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Verfahren zur Herstellung stabiler antacide Verbindungen enthaltender
Granulate oder Tabletten Bisher bekannte antacide Präparate enthalten Alusiniuihydroxyd
oder verwandte Verbindungen, gegebenenfalls zusammen ilt Magnesiumsalzen. Aluainiuihydroxyd
und ähnlich wirkende Verbindungen besitzen den Vorteil, daß sie bei niedrigen pH-Werten
schnell ait Säuren reagieren. Diere Reaktion setzt aber aus, wenn der pH-Wert bis
auf ungefähr 4 ansteigt, wodurch eine Alkalisierung des Mageninhaltes vermieden
wird. Außerdem besitzen Aluminiumverbindungen den Vorteil, daß sie geschmacklos,
ungiftig und nioht resorbierbar sind. Andere antacide Verbindungen sind beispielsweise
Magnesiumtrisilicat und Calciumcarbonat, die bei etwas höheren ph-Werten als die
Aluminiumverbindungen puffern und auoh teilweise resorbiert werden. Andere Magnesiumverbindungen,
wie Hydroxyde und Carbonate, werden nur in begrenztes Umfang zu den genannten Zweck
verwendet, @@ch da sie an sich als Abführsittel wirken, doch kann san sie ilt Aluminiumhydroxyd
kombinieren.
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Auoh Natriumcarbonat wird zuweilen als antaoide Verbindung verwendet,
doch
erhöht sie den pH-Wert bis über den Neutralpunkt, was zu einer erhöhten Magensaftabsonderung
führen kann. Außerdem wird diese Verbindung vollständig resorbiert und kann zu Alkalose
führen. Die meisten bisher verwendeten antaciden Verbindungen sind somit solche,
die in Wasser schwerlöslich, im Magensaft aber unter Reaktion nit Salzsäure löslich
sind.
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Versuche, diese bekannten antaciden Verbindungen in besser einnehibare
Arzneimittelfornen, wie Kautabletten oder Lutsohtabletten, zu überführen, schlugen
insoweit fehl, als sich heransstellte, daß dadurch die Reaktionsgeschwindigkeit
der antaciden Verbindungen wesentlich vermindert wird. So zeigt die nachfolgende
Tabelle, daß nach bekannten Methoden granulierte antaoide Verbindungen iit Magensäure
wesentlich langsamer reagieren als die antaciden Verbindungen selbst, welche ihrerseits
aber unangenehm einzunehmen sind. Durch Tablettieren der Granulate wird die Reaktionsgesohwindigkeit
der antaciden Verbindungen noeh weiter herabgesetzt.
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TABELLE Aktive Substanzen umgesetzte Substanz menge in % nach 5 Min.
30 Min.
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Aluminiumhydroxyd, getrocknetes Gel 18 80 Aluminiumhydroxyd, getrocknetes
Gel granuliert nit einer 4 %-igen Gelatinelösung 8 63 Aluminiumhydroxyd-Magnesiumcarbonat,
im Gemisch getrocknet (getr. Gel) 72 100
Aluminiumhydroxyd-Magnesiuscarbonat,
getrocknet und mit einer 4 %-igen Gelatinelösung granuliert 28 90 Aluminiumhydroxyd-Magnesiumcarbonat,
getrocknet und mit Zucker und Gummi Arabicum granuliert 23 95 Dihydroxy-aluminium-natriumcarbonat
72 100 Dihydroxy-aluminium-natriumcarbonat granuliert mit Zucker und 33 %-igem gummi
Arabicum 43 94 (Gemessen nach Sjögren, Pharm. Revy 62 551 1963.) Ein bekanntes Verfahren
zur Herstellung antacider Präparate, bei dem die antaciden Magnesiumverbindungen
durch ein in Wasser kolloidal lösliches, iit Polyallylsucrose quervernetztes Acrylsäurepolymer
stoilisiert werden, führt ebenfalls zu einer sehr wesentlichen Verlangsalung der
Reaktion der antaciden Verbindungen mit der Magensäure. Noch größer ist dieser Effekt
bei bekannten Präparaten, die durch Zugabe von Zucker zu einer hochkonzentrierten
wässrigen Suspension von Aluminiumhydroxyd rit einer etwa 12 eigen A1203-Konzentration,
anschließende Zugabe von Gelatine oder Stärke als Schutzkolloid, Homogenisierung
des Gemisches und Einführen von Luit sowie Trooknen bei Raumtemperatur ohne Wärmezuführung
gewonnen werden, Schließlich war es auch bereits bekannt, Kautableten unter Verwendung
von Polyäthylenglykolen zu gewinnen, doch wurden diese bisher nur zur Verarbeitung
von wasserlöslichen, resorbierbaren Stoffen benützt.
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Auigabe der Erfindung war es daher, antacide Verbindungen enthaltende
Granulate oder Tabletten zu erhalten, die infolge ihrer
vergrößerten
Arzneimittelform leichter und angenehmer einnehibar sind, andererseits aber nicht
die Nachteile bekannter Granulate iit einem Gehalt an antaciden Verbindungen aufweisen,
so daß die Reaktivität der antaoiden Verbindungen durch das Granulierungs-oder Tablettierungsveriahren
nicht oder nur unwesentlich gegenüber der ursprdngliohen Zustand der antaoiden Verbindungen
vermindert wird.
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Dieses Veriahren zur Herstellung stabiler antaoide Verbindungen enthaltender
Granulate oder Tabletten ist daduroh gekennzeichnet, daß an die antaciden Verbindungen
in eine Schmelze von Polyäthylenglykol iit einer mittleren Molekulargewicht zwischen
3000 und 10 000 einarbeitet, die so erhaltene Masse erstarren läßt und zu einer
Granulat zerkleinert und dieses gegebenenfalls in an sich bekannter Weise zu Tabletten
verpresst. Vorzugsweise verwendet ran wenigstens so viel Polyäthylenglykol wie antaoide
Verbindung.
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Die eo gewonnenen Granulate oder Tabletten besitzen den Vorteil, ebenso
schnell zu wirken wie die antaciden Verbindungen selbst.
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Außerdem sind sie in Gegensatz zu bekannten antaoide Verbindungen
enthaltenden Granulaten von angenehlei Geschmack, so daß sie ohne Zusatz von Zucker
oder anderen resorbierbaren Kohlehydraten verarbeitet werden können und daiit auch
zur Verabreichung an Karieskranke oder Diabetoskranke geeignet sind. Darüberhinaus
ist das Verfahren einfach und ohne aufwendige Apparaturen für das Austreiben von
Lösungsmittel aus der Granuliermischung durchführbar.
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Gewöhnlich wird Polyäthylenglykol nit einen Molekulargewicht von
ungefähr
6000 verwendet, wobei dieses jedoch auch durch niedrigere oder höhere Polymere nodifiziert
werden kann. Um das gewünschte mittlere Molekulargewicht zu erreichen, können auch
Mischungen von Polyäthylenglykolen verschiedener Molekulargewichte benützt werden.
Das Einarbeiten der antaciden Verbindungen in das Polyäthylenglykol wird durch Erhitzen
des letzteren bis aui Temperaturen zwischen 60 und 2000C erreicht, wonach in die
Polyäthylenglykolschmelze mit Hilie bekannter Mischvorrichtungen die antaoide Verbindung
elngeuisoht wird. Zur Tablettengewinnung aus den Granulaten kann ian übliche Tablettierungshilfsmittel
zusetzen.
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Die verwendete Polyäthylenglykolienge pro Tablette soll so groß sein,
daß die pulverförmige aktive Substanz bedeckt ist. Die hierzu eriorderliohe Menge
ist von der Teilchengröße der Substanz und deren Kontaktfläche abhängig. Bei leichteren
Subwanzen, d h. iit niedrige volumengewicht, wie z. B. Aluminiumhydroxyd und Aluminiumhydroxyd-Magnesiumcarbonat,
hat es sich erwiesen, daß das zweckmäßige Mengenverhältnis zwischen Polyäthylenglykol
und aktiver Substanz etwa 1,5 t 1 beträgt. Bei schwereren Substanzen rürren größere
Polyäthylenglykolmengen verwendet werden. Die Obergrenze der Polyäthylenglykolmenge
ist soiit durch die gewünschte Tablettengröße bestimmt, und im allgemeinen ist das
Gewichtsverhältnis von Polyäthylenglykol zu aktiver Substanz nicht größer als 3
t i. Natürlich kann dieses Mengenverhältnis ohne weiteres erhöht werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann sit Vorteil besonders für
die
Verarbeitung iolgender Antacidasubstanzen verwendet werden: Aluminiumhydroxyd, Aluminiunphosphat,
Dihydroxy-aluminiumaminoacetat, Aluminiumhydroxyd in getrockneter Gelform zusammen
iit Gelen von Magnesiuihydroxyd oder Magnesiumcarbonat, basischem Aluminiumcarbonat,
getrocknet ilt Glycin, Dihydroxy-aluminiumnatriuicarbonat, Hydroxyaluminium-natriumcarbonat-Sorbitkomplex,
Calotusoarbonat, Calciumsilicat und/oder Magnesiumtrisilicat.
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Die vorliegende Erfindung wird an Hand nachstehender Beispiele näher
erläutert.
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Beispiel i 100 g Polyäthylenglykol 6000 werden geschmolzen und bis
zu einer Temperatur von 90°C erwärmt. Die erhaltene Schmelze wird itt 75 g Dihydroxy-aluminium-natriumcarbonat
in einer Mischmaschine verwischt und geknetet, bis die Masse teigförmig ist.
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Danach wird die Masse aui einer Blech ausgebreitet und bleibt so über
Nacht stehen, wird danach zu einer Telchengröße von etwa i mm zerkleinert und itt
1,7 g Magnesiumstearat vermischt.
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Ton dieser Mischung werden Tabletten itt einem Gewicht von 0,8 t in
gewöhnlicher Weise hergestellt.
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Gemessen naoh Sjögren, Pharm. Revy 62 Seite 531 (1963) neutralisierten
Aie So hergestellten Tabletten in 5 Minuten 131 ml 0,1 n HCI und in 30 Minuten 198
il 0,1 n HCI pro Grau aktive Substanz, d.h. daß 66 % der Antacidasubstanz in 5 Minuten
und 100 % in 30 Minuten mit der Magensäure reagierten.
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Vergleichsversuche ergaben folgendes Resultat : 75 g Dihydroxyaluminium-natriumcarbonat
wurden iit 75 g Zuokerpulver veriischt und mit einer 33 %-igen Lösung Gummi Arabicum
angefeuchtet. Die erhaltene Masse wurde danach getrocknet und zu einem Granulat
in oben besohriebener Weise verarbeitet, wonach das Granulat mit 1,7 g Magnesiumstearat
vermischt und zu Tabletten mit einem Gewicht von 0,85 g verpresst wurde. In derart
hergestellten Tabletten reagierten 41 % der aktiven Substanz in 5 Minuten und 93
% in 30 Minuten iit 0,1 n HCI.
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Beispiel 2 75 g Aluminiumhydroxyd in getrockneter Gelform wurden in
eine Schmelze von 125 g Polyäthylenglykol 6000 in gleicher Weise wie in Beispiel
1 eingearbeitet. Nach des Erstarren der Masse wurde diese zu einen Granulat mit
einer Teilohengröße von ungefähr 1 n zerkleinert. Das erhaltene Granulat wurde mit
2,5 g Magnesiumstearat vermischt und in bekannter Weise zu Tabletten mit einem Gewicht
von 1,15 g verarbeitet. Die Säurenneutralisierungseigenschaften dieser Tabletten,
gemessen in gleicher Weise wie in Beispiel i, betragen : in 5 Minuten 18 %, in 30
Minuten 86 % ( die Ursprungswerte der Substanz 18 % bzw. 80 %.) In einem Vergleiohsversuch
wurden 75 g Aluminiumhydroxyd in getrockneter Gelfori iit 75 g Zuckerpulver vermischt,
und die Mischung wurde iit einer Lösung von Gummi Arabicum granuliert. Danaoh wurde
die Masse getrocknet, zu einem Granulat mit einer Teilchengröße von etwa 1 mm zerkleinert
und iit 2 g Magnesiuestearat vermischt.
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Hiervon wurden Tabletten mit eine Gewicht von 0,92 g in bekannter
Weise
hergestellt. Die so erhaltenen Tabletten ergaben folgende Neutralisationswerte :
in 5 Minuten 6 % und in 30 Minuten 33 %.
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Beispiel 3 125 g Polyäthylenglykol wurden bis auf 115°C erwärmt, und
die so erhaltene Schmelze wurde mit 75 g Aluminiumhydroxyd-Magnesiumcarbonat in
Gelform versetzt. Nach Erstarren der Masse wurde ein Granulat mit einer Teilchengröße
von ungefähr i mm hergestellt. Das Granulat wurde danach mit 2 g Magnesiumstearat
vermischt, daraus wurden Tabletten von einem Gewicht von 1 g in gewöhnlicher Weise
hergestellt. Das Raktionsvermögen dieser Tabletten beträgt in 5 Minuten 63 % und
in 30 Minuten 100 %.
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(Die Ursprungswerte der aktiven Substanz sind 72 % bzw. 100 %.) In
einem Vergleichsversuch wurden 75 g Aluminiumhydroxyd-Magnesiumcarbonat in Gelform
mit 124 g einer 50 %-igen Wasserlösung von Polyäthylenglykol 6000 angefeuchtet.Die
Masse wurde bei 45°C getrocknet und danach zu einem Granulat mit einer Teilchengröße
von etwa 1 mm zerkleinert, mit 1,5 g Magnesiumstearat versetzt und zu Tabletten
mit einem Gewicht von 0,69 verpresst.
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Das Reaktionsvermögen dieser Tabletten betrug t in 5 Minuten 29 %
und in 30 Minuten 92 %.
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Beispiel 4 75 g Magnesiumtrisilicat wurden einer Schmelze von 125
g Polyäthylenglykol 6000 einverleibt. Nach Erstarren dieser Masse wurde ein Granulat
mit einer Teilchengröße von etwa i mm hergestellt. Naoh Zusatz von 2 g Magnesiumstearat
wurden Tabletten
mit einem Gewicht von etwa 1 g in gewöhnlicher
Weise hergestellt. Das Reaktionsvermögen der Tabletten betrug : in 5 Minuten 33
% und in 30 Minuten 80 %.
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Beispiel 5 75 g Aluminiumhydroxyd-Magnesiumcarbonat in Gelform wurden
mit 129 g geschmolzenem Polyäthylenglykol 6000 vermischt, naoh dem Erstarren zu
einem Granulat mit einer Teilchengröße von etwa 1 mm zerkleinert und mit folgenden
Substanzen vermischt Mikrokristalline Cellulose 100 g Magnesiumstearat 2 g Kartoffelstärke
30 t Von dieser Mischung wurden Tabletten mit einem Gewicht von 0,83 g in gewöhnlicher
Weise hergestellt. Das Reaktionsvermögen dieser Tabletten betrug t in 9 Minuten
63 % und in 30 Minuten 100 %.
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Beispiel 6 129 g Polyäthylenglykol wurden geschmolzen und bis auf
115°C erwärmt. Die Schmelze wurde mit 73 g aluminiumhydroxyd-Magnesiumcarbonat in
Gelform versetzt. Nach dem Erstarren wurde die Masse zu einem Granulat mit einer
Teilchengröße von etwa 1 mm zerkleinert und mit 2 g Magnesiumstearat gemischt. Von
diesem Gemisch wurden dann in gewöhnlicher Weise Tabletten mit einem Gewicht von
1g hergestellt. Das Reaktionuvermögen dieser Tabletten betrug : in 9 Minuten 72
% und in 30 Minuten 100 %.