JP2013529656A - ピラジン誘導体、その製造方法及びその医薬用途 - Google Patents
ピラジン誘導体、その製造方法及びその医薬用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013529656A JP2013529656A JP2013516986A JP2013516986A JP2013529656A JP 2013529656 A JP2013529656 A JP 2013529656A JP 2013516986 A JP2013516986 A JP 2013516986A JP 2013516986 A JP2013516986 A JP 2013516986A JP 2013529656 A JP2013529656 A JP 2013529656A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- pyrazine derivative
- pyrazine
- derivative according
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 CCN=C=C(C)C(C(CC=C1C(C)C1)=C(C)CC1)=CCC(C)C(C(*)C2C(C)C2)=C1C=CC=CC Chemical compound CCN=C=C(C)C(C(CC=C1C(C)C1)=C(C)CC1)=CCC(C)C(C(*)C2C(C)C2)=C1C=CC=CC 0.000 description 3
- IGFKDUHYJYZRDX-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(C)c(COC(c2nc(C)c(C)nc2C)=O)nc1C Chemical compound Cc1nc(C)c(COC(c2nc(C)c(C)nc2C)=O)nc1C IGFKDUHYJYZRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、フリーラジカル(free radicals)の過剰又は血栓形成により起こす神経系疾患、心臓・脳血管疾患、後退性老化疾患、代謝性疾患などの治療と予防のためのピラジン(Pyrazine)誘導体、その製造方法及びその医薬用途に関する。
酸素は人間や動物の生命にとって大切な物質である。正常代謝の一部として、多種の活性酸素(ROS)が発生するが、人体で多種の活性酸素を除去するシステムが備わっている。通常代謝で、活性酸素生成量が人体組織におけるその代謝機能より低いが、防御系の処理能力を超え(例えば放射、環境、鉄イオン過剰等)、又はこれらのシステムにトラブルが起こる場合(例えば、先天性欠損)、活性酸素が細胞や組織に損害を与え、様々な病気、死亡までを起こす。蛋白質、脂肪及びDNAが全部ROSの酸化基質で、毎日、人体に入る1012個酸素分子の内、1/100が蛋白質に、1/200がDNAに、特に自然抵抗力が低下する場合、このようなDNA、蛋白質及び脂質に対する破壊が活性酸素を有害させる。
通常、体内には、フリーラジカルに対する組織防御機構がフリーラジカルによる損害から自体を有効的に保護できる。疾病の場合、一部除去から逃げた損害性フリーラジカル及びその生成物が細胞DNA、蛋白質、脂質に作用し、DNA損傷と細胞膜脂質過酸化させる。該当活性酸素(ROS)生成する状態を酸化ストレス(oxidative stress)と呼び、DNA、細胞分化に影響を与え、細胞死亡を起こり、多くの疾病の誘因と考えられます。
アテローム性動脈硬化と血栓栓子の形成より、脳卒中を起こす、先進国において、脳血管疾患が、心臓病、腫瘍の次いで、死亡原因の第三位である。65歳の世代で、5%が脳卒中を患っている。アメリカでは、年毎50万以上の人が脳卒中を患い、その中、70〜85%が虚血性脳卒中で、死亡率が15〜33%である。今まで急性虚血性脳卒中の治療法は細胞保護と血栓溶解であり、細胞保護は虚血再潅流期間で細胞が死滅しないように保護し、血栓溶解は脳卒中初期、血栓溶解薬を使用し血管を通させる。色々研究したが、脳卒中は依然として、危険性が 高い疾患の一つでもある。確実に血栓溶解且つ細胞保護作用を持つ薬剤がまだなかったことが主因である。
パーキンソン病(PD)は、線条体黒質の変性により、ドパミンが減少し、静止振戦、筋緊張、運動緩徐、姿勢反射障害等の症状を起こる病気である。その病因は黒質―線状体のドパミン産生ニューロンの崩壊にやおる線状体ドパミンの枯渇に起因することが知られている。だが、黒質変性の原因がまだ明確ではないが、多くの研究で、酸化ストレスがパーキンソン病の重要な要因と考えられる。
研究で、多くの化学物質がフリーラジカル除去機能を持っていることが明らかにされている。ニトロン系化合物は強い抗酸化性、体内生物活性を持ち、フリーラジカルと反応し、ヒドロキシルアミン誘導体、アルデヒド類、アミン類及びニトロキシドラジカル化合物を生成できる。
フェニルN‐tert‐ブチルニトロン (PBN)はフリーラジカルと反応、ニトロキシドラジカルを形成できる。ニトロキシドラジカルはフリーラジカルとの反応により、フリーラジカルを除去し、還元性金属を酸化することにより、フェントン反応とHaber-Weiss反応を抑制できる。老化促進マウスに毎日、PBN腹腔注射を行い、生命が33%伸びる(非特許文献1)。24ヶ月のラットに毎日PBNを32 mg/kg腹腔注射、連続投与9.5ヶ月後、大脳の認識機能を担っている部位、大脳皮質と淡蒼球の脂質過酸化反応が減少させ、老齢ラットの認識機能が改善させた。さらに、32ヶ月後、PBNを投与した11匹当ラットに7匹がまだ生きている(非特許文献2)、残念なのが、PBNは今まで研究ツールだけで、まだ薬物に開発しなかった。
テトラメチルピラジン(TMP)は漢方薬川キュウから抽出した活性成分で、フリーラジカル除去と抗凝固、血栓溶解作用を有し、臨床にその注射剤がもう脳心血管疾患の治療に使用されている。だが、テトラメチルピラジンの抗酸化作用が弱くて、生物学的利用能が低く、臨床的に反復投与する後、有効濃度に達することができる。
今まで、脳卒中に対する特効薬がまだなかった。使用された物が治療効果不十分、または強い副作用で治療に応えることができない。血流不足による脳卒中の治療に、血栓溶解と神経細胞保護が二つ不可欠機能である。
Edamatsu et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 211:847, 1995
Sack et al., Neurosci. Lett.205:181, 1996
本発明は、強いフリーラジカル除去、抗凝固、血栓溶解及び神経保護作用を有するピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はピラジン誘導体の製造方法を提供する。
本発明は治療、関連薬剤の製造に、記載するピラジン誘導体及びその薬用化合物の使用方法を提供する。
下記一般式Iで表されるピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する
一般式(I)中、R1、R2は独立して水素、ヒドロキシル基、置換或いは非置換のアミノ基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシル基、アリール基、ヘテロアリール基、エステル類、アミノ類、カルバミン酸エチル、ニトロン基を表す;そして
R3、R4は独立して水素、ヒドロキシル基、置換或いは非置換のアミノ基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシル基、アリール基、ヘテロアリール基、エステル類、アミノ類、カルバミン酸エチル、ニトロン基又はR3、R4と連結した炭素を形成する置換又は非置換の縮合環を表す;そして
R1、R2、R3及びR4は同時に水素又はメチル基ではない;そして
R1、R2、R3及びR4、一つだけがニトロン基を表す場合、tert-ブチルニトロン基ではいけない。
R3、R4は独立して水素、ヒドロキシル基、置換或いは非置換のアミノ基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシル基、アリール基、ヘテロアリール基、エステル類、アミノ類、カルバミン酸エチル、ニトロン基又はR3、R4と連結した炭素を形成する置換又は非置換の縮合環を表す;そして
R1、R2、R3及びR4は同時に水素又はメチル基ではない;そして
R1、R2、R3及びR4、一つだけがニトロン基を表す場合、tert-ブチルニトロン基ではいけない。
本発明の実施方法により、一般式(I)で表す化合物はR1と/又はR4の置換により二量体又は重合体ピラジン誘導体を生成できる。
また、本発明提供するピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩は一種の薬用組合物を形成でき、治療有効量のピラジン誘導体を薬用活性成分とし、及び薬学的に許容される担体と賦形剤を含む。
他方では、本発明提供するピラジン誘導体の製造法は、二酸化セレンにより、ピラジン類原料化合物を酸化し、また生成するアルデヒドと相応するヒドロキシルアミンは3時間回流させ、ニトロン基単置換又は多置換ピラジン誘導体を製造することを含む。また、ピラジン類原料化合物をNBSと反応し臭素化させる後、活性化合物と反応しピラジン類組成物を生成することを含む。
また、本発明提供するピラジン誘導体はROSの過多或いは血栓形成により起こる疾患の予防、治療又は相応疾患の治療薬品製造に用いられる。
本発明は現有の技術と比べて、下記の長所を有する:本発明提供する物質は新しい構造と二重機能(血栓溶解と/又は細胞保護)システムを持ち、血液脳関門を通過でき、安全性、有効性を備える化合物である。これらの化合物はフリーラジカル過剰又は血栓形成により起こす神経系疾患、感染症、代謝性疾患脳心血管疾患及び後退性老化疾患治療に対し開発に値する治療薬である。
定義
本発明使用する専門用語の意味と範囲は下記の通りである。
本発明使用する専門用語の意味と範囲は下記の通りである。
本発明に使用する術語“アルキル基”は非置換又は置換の直鎖、分枝鎖又は15個炭素原子を含有する環形アルキル基の炭素鎖である。直鎖アルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−アミル、n−ヘキシル、n−へブチル、n−オクチル、分枝鎖アルキル基はイソプロピル基、sec-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基などが挙げられている。環形アルキル基(シクロアルキル基)の例として、シクロブロビル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられている。アルキル基は一つ又は複数の置換に置換される。前記置換基の非限定例は、NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、アリール基、ヘテロアリール基などが挙げられている。術語“アルキル基”は、置換又は非置換直鎖、分枝鎖又は15個炭素原子まで、鎖には最低一つのヘテロ原子(例えば、窒素、酸素或いは硫黄原子)を含有するアルキル基も指す。前記直鎖アルキル基の例として、CH2CH2OCH3、CH2CH2N(CH3)2とCH2CH2SCH3等、分枝鎖ラジカルはCH2CH(OCH3)CH3、CH2CH(N(CH3)2)CH3とCH2CH(OCH3)CH3等が挙げられる。前記シクラジカルは、六員環CH(CH2CH2)2O、CH(CH2CH2)2NCH3とCH(CH2CH2)2S、及び相応する五員環を挙げられる。前記アルキル基は一つ又は幾つの置換基に置換され得る。置換基の非限定例はNH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、アリール基、ヘテロアリール基などが挙げられる。
本発明に使用する術語“アリール基”は非置換又は置換アリール化合物、炭素 ラジカルラジカルとヘテロアリール基と指す。アリール基は単環式、もしくは縮合多環式化合物である。例えばベンゼンは単環アリール基、ナフタリンは縮合多環式化合物である。アリール基は一つ、又は幾つの置換基に置換されることができる。置換基の非限定例として、NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、アリール基、ヘテロアリール基などが挙げられる。
ヘテロアリール基は置換又は非置換、単環或いは多環式ラジカルに関する。環内は最低でも一つのヘテロ原子(例えば、窒素、酸素或いは硫黄原子)を有する。典型的なヘテロ環ラジカルは一つ、又はそれ以上の窒素原子、例えばテトゾリル、ピローリピリル、ピリジン(例えば4−ピリジン、3−ピリジン、2−ピリジン)、ビラジン、インドキシル、キノリン(例えば2−キノリン、3−キノリン)、インダゾール、イソキノリン、ビーラゾール、ビラジン、プリミジン又はビリドンを含む;典型的な一個の酸素原子を含有するヘテロ環ラジカルは2−フラン、3−フラン或いはベンゾフラン;典型的な硫黄ヘテロ環ラジカルはチオフェン、ベンゾチオフェン、典型的なヘテロ環ラジカルはフラザニル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、フエノチオキシン等が例示される。ヘテロ環ラジカルは一個又はそれ以上の置換基に置換され得る。例えば、NH2、NO2、O-アルキル基、NH-アルキル基、N(アルキル基)2、NHC(O)-アルキル基、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、 OCF3、OSO2CH3、CO2H、CO2-アルキル基、CN及、アリール基及びヘテロアリール基。環内ヘテロ原子が酸化され、N−酸化物、ケトン、スルホン等に形成することも含む。
本発明に使用する“薬学的に許容される”とは、化合物、例えば塩、又は賦形剤に受けられない毒性はないことである。薬学的に許容される塩は無機アニオン、例えば塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸ラジカル、亜硫酸ラジカル、硝酸ラジカル、亜硝酸ラジカル、リン酸ラジカル等、有機アニオンは酢酸ラジカル、プロピオ酸ラジカル、ケイ皮酸ラジカル、トルエンスルホン酸ラジカル、クエン酸ラジカル、乳酸ラジカル、ブドウ酸ラジカル等が挙げられる。薬学的に許容される賦形剤はE. W. Martin, in Remington's Pharmaceutical Sciences Mack Publishing Company (1995), Philadelphia, PA, 19th edに記載する。
化合物、製造、用途及び使用量
本発明は下記一般式で表されるピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一般式(I)中、R1、R2は独立して水素、ヒドロキシル基、置換或いは非置換のアミノ基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシル基、アリール基、ヘテロアリール基、エステル類、アミノ類、カルバミン酸エチル、ニトロン基を表す;そして
R3、R4は独立して水素、ヒドロキシル基、置換或いは非置換のアミノ基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシル基、アリール基、ヘテロアリール基、エステル類、アミノ類、カルバミン酸エチル、ニトロン基又はR3、R4と連結した炭素を形成する置換又は非置換の縮合環を表す;そして
R1、R2、R3及びR4は同時に水素又はメチル基ではない;そして
R1、R2、R3及びR4、一つだけがニトロン基を表す場合、tert-ブチルニトロン基ではいけない。
本発明は下記一般式で表されるピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
R3、R4は独立して水素、ヒドロキシル基、置換或いは非置換のアミノ基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシル基、アリール基、ヘテロアリール基、エステル類、アミノ類、カルバミン酸エチル、ニトロン基又はR3、R4と連結した炭素を形成する置換又は非置換の縮合環を表す;そして
R1、R2、R3及びR4は同時に水素又はメチル基ではない;そして
R1、R2、R3及びR4、一つだけがニトロン基を表す場合、tert-ブチルニトロン基ではいけない。
実施方法により、一般式I中、R1、R3は独立して置換又は非置換されるニトロン基、R2とR4がアルキル基で、下記の一般式を表す。
式中、R5、R6が独立して置換されてもよい直鎖のアルキル基、分枝鎖のアルキル基又はシクロアルキル基を表す。
又、実施方法により、一般式Iで表される化合物で、R3、R4が連結した炭素と置換された縮合環を形成する。該当縮合環がアルキル基、一つ又は複数のニトロン基に置換されることができる。具体的な実施方法で、本発明のピラジン誘導体は下記の一般式TN-4又はTN-5の構造を持つ。
又、実施方法により、一般式Iで表される化合物で、R4の置換により二重体又は重合体ピラジン誘導体を形成する。下記一般式IIIの構造を持つ:
式中:R7、R8とR9が独立して水素、置換又は非置換されカルボキシル基、アルキル基又はニトロン基を表す。XはC、O、N又はSで、相隣る炭素と炭化水素鎖、エーテル、アミノ又はスルフヒドリル基を形成、或いは相隣る炭素(カルボニル基に酸化できる)とケトン、アシルオキシ基又はアミド基などを形成する。
且つ、下記TN-6からTN-14まで一つの化合物の構造を持つ:
TN-6: R1, R2, R3, R7, R8, R9 = CH3;
TN-7: R1 = HC=N+(O-)tBu, R2, R3, R7, R8, R9 = CH3;
TN-8: R1, R9 = HC=N+(O-)tBu, R2, R3, R7, R8 = CH3;
TN-9: R1, R8 = HC=N+(O-)tBu, R2, R3, R7, R9 = CH3;
TN-10: R1, R3, R8 = HC=N+(O-)tBu, R2, R7, R9 = CH3;
TN-11: R1, R7, R8 = HC=N+(O-)tBu, R2, R3, R9 = CH3;
TN-12: : R1, R2, R7, R8 = HC=N+(O-)tBu, R3, R9 = CH3;
TN-13: R1, R2, R7, R8 = HC=N+(O-)tBu, R3, R9 = CH3;
TN-14: R1, R2, R3, R7, R8, R9 = HC=N+(O-)tBu。
TN-6: R1, R2, R3, R7, R8, R9 = CH3;
TN-7: R1 = HC=N+(O-)tBu, R2, R3, R7, R8, R9 = CH3;
TN-8: R1, R9 = HC=N+(O-)tBu, R2, R3, R7, R8 = CH3;
TN-9: R1, R8 = HC=N+(O-)tBu, R2, R3, R7, R9 = CH3;
TN-10: R1, R3, R8 = HC=N+(O-)tBu, R2, R7, R9 = CH3;
TN-11: R1, R7, R8 = HC=N+(O-)tBu, R2, R3, R9 = CH3;
TN-12: : R1, R2, R7, R8 = HC=N+(O-)tBu, R3, R9 = CH3;
TN-13: R1, R2, R7, R8 = HC=N+(O-)tBu, R3, R9 = CH3;
TN-14: R1, R2, R3, R7, R8, R9 = HC=N+(O-)tBu。
又、異なる実施方法により、一般式Iで表されるピラジン誘導体は下記一般式Vの構造を持つ:
式中、R10は置換されてもよい直鎖のアルキル基、分枝鎖のアルキル基、シクロアルキル基、或いはチオクト酸、システインなど生物活性を持つ小分子化合物で表す。
又、本発明提供するピラジン誘導体及びその薬学的に許容される塩は一種の薬用組合物を生成でき、有効量のピラジン誘導体薬用活性成分、及び薬学的に許容される担体と賦形剤を含む。
又、ピラジン誘導体の製造方法は、実施方法により、例えば活性二酸化セレンにより、ピラジン類原料化合物を酸化し生成したアルデヒドと相応するヒドロキシルアミンは3時間還流させ、ニトロン基単置換又は多置換ピラジン誘導体を製造することを含む。
他の実施方法により、記載するピラジン誘導体の製造法はビラジン誘導体が3,6-ジメチル−2,5−ピラジン−2−カルボアルデヒドとtert‐ブチルヒドロキシルアミン反応、又は3,6-ジメチル−2,5−ジブロモメチルピラジンとtert‐ブチルヒドロキシルアミン反応する後、タングステン酸ナトリウムと過酸化水素に酸化され生成することを含む。
本発明記載する新しい化合物はピラジンのニトロン誘導体と生物活性化合物の組合物を含む。これらは全部抗血栓活性を持つ抗酸化剤で、一方でスーパーオキシドアニオン(O2 ・−)、過酸化硝酸ラジカル(ONOO−)、ヒドロキシルラジカル(・OH)を含む血液や組織のフリーラジカルを除去でき、又、血管中の血栓を溶解できる。この故、フリーラジカルの過剰、又は血栓形成により起こす疾患の予防と治療に用いられる。これらの疾患は神経系疾患、例えば低酸素,血流による脳損傷、脳卒中、脳外傷、老年性痴呆、癲癇、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ痴呆、多発性硬化症、慢性疼痛、持続勃起症、嚢胞性線維症、精神分裂病、うつ病、月経前症候群、不安障害、嗜癖、片頭痛等に限らず、心血管疾患、例えば、心臓副流、虚血再灌流障害、毒素性ショック症候群、成人性呼吸窮迫症候群、悪液質、心筋炎、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心疾患と心臓発作等を含み、炎症感染症、例えば炎症性腸疾患、糖尿病、リューマチ性関節炎、喘息、肝硬変、異系拒絶、脳脊髄炎、脳膜炎、膵炎、腹膜炎、血管炎、リンパ球性脈絡脳膜炎、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、胃腸運動混乱、肥満、栄養過剰、肝炎、腎不全、又眼疾患、例えば、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、緑内障、眼瞼炎、霰粒腫、アレルギー性眼疾患、角膜潰瘍、角膜炎、白内障、加齢性黄斑変性と視神経炎も含む。これらの新化合物は癌、例えば神経細胞腫の予防、治療にも用いられる。
本発明で提供するピラジン誘導体のニトロン誘導体及びその生物活性を持つ化合物の組合物は、一種の薬学的に許容される塩又は薬物複合体で患者に投与できる。有効治療量に達するために、複合体は適応の担体又は賦形剤に混合し薬物組合物にする必要がある。“有効治療量”は治療効果(フリーラジカルの過剰、中卒、心臓発作又は感染病による起こす細胞損傷等を抑制)に達するためにニトロン誘導体と抱合物の必要な投与量である。
本発明提供する化合物は、固形、半固形、液状、気体状の剤型に製造できる(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company (1995), Philadelphia, PA, 19th ed)。具体的な剤型は、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ゼリー状剤、軟膏剤、液剤、座剤、注射剤、吸入剤.及びエアゾール剤を含む。部位又は全身、即効性放出若しくは持続性放出の投薬に使用でき、投薬方法は上記記載する方法以外、経口投与、頬側投与、直腸投与、腹膜投与、腹膜内投与、経皮投与、皮下投与、気管内投与等を含む。
ビラジン誘導体のニトロン系化合物とその生物活性化合物含有する組合物を注射による投与する場合、水溶性又は脂溶性の溶剤で該種類化合物を溶液剤、懸濁剤又は乳剤に調合できる。脂溶性溶剤は植物油及び類似的な油類、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪族エステル及びグリコールエステルを含む。該当種類の化合物は、ハンクス液、リンガー液及び生理食塩水にさらに溶解されやすい。
ビラジン誘導体のニトロン系化合物とその生物活性化合物含有する組合物を経口投与する場合、通常技術でそれと薬学的に許容される賦形剤を複合物に生成させられる。これらの賦形剤はこれらの化合物を多種の剤型、例えば、錠剤、丸剤、懸濁剤、ゼリー状剤等で製造、投与できる。経口製剤の製造法は多種ある。例えば、化合物と個体賦形剤を均等に混合し、十分に磨き、適量補助剤を入れ、顆粒状に加工する。経口製剤製造に用いられる補助剤は、糖類の乳糖、蔗糖、マンニット、ソルビット;繊維素類のコーンスターチ、小麦澱粉、バレイショ澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxyproylmethyl-cellulose)、繊維素グリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン等を含む。
本発明記載する化合物はエアゾール剤に製造でき、一つの加圧器、噴霧器及び乾燥粉末吸入装置より実現し、噴霧器に適応する噴射剤例えばジクロロジフルオロメタン、フロン-11、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、ジメチルエーテルに使用できる。エアゾール剤の投与量は噴霧器ボタンにより調整できる。
本発明記載する各剤型は関連する化合物の有効投与量に関する。該当類化合物の有効治療量は患者より決めら、体重、病状、投与方法及び処方医者の判断を考慮必要である。有効治療量の決定は能力持つ、且つ経験豊富な処方医者が行うべきである。
下記の実施例に本発明を詳細に説明する。これらの実施例は説明だけで、本発明の範囲に限定されるものではない。
実施例1. TN-2の合成(図1)
メチルアルコール200 mL 、3, 6-ジメチル-2, 5-ピラジン−2−カルボアルデヒド2.0 g (0.012 mol)を500 mLの三頭瓶に入れた後、4.3 g (0.048 mol) tert‐ブチルヒドロキシルアミンを入れ、3時間加熱還流する。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル100%)し、かすかな黄色い固体化合物質TN-2 1.0 gを得る。収率26.8%。mp: 198-201 oC. 1HNMR (CDCl3): 1.61 (s, 18H), 2.48 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 7.83 (s, 2H); ESI-MS: 307 [M+H]+, 329 [M+Na]+ ; Anal. (C12H19N3O) C. H. N; 実測値 C 62.52%, H 8.73%, N 18.19%; 理論値: C, 65.13; H, 8.65; N, 18.99。
メチルアルコール200 mL 、3, 6-ジメチル-2, 5-ピラジン−2−カルボアルデヒド2.0 g (0.012 mol)を500 mLの三頭瓶に入れた後、4.3 g (0.048 mol) tert‐ブチルヒドロキシルアミンを入れ、3時間加熱還流する。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル100%)し、かすかな黄色い固体化合物質TN-2 1.0 gを得る。収率26.8%。mp: 198-201 oC. 1HNMR (CDCl3): 1.61 (s, 18H), 2.48 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 7.83 (s, 2H); ESI-MS: 307 [M+H]+, 329 [M+Na]+ ; Anal. (C12H19N3O) C. H. N; 実測値 C 62.52%, H 8.73%, N 18.19%; 理論値: C, 65.13; H, 8.65; N, 18.99。
実施例2. TN-2の合成
2, 5-ジ-tert-ブチルアミンメチル-3, 6-ジメチルビラジン(5.6 g, 0.02 mol)を250 mLの丸底フラスコに入れ、適量のメチルアルコール、1.64 g (0.005 mol) Na2WO4 .2H2O、30% H2O2 10 mLを入れ、室温で2時間攪拌する。濾過して、メチルアルコールを蒸留除去し、飽和Na2S2O3を入れ、酢酸エチルで摘出する。大部分の酢酸エチルを蒸留除去する。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル100%)し、白い固体物質TN-2 1.97 gを得る。収率32%。測定データーは上記と同じである。
2, 5-ジ-tert-ブチルアミンメチル-3, 6-ジメチルビラジン(5.6 g, 0.02 mol)を250 mLの丸底フラスコに入れ、適量のメチルアルコール、1.64 g (0.005 mol) Na2WO4 .2H2O、30% H2O2 10 mLを入れ、室温で2時間攪拌する。濾過して、メチルアルコールを蒸留除去し、飽和Na2S2O3を入れ、酢酸エチルで摘出する。大部分の酢酸エチルを蒸留除去する。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル100%)し、白い固体物質TN-2 1.97 gを得る。収率32%。測定データーは上記と同じである。
実施例3. TN-4の合成
2-メチルキノキサリン2.88 g (0.02 mol)、過酸化ベンゾイル20 mgを250 mLの三頭瓶に入れ後、CCl4 80 mLを加え、70℃で10時間還流する。冷却、濾過して、残った粗製物2−メチルキノキサリンを得て、この化合物を分離することなく、過剰量のtert-ブチルアミンを加え、室温で3時間攪拌して、5−tert-ブチルアミンメチルキノキサリン1.25mgを得る。収率29.1%。
2-メチルキノキサリン2.88 g (0.02 mol)、過酸化ベンゾイル20 mgを250 mLの三頭瓶に入れ後、CCl4 80 mLを加え、70℃で10時間還流する。冷却、濾過して、残った粗製物2−メチルキノキサリンを得て、この化合物を分離することなく、過剰量のtert-ブチルアミンを加え、室温で3時間攪拌して、5−tert-ブチルアミンメチルキノキサリン1.25mgを得る。収率29.1%。
上記得た個体物質670 mg (0.003 mol)にメチルアルコール60ml、Na2WO4 .2H2O 0.18 g 、30% H2O2 1.75 mLを入れ、室温で2.5時間反応させ、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=4:1)して、460mgかすかな黄色い化合物TN-3を得る。収率35.9%。1HNMR (CDCl3): 1.70 (s, 9H), 7.77 (m, 2H), 8.03 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 10.49 (s, 1H); ESI-MS: 230 [M+H]+ ; Anal. (C13H15N3O) C. H. N; found C 67.80%, H 6.90%, N 17.86%; requires: C, 68.10; H, 6.59; N, 18.33。
実施例4. TN-5の合成
5-メチルキノキサリン2.88 g (0.02 mol)、過酸化ベンゾイル20 mgを250 mLの三頭瓶に入れた後、CCl480 mLを加え、70℃で10時間還流する。冷却、濾過して、残る粗生成物5−メチルキノキサリンを分離しなくて、過剰量のtert-ブチルアミンを入れ、室温で3時間攪拌する。5−tert-ブチルアミンメチルキノキサリン670mgを得る。収率15.6%。
5-メチルキノキサリン2.88 g (0.02 mol)、過酸化ベンゾイル20 mgを250 mLの三頭瓶に入れた後、CCl480 mLを加え、70℃で10時間還流する。冷却、濾過して、残る粗生成物5−メチルキノキサリンを分離しなくて、過剰量のtert-ブチルアミンを入れ、室温で3時間攪拌する。5−tert-ブチルアミンメチルキノキサリン670mgを得る。収率15.6%。
上記得た個体物質670 mg (0.003 mol)にメチルアルコール60ml、Na2WO4 .2H2O 0.1 g,30% H2O2 3.5 mLを入れ、室温で2.5時間反応させ、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=2:1)して、154 mgかすかな黄色い化合物TN-4を得る。収率21.5%。1HNMR (CDCl3): 1.69 (s, 9H), 7.83 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.96 (dd, 1H); ESI-MS: 230 [M+H]+ ; Anal. (C13H15N3O) C. H. N; found C 68.04%, H 6.95%, N 18.0%; requires: C, 68.10; H, 6.59; N, 18.33。
実施例5. TN-6の合成
3、5、6−トリメチルー2−メチルピラジン4.28 g (0.02 mol)を250 mLの丸底フラスコに入れ、滴ずつtert-ブチルアミンを滴下し、室温で12時間攪拌後、濾過してから、濾過液を乾留する。粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、収率25%、白い粉末状個体1.57 gを得る。1HNMR (CDCl3): 1.25 (s, 9H), 2.30 (s, 6H), 2.35 (s, 6H), 2.39 (s, 6H), 3.86 (s, 4H); ESI-MS: 342 [M+H]+, 364 [M+Na]+; Anal. (C12H19N3O) C. H. N; 実測値 C 62.52%, H 8.73%, N 18.19%; 理論値: C, 65.13; H, 8.65; N, 18.99。
3、5、6−トリメチルー2−メチルピラジン4.28 g (0.02 mol)を250 mLの丸底フラスコに入れ、滴ずつtert-ブチルアミンを滴下し、室温で12時間攪拌後、濾過してから、濾過液を乾留する。粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、収率25%、白い粉末状個体1.57 gを得る。1HNMR (CDCl3): 1.25 (s, 9H), 2.30 (s, 6H), 2.35 (s, 6H), 2.39 (s, 6H), 3.86 (s, 4H); ESI-MS: 342 [M+H]+, 364 [M+Na]+; Anal. (C12H19N3O) C. H. N; 実測値 C 62.52%, H 8.73%, N 18.19%; 理論値: C, 65.13; H, 8.65; N, 18.99。
実施例6. TN-7の合成
ジオキサン100 mLを実施例5で得た化合物TN-6、0.682 g (0.002 mol)に入れ、活性二酸化セレン330 mg (0.003 mol)を加入し、107℃で加熱還流3時間後、2,4-ジニトロフェニルヒドラジンで明るい黄色に演色する。室温まで冷却させ、ジオキサンを蒸留除去し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、237.8 mgの固体物を得る。収率33.5%。
ジオキサン100 mLを実施例5で得た化合物TN-6、0.682 g (0.002 mol)に入れ、活性二酸化セレン330 mg (0.003 mol)を加入し、107℃で加熱還流3時間後、2,4-ジニトロフェニルヒドラジンで明るい黄色に演色する。室温まで冷却させ、ジオキサンを蒸留除去し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、237.8 mgの固体物を得る。収率33.5%。
上記得た固体物237.8 mgとtert‐ブチルヒドロキシルアミン0.12 gを100 mLのアルコールに入れ、84℃で3時間還流し、室温まで冷却させ、アルコールを蒸留除去しカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、収率64.3%、183.5 mgの明るい黄色の固体を得る。ESI-MS: 427 [M+H]+, 449 [M+Na]+
実施例7. TN-15の合成
2―トリメチルピラジン3.04 g (0.02 mol)を適量のTHFに溶解させ、2 g NaOH (0.05 mol)を入れ、室温で攪拌しながら3、5、6−トリメチルー2−メチルピラジン5.35 g (0.025 mol)を加入する。濾過してから、濾過液を乾留する。粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、収率84%、4.8g白い粉末状固体を得る。ESI-MS: 287 [M+H]+, 309 [M+Na]+
2―トリメチルピラジン3.04 g (0.02 mol)を適量のTHFに溶解させ、2 g NaOH (0.05 mol)を入れ、室温で攪拌しながら3、5、6−トリメチルー2−メチルピラジン5.35 g (0.025 mol)を加入する。濾過してから、濾過液を乾留する。粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、収率84%、4.8g白い粉末状固体を得る。ESI-MS: 287 [M+H]+, 309 [M+Na]+
実施例8. TN-16の合成
3、5、6−トリメチルピラジン-2−ギ酸3.32 g (0.02 mol)を適量のTHFに溶解させ、6.90 gのK2CO3 (0.05 mol)を入れ、室温で攪拌しながら3、5、6−トリメチルー2−メチルピラジン5.35 g (0.025 mol)を加入する。濾過してから、濾過液を乾留する。粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)にかけて、収率75%、4.5gの白い粉末状固体を得る。ESI-MS: 301 [M+H]+, 323 [M+Na]+
3、5、6−トリメチルピラジン-2−ギ酸3.32 g (0.02 mol)を適量のTHFに溶解させ、6.90 gのK2CO3 (0.05 mol)を入れ、室温で攪拌しながら3、5、6−トリメチルー2−メチルピラジン5.35 g (0.025 mol)を加入する。濾過してから、濾過液を乾留する。粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)にかけて、収率75%、4.5gの白い粉末状固体を得る。ESI-MS: 301 [M+H]+, 323 [M+Na]+
実施例9. TN-17の合成
ビオチン4.88 g (0.02 mol)を100 ml DMFに溶解させ、撹拌しながらトリエチルアミン2.9 ml (0.02 mol)と3、5、6−トリメチルー2−メチルピラジン5.35 g (0.025 mol)を滴下する。室温で5時間撹拌する。TLC法で反応の完了を確認した後、水を80 ml入れ、溶液を希釈し、(100 ml x 2) クロロホルムで抽出、有機相と合わせて、(100 ml × 2)水で洗い、無水Na2SO4で乾燥する。カラムクロマトグラフィー後、収率68.8%、5.2g白い粉末状固体を得る。ESI-MS: 379 [M+H]+, 401 [M+Na]+
ビオチン4.88 g (0.02 mol)を100 ml DMFに溶解させ、撹拌しながらトリエチルアミン2.9 ml (0.02 mol)と3、5、6−トリメチルー2−メチルピラジン5.35 g (0.025 mol)を滴下する。室温で5時間撹拌する。TLC法で反応の完了を確認した後、水を80 ml入れ、溶液を希釈し、(100 ml x 2) クロロホルムで抽出、有機相と合わせて、(100 ml × 2)水で洗い、無水Na2SO4で乾燥する。カラムクロマトグラフィー後、収率68.8%、5.2g白い粉末状固体を得る。ESI-MS: 379 [M+H]+, 401 [M+Na]+
実施例10. ラット 脳細胞に対する TBNの保護作用試験(図3)
高吸着性96穴培養プレートに穴ごと90 μL、PC12細胞を接種し、二酸化炭素培養箱(5% CO2、37 oC)で培養し、36時間後、四つ濃度勾配の各薬物を入れ、二酸化炭素培養箱(5% CO2、37 oC)で半時間培養後、無血清培地に換え、対照組を除いたそれぞれのウェルに10 μL のt-BHP(最終濃度200 μM)を入れ、培養箱で24時間培養後、ウェルごとに15 μL MTT (5 mg/mL)を入れ、4時間培養後、穴ごとDMSOを150 μL入れ、さらに半時間以上培養して結晶体を完全に溶解させた。マイクロプレートリーダーで 570 nmの吸光度を測定する。TN-2がt-BHPに誘導される細胞損傷に対し、TMPよりかなり顕著な保護作用を有する(図3)。図3はt-BHP組と比べて、*P<0.05、顕著な差異を示す。
高吸着性96穴培養プレートに穴ごと90 μL、PC12細胞を接種し、二酸化炭素培養箱(5% CO2、37 oC)で培養し、36時間後、四つ濃度勾配の各薬物を入れ、二酸化炭素培養箱(5% CO2、37 oC)で半時間培養後、無血清培地に換え、対照組を除いたそれぞれのウェルに10 μL のt-BHP(最終濃度200 μM)を入れ、培養箱で24時間培養後、ウェルごとに15 μL MTT (5 mg/mL)を入れ、4時間培養後、穴ごとDMSOを150 μL入れ、さらに半時間以上培養して結晶体を完全に溶解させた。マイクロプレートリーダーで 570 nmの吸光度を測定する。TN-2がt-BHPに誘導される細胞損傷に対し、TMPよりかなり顕著な保護作用を有する(図3)。図3はt-BHP組と比べて、*P<0.05、顕著な差異を示す。
実施例11. MCAOより起こす脳虚血ラットに対するTN-2の保護作用試験(図4)
体重260〜300gのラット(SD雌ラット)を400mg/kg投与量の10%抱水クロラールで腹腔内注射又は3.5%フローセンで吸入麻酔する。MCAO(大脳動脈.閉塞虚血モデル)の入口をナイロン糸で閉塞し虚血させる。虚血1時間後、それぞれEDA (63 mg/kg), TBN (80 mg/kg), TN-2 (65 mg/kg)及び生理食塩水(対照組)静脈注射する。ラット6匹を1組にして、虚血2時間、閉塞を除去し、再灌流24時間。脳組織を取り出し、小脳を除去する。PBS溶液できれいまで洗い、−20℃の冷凍庫で暫く冷凍後、脳組織を厚さ2mmスライスし、直ぐ0.5%テトラゾール レッド(TTC)溶液に入る。37℃で30分間培養後、脳梗塞の程度を評価する。TN−2はラット脳卒中に顕著な治療効果を有することを示す(図4)。図4中、データーは片側t検定で、*は対照組と対照することを示す。薬剤投与量:TBN (80 mg/kg) ;エダラボン(Edaravone) (63 mg/kg) 。各薬剤は同じモル濃度である。
体重260〜300gのラット(SD雌ラット)を400mg/kg投与量の10%抱水クロラールで腹腔内注射又は3.5%フローセンで吸入麻酔する。MCAO(大脳動脈.閉塞虚血モデル)の入口をナイロン糸で閉塞し虚血させる。虚血1時間後、それぞれEDA (63 mg/kg), TBN (80 mg/kg), TN-2 (65 mg/kg)及び生理食塩水(対照組)静脈注射する。ラット6匹を1組にして、虚血2時間、閉塞を除去し、再灌流24時間。脳組織を取り出し、小脳を除去する。PBS溶液できれいまで洗い、−20℃の冷凍庫で暫く冷凍後、脳組織を厚さ2mmスライスし、直ぐ0.5%テトラゾール レッド(TTC)溶液に入る。37℃で30分間培養後、脳梗塞の程度を評価する。TN−2はラット脳卒中に顕著な治療効果を有することを示す(図4)。図4中、データーは片側t検定で、*は対照組と対照することを示す。薬剤投与量:TBN (80 mg/kg) ;エダラボン(Edaravone) (63 mg/kg) 。各薬剤は同じモル濃度である。
実施例12. MPP+より生じるドーパミンニューロン損傷に対するTN-2の保護作用試験(図5)
ドーパミンニューロンを5時間培養する後、濃度勾配500 μM,50 μM,5 μMのL-Deprenyl, TMPを入れ、2時間後、対照組(Control)の各穴にMPP+(MPP+ 最終濃度10 μM)。図5はTN-2がMPP+bにより起こす細胞損傷に顕著な保護作用を有することを示す。
ドーパミンニューロンを5時間培養する後、濃度勾配500 μM,50 μM,5 μMのL-Deprenyl, TMPを入れ、2時間後、対照組(Control)の各穴にMPP+(MPP+ 最終濃度10 μM)。図5はTN-2がMPP+bにより起こす細胞損傷に顕著な保護作用を有することを示す。
前記に、本発明の化合物はフリーラジカル過剰により起こす神経系疾患、心血管疾患、炎症及び癌の予防又は治療に独特の治療法を提供することを説明した。具体的な実施例を詳細に開示するが、願望的な記載だけで、下記の請求書に記載する請求範囲に拘らない。特に、発明者は慎重に考慮し、本発明の異なる置換、変更又は修飾は権利請求に定義される内包と外延を逸れない。
Claims (20)
- 下記の式(I)
R1、R2は、各々独立して、水素、ヒドロキシル基、あるいはアミノ基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシル基、アリール基、ヘテロアリール基、エステル類、アミノ類、カルバミン酸エチルおよびニトロン基からなる群から選択される置換もしくは非置換の基であり;
R3、R4は、各々独立して、水素、ヒドロキシル基、またはアミノ基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシル基、アリール基、ヘテロアリール基、エステル類、アミノ類、カルバミン酸エチルおよびニトロン基から選択される置換もしくは非置換の基であるか、あるいはR3およびR4がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の縮合環を形成し;
R1、R2、R3及びR4は同時に水素又はメチル基ではなく;ならびに
R1、R2、R3及びR4のうちの一つのみがニトロン基を表す場合、ニトロン基は、第三級ブチルにより置換されていない]
で表されるピラジン(Pyrazine)誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - R3およびR4がそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換された縮合環を形成するものであって、前記縮合環上の置換基が、アルキル基、または一つもしくは複数のニトロン基を含むものである、請求項1に記載のピラジン誘導体。
- 前記ピラジン誘導体が、R4および/またはR1の置換を介して二量体又は多量体構造を有するものである、請求項1に記載のピラジン誘導体。
- XがN-tBuであり、前記ピラジン誘導体が下記の式(IV)
前記ピラジン誘導体が、下記TN-6からTN-14:
TN-6: R1, R2, R3, R7, R8, R9 = CH3;
TN-7: R1 = HC=N+(O-)tBu, R2, R3, R7, R8, R9 = CH3;
TN-8: R1, R9 = HC=N+(O-)tBu, R2, R3, R7, R8 = CH3;
TN-9: R1, R8 = HC=N+(O-)tBu, R2, R3, R7, R9 = CH3;
TN-10: R1, R3, R8 = HC=N+(O-)tBu, R2, R7, R9 = CH3;
TN-11: R1, R7, R8 = HC=N+(O-)tBu, R2, R3, R9 = CH3;
TN-12: : R1, R2, R7, R8 = HC=N+(O-)tBu, R3, R9 = CH3;
TN-13: R1, R2, R7, R8 = HC=N+(O-)tBu, R3, R9 = CH3;
TN-14: R1, R2, R3, R7, R8, R9 = HC=N+(O-)tBu
からなる群から選択されるものである、請求項8に記載のピラジン誘導体。 - 治療上有効量の薬用活性成分として請求項1〜11のいずれか1項に記載のピラジン誘導体、ならびに薬学的に許容される担体および賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 活性な二酸化セレンを用いてピラジン類原料化合物をアルデヒドに酸化させ、前記アルデヒドを適当なヒドロキシルアミンと一緒に3時間還流させ、単置換又は多置換ニトロン基を有するピラジン誘導体を得ることを特徴とする、請求項1に記載のピラジン誘導体の製造方法。
- 3,6−ジメチル−2,5−ピラジン−2−カルボアルデヒドをtert‐ブチルヒドロキシルアミンと反応させるか、又は3,6−ジメチル−2,5−ジブロモメチルピラジンをtert‐ブチルヒドロキシルアミンと反応させ、次いでタングステン酸ナトリウムと過酸化水素で酸化させることを特徴とする、請求項8に記載のピラジン誘導体の製造方法。
- 神経系疾患、心血管疾患、炎症、眼疾患および/又は癌の治療のための医薬の製造における、請求項1から11のいずれか1項に記載のピラジン誘導体またはその医薬組成物の使用。
- 神経系疾患が、脳卒中、脳損傷、癲癇、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、低酸素/血流による脳損傷、エイズ、痴呆、多発性硬化症および慢性疼痛脳疾患からなる群から選択されるものである、請求項16に記載のピラジン誘導体の使用。
- 心血管疾患が、心肺副流、呼吸窮迫症候群、心臓虚血もしくは再潅流、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、悪液質、心筋炎、アテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患および突発性心筋症からなる群から選択されるものである、請求項16に記載のピラジン誘導体の使用。
- 炎症が、炎症性腸疾患、糖尿病、リウマチ性関節炎、喘息、肝硬変、異系拒絶、脳脊髄炎、髄膜炎、膵すい(臓)炎、腹膜炎、脈管炎、リンパ球性脈絡髄膜炎、脈絡髄膜炎、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、胃腸運動混乱、過食症、肝炎および腎不全からなる群から選択されるものである、請求項16に記載のピラジン誘導体の使用。
- 眼疾患が、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、緑内障、眼瞼炎、マイボーム腺嚢腫、アレルギー性眼疾患、角膜潰瘍、角膜炎、白内障、加齢黄斑変性症および視神経炎からなる群から選択されるものである、請求項16に記載のピラジン誘導体の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201010217332.7 | 2010-07-05 | ||
CN201010217332.7A CN102311396B (zh) | 2010-07-05 | 2010-07-05 | 一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用 |
PCT/CN2011/076756 WO2012003784A1 (en) | 2010-07-05 | 2011-07-01 | Pyrazine derivatives,process for manufacture and use thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013529656A true JP2013529656A (ja) | 2013-07-22 |
Family
ID=45424999
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013516986A Withdrawn JP2013529656A (ja) | 2010-07-05 | 2011-07-01 | ピラジン誘導体、その製造方法及びその医薬用途 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8796281B2 (ja) |
EP (1) | EP2513072A1 (ja) |
JP (1) | JP2013529656A (ja) |
CN (1) | CN102311396B (ja) |
WO (1) | WO2012003784A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018520168A (ja) * | 2015-07-07 | 2018-07-26 | グゥアンヂョウ マグパイ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | 新たなピラジン誘導体及びその調製方法並びに医薬応用 |
JP2020521002A (ja) * | 2017-05-27 | 2020-07-16 | チンタオ ハイラン ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | テトラメチルピラジンニトロン誘導体の糖尿病合併症疾患の予防と治療における応用 |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101712576B1 (ko) | 2008-11-10 | 2017-03-06 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Atr 키나제의 억제제로서 유용한 화합물 |
ES2921576T3 (es) | 2008-12-19 | 2022-08-29 | Vertex Pharma | Compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR |
JP2013529200A (ja) | 2010-05-12 | 2013-07-18 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
JP5856151B2 (ja) | 2010-05-12 | 2016-02-09 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atrキナーゼ阻害剤として有用な2−アミノピリジン誘導体 |
WO2011143425A2 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
JP2013526539A (ja) | 2010-05-12 | 2013-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用なピラジン |
JP2013526538A (ja) | 2010-05-12 | 2013-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
WO2011143426A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2011163527A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
JP2014510151A (ja) | 2011-04-05 | 2014-04-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ(trakinase)阻害剤として有用なアミノピラジン化合物 |
EP2723746A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2723747A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2012178123A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
CA2850566C (en) | 2011-09-30 | 2022-05-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for making 4-[chloro-n-hydroxycarbonimidoyl]phenyl derivative |
US8765751B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-07-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
AU2012315384B2 (en) | 2011-09-30 | 2017-08-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with ATR inhibitors |
CA2850564A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
US8853217B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
EP2776422A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2776421A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2776419B1 (en) | 2011-11-09 | 2016-05-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2013071093A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2776429A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
PL2833973T3 (pl) | 2012-04-05 | 2018-02-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Związki użyteczne jako inhibitory kinazy ATR i ich terapie skojarzone |
US8999632B2 (en) | 2012-10-04 | 2015-04-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage |
US8912198B2 (en) | 2012-10-16 | 2014-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
PT2941432T (pt) | 2012-12-07 | 2018-06-01 | Vertex Pharma | 2-amino-6-fluoro-n-(5-fluoro-4-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5alfa]pirimidina-3-carboxamida como inibidor da quinase atr |
RU2644769C2 (ru) | 2013-01-23 | 2018-02-14 | Астразенека Аб | Химические соединения |
US9663519B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
PT3077397T (pt) | 2013-12-06 | 2020-01-22 | Vertex Pharma | Composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor da atr quinase, a sua preparação, diferentes formas sólidas e derivados radiomarcados do mesmo |
CN103936758A (zh) * | 2014-02-21 | 2014-07-23 | 温州医科大学 | 一种生物素标记的川芎嗪及其制备方法 |
CN103864815A (zh) * | 2014-02-21 | 2014-06-18 | 温州医科大学 | 一种靶向结合线粒体dna上tfam的化合物及其应用 |
CN107074863B (zh) | 2014-06-05 | 2019-12-03 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Atr激酶抑制剂的制备方法及其不同的固体形式 |
MX2016016115A (es) | 2014-06-17 | 2017-03-08 | Vertex Pharma | Metodo para tratar cancer usando una combinacion de inhibidores de chk1 y relacionado con atm y rad3 (atr). |
CN105294666B (zh) * | 2014-06-19 | 2018-04-03 | 常州喜鹊医药有限公司 | 一种丹参素衍生物及其制备方法和医药应用 |
US11667612B2 (en) | 2017-10-25 | 2023-06-06 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Compositions and methods for delivering pharmaceutical agents |
CN117343069A (zh) * | 2022-09-23 | 2024-01-05 | 山东如至生物医药科技有限公司 | 一种新型化合物及其药物组合物和用途 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6046232A (en) * | 1997-10-17 | 2000-04-04 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | α-aryl-N-alkylnitrones and pharmaceutical compositions containing the same |
UA66401C2 (en) * | 1998-12-02 | 2004-05-17 | Sentor Pharmaceuticals Inc | 3,4,5-trisubstituted aryl nitrone compounds and pharmaceutical composition containing the same |
EP1554258A1 (en) | 2002-08-20 | 2005-07-20 | Neurogen Corporation | 5-substituted-2-arylpyrazines as modulators of crf receptors |
JP5226513B2 (ja) * | 2005-08-26 | 2013-07-03 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | ピラジン誘導体及びその使用 |
CN101468970B (zh) * | 2008-04-25 | 2011-05-11 | 暨南大学 | 一种硝酮类化合物及其制备方法和在制药中的应用 |
AU2009294660B2 (en) * | 2008-09-16 | 2013-11-14 | Benevolentai Cambridge Limited | New compounds I |
-
2010
- 2010-07-05 CN CN201010217332.7A patent/CN102311396B/zh active Active
-
2011
- 2011-07-01 US US13/254,653 patent/US8796281B2/en active Active
- 2011-07-01 JP JP2013516986A patent/JP2013529656A/ja not_active Withdrawn
- 2011-07-01 EP EP11758076A patent/EP2513072A1/en not_active Withdrawn
- 2011-07-01 WO PCT/CN2011/076756 patent/WO2012003784A1/en active Application Filing
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018520168A (ja) * | 2015-07-07 | 2018-07-26 | グゥアンヂョウ マグパイ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | 新たなピラジン誘導体及びその調製方法並びに医薬応用 |
JP7067792B2 (ja) | 2015-07-07 | 2022-05-16 | グゥアンヂョウ マグパイ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | 新たなピラジン誘導体及びその調製方法並びに医薬応用 |
JP2020521002A (ja) * | 2017-05-27 | 2020-07-16 | チンタオ ハイラン ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | テトラメチルピラジンニトロン誘導体の糖尿病合併症疾患の予防と治療における応用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2513072A1 (en) | 2012-10-24 |
US20120115874A1 (en) | 2012-05-10 |
CN102311396B (zh) | 2015-01-07 |
US8796281B2 (en) | 2014-08-05 |
WO2012003784A1 (en) | 2012-01-12 |
CN102311396A (zh) | 2012-01-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2013529656A (ja) | ピラジン誘導体、その製造方法及びその医薬用途 | |
JP2018520168A (ja) | 新たなピラジン誘導体及びその調製方法並びに医薬応用 | |
CN111789844B (zh) | 一种吡嗪类化合物在制备药物中的应用 | |
CN107382966B (zh) | 一类荜茇酰胺-川芎嗪杂合物、制备方法及医药用途 | |
JPH08169884A (ja) | シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体 | |
JP6407444B2 (ja) | トリフルオロアセトヒドラジド類化合物及びその調製方法並びに製薬における応用 | |
CN103097367A (zh) | 苯丙酸化合物、其制备方法及其医药用途 | |
WO2022174525A1 (zh) | 一类化合物及其制备方法和用途 | |
CN103193789A (zh) | 一种光学活性的丁苯酞开环衍生物、制备方法及医药用途 | |
CN108929329B (zh) | 2-氮杂环-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物 | |
EP3863755A1 (en) | Benzoxazole and related compounds useful as chaperone-mediated autophagy modulators | |
CN107417631A (zh) | 一种氘代硝酮嗪化合物及其制备方法和在制药中的应用 | |
CN113248524B (zh) | 一种双吲哚生物碱化合物及其合成方法和用途 | |
CN111793036B (zh) | 一种吡嗪类化合物及其制备方法 | |
ZA200106198B (en) | Polycyclic 2-amino-thiazole systems, method for the production thereof and medicament containing said compounds. | |
CA2362554A1 (en) | Utilization of polycyclic 2-amino-thiazole systems in the production of medicaments for prophylaxis or treatment of obesity | |
AU2023225907A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity | |
CN107556316B (zh) | 含桥环的咪唑衍生物 | |
CN105541766B (zh) | 一类含硫的穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法与用途 | |
KR100816798B1 (ko) | 의약용 트리에틸렌테트라민 이염산염의 제조방법 | |
EP3964514A1 (en) | Ginkgolide b derivative and salt thereof, preparation method therefor and use thereof | |
RU2676329C2 (ru) | Трет-бутил-n-[2-{ 4-[6-амино-5-(2,4-дифторбензоил)-2-оксопиридин-1(2н)-ил]-3,5-дифторфенил} этил]-l-аланинат или его соль, гидрат или сольват | |
JP2001510188A (ja) | ピラジン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する薬剤 | |
CN114072381A (zh) | 氨基硫醇类化合物作为脑神经或心脏保护剂的用途 | |
CN113651767B (zh) | 一种苯并异噁唑类杂环化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20140902 |