHg, 이완기 혈압은 평균 81.98 mmHg였다.

발기부전 병력을 제외한 의학적 병력이 없는 59명을 제외하고, 병력이 한 가지 이상인 25명의 병력 중 위장관계, 심혈관계, 폐 질환의 순서로 나타났으나, 본 시험 피험자 제외자로 선정될 만한 피험자는 없었다. 또한, 발기부전 병력을 가진 대상수는 제조예 1-1의 조성물 복용군의 경우 13명, 위약 복용군의 경우 8명이었으며, 발기부전 원인으로는 기질성이 가장 많았다.

인체 효과 시험의 유효성 평가는 시험물질의 복용 전과 복용 후의 일차 및 이차 유효성 평가 변수의 평균을 산출한 후, 평균과 표준편차 값을 제시하고 복용 후의 복용 전에 대한 paired student's t-test를 실시하여 유의성을 검증하였다.

제조예 1-1의 조성물의 경구 복용한 결과를 투여 전과 비교하여 일차 유효성 평가 항목인 발기능을 도 12에 나타내었으며, 이차 유효성 평가인 발기능, 성교만족도, 극치감, 성적욕구 및 전체만족도에 대한 설문 조사 결과를 도 13에 나타내었다.

도 12 내지 도 13에서 나타낸 바와 같이, 모든 항목에서 유의적인 증가를 보여 이미 밝혀진 발기부전 치료 효능 뿐만 아니라 남성 성기능 개선에 탁월한 효과가 있음을 알 수 있다. 위약복용군의 경우, 위약 효과에 의해 각 항목에 증가 양상을 보이긴 하였으나 유의성 있는 증가를 보이지는 않았다.

연령대별로 구분하여 분석한 결과에서도 각 연령별 경향은 크게 차이를 나타내지 않았으며 투여전과 비교해 일차 유효성 평가 항목인 발기능, 이차유효성 평가인 모든 항목 발기능, 성교만족도, 극치감, 성적욕구 및 전체만족도에서 유의적인 증가를 보여 남성 성기능 개선 및 강화효과가 있음을 확인하였다.

안전성 평가에서 지속적인 발기로 인한 약간의 곤란함은 2.17%, 성기의 민감한 부분이 둔해지는 현상은 2.17%, 설사증세는 6.52%를 나타냈으나 시험물질의 복용을 중지하거나 특별한 조치를 취할 정도의 심각한 것은 아니었다.

그러므로 KH-204는 종래에 알려진 발기 부전 작용뿐만 아니라 남성 성기능 개선에 효과가 탁월하며, 이를 권장량대로 복용할 때 인체에 유해한 영향을 끼치지 않는 안전한 물질로 판단되었다.

실시예 9 독성시험

독성시험은 식품의약품안정청 고시 제1999-61호 의약품 등의 독성시험기준에 준하여 제조예 1-1에 따라 제조된 샘플을 이용하여 흰 쥐에서 단회독성시험을 KGLP기관인 (주)켐온에서 수행하였다.

제조예 1-1에 따른 건조물을 2,000 mg/kg의 용량으로 랫트 암수에 경구 투여하고 단회투여 독성시험을 실시하였다. (주)켐온에서 실시한 시험 결과에 따르면, 시험 기간 동안 모든 동물에서 사망 동물은 관찰되지 않았고, 제조예 1-1의 조성물 투여와 관련하여 특이한 증상은 관찰되지 않았다. 또한 시험을 마친 후 부검 소견에서도 제조예 1-1의 조성물 투여로 인한 독성학적 이상 소견이 관찰되지 않아 LD₅₀의 값이 2,000 mg/kg 이상임을 확인하였다.

본 발명은 남성 생식기능 및 성기능 개선을 위한 조성물로서, 정자 수, 정자의 운동성, 테스토스테론 호르몬의 함량, 성 행동, 성 기능 등을 증가시키는 효과가 있어 화학적 합성제품의 투여로 인해 발생되는 부작용과 윤리적, 사회적인 문제 없이 성기능 장애 및 남성불임증으로 고통받는 환자 뿐만 아니라 일반인에게 남성 생식기능 및 성기능 개선에 도움을 줄 수 있다.

Claims (5)

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2. 산수유 열수 추출물, 구기자 열수 추출물, 복분자 열수 추출물, 토사자 열수 추출물 및 오미자 열수 추출물을 8:8:4:4:1의 건조 중량비로 포함하는 남성 생식 기능 개선용 조성물.
3. 제 2항에 있어서, 상기 조성물이 추가로 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 남성 생식 기능 개선용 조성물.
4. 제 2항에 있어서, 상기 조성물이 액제, 정제, 과립제 또는 환제 형태인 것을 특징으로 하는 남성 생식 기능 개선용 조성물.
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