CN102071246A - 新型中药制剂的开发与评价 - Google Patents

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Abstract

细胞核受体LXR是人体49个细胞核受体中的重要成员，对胆固醇和脂肪代谢起不可替代的调节作用。调节LXR的生物活性对心脑血管阻塞，非胰岛素依赖性高血糖，免疫功能紊乱，中枢神经功能衰退等病症可能有治疗作用。使用计算机模拟对接技术和体外培养人体细胞的生物活性测定方法，我们开发出一类针对细胞核受体LXR的新型中药制剂。该类制剂具有成分简单，成本低廉，制作方便等特点。初步使用小鼠进行的急性毒理学分析未发现明显的不良反应。

Description

新型中药制剂的开发与评价
技术领域 中药制剂的制作和评价
背景技术 人参是中医药品中常用品种，对抗疲劳，增强免疫力，壮阳等效果显著，但是其药理作用的分子解释还有待确定。人参成份复杂，不同传统炮制工艺会产生不同药效，为有效成分的识别和定量带来很大困难。目前人参药理学的研究分两个方面：(1)药效的描述和解释；(2)有效成分的鉴定。其中第二个方面依赖于第一个方面的成果。对人参药效的研究，主要以活体实验为主，使用整体实验动物或离体的细胞，观察生物和化学指标的变化，所使用的人参样品多为提取混合物或单一的纯化合物。这些实验的缺陷主要是使用间接的指标进行测量，而且缺少正反面的对照药品进行平行试验，所以不同实验数据之间很难进行比较和归纳。对有效成分的研究，目前包括两个方面：主要成分的鉴定；主要代谢产物的鉴定。从人参特有的主要成分人参皂甙解析出了几十个不同化学结构，而不同品种的人参和炮制工艺产生新的成分和成分配比。主要代谢产物研究发现，人参皂甙的肠胃吸收率很低(＜4％)，而且主要代谢产物成分单一(例如化合物K)，不能圆满解释不同人参制剂之间众多不同的药效。而具备确凿实验数据的有效成分的研究屈指可数，比方具雌激素样作用，与若干细胞膜受体和离子通道作用等。但这些研究中使用的化合物大多浓度很高，以致很难在人体中实现。根据目前积累的实验数据，可以推测，人参所含的真正有效成分还有待进一步确定。这些成分应具备以下特点：(1)与药物靶位结合具高亲和力。由于人参主要成分皂甙的吸收率很低，所以少量被吸收的物质浓度很低，其药理作用应该是通过高亲和力作用位点来实现。(2)化学结构不稳定。由于炮制方法的改变，人参药效也发生变化。这暗示其中的有效成分稳定性差。(3)同时存在的结构相近成分药效可能相反。
遵循上述推测，我们探讨使用计算机辅助运算的方法来寻找人参有效成分。该计算方法应用牛顿力学，借助PAULING原子半径和实验电离常数，运算大分子内部非共价键相互作用。目前蛋白质结构通过X光衍射晶体和高分辨率核磁共振被普遍解析，包括大量结构蛋白和调节因子，这些结构信息放在公共数据库中。另外，关于人参皂甙的结构也被解析和发表。这些工作基础为计算机辅助运算，寻找高亲和力结合位点提供可能。计算机模拟对接结果初步表明，部分人参皂甙可能与若干细胞核受体产生高亲和力结合作用，激活或抑制这些受体的生物活性，从而产生相反的药效。这些进展不仅丰富了我们对人参作用的理解，而且对这些核受体的生理功能研究提供新的方向。
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发明内容 细胞核受体LXR是人体49个细胞核受体中的重要成员，对胆固醇和脂肪代谢起不可替代的调节作用。调节LXR的生物活性对心脑血管阻塞，非胰岛素依赖性高血糖，免疫功能紊乱，中枢神经功能衰退等病症可能有治疗作用。使用计算机模拟对接技术和体外培养人体细胞的生物活性测定方法，我们开发出一类针对细胞核受体LXR的新型中药制剂。该类制剂具有成分简单，成本低廉，制作方便等特点。初步使用小鼠进行的急性毒理学分析未发现明显的不良反应。
具体实施方式
举例1.
使用食用酒北京二锅头酒(酒精度56％)2500毫升，加入100克药用级氢氧化钠固体，搅拌溶解，再加入100克绞股蓝总皂甙提取物(总皂甙含量＞98％)(西安天一生物技术有限公司)，加热溶解。溶液冷却至室温后，缓慢滴加30％过氧化氢水溶液300毫升，溶液室温静置24小时，过滤白色沉淀，收集上清液，再滴加30％过氧化氢水溶液100毫升，溶液室温静置48小时，过滤溶液，收集上清。上清液用2N的稀盐酸溶液中和至pH7，40-50摄氏度减压蒸馏除去乙醇，溶液内出现油状固体。收集不溶物，干燥后粉碎收集固体，获64克绞股蓝总皂甙衍生物。
举例2.
加热溶解羟丙基乙型环糊精，获得40％水溶液，按比例加入绞股蓝总皂甙衍生物(环糊精∶皂甙衍生物＝4∶1)，加热溶解，并加热浓缩，70摄氏度抽风干燥除去水分，固体粉碎后得环糊精包合物。可以用该包合物制成口服液，硬胶囊，片剂等口服剂型。也可以用该包合物制成静脉注射液。该产品可以用于上调LXR受体生物活性。
举例3.
七十摄氏度加热40毫升去离子水，加入250毫克卡波940，搅拌溶解。绞股蓝总皂甙衍生物250毫克溶解在3毫升无水乙醇和1毫升甘油溶液中，并加入上述溶液中。在搅拌条件下，向70摄氏度溶液中依次加入2毫升丙二醇，0.5毫升吐温80，0.5克硬脂酸，100毫克维生素B3，60毫克维生素B6，120毫克熊果苷，360毫克左旋维生素C，30毫克辅酶Q，0.3毫升水溶性氮酮，水溶性复合抗菌剂，滴加三乙醇胺至pH中性，滴加少量迷迭香油，冷却后得到水溶性护肤胶。该护肤胶可以促进皮肤脂类代谢，抗皱。
举例4.
使用计算机模拟分子对接方法(Autodock4.0软件)(美国加州Scripps Institute)对人参皂甙及类似物与细胞核受体LXR相互作用进行了初步探索。(LXRalpha配体结构域晶体结构为1UHL；LXRbeta结构为1P8D，美国PDB数据库)
计算机模拟分子对接方法计算部分三萜皂甙类化合物与LXR受体相互作用的结合强度(化合物结构见说明书附图)：
Figure B2009101696226D00051
举例5.
C57BL/6系小鼠雄性12周龄36只按体重平均分为三个实验组：对照组，绞股蓝总皂甙组和衍生物组。饲料为高脂(21％)、高胆固醇(2％)，饮用水为高糖(35％果浆)(花旗山楂汁)。待测品加入饮用水，按照饮用水摄入量，待测物平均日摄入剂量为250毫克/公斤体重。喂养时间为21天。下表为三个实验组的差异。通过数据分析，可以推测衍生物组比绞股蓝总皂甙更具激活LXR受体活性。
表1实验小鼠的各项生理指标
Figure B2009101696226D00061
*经过T检验：绞股蓝组体重、摄食量和饮水量的P value分别为0.489、0.377和0.346.衍生物组体重、摄食量和饮水量的P value分别为0.279、0.135和0.431.tail＝1，type：双样本方差假设，实验数据均与对照组比较
表2实验小鼠血清和肝脏中总胆固醇和甘油三酯含量
Figure B2009101696226D00062
*经过T检验：绞股蓝组血清中总胆固醇和甘油三酯含量的P value分别为0.0133和0.498；肝脏中总胆固醇和甘油三酯含量的P value分别为0.0397和0.000266.衍生物组血清中总胆固醇和甘油三酯含量的P value分别为0.238和0.482；肝脏中总胆固醇和甘油三酯含量的P value分别为0.421和0.000541.
举例6.
使用葸醌法测量绞股蓝总皂甙和其衍生物中还原基团含量
配置80％硫酸溶液，加入葸醌(北京化学试剂公司)和硫脲(国药集团化学试剂有限公司)，终浓度分别为0.4％和1.6％，该测试液可以室温短期保存。使用称量瓶精确配置葡萄糖标准溶液，并系列稀释为每毫升0至4毫克标准液。向96孔酶标板加入50微升98％硫酸，并加入10微升标准液或待测液，再加入200微升测试液，室温放置30分钟以上，使用酶标仪在620纳米波长处测量吸光度，按标准曲线计算绞股蓝总皂甙和其衍生物中还原基团含量。
举例7.
使用高氯酸-香草醛-磷酸法测量绞股蓝总皂甙和其衍生物中皂甙元含量
配置含0.1％香草醛的70％磷酸水溶液作为测试液。使用胆固醇或人参皂甙标准物Rb1为标准物，定量配置标准液每毫升0-10毫克。取100微升标准液或待测液，加入0.2毫升高氯酸，60摄氏度水浴10分钟，加入0.5毫升测试液，60摄氏度水浴5分钟，冷却至室温后，取0.2毫升加入96孔酶标板，使用酶标仪在530或620纳米波长处测量吸光度，按标准曲线计算绞股蓝总皂甙和其衍生物中皂甙元含量。
举例8.
使用薄板层析检测绞股蓝总皂甙和其衍生物
选用25X75毫米预制硅胶层析板(青岛海洋化工厂)，展开剂为氯仿∶乙酸乙酯∶甲醇(15∶40∶20)的饱和水溶液，显色剂为10％硫酸的无水乙醇溶液，显色条件是吹风机的热吹风。
举例9.
利用体外培养的人体细胞进行的细胞核受体LXR生物测活方法
选用人体胚胎肾细胞株HEK293，培养于48孔细胞培养板，在5％二氧化碳的37摄氏度细胞培养箱中培养，使用DMEM培养基和10％胎牛血清。在细胞覆盖20％培养表面时，使用磷酸钙沉淀法转染LXR和RXRalpha表达质粒和报告基因质粒。每48孔板转染10-20微克报告基因质粒(LXRE-c-fos启动子-萤火虫荧光素酶)(Promega pGL3载体)，0.2微克转染内控报告基因(CMV启动子-海肾荧光素酶)(Promega载体)，2微克LXR表达质粒(pSG5-hLXRalpha或rLXRbeta)(Strategene载体)，2微克RXRalpha表达质粒(pSG5-hRXRalpha)(Strategene载体)。转染6小时后，更换培养液，可选用无血清培养基，
并添加重组表面生长因子，维持细胞生长状态。六小时后向培养基添加待测物。如果待测物溶解在乙醇中，最终乙醇浓度不超过0.2％。二十四至三十六小时后，使用双荧光酶测试盒(Promega公司)和发光仪(西安)检测细胞报告基因表达水平。
举例10.
使用小鼠进行口服急性毒性实验，测定绞股蓝总皂甙衍生物的急性毒性。本实验用ICR系小鼠，雌雄各10只，体重19-22g，屏障环境饲养(饲养间换气15次/小时。室温22-24℃，湿度40-60％，12小时明暗人工照明)。绞股蓝总皂甙衍生物悬浮液0.39g/mL按每公斤体重0.25mL经灌胃针管灌饲后7天内无动物死亡，也未发现可观察到的中毒表现，半数致死量大于每公斤体重9.61克。

Claims (7)

1.使用体外培养的人体细胞对细胞核受体肝脏X受体(LXR)进行生物转录活性测定，来确定中药制剂的药效。
2.使用含氢氧化钠，乙醇和过氧化氢的水溶液制备天然三萜类提取物的衍生物的方法，来提高中药制剂的药用价值。
3.权限2中水溶液中氢氧化钠含量范围为1％-20％，乙醇含量范围为10-80％，过氧化氢含量范围为1-10％。
4.权限3中水溶液中氢氧化钠含量为4％，乙醇含量为50％，过氧化氢含量为4％。
5.权限1-4中三萜类提取物的含量与相应的氢氧化钠含量一致。
6.权限5中三萜类化合物包括人参提取物，绞股蓝提取物，灵芝提取物，黄芪提取物，和其他补气类中药提取物。
7.权限2中的药用价值，包括调节LXR生物活性的药效，比如减少动脉内壁的胆固醇积累，调节免疫系统，改善中枢神经系统，改善非胰岛素依赖型糖尿病的病症。
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