CN1050132C - 银杏苦内酯类衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的银杏苦内酯类衍生物,它们可用于预防或治疗多种PAF诱导的疾病,本发明还与这些衍生物在药用方面的用途有关。本发明还涉及制备这些银杏苦内酯衍生物的方法。
Description
本发明涉及结构式为(I)的新的银杏苦内酯类衍生物,它们具有有价值的PAF拮抗活性,本发明还涉及制备这些化合物的方法,包括制备银杏苦内酯B衍生物的方法,还涉及这些衍生物在药用方面的用途。
Benveniste等人于1972年从兔嗜碱性细胞中发现了一个可强烈引起血小板凝聚的因子。这一因子被命名为血小板激活因子(下文中简称为PAF)。Hanahan等人于1980年证明了这一因子为一在2位带有一乙酰基的烷基醚型磷酸甘油酯,即1-O-十六烷基或十八烷基2-乙酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。
PAF的生理作用已被广泛考查过,已知PAF在多种生理反应中是一重要的因子,包括血小板凝聚,降血压,速发型免疫反应,平滑肌收缩,炎症反应,疼痛,水肿,及呼吸和循环系统的调节。
因此,具有PAF拮抗活性的化合物在治疗多种PAF诱导的疾病方面非常有用,例如炎症疾病,过敏性疾病,过敏性体克,败血症休克,血管疾病如DIC,心肌病,哮喘,肺水肿,及成人呼吸系统疾病。
可用作心血管疾病例如心肌收缩性损伤,血小板减少症,低血压,过敏性休克或内毒素性休克的治疗剂和预防剂的化合物在下述文献中已公开,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1985,232,156;KidneyInt.,1986,29,496;Pharmacol.Res.Commun.,1986,18(suppl)139,173;Circulation,1985,72,713;Prostaglandins,Leukotrienesand Liposins,Plenum press,New york,1985,p.301;及Platelet-Ac-tivating Factor and Relates Lipid Mediations,Plenum Press,NewYork,1987,p.403。可用作器官移植治疗剂和预防剂的化合物在Transplantation,1986,42,86;Eur,J.Clin.Invest.,1987,17,7;和Tromb.Haemostasis,1987,57,125.中公开。可用作炎症,水肿,和免疫病理学疾病治疗剂和预防剂的化合物在下述文献中已公开,Ba-sic Principles and Clinical Correlates,Raven Press,New York,1988,p.13;Platelet-Activating Factor and Cell Immunology,Karger,Basel,1988,vols 1 and 2;Drugs Future,1988,13,137;和Immunol.Today,1987,8,345.可用作哮喘和呼吸系统疾病治疗剂和预防剂的化合物在下述文献中已公开,Trends Pharmacol.Sci.,1987,8,285;Drugs,1988,35,93;Agents Actions,1984,15,636;Eur.J.Respir.Dis.,1986,68(suppl.144),163;Lancet,1986,2,189;和Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.,1987,82,57.可用作肺高压和成人呼吸窘迫综合症(ARDS)治疗剂和预防剂的化合物在下述文献中已公开,Chest,1983,83(suppl.),785;Agents Actions,1981,11,567;和Prostaglandins,1983,26,457.可用作局部缺血治疗剂和预防剂的化合物在下述文献中已公开,Platelet-Activating Factor and StructurallyRelated Alkyl Enter Lipids,American Oil Chemist * Society,p.1236-1242,1991;Biochem.Biophys.Res.Commun.,149,p.580-587,1987;J.Neurochem.,151,p.88-109,1988;Ann.N.Y.Acad.Sci.,559,p.1-16,1989;和Pharmacol.,Rev.,39,p.97-145,1987.可用作溃疡源和胃肠道病变治疗剂和预防剂的化合物在Na-ture(London),1986,319,54.中已公开。可用作致死性过敏性休克治疗剂和预防剂的化合物在下述文献中已公开,Br.J.Pharmacol.,1984,83,125;Br.J.Pharmacol.,1983,79,595;Br.J.Pharmacol.,1987,90,203;和Prostaglandins,1985,30,545.
在这些情况下,已考查了具有抗PAF活性的化合物。在这些化合物中,作为银杏树根和叶子中萜类化合物的银杏苦内酯类化合物(A,B,C,M和J)表现出了上文所述的PAF拮抗活性。然而,这些化合物在下述方面具有某些不足,如对于中枢神经系统的作用,药效,口服有效性,水溶性,静脉给药用效性和有效期方面。因此,需要找出一种更好的具有PAF拮抗作用的银杏苦内酯类化合物,它不仅口服有效,具长效性,水溶性,及静脉给药有效,而且对于中枢神经系统具有较小的抑制作用。
相应地,本发明人对于不仅具有极佳PAF抑制活性,同时具有极佳生理活性的银杏苦内酯类衍生物进行了长期的考查和研究。基于这些发现,完成了本发明。
相应地,本发明涉及新的银杏苦内酯类衍生物,它们的制备方法及它们在药用方面的用途。本发明其它特征和优点将在下面的说明书中给出,且部分从说明书中是显而易见的,或者,人们可从本发明的实施例中了解本发明。通过在书面形式的说明书和权利要求书中特别指出的化合物和方法,可以认识到并获得本发明的全部优点。
为达到这些和其它的一些优点及按照本发明所体现并广泛描述的发明目的,本发明提供了可用于防止和治疗多种PAF介导的疾病的新的银杏苦内酯类衍生物,并提供了这些衍生物在药用方面的用途。本发明还提供了制备这些银杏苦内酯类衍生物的方法。
应了解的是,上述一般性的说明和下文的详细说明均为示范性的和说明性的,其目的是对如权利要求所限定的本发明作进一步的解释。
R′代表-A-Ar,-A-Z-Ar;
-SO2-Ar,-A-Het,或-A-
NR4R5,
其中,
A代表具有1至8个碳原子的亚烷基,它可以不被取代,或被具
有1至5个碳原子的直链中支链烷基取代,
Z代表碳,氧,硫或氮,
Ar代表苯基,吡啶基,萘基,嘧啶基,或喹啉基,它们均可不被取代或被1至5个取代基取代,取代基所选择的范围包括氢,卤素,羟基,羧基,具有1至10个碳原子的烷基,具有1至10个碳原子的链烯基,具有1至10个碳原子的炔基,具有1至10个碳原子的卤代烷基,具有1至10个碳原子的烷氧基,具有1至10个碳原子的链烯氧基,具有1至10个碳原子的炔氧基,具有1至10个碳原子的卤代烷氧基,苯基,苯氧基,芳烷基,芳烷氧基,取代的苯基,取代的苯氧基,取代的芳烷基,取代的芳烷氧基,-COR4,-CONR4R5,-CO2R4,-NHCOR4,-NH(OH),-N(OH)COR4,-CH2OR4,-OCH2CO2R4,-CH2SR4,-CH2NR4R5,-SR4,-OSR4,-SO2NR4R5,-NR4R5,-R4SO2R5(其中R4和R5可相同或不同,它们均为氢,具有1至10个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基),-SCX3(其中X代表卤素),-CN,-NO2和Z-A-Z′-(其中Z和A如上文所定义,Z′代表碳,氧,硫或氮),
Het.代表具有一个或多个氮原子,氧原子,和/或硫原子的环系饱合或不饱合杂环基,及
R4和R4可相同或不同,它们均为氢,具有1至10个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基。
在上述反应中,R1和R2如上文所定义,L代表卤素原子(例如,氟,氯,溴和碘),4-甲基苯磺酰氧基,甲基磺酰氧基,4-硝基苯磺酰氧基,4-溴苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基。
本发明涉及通过将通式(III)的化合物与通式Q-H的化合物反应而制备新银杏苦内酯类衍生物(I′)的方法。
在上述反应中,A如上文所定义,Q为Het.或NR4R5(其中Het.,R4和R5如上文所定义),X代表卤素原子(氟,氯,溴和碘)。
在上述反应中,X和A如上文所定义,Y代表4-甲基苯磺酰基,甲基苯磺酰基,4-硝基苯磺酰基,4-溴苯磺酰基,或三氟甲基磺酰基。
下面接着的是本发明化合物优选实施方案的详细说明。优选的上述通式(I)中的R1和R2如下所示:
R2代表氢或R1基,及
R1代表-A-Ar,-A-Z-Ar,-CO-Ar,-SO2-Ar,-A-Het.或-A-NR4R5,其中,A代表具有1至8个碳原子的亚烷基,例如,亚甲基,亚乙基,三亚甲基,四亚甲基,五亚甲基,六亚甲基,七亚甲基或八亚甲基,它们可不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代,例如,甲基亚甲基,甲亚丙基,甲基三亚甲基,二甲基亚乙基,二甲基四亚甲基,乙基亚乙基,或二甲基三亚甲基;Z代表碳,氧,硫或氮;Ar代表苯基,吡啶基(包括,例如,1-吡啶基,2-吡啶基,3-吡啶基和4-吡啶基),萘基,嘧啶基,或喹啉基,它们均可不被取代或被1至5个取代基取代,Het.代表具有一个或多个氮原子,氧原子,和/或硫原子的饱和或不饱和杂环基,例如,吗啉基,哌啶基,哌嗪基,三唑基,咪唑基,吡咯烷基,噻唑烷基,或呋喃基。
在上述定义中,术语Ar的“取代基”包括氢;卤素,包括例如,氟,氯,溴,或碘;羟基;羧酸基;具有1至10个碳原子的烷基,包括,例如,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,叔丁基,正戊基,异戊基,1-甲基丁基,正己基,1-甲基戊基,正庚基,4-甲基己基,1-乙基戊基,1,4-二甲基戊基,正辛基,6-甲基庚基,或2-乙基己基;具有1至10个碳原子的链烯基,包括,例如,乙烯基,烯丙基,3-戊烯基或1-己烯基;具有1至10个碳原子的炔基,包括,例如,乙炔基;具有1至10个碳原子的卤代烷基,包括,例如,氟甲基,氯甲基,溴甲基,碘甲基,三氟甲基,三氟乙基,三氟丙基,三氟甲基乙基或三甲基丙基;具有1至10个碳原子的烷氧基,包括,例如,甲氧基,乙氧基,正丙氧基,异丙氧基,正丁氧基,异丁氧基,叔丁氧基,正戊氧基,异戊氧基,正己氧基,正庚氧基,1-丙基丁氧基,正辛氧基,5-甲基己氧基,2-乙基己氧基或1,6-二甲基己氧基;具有1至10个碳原子的链烯氧基;具有1至10个碳原子的炔氧基;具有1至10个碳原子的卤代烷氧基;苯基;苯氧基;芳烷基,包括,例如,苄基,1苯基乙基,2-苯基乙基,3-苯基丙基,4-苯基丁基;芳烷氧基,包括,例如,苄氧基,2-苯基乙氧基,3-苯基丙氧基或4-苯基丁氧基;取代苯基,包括,例如,2-氯苯基,2-溴苯基,2-氟苯基,2-碘苯基,3-氟苯基,2,3-二氯苯基,4-烃基苯基,2-甲基苯基,4-甲基苯基,3-乙基苯基,4-丙基苯基,4-异丙基苯基,4-丁基苯基,4-叔丁基苯基,4-戊基苯基,2,4-二甲基苯基,2-三氟甲基苯基,3-三氟甲基苯基,2-甲氧基苯基,4-甲氧基苯基,3-乙氧基苯基,2-丙氧基苯基,4-丁氧基苯基或2,4-二甲氧基苯基;取代的苯氧基,包括,例如,3,4,5-三甲氧基苯氧基,2-氯苯氧基,2,3-二氯苯氧基,4-羟基苯氧基,2-甲氧基苯氧基,4-丁基苯氧基或2,4-二甲基苯基;取代的芳烷基,包括,例如,氯苄基,溴苄基,氟苄基,碘苄基,二氯苄基,二溴苄基,二氟苄基,羟基苄基,甲基苄基,卤甲基苄基,甲氧基苄基或三甲氧基苄基;取代的芳烷氧基,包括,例如,氯苄氧基,二甲基苄氧基,三氟甲基苄氧基或三甲氧基苄氧基;-COR4;-CONR4R5;-COR4;NHCOR4;N(OH)H;N(OH)COR4;-CH2OR4;-OCH2CO2R4;-CH2SR4;-CH2NR4R5;-SR4;-OSR4;-SO2NR4R5;-NR4R5;-NR4SO2R4(其中R4和R5可相同或不同,它们均为氢,具有1至10个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基);-SCX3(其中,X代表卤素);-CN;-NO2;或环结的取代基,-Z-A-Z′-(其中,Z和A如上文所定义,Z′代表碳,氧,硫或氮)包括,例如,-OCH2O-,-OCH2CH2O-,-OCH2CH2CH2O-,-OCH2CH2N-,-NCH2CH2N-,-OCH2CH2-,-NCH2CH2-,-NCH2CH2CH2-,-SCH2S-,-SCH2CH2CH2S-,-SCH2-,-SCH2CH2-或-SCH2CH2CH2-。
本发明尤为优选的化合物为结构式为(I)的化合物,其中,R2为氢,R1为-CH2-Ar,-CH2CH2CH2-Ar,-CH2O-Ar,-CH2CH2O-Ar,-CH2CH2CH2O-Ar,-CO-Ar或-SO2-Ar,其中,Ar为苯基,吡啶基,嘧啶基,喹啉基,它们均可不被取代或被一至五个取代基取代,取代基所选择的范围包括,氢,卤素,羟基,具有1至10个碳原子的烷基,具有1至10个碳原子的卤代烷基,具有1至10个碳原子的烷氧基,具有1至10个碳原子的卤代烷氧基,苯基,苯氧基,芳烷基,芳烷氧基,-COR4,-CONR4R5,-CO2R4,-CH2OR4,-NR4R4,-CH2NR4R4,-CN,-NO2和-Z-A-Z′,其中,R4,R5,Z,A和Z′如上文所定义。
本发明更优选的化合物所选择的范围包括:
10-苄氧基-银杏苦内酯B,
10-(2′,4′-二氯苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-氯苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′,4′,5′-三甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
1,10-bis(2′-甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′,4′,5′-三甲氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-苯氧基丙氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-苯基乙氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-苯基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-胡椒氧基-银杏苦内酯B,
10-(2′,3′,4′,5′,6′-五氟苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(2′,4′-二氟苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-氟苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-氟苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-苯甲酸基-银杏苦内酯B,
1-苯甲酸基-银杏苦内酯B,
1,10-bis(2′,4′-二氯苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-三氟甲基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-苯磺酸基-银杏苦内酯B,
10-(3′-甲氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-三氟甲基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
1,10-bis(4′-三氟甲基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-羟基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-乙氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-溴苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-碘苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(2′,3′,4′-三羟基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-碘苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-羟基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-碘苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-羟基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-溴苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(3′,4′-二羟基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-溴苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-氯苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-氯苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(2′,4′-二溴苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(2′,3′,4′,5′,6′-五氯苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(2′,3′,4′,5′,6′-五溴苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(2′,3′,4′,5′,6′-五碘苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-甲氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-甲氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-乙氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-乙氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-丙氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-丙氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-丙氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-异丙氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-异丙氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-异丙氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-甲基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-乙基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-乙基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-乙基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-丙基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-丙基苯甲酸基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-溴乙氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-碘乙氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-,(1″哌啶子基)-乙氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-,(1″morphorinyl)-乙氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-(1″-(1″,2″,4″-三唑基)-乙氧基))-银杏苦内酯B,
10-(2′-(1″-哌嗪基))-银杏苦内酯B,
10-(2′-(1″-吡咯烷基)-乙氧基))-银杏苦内酯B,
10-(3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(3,5-二甲基-4-硝基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(5-丁基-2-吡啶基)-乙氧基-银杏苦内酯B,
10-(2-喹啉基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(3,5-二甲基-4-氨基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(3,5-二甲基-4-硝基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(3,5-二甲基-4-羟基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(3,5-二甲基-4-羟氨基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(4-苯甲酰氨-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(4-N-苯甲酰基-N-羟氨基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(6-氯-3-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(3-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(4-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(2-(4-乙氧基吡啶基))-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(2-(4-硝基吡啶基))-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(2-(6-甲基-3-丙氧基吡啶基))-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(2-(4-羟氨基吡啶基))-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(2-(5-甲氧基乙氧基甲氧基吡啶基))-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(2-(5-羟基吡啶基))-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(4′-丙基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-异丙基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-异丙基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-异丙基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-丁基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-丁基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-丁基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-戊基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′,3′-二羟基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′,4′-二羟基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′,5′-二羟基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′,6′-二羟基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′,5′-二羟基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′,6′-二羟基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′,4′,5′-三羟基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-乙烯基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-乙烯基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-乙烯基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-烯丙基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-三氟甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-三氯甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-三氟甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-三氯甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-三溴甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-三溴甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-三溴甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-氟甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-烯丙基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-烯丙基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-氟甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-氟甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-氯甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-氯甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-氯甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-溴甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-溴甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-溴甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-氟甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-氟甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-氟甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-氯甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-氯甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-氯甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-溴甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-溴甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-溴甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-三氟甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-三氟甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-三氟甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-三氯甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-三氯甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-三氯甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-三溴甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-三溴甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-三溴甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-苯氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-苄基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-苯氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-苄基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-苯氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-苄基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(1′-苯乙氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-苯丙氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-苯丁氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(2″-苯乙基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(1″-苯乙基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(3″-苯丙基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(4″-苯丁基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(2″-氯苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(2″-溴苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(2″-氟苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(2″-溴苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(2″-碘苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(3″-氟苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(2″,3″-二氯苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(4″-羟基苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(2″-甲基苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(4″-甲基苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(3″-乙基苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(4″-丙基苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(4″-异丙基苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(4″-丁基苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(4″-戊基苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(2″,4″-二甲基苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(2″-三氟甲基苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(2″-甲氧基苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(3″-甲氧基苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(4″-甲氧基苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(3″-乙氧基苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(2″-丙氧基苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(4″-丁氧基苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(2″,4″-二甲氧基苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(3″,4″,5″-三甲氧基苯基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(2″-氯苯氧基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(2″,3″-二氯苯氧基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(4″-羟基苯氧基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(2″-甲氧基苯氧基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(4″-丁基苯氧基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(2″,4″-二甲基苯氧基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(4″-氯苄基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(4″-溴苄基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-(4″-氟苄基)-苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-硝基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-硝基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-硝基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-氰基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-氰基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-氰基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-氨基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-氨基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-氨基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-二甲基氨基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-二甲基氨基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-二甲基氨基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′,4′-二羟基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3,5-二甲基-4-羟基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3,5-二叔丁基-4-羟基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4-羟基-4-甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3,5-二甲氧基-4-羟基苄氧基)-银杏苦内酯B和
10-(3-氨基-4-羟基-5-甲基-苄氧基)-银杏苦内酯B,
本发明进一步提供了上文所述通式(I)的化合物的药理学上的用途。按照本发明,提供了一种药用组合物,它含有具有药理作用量的通式为(I)的化合物和药理学可接受的载体。
本发明还提供了治疗疾病的方法,其抗PAT活性是有效的,其包括在必要时给病人服用药理有效量的通式为(I)的化合物,可以以这种方法治疗的疾病包括,过敏性疾病,例如哮喘,炎症疾病、败血症休克和过敏性休克,血管疾病,例如DIC,心肌病,肺水肿和成人呼吸系统疾病。
为制备通式为(I)的化合物,可将上文所述通式为(II)的化合物与上文所述的通式为R′-L的化合物反应。
这一反应通常在一种容易获得的碱存在的条件下在溶剂中(例如,四氢呋喃,丙酮,乙酸乙酯,二甲基甲酰胺,二甲基亚砜,吡啶,二噁烷,甲醇,乙醇,2-甲氧基乙醇,或它们的混合溶剂),于0-70℃反应1至10小时。
容易获得的碱包括,例如,Ag2O,三乙胺,碱金属碳酸盐,碱金属碳酸氢盐,碱金属氢氧化物,MH,其中M为碱金属,例如Li,Na和K等(例如氢化锂,氢化钠或氢化钾),MNH2(例如,氨化钠等),MOR4,MR4,R4R5NM,MN(TMS)2及它们的混合物(R4和R5与上文所述相同,TMS为三甲基甲硅烷基)。
同样,为制备通式为(I)的化合物,可将上文所述通式为(III)的化合物与上文所述通式为Q-H的化合物反应,这一反应可在溶剂和碱存在的条件下进行,也可不加溶剂和碱。
在上述反应中,反应通常在一种上文所述的容易获得的碱存在的条件下于溶剂中(例如,四氢呋喃,丙酮,乙酸乙酯,二甲基甲酰胺,二甲基亚砜,吡啶,二噁烷,甲醇,二甲氧基乙醇或它们的混和物),0-90℃反应1-10小时。
通式(I′)的化合物也可由通式(III)的化合物和Q-H直接制备,即,在无溶剂和碱存在的情况下反应。在这一反应中,尤为优选在0-90℃进行反应,这是由于在0℃以下反应很慢及在90℃以上时会存在副反应而导致产率降低。
另外,通式为(III)的化合物也可通过在上文所述的容易获得的碱存在的条件下以通式(II)的化合物和通式(IV)的化合物在上文所述的混合溶剂中于0-90℃反应1-10小时而制得。在这一反应中,所用的有机溶剂和碱与制备上文所述通式(I)化合物时所用的一样。
按照本发明,通过研究在C-1和/或C-10位具有取代基的银杏苦内酯衍生物的构一效关系,可得出新的银杏苦内酯B的衍生物可用作PAF拮抗剂。
下面的实施例更全面地阐述了本发明,但本发明不受这些实施例的限制。
实施例1.10-苄氧基-银杏苦内酯B
在溶有50mg银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入60mg溴苄,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。
过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到51mg(85%)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.38~7.31(m,5H),6.44(s,1H),6.16(s,
1H),5.32(brs,1H),5.25(s,1H),5.02
(ABq,2H,J=11.4Hz,Δu=193Hz),4.71
(d,1H,J=4.5Hz),4.60(d,1H,J=6.
9Hz),4.17(dd,1H,J=6.9,4.5Hz),2.87
(q,1H,J=6.9Hz),2.14(dd,1H,J=13.
5Hz,3.6Hz),1.86(td,1H),1.75(dd,
1H),1.12(d,1H,J=6.9Hz),1.02(s,9H)
实施例2.10-(2′,4′-二氯苄氧基)-银杏苦内酯B
向溶有50mg银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。
向混合物中加入118mg2,4-二氯苄基碘,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。
过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到43mg(62%)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.47~7.33(m,3H),5.99(s,1H),5.35
(brs,1H),5.19(ABq,2H,J=9.9,Δu=
183Hz),4.90(s,1H),4.54(d,1H,J=7.
8Hz),4.24(dd,1H,J=7.8,2.4Hz),3.04
(q,1H,J=6.9Hz),2.91(s,1H),2.75(d,
1H,J=2.4Hz),2.28(m,1H),1.95~1.
92(m,2H),1.30(d,3H,J=6.9Hz),1.11
(s,9H)
实施例3.10-(4′-氯苄氧基)-银杏苦内酯B
向溶有50mg的银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入104mg 4-氯苄基碘,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。
过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到47mg(72%)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42~7.39(m,2H),7.32~7.29(m,2H),
5.99(s,1H),5.32(brs,1H),5.03(ABq,
2H,J=9.6,Δu=270Hz),4.90(s,1H),4.
54(d,1H,J=7.8Hz),4.27(drs,1H),3.04
(q,1H,J=6.6Hz),2.94(brs,1H),2.75
(brs,1H),2.28(1H),1.90(m,2H),1.28
向溶有50mg银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入102mg 4-甲氧基苄基碘,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。
过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到53mg(82%)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3);δ7.30-7.26(m,2H),6.98-6.88(m,1H),
5.98(s,1H),5.30(brs,1H)4.95(ABq,
2H,J=9.6Hz,Δu=264Hz),4.52(d,1H.J
=7.8Hz).4.26(dd,1H.J=7.8.3.3Hz),
3.80(d,3H,J=1.5Hz),3.05(q,1H,J=
7.2Hz),2.86(d,1H,J=3.3Hz),2.26(m,
1H),1.92-1.89(m,2H),1.29(d,3H),1.
14(s,9H)
实施例15.10-(3′,4′,5′-三甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B
向溶有50mg的银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入127mg 3,4,5-三甲氧基苄基碘,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。
过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到48mg(68%)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ6.55(s,2H),6.00(s,1H),5.34(brs,1H),
4.99(ABq,2H,J=9.3Hz,△u=277Hz),4.
89(s,1H),4.56(d,1H,J=7.8Hz),3.95
(dd,1H,J=7.8,3.0Hz),3.87(d,9H),3.
06(q,1H,J=7.2Hz),2.85(m,1H),2.0~
1.80(m,2H),1.31(d,3H,J=7.2Hz),1.14
实施例41.10-(2′-甲基苄氧基)-银杏苦内酯B
向溶有50mg银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入76mg 2-甲基苄基碘,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。
过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到57mg(91%)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.33~7.19(m,4H),5.99(s,1H),5.31
(brs,1H),5.13(ABq,J=9.3Hz,Δu=
282Hz),4.91(s,1H),4.52(d,1H,J=8.
1Hz),4.23(dd,1H,J=8.1,3.0Hz),3.05
(q,1H,J=6.9Hz),2.90(s,H),2.75(d,
1H,J=3.0Hz),2.41(s,3H),2.27(m,1H),
1.98~1.90(m,2H),1.29(d,3H,J=6.
9Hz),1.14(s,9H).
实施例42.1,10-bis(2′-甲基苄氧基)-银杏苦内酯B
向溶有50mg的银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入152mg 2-甲基苄基碘,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。
过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到34mg(45%)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.22~6.84(m,8H),5.99(s,1H),5.69(d,
1H,J=3.6Hz),5.02(ABq,2H,J=11.1Hz,
Δu=177Hz),4.83(s,1H),3.99(d,1H,J=
12.0Hz),3.22(q,1H,J=6.9Hz),2.95(s,
1H),2.36~1.90(m,3H),2.20(s,3H),1.
98(s,3H),1.31(d,3H,J=6.9Hz),1.04(s,
9H).
实施例43.10-(4′-甲基苄氧基)-银杏苦内酯B
向溶有50mg银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入76mg 4-甲基苄基碘,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。
过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到55mg(87%)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.24~7.14(m,4H),5.98(s,1H),5.30
(brs,1H),5.02(ABq,J=9.0Hz,Δu=
270Hz),4.89(s,1H),4.52(d,1H,J=8.
1Hz),4.26(dd,1H,J=8.1,3.0Hz),3.05
(q,1H,J=6.9Hz),2.82(brs,2H),2.36(s,
3H),2.28(m,1H),1.93(brs,2H),1.29(d,
3H,J=6.9Hz),1.14(s,9H).
实施例44至77.
实施例78.10-(3′~苯氧基丙氧基)-银杏苦内酯B
向溶有50mg银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护。室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入117mg 3-苯氧基丙氧基三氟甲基磺酸酯,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。
过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到63mg(95%)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.31(t,2H,J=7.8Hz),7.02(t,1H,J=7.
8Hz),6.92(d,2H,J=7.8Hz),5.95(s,1H),
5.59(m,1H),5.43(brs,1H),4.78(m,1H),
4.70(s,1H),4.66(d,1H,J=8.1Hz),4.35
(dd,1H,J=8.1,3.0Hz),4.10~3.82(m,
4H),3.86(d,1H,J=3.0Hz),3.06(q,1H,J
=6.9Hz),2.97(s,1H),2.25~1.80(m,
3H),1.31(d,3H,J=6.9Hz),1.03(s,9H).
实施例79.10-(2′-苯基乙氧基)-银杏苦内酯B
向溶有50mg银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入83mg 3-苯基乙基甲基磺酸酯,在70℃继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。
过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到46mg(73%)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.30(m,5H),5.90(s,1H),5.27(d,1H,J=
3.9Hz),4.89(m,1H),4.64(s,1H),4.54
(d,1H,J=7.8Hz),4.16(dd,1H,J=7.8,3.
0Hz),3.80(m,1H),2.98(m,3H),2.13
(dd,1H,13.6,3Hz),1.84(dd,1H,13.6,
3Hz),1.79(m,1H),1.27(d,3H,6Hz),1.05
(s,9H).
实施例80.10-(3′,4′,5′-三甲氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B
在室温,惰性气体保护下向溶有50mg的银杏苦内酯B的5ml吡啶溶液中加入1mg N,N-二甲基氨基吡啶和95mg 3,4,5-三甲氧基苯甲酸氯,混合物在室温下搅拌4小时。
混合物在0℃以50ml 2N-HCl处理,以10ml水稀释,并以150ml乙酸乙酯萃取。以20ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到50mg(68%)预期化合物。
1H-NMR(CDCL3);δ7.33(s,2H),6.21(s,1H),6.15(s,
1H),5.60(d,1H),J=7.7Hz),5.29(s,
1H),4.65(d,1H,J=7.2Hz),4.40(d,
1H,J=6.9Hz),4.12(q,1H,J=3.0Hz),
3.90(d,9H,J=9.0Hz),3.10(q,1H,J=
6.9Hz),2.37(m,1H),2.04(m,2H),
1.28(d,3H,J=6.9Hz),1.04(s,9H)。
实施例81.10-(4-苯基苄氧基)-银杏苦内酯B
向溶有50mg银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入121mg4-苯基苄基碘,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到57mg(82%)预期化合物。
1H-NMR(CDCL3);δ7.63(m,4H),7.42(m,5H),6.00(s,
1H),5.34(brs,1H),5.09(ABq,2H,J=
1H,J=7.8Hz),4.31(dd,1H,J=7.8,
2.7Hz),3.06(q,1H,J=6.9Hz),2.98(s,
1H),2.89(d,1H,J=7.8,2.7Hz),2.29
(m,1H),1.95(brs,2H),1.30(d,3H,J=
6.9Hz),1.16(s,9H)
实施例82.10-胡椒氧基-银杏苦内酯B
向溶有50mg银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入108mg胡椒基碘,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到59mg(89%)预期化合物。
1H-NMR(CDCL3);δ6.84(d,1H,J=3.0Hz),6.83(d,1H,J
=9.0Hz),6.82(dd,1H,J=9.0,3.0Hz),
5.99(s,2H),5.98(s,1H),5.31(brs,1H),
4.94(ABq,2H,J=9.0Hz,
v=258Hz),
4.87(s,1H),4.51(d,1H,J=9.0Hz),4.24
(d,1H,J=9.0,3.0Hz),3.22(s,1H),3.04
(q,1H,J=6.0Hz),2.88(d,1H,J=
3.0Hz),2.28(brd,1H,J=6.0Hz),1.93
(s,2H),1.29(d,3H,J=6.0Hz),1.13(s,
9H)。
实施例83.10-(2′,3′,4′,5′,6′,-五氟苄氧基)-银杏苦内酯B
向溶有50mg银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入108mg a-溴-2,3,4,5,6-五氟甲苯,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到53mg(74%)预期化合物。
1H-NMR(CDCL3);δ6.00(s,1H),5.36 brs,H7,5.22(ABq,
1H),4.58(d,1H,J=6.0Hz),4.27(dd,
1H,J=6.0,3.0Hz),3.04(s,1H),3.02
(brs,1H),2.78(brs,1H),2.27(d,1H,J=
9.0,3.0Hz),1.90(m,2H),1.29(d,3H,J
=6.0Hz),1.10(s,9H)。
实施例84.10-(3′-氟苄氧基)-银杏苦内酯B
向溶有50mg银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入78mg 3-氟苄基溴,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到52mg(83%)预期化合物。
1H-NMR(CDCL3);δ7.40(m,1H),7.10(m,3H),5.99(s,
1H)5.34(s,1H),5.04(ABq,2H,J=
9.3Hz,
v=263Hz),4.91(s,1H),4.54
(d,1H,J=7.8Hz),4.26(d,1H,J=
7.8Hz),3.05(m,2H),2.78(s,1H),2.30
(d,1H,J=7.5Hz),1.94(s,2H),1.29(d,
3H,J=6.6Hz),1.14(s,9H)。
实施例85.10-(4-氟苄氧基)-银杏苦内酯B
向溶有50mg银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入78mg 4-氟苄基溴,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到53mg(85%)预期化合物。
1H-NMR(CDCL3);δ7.35(m,2H),7.10(m,2H),5.98(s,
1H),5.30(brs,1H),5.01(ABq,2H,J=
9.6Hz,
v=267Hz),4.90(s,1H),4.53
(d,1H,J=7.8Hz),4.25(d,1H,J=
7.8Hz),3.04(q,1H,J=6.9Hz),2.27(d,
1H,J=9.3Hz),2.08(m,1H),1.93(m,
1H),1.26(d,3H,J=6.9Hz),1.16(s,
9H)。
实施例86.10-(2′,4′-二氟苄氧基)-银杏苦内酯B
向溶有50mg银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入105mg 2,4-二氟苄基磺,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到45mg(85%)预期化合物。
1H-NMR(CDCL3);δ7.40(q,1H,J=6.0Hz),6.92(m,2H),
5.32(d,1H,J=3.0Hz),5.10(ABq,2H,J
(d,1H,J=7.8Hz),4.24(dd,1H,J=7.8,
3.0Hz),3.04(q,1H,J=6.0Hz),2.81(d,
1H,J=3.0Hz),2.26(m,1H),1.90(m,
2H),1.29(d,3H,J=6.0Hz),1.12(s,
9H)。
实施例87.10-(2′-氟苄氧基)-银杏苦内酯B
向溶有50mg银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入78mg 2-氟苄基溴,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到49mg(79%)预期化合物。
1H-NMR(CDCL3):δ7.40(brs,2H),7.19(m,2H),5.98(s,
1H),5.31(s,1H),5.14(ABq,2H,J=
(d,1H,J=7.8Hz),4.26(brs,1H),3.05
(m,2H),2.86(s,1H),2.25(m,1H),1.91
(s,2H),1.29(d,3H,J=6.4Hz),1.10(s,
9H)。
实施例88.10-苯甲酸基-银杏苦内酯B
在室温,惰性气体保护下向溶有50mg银杏苦酯B的5ml吡啶溶液中加入1mgN,N-二甲基氨基吡啶和100mg苯甲酰氯,混合物在室温下搅拌4小时。
混合物在0℃以50ml 2N-HCl处理,以20ml水稀释,并以150ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到22mg(35%)预期化合物。
1H-NMR(CDCL3);δ8.05(d,2H,J=7.8Hz),7.63(t,1H,J
=7.5Hz),7.50(t,2H,J=7.5Hz),6.27
(s,1H),6.15(s,1H),5.64(d,1H,J=
3.6Hz),4.65(d,1H,J=7.2Hz),4.31
(brs,1H),3.10(q,1H,J=6.9Hz),2.38
(d,1H,J=9.0Hz),2.02(d,2H,J=
5.7Hz),1.28(d,3H,J=6.9Hz),1.05(s,
9H)。
实施例89.1-苯甲酸基-银杏苦内酯B
以与实施例88中相同的方法制备标题中的化合物(18mg,29%)。
1H-NMR(CDCL3);δ7.93(d,2H,J=7.8Hz),7.62(t,1H,J
=7.5Hz),7.93(t,2H,J=7.5Hz),6.02
(s,1H),5.78(d,1H,J=6.9Hz),5.65(d,
1H,J=3.6Hz),5.04(s,1H),4.76(d,1H,
J=6.9Hz),3.21(q,1H,J=7.2Hz),2.38
(dd,1H,J=7.2,3.0Hz),2.00(m,2H),
1.32(d,3H,J=7.2Hz),1.09(s,9H)。
实施例90.10-苯磺酸基-银杏苦内酯B
在室温,惰性气体保护下向溶有50mg银杏苦酯B的5ml吡啶溶液中加入150mg苯磺酰氯,混合物在室温下搅拌4小时。
混合物在0℃以30ml 2N-HCl处理,以20ml水稀释,并以150ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到41mg(62%)预期化合物。
1H-NMR(CDCL3);δ8.02(d,2H,J=6.0Hz),7.76(t,1H,J
=6.0Hz),7.63(t,2H,J=6.0Hz),6.05
(s,1H),5.96(s,1H),5.45(d,1H,J=
3.0Hz),4.56(d,1H,J=7.5Hz),4.04(dd,
1H,J=7.5Hz,3.0Hz),3.06(s,1H),2.91
(q,1H,J=6.0Hz),2.75(s,1H),2.29(d,
1H,J=9.0Hz),1.97(s,2H),1.25(d,3H,
J=6.0Hz),1.15(s,9H)。
实施例91.10-(3′-甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B
向溶有50mg银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入102mg 3-甲氧基苄基溴,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到48mg(75%)预期化合物。
1H-NMR(CDCL3);δ7.33(t,1H,J=7.8Hz),6.93(d,2H,J
=7.8Hz),6.87(s,1H),5.99(s,1H),5.32
=267Hz),4.90(s,1H),4.54(d,1H,J=
7.8Hz),4.28(brd,1H),3.82(s,3H),3.05
(q,1H,J=6.9Hz),2.87(brs,2H),2.29
(m,1H),1.94(m,2H),1.30(d,3H,J=
6.9Hz),1.14(s,9H)。
实施例92.1,10-bis(2,4-二氯苄氧基)-银杏苦内酯B
向溶有50mg银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入260mg 2,4-二氯苄基碘,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到40mg(45%)预期化合物。
1H-NMR(CDCL3);δ7.21~6.88(m,6H),6.02(s,1H),5.64
(d,1H,J=3.6Hz),5.02(ABq,2H,J=
10.5,
v=207Hz),4.85(s,1H),4.59(d,
1H,J=13.5Hz),4.43(ABq,2H,J=
13.5Hz),3.30(q,1H,J=6.9Hz),2.93(s,
1H),2.40~1.90(m,3H),1.32(d,3H,J=
6.9Hz),1.13(s,9H)。
实施例93.10-(3′-三氟甲基苄氧基)-银杏苦内酯B
向溶有50mg银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入99mg4-三氟甲基苄基溴,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到45mg(65%)预期化合物。
1H-NMR(CDCL3);δ7.67~7.58(m,4H),6.00(s,1H),5.34
(brs,1H),5.12(ABq,J=9.9,
v=
267Hz),4.93(s,1H),4.55(d,1H,J=
7.8Hz),4.26(dd,1H,J=7.8,2.4Hz),
3.05(q,1H,J=6.9Hz),2.86(s,1H),2.68
(d,1H,J=2.4Hz),2.31(m,1H),1.94~
1.90(m,2H),1.30(d,3H,J=6.9Hz),
1.14(s,9H)。
实施例94.10-(4′-三氟甲基苄氧基)-银杏苦内酯B
向溶有50mg银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入99mg 4-三氟甲基苄基溴,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到39mg(58%)预期化合物。
1H-NMR(CDCL3);δ7.70(d,2H,J=7.8Hz),7.49(d,2H,J
=7.8Hz),6.01(s,1H),5.33(brs,1H),
4.92(s,1H),4.54(d,1H,J=7.8Hz),4.28
(dd,1H,J=7.8,3.0Hz),3.05(q,1H,J=
6.9Hz),2.86(s,1H),2.69(d,1H,J=
3.0Hz),2.31(m,1H),1.95~1.91(m,
2H),1.27(d,3H,J=6.9Hz),1.15(s,
9H)。
实施例95.1,10-bis(4′-三氟甲基苄氧基)-银杏苦内酯B
向溶有50mg银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入198mg 4-三氟甲基苄基溴,在室温下继续搅拌4小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCL处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到33mg(38%)预期化合物。
1H-NMR(CDCL3);δ7.41(d,2H,J=8.1Hz),7.24(s,4H),
6.88(s,1H),6.03(s,1H),5.63(d,1H,J=
3.6Hz),5.07(ABq,2H,J=11.4,
v=
270Hz),4.88(s,1H),4.64(d,1H,J=
162Hz),4.15(d,1H,J=12.0Hz),3.21(q,
1H,J=7.2Hz),2.95(s,1H),2.37(dd,
1H,J=13.2,3.9Hz),2.11(td,1H,J=
8.2,3.9Hz),1.97(dd,1H,J=14.4,
3.9Hz),1.33(d,3H,J=7.2Hz),1.13(s,
9H)。
实施例96.10-(3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B
向溶有2.0g银杏苦内酯B的50ml四氢呋喃溶液中加入1.5g35%氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入2.2g 3,5-二甲基-2-吡啶甲基溴,并加热搅拌回流1小时。
混合物在0℃以4ml 6N-HCL处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到1.97g(77%)预期化合物。
1H-NMR(CDCL3);δ8.20(brs,1H),7.33(brs,1H),5.99(s,
1H),5.63(brd,1H),5.14(ABq,2H,JAB
=15Hz,
v=228Hz),4.97(s,1H),4.64
(d,1H,J=7.5Hz),4.44(d,1H,J=
7.5Hz),3.07(q,1H,J=6.9Hz),2.86
(brs,1H),2.30(s,3H),2.17(s,3H),2.25
-1.93(overlapping m,3H),1.30(d,3H,J
=6.9Hz),1.11(2,9H)。
实施例97.10-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B
向溶有100mg银杏苦内酯B的8ml四氢呋喃溶液中加入137mg 35%氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌3分钟。然后,向混合物中加入65mg 4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶甲基溴,并加热搅拌回流10小时。
混合物在0℃以0.5ml 6N-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到76mg(55%)预期化合物。
1H-NMR(CDCL3);δ8.15(s,1H),8.07(d,1H,J=4.2Hz),
6.40(s,1H),6.20(s,1H),5.41(brs,2H),
146Hz),4.63(d,1H,J=7.5Hz),4.16(d,
1H,J=4.2Hz),3.75(s,3H),2.91(q,1H J
=7.2Hz),2.20(s,3H),2.07(s,3H),2.14
-1.80(m,3H),1.13(d,3H,J=7.2Hz),
1.06(s,9H)。
实施例98.10-(3,5-二甲基-4-硝基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B
向溶有2.5g银杏苦内酯B的50ml四氢呋喃溶液中加入1.5g35%氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入2.0g 3,5-二甲基-4-硝基-2-吡啶甲基氯,并加热搅拌回流1小时。
混合物在0℃以4ml 6N-HCL处理,以20ml饱和碳酸氢钠溶液稀释,并以100ml二氯甲烷萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到2.9g(84%)预期化合物。
1H-NMR(CDCL3);δ8.44(s,1H),7.65(d,1H,J=4.5Hz),
6.00(s,1H),5.60(s,1H),5.22(ABq,2H,
1H),4.63(d,1H,J=7.5Hz),4.40(dd,
1H,J=7.8Hz,4.5Hz),3.05(q,1H J=
6.9Hz),2.89(s,1H),2.31(s,3H),2.14
(s,3H),2.27~1.98(overlapping m,3H),
1.30(d,3H,J=6.9Hz),1.11(s,9H)。
实施例99.10-(2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B
以与实施例97中相同的方法,使用120mg银杏苦内酯B和200mg 2-吡啶甲基氯制备标题中的化合物(78mg,40%)。
实施例100.10-(5-丁基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B
以与实施例98中相同的方法,使用120mg银杏苦内酯B和200mg 5-丁基-2-吡啶甲基氯制备标题中的化合物(118mg,74%)。
1H-NMR(DMSO-d6);δ8.37(s,1H),7.54(d,1H,J=
7.8Hz),7.04(d,1H,J=7.8Hz),5.98
(s,1H),5.60(brs,1H),5.20(ABq,
2H,JAB=12.6Hz,
v=262Hz),
4.92(s,1H),4.64(d,1H,J=7.5Hz),
4.46(d,1H,J=7.5Hz),3.07(q,1H,J
=6.9Hz),2.62(t,2H,J=7.8Hz),
2.27~1.96(overlapping m,3H),1.60
(m,2H),1.38(m,2H),1.30(d,3H,J
=6.9Hz),1.10(s,9H),0.93(t,3HJ,J
=7.5Hz)。
实施例101.10-(2-吡啶基)-乙氧基-银杏苦内酯B
向溶有120mg银杏苦内酯B的10ml四氢呋喃溶液中加入137mg 35%的氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入239mg 2-(2-三氟甲基磺酰乙基)-吡啶,并加热搅拌回流1小时。
混合物在0℃以0.5ml 6N-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml二氯甲烷萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到117mg(78%)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3);δ8.49(brd,1H),7.71(td,1H,J=
7.5Hz),1.5Hz),7.27~7.18(m,2H),
5.89(s,1H),5.58(brs,1H),4.66(d,1H,
J=7.5Hz),4.63(s,1H),4.57(m,1H),
4.26(d,1H,J=7.5Hz),3.92(m,1H),
3.09~2.99(overlapping m,3H),2.91(s,
1H),2.23~1.89(overlapping m,3H),
1.27(d,3H,J=6.9Hz),1.04(s,9H)。
实施例102.10-(2-喹啉基)-甲氧基-银杏苦内酯B
以与实施例101中相同的方法,使用55mg银杏苦内酯B和70mg 2-(碘甲基)-喹啉制备标题中的化合物(41mg,55%)。
1H-NMR(CDCl3);δ8.43(d,1H,J=8.7Hz),8.05~8.00(m,
2H),7.95(d,1H,J=4.8Hz),7.83(t,1H,J
=7.8Hz),7.47(t,1H,J=7.8Hz),7.49(d,
1H,J=8.7Hz),6.47(brs,1H),6.22(s,
1H),5.48(brd,1H),5.44(s,1H),5.35
(d,1H,J=7.5Hz),4.32(dd,1H,J=
7.5Hz,4.8Hz),2.89(q,1H,J=6.9Hz),
2.30~1.70(overlapping m,3H),1.13(d,
3H,J=6.9Hz),1.07(s,
实施例103.10-(3,5-二甲基-4-氨基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B
室温搅拌下向300mg实施例98中制得的10-(3,5-二甲基-4-硝基-2-吡啶基)-甲氧基—银杏苦内酯B,1ml c-HCl,8ml四氢呋喃和4ml水的混合物中加入223mg Zn。
混合物在室温下搅拌1小时,过滤后,滤液以5ml饱和碳酸钠溶液中和,并以50ml乙酸乙酯萃取。
溶液以无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。残留物以乙醚结晶得到199mg(70%)预期化合物。
1H-NMR(CD3OD);δ7.79(s,1H),6.11(s,1H),5.47(brs,
176Hz,JAB=20.3Hz),4.55(d,1H,J=
7.5Hz),4.36(d,1H,J=7.5Hz),3.05(q,
1H,J=7.2Hz),2.11(s,3H),1.99(s,
3H),2.15~1.98(overlapping m,3H),
1.24(d,3H,J=7.2Hz),1.21(s,1H)。
实施例104.10-(3,5-二甲基-4-羟氨基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B
向溶有150mg实施例98中制得的10-(3,5-二甲基-4-硝基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B的3ml四氢呋喃和3ml水混合物中加入106mg Zn和22mg的NH4Cl。
然后,在室温下搅拌。
混合物在室温下搅拌1小时,过滤后,滤液以10ml乙酸乙酯萃取。溶液以无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。残留物以乙酸结晶得到103mg(70%)预期化合物。
1H-NMR(CD3OD);δ7.93(s,1H),6.12(s,1H),5.49(s,
176Hz,J=13.8Hz),4.56(d,1H,J=
7.8Hz),4.36(d,1H,J=7.8Hz),3.05(q,
1H,J=7.2Hz),2.30(s,3H),2.13(s,
3H),2.30~1.90(overlapping m,3H),
1.23(d,3H,J=7.2Hz),1.12(s,9H)。
实施例105.10-(4-苯甲酰氨基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B
向溶有30mg实施例103中制得的10-(3,5-二甲基-4-氨基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B的3ml四氢呋喃溶液中加入10.5u1苯甲酰氯,然后,在室温下搅拌24小时。将溶液浓缩并以硅胶色谱法分离,得到16mg(45%)预期化合物。
1H-NMR(CD3Cl);δ8.31(s,1H),7.94(d,2H,J=7.2Hz),
7.62(t,1H,J=7.8Hz),7.60(brs,1H),
7.54(t,1H,J=7.8Hz),5.99(s,1H),5.65
JAB=13.5Hz),4.99(s,1H),4.65(d,1H,J
=7.5Hz),4.45(d,1H,J=7.5Hz),3.07
(q,1H,J=6.9Hz),2.92(s,1H),2.270(s,
3H),2.11(s,3H),2.30~1.90(overlaping
m,3H),1.29(d,3H,J=6.9Hz),1.11(s,
9H)。
实施例106.10-(4-N-苯甲酰基-N-羟氨基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B
室温搅拌下向溶有20mg实施例104中制得的10-(3,5-二甲基-4-羟氨基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B的2ml乙酸乙酯溶液和2ml饱和碳酸钠溶液的混合物中加入8.1μl苯甲酰氯。室温下搅拌3小时后,混含物以9ml二氯甲烷萃取。溶液以无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。将残留物以硅胶色谱法分离,得到17mg(70%)预期化合物。
实施例107.10-(6-氯-3-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B
以与实施例98中相同的方法,使用115mg银杏苦内酯B和168mg 6-氯-3-吡啶甲基氯制备标题中的化合物(87mg,59%)。
1H-NMR(DMSO-d6);δ8.40(d,1H,J=2.1Hz),7.84(dd,
1H,J=8.3,2.4Hz),7.50(d,1H,J=
8.4Hz),6.41(s,1H),6.15(s,1H),
5.61(d,1H,J=4.8Hz),5.34(brs,
1H),5.21(s,1H),5.04(ABq,2H,JAB
1H,J=6.6Hz),4.18(t,1H,J=
5.7Hz),2.88(q,1H,J=7.2Hz),2.15
~2.07(m,1H),1.90~1.65(m,2H),
1.12(d,3H,J=7.2Hz),0.99(s,9H)。
实施例108.10-(3-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B
以与实施例98中相同的方法,使用200mg银杏苦内酯B和250mg 3-吡啶甲基氯制备标题中的化合物(164mg,68%)。
1H-NMR(DMSO-d6);δ8.57(d,1H,J=1.2Hz),8.50(dd,
1H,J=4.7,1.2Hz),7.78(brd,1H,J=
7.8Hz),7.38(dd,1H,J=7.8,4.8Hz),
6.42(s,1H),6.15(s,1H),5.38(d,1H,
J=5.4Hz),5.33(d,1H,J=3.3Hz),
5.23(s,1H),5.05(ABq,2H,JAB=
=6.6Hz),4.19(t,1H,J=5.7Hz),
2.88(q,1H,J=7.2Hz),2.15~1.70
(m,3H),1.12(d,3H,J=7.2Hz),0.99
(s,9H)。
实施例109.10-(4-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B
以与实施例98中相同的方法,使用200mg银杏苦内酯B和240mg 4-吡啶甲基氯制备标题中的化合物(109mg,45%)。
1H-NMR(DMSO-d6);δ8.52(d,2H,J=5.4Hz),8.35(d,2H,
J=5.4Hz),6.42(s,1H),6.16(s,1H),
5.74(d,1H,J=5.1Hz),5.40(d,1H,J=
3.6Hz),5.22(s,1H),5.08(ABq,2H,
1H,J=6.6Hz),4.21(t,1H,J=5.6Hz),
2.89(q,1H,J=6.9Hz),2.20~1.70
(m,3H),1.12(d,3H,J=6.9Hz),0.99
实施例113.10-(2-(4-羟氨吡啶基)-甲氧基)-银杏苦内酯B
以与实施例104中相同的方法,使用实施例111中得到的10-(4-硝基-2-吡啶基)-甲氧基)-银杏苦内酯B制备标题中的化合物(85%)。
实施例114.10-(2-(5-(2-甲氧基乙氧基甲氧基))-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B
以与实施例96中相同的方法,使用银杏苦内酯B和5-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-吡啶甲基溴或5-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-吡啶基甲醇的甲磺酰酯制备标题中的化合物(76%)。
实施例115.10-(2-(5-羟基吡啶基)-甲氧基)-银杏苦内酯B
向溶有250mg实施例114中制得的化合物的3ml四氢呋喃溶液中加入1ml c-HCl,然后,在室温下搅拌。在室温下搅拌2小时后。将混合物减压浓缩。
残留物以硅胶色谱法分离,得到185mg(89%)预期化合物。
实施例116.10-(2′-溴乙氧基)-银杏苦内酯B
向溶有50mg银杏苦内酯B的5ml四氢呋喃溶液中加入16mg氢化钾,然后,在惰性气体保护,室温下搅拌5分钟。然后,向混合物中加入91mg 2-溴乙基三氟结晶磺酸酯,室温下继续搅拌1小时。
混合物在0℃以0.5ml c-HCl处理,以10ml水稀释,并以50ml二氯甲烷萃取。以10ml水洗涤溶液并以无水硫酸镁干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物以硅胶色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=99/1)分离,得到61mg(98%)预期化合物。
1H-NMR(DMSO-d6);δ6.43(s,1H),6.13(s,1H),5.34(d,
1H,J=3.0Hz),5.13(s,1H),5.03(d,
1H,J=6.0Hz),4.61(d,1H,J=
v=225Hz),4.12(t,1H,J=6.0Hz),
3.71(m,2H),2.85(q,1H,J=6.9Hz),
2.14(dd,1H,J=13.5,3.6Hz),1.94
(m,1H),1.72(dd,1H,J=13.5,
3.6Hz),1.12(d,1H,J=6.9Hz),1.02
(s,9H)。
实施例117.10-(2′-碘乙氧基)-银杏苦内酯B
向溶有1.30g实施例116中得到的10-(2′-溴乙氧基)-银杏苦内酯B的20ml无水丙酮溶液中加入0.44g碘化钠,然后,室温下搅拌。
混合物在室温下搅拌然15小时。过滤后,将滤液减压浓缩。残留物溶于100ml乙醚中,以30ml 5%亚硫酸氢钠溶液洗涤,过滤并浓缩,得到1.20g(86%)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3);δ5.98(s,1H),5.50(d,1H,J=3.0Hz),
4.80(s,1H),4.64(d,1H,J=6.0Hz),4.30
(dd,1H,J=6.0 and 3.0Hz),4.29(m,
2H),3.38(t,2H,J=6.0Hz),3.30(d,1H,J
=3.0Hz),3.12(s,1H),3.03(q,1H,J=
6.0Hz),2.33(dd,1H,J=13.5 and
4.5Hz),2.16(td,1H,J=13.5 and
3.0Hz),1.93(dd,1H,J=13.5 and
4.5Hz),1.29(d,3H,J=6.0Hz),1.11(s,
9H)。
实施例118.10-(2′(1″-哌啶基)-乙氧基)-银杏苦内酯B
将100mg实施例117中得到的10-(2′-碘乙氧基)-银杏苦内酯B溶于2ml哌啶中,室温下搅拌1小时。过量的哌啶减压除去。残留物以硅胶色谱法分离,得到57mg(62%)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3);δ5.92(s,1H),5.52(d,1H,J=3.0Hz),
4.72(s,1H),4.57(d,1H,J=6.0Hz),4.23
(d,1H,J=6.0Hz)4.09(m,2H),3.04(q,
1H,J=6.0Hz),2.67(m,3H),2.28(m,
4H),1.99(m,2H),1.64(m,4H),1.48(m,
2H),1.29(d,3H,J=6.0Hz),1.08(s,9H)。
实施例119.10-(2′(1″-吗啉基)-乙氧基)-银杏苦内酯B
以与实施例118中相同的方法,使用吗啉制备标题中的化合物(75%)。1H-NMR(CDCl3);δ7.01(s,1H),5.94(s,1H),5.48(d,1H,J
=3.0Hz),4.74(s,1′H),4.57(d,1H,J=
7.5Hz),4.21(d,1H,J=7.5Hz),4.14
(m,4H),3.07(m,2H),2.73(m,3H),2.46
(m,4H),1.97(m,2H),1.20(d,3H,J=
7.2Hz),1.10(s,9H)。
实施例120.10(2′(1″-(1″,2″,4″-三唑基)-乙氧基))-银杏苦内酯B
室温搅拌下,向100mg实施例116中得到的10-(2′-溴乙氧基)-银杏苦内酯B的1.5ml二甲基酰胺溶液中加入96mg 1,2,4-钠三唑。
混合物在80℃搅拌2小时,冷却至室温,以10ml水稀释,并以50ml乙酸乙酯萃取。溶液以无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩。残留物以硅胶色谱法分离,得到72mg(74%)预期化合物。
1H-NMR(DMSO);δ8.37(s,1H),7.98(s,1H),6.40(brs,
1H),6.07(s,1H),5.83(brs,1H),5.32(d,
1H,J=3.0Hz),4.97(s,1H),4.63(d,1H,
J=7.2Hz),4.55(m,2H),4.35(m,1H),
4.12(brs,1H),3.75(t,1H,J=8.2Hz),
2.83(q,1H,J=6.8Hz),1.90(m,1H),
1.60(m,2H),1.12(d,3H,J=6.8Hz),
0.98(s,9H)。
实施例121.10-(2′(1″-(1″,2″,4″-三唑基)-乙氧基))-银杏苦内酯B
室温搅拌下,向100mg实施例117中得到的10-(2′-碘乙氧基)-银杏苦内酯B的5ml吡啶溶液中加入300mg哌嗪。混合物在室温下搅拌3小时,浓缩,以30ml饱和碳酸氢钠溶液稀释并以50ml乙酸乙酯萃取。溶液以无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩。残留物以硅胶色谱法分离,得到62mg(67%)预期化合物。
1H-NMR(DMSO);δ6.87(brs,1H),6.37(s,1H),5.30(d,
1H,3.0Hz),5.11(s,1H),4.55(d,1H,
7.5Hz),4.07(d,1H,7.5Hz),3.99(m,
2H),2.82(q,1H,J=6.9Hz),2.72(m,
4H),2.50(m,2H),2.22(m,5H),1.98
(td,1H,J=13.0 and 3.0Hz),1.76(dd,
1H,J=13.0 and 3.0Hz),1.10(d,3H,J=
6.9Hz),1.00(s,9H)。
实施例122.10-(2′(1″-吡咯烷基)-乙氧基)-银杏苦内酯B
以与实施例118中相同的方法,使用吡咯烷制备标题中的化合物(75%)。
1H-NMR(CDCl3);δ5.92(s,1H),5.50(d,1H,J=3.0Hz),
4.73(s,1H),4.60(t,1H,J=9.2Hz),4.53
(d,1H,J=7.5Hz),4.21(d,1H,J=
7.5Hz),3.60(m,1H),3.04(q,1H,J=
6.0Hz),2.92(m,1H),2.70(m,2H),2.45
(m,3H),2.25(dd,1H,J=13.0 and
3.0Hz),2.00(m,2H),1.80(brs,4H),1.28
(d,3H,J=6.0Hz),1.10(s,9H)。
具有PAF拮抗活性的化合物可用于治疗和预防由PAF调节或影响的疾病。
可用本发明化合物作为治疗剂和预防剂的典型疾病包括过敏性疾病、哮喘、血栓、脑中风(脑出血、脑血栓),心肌栓塞(心绞病),人弥漫性血管内凝血综合症(DIC),血栓性静脉炎、肾小球肾炎、过敏性休克、出血性休克、细菌性休克、内毒素性休克、风湿性关节炎、骨关节炎、水肿、炎症、心血管失调、成人呼吸窘迫综合症、免疫调节、胃溃疡、移植排斥、牛皮癣、过敏性皮火、荨麻疹、多发性硬化,及其它涉及PAF的疾病。
本发明的银杏苦内酯B衍生物具有强大的PAF拮抗活性。因此,本新的银杏苦内酯B衍生物可用于药用组合物中,该组合物中含有一种有药用有效量的上文所述化合物及一种药学可接受载体。该化合物对于治疗和预防所有由PAF调节或影响的疾病有效。
本发明化合物尤其适于用作抗过敏剂,抗哮喘剂,抗牛皮癣剂、抗过敏性休克剂、抗细菌性休克剂、抗肠坏死剂、抗成人呼吸窘迫综合症剂和抗移植排斥剂。
通式(I)的化合物可以以单剂量形式通过口服、表皮、胃肠外、喷雾吸入给药或直肠给药,制剂配方中可含有常规的无毒药学可接受载体,辅剂和赋形剂。
本文所用的术语胃肠外给药包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸内注射或输液技术。
所用剂量视疾病类型、症状程度和年龄而定。在上文所述组合物中含有的化合物的量当然可以不同,通常含量在重量的约0.1%至约95%之间。
当这些化合物以口服方式给药时,尤为优选的剂量为1-50wt%。
对于胃肠外给药,尤为优选的剂量为0.1-20wt%。
含有通式为(I)的化合物的药用组合物可以是适用于口服的任何形式,例如,片剂、锭剂、水质或油质悬浮液,可分散粉剂或颗粒,乳剂、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。
片剂、胶囊及类似制剂也可含有粘合剂,例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、麦链淀粉、纤维素或明胶;赋形剂,例如磷酸二钙、崩解剂,例如玉米淀粉或马铃署淀粉、润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠或聚乙二醇蜡。当单位剂型是胶囊时,除上文所述各种材料外,它还可含有液体载体,例如油脂。
这些通式为(I)的活性化合物也可通过胃肠外给药。该活性化合物的溶液或悬浮液可用水及任选稳定剂或缓冲剂混合而制备,胃肠外给药的剂量为0.1-10wt%,并优选以安瓿或管形瓶的形式给药。
每天约2mg至约1,000mg的剂量(70公斤体重成人)尤其适用于防止或治疗过敏性支气管疾病和过敏性风湿性关节炎。对于以静脉注射治疗这些疾病,约1mg至约10mg的剂量尤为优选。
对于治疗过敏性支气管机能亢进,本发明的化合物也可直接通过呼吸道给药,例如,以气雾剂的形式给药或喷雾吸入给药。单剂量剂型通常含有活性成分为约0.1mg至约50mg。
相应地,本发明提供了含有药用有效量的结构式为(I)化合物和药学可接受载体的药用组合物。本发明还提供了这些化合物和组合物的药学用途,尤其是治疗人的过敏性疾病和炎症疾病。
下述实施例阐述了典型的药用组合物。每种情况下,治性成分代表一种结构式(I)的化合物,它也可被任意的药用有效量的另一种通式为(I)的化合物代替。〔药用组合物〕
实施例1:口服给药(片剂)组分 mg/片 mg/片活性成分 100 500乳糖 122 113玉米淀粉/水 30 40玉米淀粉 45 40硬脂酸镁 3 7总量 300 700实施例2:胃肠外给药组分 mg/瓶 mg/瓶灭菌活性成分粉剂 100 500
*静脉注射时可在上述组合物中加入无菌水。
本发明的化合物以下述药理学实施例中描述的方法检验其药理活性。
药理学实施例1:PAF介导的兔血小板凝集
从雄性新西兰白兔的耳动脉取血并与3.8%的柠檬酸钠以9∶1的体积比混合。将血液在室温下于150g离心10min制成富含血小板的血浆(PRP)。以血小板贫乏型血浆将血小板数目调至3×108个血小板/ml。通过连续记录带有一双通道记录仪(Chono-Log 707)的双通道集合度计(Chono-Log 560-VS)中的光透过率而监测血小板凝集程度。分别以不同浓度的实验化合物或载体(0.5%DMSO)处理搅拦的PRP2分钟,然后加入PAF(5×10-9m)以介异血小板凝集。
通过对比单独存在载体(0.5%DMSO)时的凝集程度和实验化合物存在时的凝集程度而计算抑制值。制成Log浓度—响应值曲线并通过回归分析测定IC50值。
表1列出了以这种分析法测得的对PAF介导的兔血小板凝集抑制的实验结果以说明本发明化合物的实施例。
表1:抑制PAF介导的兔血小板凝集的实验结果
实施例 | IC50(M) |
银杏苦内酯B实施例1实施例2实施例3实施例5实施例11实施例14实施例15实施例24实施例25实施例27实施例28实施例30实施例31实施例32实施例35实施例41实施例42实施例43实施例44实施例63实施例75实施例78实施例79实施例80 | 2.58×10-76.88×10-87.21×10-89.47×10-85.01×10-81.01×10-78.58×10-86.21×10-84.21×10-85.71×10-86.21×10-83.71×10-81.21×10-77.81×10-86.51×10-81.01×10-77.41×10-84.43×10-84.67×10-88.31×10-86.27×10-81.16×10-71.59×10-71.17×10-71.14×10-7 |
实施例81实施例82实施例83实施例84实施例85实施例86实施例87实施例88实施例89实施例90实施例91实施例92实施例93实施例94实施例95实施例96实施例97实施例98实施例99实施例100实施例101实施例102实施例103实施例104实施例105实施例106实施例107 | 5.21×10-85.07×10-87.17×10-86.80×10-83.21×10-85.01×10-81.07×10-74.82×10-86.21×10-88.21×10-89.31×10-81.02×10-77.31×10-81.21×10-88.71×10-82.45×10-83.89×10-81.31×10-73.07×10-85.21×10-81.02×10-71.31×10-78.77×10-81.10×10-73.25×10-84.71×10-81.57×10-7 |
实施例108实施例109实施例110实施例111实施例112实施例113实施例114实施例115实施例116实施例117实施例118实施例119实施例120实施例121实施例122 | 1.34×10-71.22×10-71.57×10-71.07×10-71.24×10-71.11×10-71.39×10-71.52×10-71.13×10-75.34×10-84.71×10-85.41×10-86.21×10-85.71×10-85.61×10-8 |
药理学实施例2:PAF介导的支气管收缩
所有实验均利用几内亚猪(Hartley族)进行,体重350至450g,以氨基甲酸乙酯(1.5g/kg,i.p.)进行麻醉。将气管插管插入气管,并将固定导管插入右侧颈动脉和左侧颈静脉。实验动物以小型动物呼吸机(VGO BASILE 7025,70次呼吸/min,1ml/搏100g)进行换气。无论监测器是否通电,以连有放大器(COVUBOURN IN-STRUMENT S72-25)和记录仪(COULBOURN INSTRUMEN-TR14-18)的压力换能器(生理用压力换能器MICRON INSTRU-MENT MP-15)连续测定平均动脉压。以支气管痉挛换能器(U-GOBASILE 7020)在支气管插管的一个侧枝上测定支气管收缩率作为肺通气量增加的指标,并表达为通过夹住气管插管测得的最大支气管收缩量的百分率。试验化合物或载体(0.5%DMSO)通过导管给入颈静脉并给以PAF(100ng/kg,i.v.)将支气管收缩响应值与以载体处置的对照组所得的响应值对比。计算每一剂量的抑制率。做log剂量—响应值曲线并通过回归分析测定ID50值,结果在表2中给出。
表2:几内亚猪的PAF介导的支气管收缩抑制实验结果
药理学实施例3:抗原介导的支气管收缩
实施例 | 剂量(mg/kg) | 抑制率(%) | ID50(mg/kg) |
银杏苦内酯B | 2.001.000.50 | 1006438 | 0.60 |
96 | 0.040.020.01 | 962617 | 0.023 |
所有的实验均利用雄性几内亚猪(Hartley族)体重350至500g。将实验动物在卵清蛋白激发17-24小时前以兔抗鸡蛋白蛋白(1.3mg/kg)被动致敏。被动致敏的动物以氨基甲酸乙酯(1.5g/kg,i.p.)麻醉。在气管中插入气管插管并将固定导管插入右侧颈动脉和左侧颈静脉。实验动物以小型动物呼吸机(UGO BASILE 7025,70次呼吸/分,1mg/搏/100g)进行换气。无论临测器是否通电,以连有放大器(COULBOURN INSTRUMENT S72-25)的压力换能器(生理用压力换能器MICRON INSTRUMENT MP-15)在支气管插管的一个侧枝上测定支气管收缩率作为肺通气量增加的指标,并表达为通过夹住气管插管测得的最大支气管收缩量的百分比。试验化合物或载体(0.5%DMSO)通过导管加入颈静脉。10分钟后给以卵白蛋白(1.0mg/kg,i.v.)。将气管收缩响应值与以载体处置的对照组相对比。计算每一剂量的抑制率。如果必要,做log剂量—响应值曲线并通过回归分析测定ID50值。实验结果在下面的表3中给出。表3:几内亚猪的抗原介导的支气管收缩抑制实验结果。
药理学实施例4:支气管肺泡洗出液中空气过敏原介导的支气管嗜酸性细胞浸润
实施例 | 剂量(mg/kg) | %抑制率 | ID50(mg/kg) |
银杏苦内酯B | 1.00.50.1 | 824210 | 0.83 |
82 | 1.00.50.1 | 1009460 | 0.09 |
96 | 1.00.50.1 | 1009750 | 0.10 |
97 | 1.00.50.1 | 1006830 | 0.42 |
99 | 1.00.50.1 | 1007342 | 0.31 |
103 | 1.00.50.1 | 976210 | 0.48 |
115 | 1.00.50.1 | 10010065 | 0.08 |
将体重492-735g的成年雄性Hartleg族几内亚猪以腹膜内注射10μg混于100mg氢氧化铝中的卵白蛋白(OA)的方法致敏。并且在空气过敏原激发的30分钟前将几内亚猪腹膜内注射吡纳明(1.0mg/kg)进行预处理。将几内亚猪单独置于一两升玻璃小室内并5次给以OA溶液(0.5mg/ml的盐水溶液,含有0.02%antifoclemulsim for a period of 10 min)的气雾剂。
空气致敏原激发4小时后,将几内亚猪口服给以悬浮于1%阿拉伯胶中的载体或化合物。
空气致敏原激发24小时后,通过i.p.给以过量的戊巴比妥钠(100mg/kg将实验动物麻醉。将腹腔打开,通过切断腹动脉将动物放血。沿肋骨架进行中线切断,暴露出心脉和肺。
将气管以18口径不锈钢加药管进行插管;输入20mg/kg预热(37℃)的生理盐水,轻轻取出BALF。
将BALF(含60-80%的输入盐水)轻移至一10ml含有0.10ml15%EDTA溶液的真空容器中并在2400rpm离心10分钟。
倾去上清液,将细胞小球悬浮于生理盐水中,比例等于回收的BALF(ml)与注入肺中生理盐水(ml)的比,乘以2。
(1)、Unopette Test 5877数BALF中嗜酸细胞的数目。
化合物处置动物的BALF中嗜酸细胞的平均数ISEM和相应对照组的“载体”处置动物的该值通过学生t检验对比。P值为0.05或更小被认为据有显著性。表4列举了通过这一检验得出的抑制支气管嗜酸性细胞的实验结果以说明本发明的实施例。
表4:几内亚猪的抑制支气管嗜酸性细胞实验结果。
与对照组相比P<0.05药理学实施例5:PAF介导的鼠的死亡
实施例 | 剂量mg/kg.p.o.,+4h | 几内亚猪数 | 嗜酸细胞103/mlBALF(平均值±SEM) | %抑制率 |
仅用载体银杏苦内酯B8296 | 10303030 | 104107 | 927±1311148±305616±145641±134 | -03431 |
将鼠I.V.(10μg/kg)给以PAF含导致即发的低压休克,并在1小时或更短时间内导致死亡。在PAF激发的2分钟前腹膜内给以化合物(化合物剂量:10mg/kg)。清点2小时后存活的动物,并将试验化合物的活性表达为径PAF激发后存活的对照(盐水处置)动物校正后的%存活率。实验结果在下面的表5中给出。
表5:防止PAF介导的鼠的死亡实验的结果实施例 存活率%对照 082 10096 100115 100
Claims (4)
1.结构式为(I)的化合物:其中,R2代表氢,及R1代表-A-Ar,-A-Z-Ar,其中,A代表具有1至8个碳原子的亚烷基,它们可不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代;Z代表碳,氧,硫或氮;Ar代表苯基,吡啶基,或喹啉基,它们均可不被取代或被1至5个取代基取代取代基选自氢,卤素,羟基,羧酸基;具有1至10个碳原子的烷基,具有1至10个碳原子的链烯基,具有1至10个碳原子的炔基,具有1至10个碳原子的卤代烷基,具有1到10个碳原子的烷氧基,苯基,苯氧基,-COR4,-CONR4R5,-CO2R4,NHCOR4,N(OH)H,N(OH)COR4,-CH2OR4,-OCH2CO2R4,-CH2SR4,-CH2NR4R5,-SR4,-OSR4,-NR4R5,其中R4和R5可相同或不同,它们均为氢,具有1至10个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基,-SCX3其中,X代表卤素,-CN;-NO2和-Z-A-Z′-,其中,Z和A如上文所定义,Z′代表碳,氧,硫或氮。
2.按照权利要求1的化合物,其中R2代表氢;及R1代表-A-Ar,-A-Z-Ar,其中,A代表选自亚甲基,亚乙基,三亚甲基,四亚甲基,五亚甲基,六亚甲基,七亚甲基或八亚甲基的具有1至8个碳原子的亚烷基,
它们可被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代,取代基选自甲基亚甲基,亚丙基,甲基三亚甲基,二甲基亚乙基,二甲基四亚甲基,乙基亚乙基和二甲基三亚甲基;Z代表碳,氧,硫或氮;Ar代表苯基,吡啶基或喹啉基,它们均可不被取代或被1至5个取代基取代,取代基选自氢;选自氟,氯,溴和碘的卤素;羟基,羧酸基;选自甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,叔丁基,正戊基,异戊基,1-甲基丁基,正己基,1-甲基戊基,正庚基,4-甲基己基,1-乙基戊基,1,4-二甲基戊基,正辛基,6-甲基庚基,或2-乙基己基的具有1至10个碳原子的烷基;选自乙烯基,烯丙基,3-戊烯基和1-己烯基的具有1至10个碳原子的链烯基;具有1至10个碳原子的炔基;具有1至10个碳原子的卤代烷基,其选自氟甲基,氯甲基,溴甲基,碘甲基,三氟甲基,三氟乙基,三氟丙基,三氟甲基乙基或三氟甲基丙基;具有1至10个碳原子的烷氧基,其选自甲氧基,乙氧基,正丙氧基,异丙氧基,正丁氧基,异丁氧基,叔丁氧基,正戊氧基,异戊氧基,正己氧基,正庚氧基,1-丙基丁氧基,正辛氧基,5-甲基己氧基,2-乙基己氧基或1,6-二甲基己氧基;苯基;苯氧基;-COR4;-CONR4R5;-CO2R4;NHCOR4;N(OH)H;N(OH)COR4;-CH2OR4;-OCH2CO2R4;-CH2SR4;-CH2NR4R5;-SR4;-OSR4;-NR4R5;其中R4和R5可相同或不同,它们均为氢,具有1至10个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基,-SCX3,其中,X代表卤素,-CN;-NO2;或环连接的取代基-Z-A-Z′-,其中,Z和A如上文所定义,Z′代表碳,氧,硫或氮,选自,-OCH2O-,-OCH2CH2O-,-OCH2CH2CH2O-,OCH2CH2N-,-NCH2CH2N-,-OCH2CH2-,-NCH2CH2-,-NCH2CH2CH2-,-SCH2S-,-SCH2CH2S-,-SCH2-,-SCH2CH2-或-SCH2CH2CH2-。
3.按照权利要求1的化合物,其中R2为氢,及R1为-CH2-Ar-,-CH2CH2CH2-Ar-,-CH2O-Ar,-CH2CH2O-Ar,-CH2CH2CH2O-Ar,其中,Ar为苯基,吡啶基,喹啉基,它们均可不被取代或被一至五个取代基取代,取代基选自氢,卤素,羟基,具有1至10个碳原子的烷基,具有1至10个碳原子的卤代烷基,具有1至10个碳原子的烷氧基,具有1至10个碳原子的卤代烷氧基,苯基,苯氧基,-COR4,-CONR4R5,-CO2R4,-CH2OR4,-NR4R5,-CH2NR4R5,-CN,-NO2和-Z-A-Z′。
4.按照权利要求1的化合物,其中所述化合物选自:
10-苄氧基-银杏苦内酯B,
10-(2′,4′-二氯苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′,-氯苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′,-甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′,4′,5′-三甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-苯氧基丙氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-苯基乙氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′,-苯基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-胡椒氧基-银杏苦内酯B,
10-(2′,3′,4′,5′,6′-五氟苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′,4′-二氟苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-氟苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-氟苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-三氟甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-甲氧基苄氧氧)-银杏苦内酯B,
10-(4′-三氟甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-羟基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-溴苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′,4′-二溴苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-乙氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3′-乙氧基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-溴乙氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-碘乙氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-(1″-哌啶子基)-乙氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-(1″-吗啉基)乙氧基)银杏苦内酯,
10-(2′-(1″-(1″,2″,4″-三唑基)乙氧基))-银杏苦内酯B,
10-(2′-(1″-哌嗪基))-银杏苦内酯B,
10-(2′-(1″-吡咯烷基)-乙氧基)-银杏苦内酯B,
10-(3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(3,5-二甲基-4-硝基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(5-丁基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(2-吡啶基)-乙氧基-银杏苦内酯B,
10-(2-喹啉基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(3,5-二甲基-4-氨基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(3,5-二甲基-4-硝基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(4-苯甲酰氨-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(4-N-苯甲酰基-N-羟氨基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(6-氯-3-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(3-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(4-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(2-(4-羟氨基吡啶基))-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(2-(5-甲氧基乙氧基甲氧基吡啶基))-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(2-(5-羟基吡啶基))-甲氧基-银杏苦内酯B,
10-(4′-丁基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′,3′-二羟基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-三氟甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(2′-氟甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-氟甲基苄氧基)-银杏苦内酯B,
10-(4′-三氟甲氧基苄基)-银杏苦内酯B,
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106892930A (zh) * | 2015-12-18 | 2017-06-27 | 成都百裕金阁莱药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其制备方法与应用 |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6274621B1 (en) | 1995-11-09 | 2001-08-14 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Ginkgolides for inhibition of membrane expression of benzodiazepine receptors |
KR970032857A (ko) * | 1995-12-29 | 1997-07-22 | 김준웅 | 약제 조성물 |
FR2771639B1 (fr) * | 1997-12-03 | 2000-05-05 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation d'extraits de ginkgo biloba pour preparer un medicament destine a faciliter le sevrage d'individus dependants de la consommation d'une substance engendrant une dependance et/ou une addiction |
US6030621A (en) * | 1998-03-19 | 2000-02-29 | De Long; Xie | Ginkgo biloba composition, method to prepare the same and uses thereof |
WO1999049865A1 (en) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of platelet activating factor (paf) inhibitors to inhibit il-5 induced eosinophil activation or degranulation |
FR2777280B1 (fr) * | 1998-04-10 | 2001-04-20 | Centre Nat Rech Scient | Derives de ginkgolides, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
US7078434B1 (en) * | 1999-08-12 | 2006-07-18 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Use of Ginkgo extract |
AU2003243158A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Analogs of terpene trilactones from ginkgo biloba and related compounds and uses thereof |
US6693091B2 (en) | 2002-03-29 | 2004-02-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Analogs of terpene trilactones from Ginkgo biloba for bioorganic and imaging studies |
SG141430A1 (en) * | 2003-05-30 | 2008-04-28 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors |
US7429670B2 (en) * | 2003-08-27 | 2008-09-30 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Synthesis of derivatives of ginkgolide C |
US7763741B2 (en) | 2003-11-12 | 2010-07-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Separation of ginkgolides and bilobalide from G. biloba |
US20090156668A1 (en) * | 2004-03-19 | 2009-06-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Ginkgolide Compounds, Compositions, And Extracts, And Uses Thereof |
US20080306145A1 (en) * | 2004-11-23 | 2008-12-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Preparation Of Ginkgolide And F-Seco-Ginkgolide Lactols |
CN100358899C (zh) * | 2005-04-29 | 2008-01-02 | 秦引林 | 一类抗血小板活化因子化合物 |
WO2006116905A1 (fr) * | 2005-04-29 | 2006-11-09 | Yinlin Qin | Composes therapeutiques en tant qu'antagonistes du recepteur du facteur d'activation des plaquettes |
WO2007002410A2 (en) * | 2005-06-22 | 2007-01-04 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Core-modified terpene trilactones from ginkgo biloba extract and biological evaluation thereof |
BRPI0618379A2 (pt) * | 2005-11-08 | 2011-08-30 | Ranbaxy Lab Ltd | processo para preparação do hemi-sal de cálcio do ácido (3r,5r) -7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroxime tilfenilamino) carbonil]-pirrol-1-il] -3, 5-diidroxi heptanóico |
TW200744583A (en) * | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Statin stabilizing dosage formulations |
CN100445288C (zh) * | 2006-04-26 | 2008-12-24 | 秦引林 | 银杏内酯b衍生物及其在制药中的应用 |
US20080153896A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-06-26 | Gyan Chand Yadav | Polymorphic Forms of an HMG-CoA Reductase Inhibitor and Uses Thereof |
CN101323621B (zh) * | 2007-06-11 | 2012-04-25 | 秦引林 | 银杏内酯b衍生物的合成工艺方法 |
WO2009057528A1 (ja) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Riken | 創薬のためのpetスクリーニング用分子プローブを製造するためのキット |
CN102199159B (zh) * | 2011-03-21 | 2013-07-03 | 贵州大学 | 从银杏根皮中分离、纯化银杏内酯c的方法 |
CN103242337B (zh) * | 2013-04-12 | 2015-04-22 | 合肥工业大学 | 一种基于paf/ros双靶点的银杏内酯b衍生物及其制备方法 |
CN105367582B (zh) * | 2014-08-11 | 2019-06-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 |
CN104892628B (zh) * | 2015-06-29 | 2018-06-05 | 成都百裕制药股份有限公司 | 银杏内酯k衍生物及其制备方法和用途 |
CN108069980B (zh) * | 2016-11-16 | 2021-04-16 | 成都百裕制药股份有限公司 | 银杏内酯k新型衍生物及其制备方法和用途 |
CN108084204A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-05-29 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 银杏内酯衍生物及其应用 |
CN109988182B (zh) * | 2018-01-02 | 2021-02-19 | 澳门大学 | 银杏内酯b衍生物及其应用 |
CN110396098B (zh) * | 2018-04-24 | 2022-10-14 | 复旦大学 | 银杏内酯b氮杂环衍生物及其盐的制备及药用用途 |
CN117567480A (zh) * | 2019-04-24 | 2024-02-20 | 复旦大学 | 银杏内酯b衍生物及其盐,及其制备方法和用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4212019A1 (de) * | 1991-04-09 | 1992-10-15 | Scras | Verfahren zur herstellung von ginkgolid b aus ginkgolid c |
WO1993006107A1 (en) * | 1991-09-18 | 1993-04-01 | Sunkyong Industries Co., Ltd. | New ginkgolide derivatives and a process for preparing them |
-
1994
- 1994-12-19 KR KR1019940034966A patent/KR0136986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-12-29 US US08/366,594 patent/US5541183A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-30 CN CN94194685A patent/CN1050132C/zh not_active Expired - Fee Related
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- 1994-12-30 EP EP95905781A patent/EP0737195A1/en not_active Withdrawn
- 1994-12-30 HU HU9601295A patent/HUT74579A/hu unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4212019A1 (de) * | 1991-04-09 | 1992-10-15 | Scras | Verfahren zur herstellung von ginkgolid b aus ginkgolid c |
WO1993006107A1 (en) * | 1991-09-18 | 1993-04-01 | Sunkyong Industries Co., Ltd. | New ginkgolide derivatives and a process for preparing them |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106892930A (zh) * | 2015-12-18 | 2017-06-27 | 成都百裕金阁莱药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其制备方法与应用 |
CN106892930B (zh) * | 2015-12-18 | 2020-02-18 | 成都百裕金阁莱药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其制备方法与应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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