CN1440392A - 苯基哒嗪化合物及包含其的药物 - Google Patents

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Abstract

提供一种苯基哒嗪化合物，由下式(I)表示：(其中R1代表取代或未取代的苯基或取代或未取代的吡啶基；R2代表低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基；R3代表氢原子或低级烷氧基；和R4代表氢原子或取代的烷基)，所述苯基哒嗪化合物对白细胞间介素－1β的产生有极好的抑制活性，适用于预防和治疗因刺激白细胞间介素－1β产生所引起的疾病，如免疫系统疾病、炎性疾病、和缺血性疾病。

Description

苯基哒嗪化合物及包含其的药物
技术领域
本发明涉及对白细胞间介素-1β的产生有极好抑制活性的苯基哒嗪化合物，用所述化合物预防和治疗免疫系统疾病、炎性疾病、和缺血性疾病等的方法，及包含所述化合物作为活性成分的药物。
背景技术
许多疾病如风湿、关节炎、骨质疏松、炎性结肠炎、免疫机能缺陷综合症、败血病、肝炎、肾炎、缺血性疾病、胰岛素依赖性糖尿病、动脉硬化、帕金森氏症、阿耳茨海默氏病、和白血病中，观察到产生称为白细胞间介素-1β的炎性细胞分裂素的刺激作用。白细胞间介素-1β的作用是诱导被认为参与发炎的酶如胶原酶和PLA2的合成，注入动物关节内时，引起很象类风湿性关节炎的多关节破坏。另一方面，在正常的活体中，通过白细胞间介素-1受体、可溶性白细胞间介素-1受体和白细胞间介素-1受体拮抗剂控制白细胞间介素-1β的活性。
从利用这些生物活性抑制物质的重组体、抗白细胞间介素-1β的抗体、抗受体的抗体和击昏的小鼠对各种疾病模型进行的研究中已发现白细胞间介素-1β在体内起关键作用，导致有白细胞间介素-1β抑制活性的物质作为此类疾病的治疗剂的可能性增加。
例如，已报道用于治疗风湿的免疫抑制剂和甾族化合物抑制白细胞间介素-1β的产生。甚至目前正在研制的药物中，例如已报道KE298-一种苯甲酰丙酸衍生物[The Japanese Society of Inflammation(11th)，1990]对白细胞间介素-1β的产生有抑制活性，但它是免疫调节剂。在称为“COX-2选择性抑制剂”的一组化合物包括例如nimesulide-一种苯氧基磺酰苯胺衍生物(DE2333643)、T-614一种苯氧基苯并吡喃衍生物(US4954518)、和作为双重抑制剂(COX1/5-LO)的tenidap(羟吲哚衍生物)中也观察到对白细胞间介素-1β产生的抑制活性。
但对于所有这些化合物而言，白细胞间介素-1β产生的抑制活性都不是它们的主要作用，因而它们对白细胞间介素-1β产生的抑制活性低于其主要作用。
近年来，日益活跃的研究已开始集中于对白细胞间介素-1β产生的抑制活性。产生抑制剂可分类为抑制炎性信号对细胞核的传送过程及转录和翻译过程的一组化合物，和抑制在白细胞间介素-1β母体的处理中起作用的酶ICE的另一组化合物。推测有前一作用的已知化合物的例子包括SB203580[JP-A-7-503017(PCT)]、FR167653(Eur.J.Pharm.，327，169-175，1997)、E-5090(EP376288)、CGP47969A(Gastroenterology，109，812-828，1995)、羟吲哚衍生物(Eur.J.Med.Chem.31，187-198，1996)、和三芳基吡咯衍生物(WO97/05878)，而推测有后一作用的已知化合物的例子包括VE-13045，它是一种肽化合物(Cytokine，8(5)，377-386，1996)。
然而，这些化合物都未显示出足够的对白细胞间介素-1β产生的抑制活性。
另一方面，已知许多5，6-二苯基哒嗪衍生物有止痛和抗炎作用(Eur.J.Med.Chem.，14，53-60，1979)。但绝对不知道这些5，6-二苯基哒嗪对白细胞间介素-1β产生的抑制活性。
作为对白细胞间介素-1β产生有抑制活性的哒嗪衍生物，近来在JP-7-69894、WO9841511、WO9910331、WO9910332、WO9925697和WO9944995中已公开了一些哒嗪衍生物。但它们的化学结构与本发明化合物不同。
因此，本发明的目的之一是提供一种对白细胞间介素-1β的产生有极好抑制活性的化合物。
发明概述
本发明涉及式(I)所示哒嗪化合物，它们对白细胞间介素-1β的产生有极好的抑制活性，适合用作预防和治疗免疫系统疾病、炎性疾病和缺血性疾病的药物。
即，本发明提供一种苯基哒嗪化合物，由下式(I)表示：
Figure A0181209600071
其中R1代表取代或未取代的苯基或取代或未取代的吡啶基，
R2代表低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基；
R3代表氢原子或低级烷氧基，
或者R2和R3可稠合在一起形成烷撑二氧基，
R4代表氢、卤素、氰基、羧基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷基亚磺酰、取代或未取代的低级烷基磺酰、取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳族杂环、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯硫基、取代或未取代的苯基亚磺酰、取代或未取代的苯基磺酰、取代或未取代的吡啶氧基、取代或未取代的吗啉代、取代或未取代的吗啉代羰基、取代或未取代的哌啶子基羰基、取代或未取代的1-哌嗪基羰基、或取代或未取代的氨基，和
n为0或1，
条件是R1为4-甲氧基苯基、R2为甲氧基和R3为氢原子时，R4不能为氢或卤素，而且R1不能为4-(甲基磺酰基)苯基或4-(氨基磺酰基)苯基；
或其盐。
本发明还提供一种药物，包含所述苯基哒嗪化合物(I)或其盐作为有效成分。
本发明还提供一种对白细胞间介素-1β产生的抑制剂，包含所述苯基哒嗪化合物(I)或其盐作为有效成分。
本发明还提供一种药物组合物，包含作为有效成分的所述苯基哒嗪化合物(I)或其盐和药学上可接受的载体。
本发明还提供一种因刺激白细胞间介素-1β产生所引起的疾病的治疗方法，特征在于给需要的患者施用所述苯基哒嗪化合物(I)或其盐。
此外，本发明还提供所述苯基哒嗪化合物(I)或其盐用于制造药物的用途。
优选实施方案详述
所述低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰氧基中所述低级烷基和所述低级烷基部分的例子是有1至6个碳原子的线型、支化或环状低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、环戊基、环己基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。所述卤原子的例子可包括氟、氯、溴和碘原子。
式(I)中由R1表示的取代的苯基或吡啶基上的一或多个取代基的例子包括卤素、羟基、烷基、低级烷氧基和苯硫基，特别优选卤素、低级烷氧基或苯硫基。所述卤素优选为氟或氯，所述低级烷基优选为甲氧基。这些取代基优选在苯基的4-位取代，但也可根据需要存在于任何其它位置。优选的R1基是被一或多个卤素、低级烷氧基或苯硫基取代的苯基或吡啶基。更优选的R1基是4-甲氧基苯基、4-吡啶基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基或4-(苯硫基)苯基。
作为R2所代表的低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰或低级烷基磺酰基中的低级烷基部分，特别优选的是甲基。最优选的R2基是甲氧基、甲硫基或甲基磺酰基。
作为R3所代表的低级烷氧基，特别优选的是甲氧基。
此外，R2和R3合并形成烷撑二氧基时，优选为亚乙二氧基。
R4所代表的取代的低级烷基上的一或多个取代基的例子包括卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、和取代或未取代的氨羰基。所述氨羰基上的一或多个取代基的例子是羟基和低级烷基。R4所代表的取代的低级链烯基上的一或多个取代基的例子包括卤素和芳基。所述低级链烯基的例子包括有1至6个碳原子的线型、支化或环状的低级链烯基，特别优选的是烯丙基。R4所代表的取代的低级烷硫基、取代的低级烷基亚磺酰、取代的低级烷基磺酰或取代的低级烷基磺酰氧基上的一或多个取代基的例子包括芳基。R4所代表的取代的芳基或取代的芳族杂环基上的一或多个取代基的例子是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、和氨基，特别优选的是卤素和低级烷基。
所述芳基的例子包括苯基和有6-10个碳原子的那些，如萘基，特别优选的是苯基。所述芳族杂环基的例子包括含氮的5-或6-元环，特别优选的是吡啶基。R4所代表的取代的苯氧基上的一或多个取代基的例子包括卤素、氰基、硝基、氨基、低级烷基和低级烷氧基，其中特别优选卤素、氰基、硝基和低级烷氧基。R4所代表的取代的苯硫基、取代的苯基亚磺酰或取代的苯基磺酰基上的一或多个取代基的例子是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基和氨基，特别优选的是卤素。R4所代表的取代的吡啶氧基上的一或多个取代基的例子是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、和氨基。R4所代表的取代的吗啉代、取代的吗啉代羰基或取代的哌啶子基羰基上的一或多个取代基的例子是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基和硝基。R4所代表的取代的1-哌嗪基羰基上的一或多个取代基的例子是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基和氨基，特别优选的是低级烷基。R4所代表的取代的氨基上的一或多个取代基的例子是低级烷基、取代或未取代的苯基、苄基、或酰基，其中优选低级烷基、取代或未取代的苯基和苄基。所述苯基上的取代基的例子包括卤素、氰基、硝基、氨基和低级烷氧基，优选卤素和烷氧基。
优选作为R4的基团是氢；卤素；氰基；羧基；低级烷基，可被选自羟基、羧基或取代或未取代的氨羰基的一或多个基团取代；低级链烯基；低级烷硫基；低级烷基磺酰；低级烷基磺酰氧基；苯基；苯氧基，可被选自卤素、氰基、硝基或低级烷氧基的一或多个基团取代；苯硫基，可被一或多个卤原子取代；吡啶氧基；吗啉代；吗啉代羰基；1-哌嗪基羰基，可被一或多个低级烷基取代；或氨基，可被选自低级烷基、取代或未取代的苯基、或苄基的一或多个基团取代。
本发明式(I)的苯基哒嗪衍生物中，R1代表取代或未取代的苯基或吡啶基，R2代表低级烷氧基、低级烷硫基或低级烷基磺酰，R3代表氢或低级烷氧基，或R2和R3可稠合在一起形成烷撑二氧基。R4代表氢、卤素、氰基、羧基、取代或未取代的低级烷基、低级链烯基、低级烷硫基、低级烷基磺酰、低级烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯硫基、吡啶氧基、吗啉代、吗啉代羰基、取代或未取代的1-哌嗪基羰基、或取代或未取代的氨基，n代表0或1，条件是排除其中R4为氢或卤原子、R1为4-甲氧基苯基、R2为甲氧基和R3为氢的式(I)的苯基哒嗪衍生物；或者排除其中R1为4-(甲基磺酰基)苯基或4-(氨基磺酰基)苯基的式(I)的苯基哒嗪衍生物。更优选的本发明苯基哒嗪化合物(I)的具体实例包括3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(苯氧基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氟苯氧基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2，5-二氟苯氧基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2，6-二氟苯氧基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(3，4-二氟苯氧基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2，3，5，6-四氟苯氧基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2，3，4，5，6-五氟苯氧基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(3，4，5-三氯苯硫基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯氧基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯氧基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2-氰基苯氧基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(3-氰基苯氧基)哒嗪、6-(2，4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)哒嗪、6-(2，3-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪、6-(2，4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪、3-(4-甲氧基苯基)-6-(2，3，4，5，6-五氟苯氧基)-4-苯基哒嗪、3-(4-甲硫基苯基)-6-苯硫基-4-(4-苯硫基苯基)哒嗪、4-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-3-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氰基哒嗪、和6-氰基-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪。
制备方法
本发明苯基哒嗪化合物(I)或其盐的制备方法无特殊限制，可采用传统地已用于合成哒嗪衍生物的各种方法及其改型。例如，本发明苯基哒嗪化合物(I)或其盐可按以下制备方法1-5之任一的反应式制备。(制备方法1)
Figure A0181209600111
其中R1、R2和R3如前面所定义，R5代表取代或未取代的吗啉代、取代或未取代的哌啶子基、或取代或未取代的1-哌嗪基等，R6和R7均独立地代表氢、羟基、或低级烷基等。
以下描述所述制备方法为每一反应提供适用的溶剂、反应物、催化剂和条件。但应理解：这些只是说明性的，而不是要限制本发明。
制备方法1中，原料化合物(II)和(III)可通过已知方法(WO9925697)制备。
(1)其中R4为卤素的化合物(I1)的制备：
化合物(I1)可通过卤化剂与化合物(II)在溶剂中反应制备。
适用于此反应的适合溶剂包括苯、甲苯和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。适合的卤化剂是氯氧化磷和亚硫酰氯。所述反应优选在20至150℃下进行0.5至10小时、更优选在50至130℃下进行1至5小时。
(2)其中R4为取代或未取代的苯氧基的化合物(I2)、其中R4为取代或未取代的苯硫基的化合物(I3)、其中R4为取代或未取代的吡啶氧基的化合物(I4)、其中R4为取代或未取代的吗啉代的化合物(I5)、或其中R4为取代或未取代的氨基的化合物(I6)的制备：
化合物(I2-I6)均可通过相应的化合物(I1)与R4’H在碱存在下在溶剂中反应制备，其中R4’代表取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯硫基、取代或未取代的吡啶氧基、取代或未取代的吗啉代或取代或未取代的氨基。
适合的碱包括无机碱如碳酸钾、碳酸钠和氢化钠；和有机碱如金属醇盐。适合溶剂的例子包括DMF、二甲亚砜、丙酮和甲基乙基酮。所述反应优选在20至150℃下进行1至20小时，更优选在50至130℃下进行2至10小时。
(3)其中R4为取代或未取代的芳基的化合物(I7)的制备：
化合物(I7)可如下制备：使相应的化合物(I1)溶于溶剂，相继加入钯催化剂和溴化芳基镁，然后使之反应。
适用于此反应的溶剂包括二乙醚、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷、苯和甲苯。所述钯催化剂的例子包括氯化钯和四(三苯基膦)合钯。所述反应优选在20至100℃下进行0.5至2小时，更优选在40至80℃下进行1至1.5小时。
(4)其中R4为烷硫基的化合物(I8)的制备：
化合物(I8)可通过烷基卤与相应的化合物(III)在氢化钠存在下在溶剂中反应制备。
适用于此反应的溶剂包括DMF、二甲亚砜、丙酮、THF、二恶烷和甲基乙基酮。所述反应优选在搅拌下在0至50℃下进行0.5至2小时，更优选在5至20℃下进行1小时。
(5)其中R4为烷基磺酰的化合物(I9)的制备：
化合物(I9)可通过在溶剂中使相应的化合物(I8)氧化制备。
适用的氧化剂包括四氧化锇-高碘酸钠或甲氯过苯甲酸。可用氯仿、丙酮、丁醇等或其混合溶剂作为所述溶剂。所述反应优选在搅拌下在-40至50℃下进行1至40小时，更优选在-10至20℃进行10至30小时。
(6)其中R4为烷基磺酰氧基的化合物(I10)的制备：
化合物(I10)可通过相应的化合物(II)与烷基磺酰氯在溶剂中反应制备。
适用的溶剂包括吡啶、甲基吡啶和二甲基吡啶。所述反应优选在10至40℃下进行1至10天，更优选在20至30℃下进行3至5天。
(7)其中R4为氢的化合物(I11)的制备：
化合物(I11)可通过相应的化合物(I1)在催化剂存在下在溶剂中催化还原制备。
适用的溶剂包括甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯和乙酸。作为所述催化剂，可使用10％钯/活性炭。所述反应优选在氢气流下在室温和常压下进行1至10小时、更优选4至5小时。
(8)其中R4为氢的化合物(I12)即哒嗪-1-氧化物的制备：
化合物(I12)可通过相应的化合物(I11)与过氧化氢溶液在溶剂中反应制备。
适用的溶剂是乙酸。所述反应优选在20至80℃下进行2至10小时，更优选在40至60℃下进行4至6小时。
(9)其中R4为氰基的化合物(I13)的制备：
化合物(I13)可通过相应的化合物(I12)与酰化剂和碱金属氰化物在溶剂中反应制备。
适用的碱金属氰化物包括氰化钠和氰化钾。作为所述酰化剂，可使用乙酸酐、乙酰氯、或苯甲酰氯等。所述反应优选在10至40℃下进行10至40小时，更优选在20至30℃下进行20至30小时。
(10)其中R4为羧基的化合物(I14)的制备：
化合物(I14)可通过相应的化合物(I13)在无机酸或碱存在下在溶剂中水解制备。
适用的溶剂包括水、乙醇、甲醇、及其混合溶剂。作为所述无机酸，可使用盐酸、硫酸或硝酸等。作为所述碱，可使用氢氧化钠或氢氧化钾等。所述反应优选在搅拌下在60至140℃下进行0.5至2小时，更优选在80至120℃下进行。
(11)其中R4为-COR5的化合物(I15)的制备：
化合物(I15)可通过式R5H(其中R5如前面所定义)所示化合物与相应的化合物(I14)在缩合剂存在下反应制备。
适用的缩合剂包括50％环状1-丙烷磷酸酐(n＝3)的乙酸乙酯溶液。作为所述溶剂，可使用THF、DMF或其混合溶剂。所述反应优选在搅拌下在10至40℃下进行1至7小时，更优选在20至30℃下进行3至5小时。
(12)其中R4为链烯基的化合物(I16)的制备：
化合物(I16)可通过溴化链烯基镁与相应的化合物(I1)在钯催化剂存在下在溶剂中在惰性气体气氛下反应制备。
适用的溶剂包括THF、苯和甲苯。作为所述钯催化剂，优选氯化钯或四(三苯基膦)合钯等。所述反应优选在-20至40℃下进行0.5至4小时，更优选在-10至10℃下进行0.5至1.5小时、然后在20至30℃下再反应1至3小时。
(13)其中R4为羟烷基的化合物(I17)的制备：
化合物(I17)可通过相应化合物(I16)的链烯基经过硼氢化反应制备。
例如，所述硼氢化反应可如下进行：在惰性气体如氩气或氮气的气氛下将9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)或其盐的溶液加入含有所述化合物(I16)的溶剂中，所得混合物在10至40℃下搅拌5至30小时(优选在20至30℃下搅拌10至20小时)，在用冰水冷却的同时向所述反应混合物中相继加入水、碱水溶液和过氧化氢溶液，然后将所得混合物在10至40℃下搅拌1至4小时(优选在20至30℃下搅拌1.5至3小时)。
(14)其中R4为羧烷基的化合的(I18)的制备：
化合物(I18)可通过化合物(I17)与氧化剂在溶剂中进行氧化反应制备。
适用的溶剂包括丙酮和乙酸。作为所述氧化剂，优选琼斯试剂。所述反应优选在10至40℃下进行4至12小时，更优选在20至30℃下进行6至10小时。
(15)其中R4为被取代或未取代的氨羰基取代的烷基的化合物(I19)的制备：
化合物(I19)可通过相应化合物(I18)与式R6R7NH(其中R6和R7如前面所定义)所示化合物按与制备化合物(I15)相同的方式反应制备。
(制备方法2)其中R2为低级烷基磺酰的化合物(I20)的制备：化合物(I20)可通过相应化合物(IV)在溶剂中氧化制备。此反应可采用类似于化合物(I9)的制备中所用的反应。或者，可用过氧化氢等作为氧化剂，用乙酸等作为溶剂。在此情况下，所述反应优选在40至100℃下进行0.5至6小时，更优选在60至80℃下进行2至4小时。
(制备方法3)
Figure A0181209600161
其中R1为苯硫基苯基和R4为苯硫基的化合物(I21)的制备：
化合物(I21)可通过其中R1为卤代苯基的相应化合物(I1)与苯硫酚在碱存在下在溶剂中反应制备。
适用的碱包括无机碱如碳酸钾、碳酸钠和氢化钠；和有机碱如金属醇盐。作为所述溶剂，可使用DMF、二甲亚砜、丙酮、或甲基乙基酮等。所述反应优选在50至300℃下进行5至40小时，更优选在100至200℃下进行10至30小时。
(制备方法4)
制备方法4中，化合物(VII)可通过丙酮与化合物(V)在碱存在下在溶剂中反应制备。
适用的溶剂包括丙酮、乙醇、甲醇、及其混合溶剂。所述碱的例子包括哌啶、吗啉和二异丙胺。所述反应优选在搅拌下在10至40℃下进行10分钟至1小时、更优选20至40分钟。或者，也可用购自Lancaster的商品作为化合物(VII)。
(1)其中R4为烷基的化合物(I22)的制备：
化合物(I22)可如下制备：使化合物(VI)与化合物(VII)在碱金属氰化物存在下在溶剂中反应得到化合物(VIII)，使水合肼与化合的(VIII)在溶剂中反应，然后进行脱氢。
适用于化合物(VI)与化合物(VII)之间的反应的溶剂包括DMF和二甲亚砜，所述碱金属氰化物的例子包括氰化钾和氰化钠。
适用于与水合肼的反应的溶剂包括乙醇和异丙醇。
所述反应优选在搅拌下在50至100℃下进行4至10小时，更优选在70至90℃下进行6至8小时。所述脱氢反应可在溶剂如氯仿中通过空气氧化进行。
(2)其中R2为烷基磺酰和R4为烷基的化合物(I23)的制备：
化合物(I23)可通过其中R2为烷硫基的相应化合物(I22)按与制备化合物(I20)类似的方式反应制备。
(制备方法5)
制备方法5中，化合物(IX)可通过已知方法(WO9925697)制备。化合物(X)可如下获得：在-20℃下将二异丙基氨化锂(LDA)加至化合物(IX)的THF溶液中，然后在室温下反应20分钟，加入烯丙基碘，然后在室温下反应30分钟。与前面所述方法类似，化合物(XI)可通过用四氧化锇使化合物(X)氧化制备。
(1)其中R1为卤代苯基和R4为氢的化合物(I24)的制备：
化合物(I24)可通过化合物(XI)按与制备化合物(I22)中类似的方式反应制备。
(2)其中R1为卤代苯基和R4为氢的化合物即哒嗪1-氧化物(I25)的制备：
化合物(I25)可通过化合物(I24)按与制备化合物(I12)中类似的方式反应制备。
(3)其中R1为卤代苯基和R4为氰基的化合物(I26)的制备：
化合物(I26)可通过化合物(I25)按与制备化合物(I13)中类似的方式反应制备。
上述各反应中所得中间体和目标化合物可通过化学有机合成中常用的提纯方法分离和提纯，包括但不限于过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱分离方法。所述中间体可在不提纯的情况下用于下一反应，也可根据需要用传统提纯方法提纯。此外，它们也可以溶剂如反应溶剂或重结晶溶剂的溶剂化物尤其是水合物形式获得。
本发明苯基哒嗪化合物的盐的例子是盐酸化物、硝酸盐、氢溴化物、乙酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐、甲铵盐、二甲铵盐、和三甲铵盐。
本发明所述苯基哒嗪化合物(I)及其盐对白细胞间介素-1β的产生有极好的抑制活性，适用于预防和治疗因白细胞间介素-1β产生的刺激作用所引起疾病。许多疾病是由此白细胞间介素-1β产生的刺激作用引起的，如免疫系统疾病、炎性疾病、缺血性疾病、骨质疏松和败血病。本发明化合物或其盐特别适合用作预防和治疗风湿、免疫机能缺陷综合症、关节炎、炎性结肠炎、缺血性心脏病、缺血性脑病、缺血性肾炎、缺血性肝炎、胰岛素依赖性糖尿病、动脉硬化、帕金森氏症和阿耳茨海默氏病、和白血病的药物或白细胞间介素-1β产生抑制剂。
本发明药物组合物含有作为活性成分的所述苯基哒嗪化合物(I)或其盐。任何给药途径均可用于所述组合物，包括但不限于通过片剂、胶囊、颗粒、粉末或糖浆口服和通过静脉内注射、肌肉内注射、栓剂、吸入剂、经皮制剂、滴眼剂或滴鼻剂肠道外给药。配制各种单位剂量形式的药物组合物时，所述活性成分可单独使用，也可根据需要与常规的药学上可接受的赋形剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、防腐剂、矫正剂、香料、包衣剂、媒介物、稀释剂和/或载体组合使用。
本发明各药物组合物的剂量随患者的体重、年龄、性别和情况改变，但一般优选以每天约0.01至1000mg、优选0.1至100mg的量一次或分几次口服或肠道外施用所述式(I)所示化合物。
实施例
已一般性地描述了本发明，结合一些具体实施例可进一步理解本发明，除非另有规定，本文中所提供这些实施例仅用于举例说明，而不是要限制。
实施例1
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-苯基哒嗪的制备
使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪[Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica，14，53-60(1979)](309.3mg，0.95mmol)溶于苯(2ml)。相继加入四(三苯基膦)合钯[Pd(Ph3P)4](90.6mg，0.08mmol)和溴化苯基镁(1.0M四氢呋喃溶液)(1.5ml)，然后在60℃下搅拌75分钟。向所述反应混合物中加入水-二氯甲烷之后，用二氯甲烷萃取所述混合物，有机层经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残留物在硅胶柱[硅胶(10g)，己烷/乙酸乙酯(2/1)]上通过色谱法分离和提纯，从而得到浅黄色非晶形固体形式的题目化合物(129mg，36.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.83(3H，s)，3.84(3H，s)，
     6.86(2H，d，J＝9.04Hz)，6.90(2H，d，J＝9.04Hz)，
     7.22(2H，d，J＝9.04Hz)，7.45-7.55(5H，m)，7.79(1H，s)，
     8.15-8.20(2H，m).
IR(film)cm-1：1609，1514，1392，1252，1178.
实施例2
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2，4-二氟苯硫基)哒嗪的制备
使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(440mg，1.35mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)。相继加入碳酸钾(400mg，2.90mmol)和2，4-二氟苯硫酚(300mg，2.05mmol)，然后在80℃下搅拌7小时。使所述反应混合物减压浓缩，残留物用氯仿萃取，有机层经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残留物在硅胶柱[展开剂：己烷/乙酸乙酯(8/1)]上通过薄层色谱法分离和提纯，使所得晶体从氯仿-二乙醚-己烷中重结晶，从而得到无色针状晶体(219.7mg，37.4％)。熔点：112.0-113.0℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H，s)，3.81(3H，s)，
     6.80(2H，d，J＝8.79Hz)，6.83(2H，d，J＝8.79Hz)，
     6.95-7.02(3H，m)，7.08(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.36(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.70(1H，ddd，J＝1.71，6.35，8.79Hz).
IR(KBr)cm-1：1608，1509，1487，1387，1297，1251，1178.
实施例3
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(苯氧基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(160mg，0.490mmol)和苯酚作为原料在120℃下反应22小时，然后进行后处理，从而得到无色针状晶体形式的题目化合物(133.1mg，70.7％)。熔点：198.8-199.5℃(乙酸乙酯-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，
     6.81(2H，d，J＝9.04Hz)，6.85(2H，d J＝8.79Hz)，
     7.09(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.79Hz)，7.21-7.31(3H，m)，
     7.34(2H，d，J＝9.04Hz)，7.35-7.46(2H，m).
IR(KBr)cm-1：1608，1512，1489，1419，1397，1251，1216，1174.
实施例4
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(苯硫基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(352.5mg，1.08mmol)和苯硫酚作为原料在100℃下反应7小时，然后进行后处理，从而得到无色晶体粉末形式的题目化合物(55.8mg，12.9％)。熔点：176.9-177.8℃(氯仿-二乙醚)。
1H-NMR(CDCl3)5：3.79(3H，s)，3.80(3H，s)，
     6.80(2H，d，J＝8.79Hz)，6.81(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.00(2H，d，J＝8.79Hz)，7.02(1H，s)，
     7.34(2H，d，J＝8.79Hz)，7.42-7.46(3H，m)，
     7.65-7.69(2H，m).
IR(KBr)cm-1：1607，1508，1387，1219，1174.
实施例5
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氟苯氧基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(180mg，0.551mmol)和2，3-二氟苯酚作为原料在150℃下反应19小时，然后进行后处理，从而得到无色晶体粉末形式的题目化合物(208.3mg，90.0％)。熔点：157.5-159.0℃(氯仿-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，
     6.81(2H，d，J＝8.79Hz)，6.88(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.07-7.17(3H，m)，7.18(1H，d，J＝8.79Hz)，7.22(1H，s)，
     7.34(2H，d，J＝8.79Hz).
IR(KBr)cm-1：1609，1513，1478 1420，1396，1372，1295，1251，1201，1176.
实施例6
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(200mg，0.613mmol)和2，4-二氟苯酚作为原料在120℃下反应13小时，然后进行后处理，从而得到无色晶体粉末形式的题目化合物(136mg，52.5％)。熔点：141.7-142.5℃(二乙醚-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，
     6.80(2H，d，J＝8.79Hz)，6.87(2H，d，J＝8.79Hz)，
     6.90-7.02(2H，m)，7.17(2H，d，J＝8.79Hz)，7.19(1H，s)，
     7.32(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.79Hz).
IR(KBr)cm-1：1610，1506，1395，1299，1249，1208，1179.
实施例7
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2，5-二氟苯氧基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(200mg，0.613mmol)和2，5-二氟苯酚作为原料在150℃下反应24小时，然后进行后处理，从而得到无色晶体粉末形式的题目化合物(235.5mg，91.5％)。熔点：174.4-175.2℃(氯仿-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，
     6.81(2H，d，J＝8.79Hz)，6.87(2H，d，J＝8.79Hz)，
     6.94(1H，m)，7.09-7.17(2H，m)，7.1 8(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.20(1H，s)，7.34(2H，d，J＝8.79Hz).
IR(KBr)cm-1：1608，1507，1419，1398，1372，1301，1250，1209，1173.
实施例8
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2，6-二氟苯氧基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(200mg，0.613mmol)和2，6-二氟苯酚作为原料在150℃下反应72小时，然后进行后处理，从而得到无色晶体粉末形式的题目化合物(101.0mg，39.3％)。熔点：204.7-206.4℃(氯仿-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，
     6.80(2H，d，J＝8.79Hz)，6.87(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.03(2H，t，J＝7.57Hz)，7.18(1H，m)，
     7.19(2H，d，J＝8.79Hz)，7.27(1H，s)，
     7.33(2H，d！J＝8.79Hz).
IR(KBr)cm-1：1609，1513，1499，1479，1394，1295，1251，1221，1178.
实施例9
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(3，4-二氟苯氧基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(150mg，0.459mmol)和3，4-二氟苯酚作为原料在150℃下反应14小时，然后进行后处理，从而得到浅黄色非晶形固体形式的题目化合物(190.2mg，99.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，
     6.81(2H，d，J＝8.79Hz)，6.86(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.05(1H，m)，7.11-7.23(5H，m)，7.33(2H，d，J＝8.79Hz).
IR(KBr)cm-1：1610，1587，1574，1506，1419，1394，1373，1298，1251，1209，1179.
实施例10
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(3，5-二氟苯氧基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(250mg，0.766mmol)和3，5-二氟苯酚作为原料在150℃下反应6小时，然后进行后处理，从而得到无色针状晶体形式的题目化合物(315.0mg，98.0％)。熔点：135.1-137.5℃(乙酸乙酯-二乙醚-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，
     6.70(1H，tt，J＝1.20，9.03Hz)，6.80-6.90(6H，m).
     7.15(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.35(2H，d，J＝8.79Hz).
IR(KBr)cm-1：1609，1514，1466，1394，1373，1253，1212，1182.
实施例11
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2，3，5，6-四氟苯氧基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(200mg，0.613mmol)和2，3，5，6-四氟苯酚作为原料在150℃下反应12小时，然后进行后处理，从而得到无色晶体粉末形式的题目化合物(105.7mg，37.8％)。熔点：172.5-174.5℃(己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.81(3H，s)，3.84(3H，s)，
     6.82(2H，d，J＝8.79Hz)，6.88(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.03(1H，tt，J＝7.08，10.01Hz)，7.19(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.31(1H，s)7.34(2H，d，J＝8.79Hz).
IR(KBr)cm-1：1610，1526，1515，1484，1393，1264，1250，1203，1181.
实施例12
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2，3，4，5，6-五氟苯氧基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(200mg，0.613mmol)和2，3，4，5，6-五氟苯酚作为原料在150℃下反应24小时，然后进行后处理，从而得到无色非晶形固体形式的题目化合物(175.6mg，60.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.81(3H，s)，3.84(3H，s)，
     6.82(2H，d，J＝8.79Hz)，6.88(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.19(2H，d，J＝8.79Hz)，7.31(1H，s)，
     7.33(2H，d，J＝8.79Hz).
IR(film)cm-1：1610，1520，1472，1395，1371，1298，1253，1205，1180.
实施例13
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2，4-二氯苯氧基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(150mg，0.495mmol)和2，4-二氯苯酚作为原料在150℃下反应15小时，然后进行后处理，从而得到无色晶体粉末形式的题目化合物(195.5mg，93.9％)。熔点：152.2-152.8℃(乙酸乙酯-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，
     6.80(2H，d，J＝8.79Hz)，6.87(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.18(2H，d，J＝8.79Hz)，7.20(1H，s)，7.29-7.33(2H，m)，
     7.34(2H，d，J＝8.79Hz)，7.51(1H，d，J＝1.71Hz).
IR(KBr)cm-1：1608，1513，1473，1420，1394，1372，1255，1231，1179.
实施例14
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(3，4，5-三氯苯硫基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(200mg，0.613mmol)和3，4，5-三氯苯硫酚[Ger.Offen.DE 251569919751023(Dow Chemical Co.，U.S.A.)]作为原料在100℃下反应72小时，然后进行后处理，从而得到无色非晶形固体形式的题目化合物(125.3mg，40.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.79(3H，s)，3.81(3H，s)，
     6.81(2H，d，J＝8.79Hz)，6.84(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.10(2H，d，J＝8.79Hz)，7.27(1H，s)，
     7.36(2H，d，J＝8.79Hz)，7.68(2H，s).
IR(film)cm-1：1608，1510，1385，1298，1252，1179.
实施例15
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯氧基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(150mg，0.495mmol)和4-甲氧基苯酚作为原料在150℃下反应24小时，然后进行后处理，从而得到无色棱晶形式的题目化合物(180.1mg，94.7％)。熔点：146.7-148.2℃(乙酸乙酯-二乙醚-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H，s)，3.82(3H，s)，3.83(3H，s)，
     6.80(2H，d，J＝9.03Hz)，6.85(2H，d，J＝9.03Hz)，
     6.94(2H，d，J＝9.03Hz)，7.05(1H，s)，
     7.13(2H，d，J＝9.03Hz)，7.20(2H，d，J＝9.03Hz)，
     7.33(2H，d，J＝9.03Hz).
IR(KBr)cm-1：1610，1512，1504，1396，1252，1219，1180.
实施例16
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(3-硝基苯氧基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(106.9mg，0.327mmol)和3-硝基苯酚作为原料在150℃下反应17小时，然后进行后处理，从而得到浅黄色棱晶形式的题目化合物(140.4mg，99.9％)。熔点：172.2-174.0℃(乙酸乙酯-二乙醚-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ 3.81(3H，s)，3.84(3H，s)，
     6.82(2H，d，J＝8.79Hz)，6.89(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.18(2H，d，J＝8.79Hz)，7.21(1H，s)，
     7.34(2H，d，J＝8.79Hz)，7.60(1H，dd，J＝7.82，8.30Hz)，
     7.67(1H，ddd，J＝1.22，2.20，8.30Hz)，
     8.12(1H，ddd，J＝1.22，1.95，7.82Hz)，
     8.17(1H，dd，J＝1.95，2.20Hz).
IR(KBr)cm-1：1610，1528，1514，1395 1347，1253，1227，1178.
实施例17
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯氧基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(150mg，0.495mmol)和4-硝基苯酚作为原料在150℃下反应15小时，然后进行后处理，从而得到浅黄色晶体粉末形式的题目化合物(146.1mg，74.1％)。熔点：197.7-201.1℃(乙酸乙酯-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，
      6.81(2H，d，J＝8.79Hz)，6.85(2H，d，J＝8.79Hz)，
      7.03(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8.79Hz)，
      7.19(2H，d，J＝8.79Hz)，8.09(2H，d，J＝9.04Hz)，
      8.34(2H，d，J＝9.04Hz).
IR(KBr)cm-1：1675，1608，1590，1515，1488，1345，1296，1250，1181.
实施例18
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2-氰基苯氧基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(110mg，0.337mmol)和2-氰基苯酚作为原料在150℃下反应24小时，然后进行后处理，从而得到浅黄色非晶形固体形式的题目化合物(121.4mg，88.1％)。熔点：197.7-201.1℃(乙酸乙酯-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.81(3H，s)，3.84(3H，s)，
     6.82(2H，d，J＝8.79Hz)，6.88(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.19(2H，d，J＝8.79Hz)，7.29(1H，s)，
     7.34(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.35(1H，ddd，J＝1.71 7.51，8.79Hz)，
     7.54(1H，dd，J＝0.98，8.79Hz)，
     7.67(1H，ddd，J＝1.22，7.51，8.79Hz)，
     7.73(1H，dd，J＝1.22，7.32Hz).
IR(KBr)cm-1：3233，1609，1514，1486，1395，1252，1235，1179.
实施例19
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(3-氰基苯氧基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(175mg，0.536mmol)和3-氰基苯酚作为原料在150℃下反应19小时，然后进行后处理，从而得到无色棱晶形式的题目化合物(165mg，75.2％)。熔点：169.9-172.7℃(乙酸乙酯-二乙醚-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，
    6.82(2H，d，J＝8.79Hz)，6.88(2H，d，J＝8.79Hz)，
    7.17(2H，d，J＝8.79Hz)，7.18(1H，s)
    7.34(2H，d，J＝8.79Hz)，7.52-7.61(4H，m).
IR(KBr)cm-1：2236，1608，1514，1391，1255，1242，1179.
实施例20
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(4-氰基苯氧基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(150mg，0.459mmol)和4-氰基苯酚作为原料在150℃下反应13小时，然后进行后处理，从而得到浅黄色晶体粉末形式的题目化合物(108.0mg，57.5％)。熔点：167.3-170.5℃(乙酸乙酯-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，
     6.83(2H，d，J＝8.79Hz)，6.89(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.17(2H，d，J＝8.79Hz)，7.19(1H，s)，
     7.35(2H，d，J＝8.79Hz)，7.42(2H，d，J＝8.55Hz)，
     7.73(2H，d，J＝8.55Hz).
IR(KBr)cm-1：2228，1608，1584，1513，1501，1421，1394，1372，1298，1254，1224，1177.
实施例21
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(4-吡啶氧基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(200mg，0.613mmol)和4-羟基吡啶作为原料在150℃下反应22小时，然后进行后处理，从而得到浅黄色晶体粉末形式的题目化合物(201.6mg，85.2％)。熔点：186.8-188.8℃(己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，
     6.58(2H，d，J＝8.06Hz)，6.87(2H，d，J＝8.79Hz)，
     6.90(2H，d，J＝8.79Hz)，7.20(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.42(2H，d，J＝8.79Hz)，7.49(1H，s)，
     8.31(2H，d，J＝8.06Hz).
IR(KBr)cm-1：1637，1609，1567，1514，1254，1190.
实施例22
6-氯-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)哒嗪的制备
将氯氧化磷(100ml)加入6-(4-甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)-2H-哒嗪-3-酮[WO9925697](3.00g，10.8mmol)中，然后在90℃下搅拌1小时。使所述反应混合物减压浓缩，向残留物中加水。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸钾水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。使萃取物减压浓缩，残留物从乙酸乙酯-二乙醚中重结晶，从而得到浅黄色棱晶形式的题目化合物(2.88g，90.0％)。熔点：186.2-188.9℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.82(3H，s)，6.85(2H，d，J＝8.55Hz)，
     7.15(2H，d，J＝6.10Hz)，7.33(2H，d＝8.55Hz)，
     7.49(1H，s)，8.64(2H，d，J＝6.10Hz).
     IR(KBr)cm-1：1608，1579，1562，1520，1387，1254，1182.
实施例23
6-(2，4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使6-氯-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)哒嗪(150mg，0.504mmol)和2，4-二氟苯酚作为原料在150℃下反应25小时，然后进行后处理，从而得到浅黄色非晶形固体形式的题目化合物(157.0mg，79.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H，s)，6.81(2H，d，J＝8.78Hz)，
     6.91-7.03(2H，m)，7.18(2H，d，J＝6.11Hz)，7.24(1H，s)，
     7.28(2H，d，J＝8.78Hz)，7.29(1H，m)，
     8.64(2H，d，J＝6.11Hz).
IR(film)cm-1：1610，1586，1506，1399，1374，1250，1212，1178.
实施例24
6-氯-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪的制备
将6-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-2H-哒嗪-3-酮[WO9925697](2.76g，9.60mmol)和氯氧化磷(2.8ml)在苯中于90℃下搅拌5小时。以与实施例22中类似的方式处理所述反应混合物，从而得到浅黄-棕色油形式的题目化合物(1.83g，64.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.86(3H，s)，6.82(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.19-7.22(2H，m)，7.33-7.39(5H，m)，7.48(1H，s).
IR(film)cm-1：1609，1579，1558，1521，1499，1386，1337，1298，1253，1177.
实施例25
6-(2，3-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使6-氯-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪(210mg，0.708mmol)和2，3-二氟苯酚作为原料在150℃下反应20小时，然后进行后处理，从而得到无色棱晶形式的题目化合物(230.3mg，83.4％)。熔点：155.2-156.6℃(乙酸乙酯-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.79(3H，s)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，
     7.04-7.18(3H，m)，7.21-7.42(8H，m).
IR(KBr)cm-1：1608，1508，1478，1399，1371，1362，1255，1224，1207，1182，1033，1014，849.
Mass m/z：390(M+).
实施例26
6-(2，4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使6-氯-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪(215mg，0.725mmol)和2，4-二氟苯酚作为原料在150℃下反应20小时，然后进行后处理，从而得到无色针状晶体形式的题目化合物(169.7mg，60.0％)。熔点：169.0-169.9℃(乙酸乙酯-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.79(3H，s)，6.78(2H，d，J＝8.79Hz)，
     6.88-7.03(2H，m)，7.19-7.42(9H，m).
IR(KBr)cm-1：1508，1396，1249，1213.
Mass m/z：390(M+).
实施例27
3-(4-甲氧基苯基)-6-(2，3，4，5，6-五氟苯氧基)-4-苯基哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使6-氯-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪(200mg，0.675mmol)和2，3，4，5，6-五氟苯酚作为原料在150℃下反应48小时，然后进行后处理，从而得到无色晶体粉末形式的题目化合物(91.2mg，30.5％)。熔点：133.1-133.9℃(乙酸乙酯-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.78(3H，s)，6.79(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.24-7.40(8H，m).
     IR(KBr)cm-1：1612，1519，1399，1369，1207，1178.
实施例28
6-氯-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪的制备
将5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(510mg，1.633mmol)[WO9925697]和氯氧化磷(8ml)在100℃下搅拌2小时。以与实施例22中类似的方式处理所述反应混合物。使所得黄色晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，从而得到浅黄色针状晶体形式的题目化合物(367mg，69.2％)。熔点：130.9-131.4℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.49(3H，s)，7.06(2H，d，J＝8.67Hz)，
     7.15-7.22(4H，m)，7.32(2H，d，J＝8.55Hz)，7.49(1H，s).
     IR(KBr)cm-1：1603，1595，1503，1385，1221，1137，1109，843，828，784.
Mass m/z：330(M+)，331(M+)，332(M+)，333(M+)，334(M+).
实施例29
6-(2，4-二氟苯氧基)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使6-氯-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪(198mg，0.599mmol)和2，4-二氟苯酚作为原料在150℃下反应20小时，然后进行后处理，从而得到浅黄色晶体形式的题目化合物(197mg，77.4％)。熔点：140.6-143.4℃(丙酮-水)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.47(3H，s)，6.58-7.33(12H，m).
IR(KBr)cm-1：1638，1606，1505，1393，1213，1140，1101，965，849.
Mass m/z：424(M+)，425(M+)，426(M+).
实施例30
3-[4-(甲硫基)苯基]-6-苯氧基-4-[4-(苯硫基)苯基]哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使6-氯-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪(198mg，0.599mmol)和苯硫酚(165mg，1.5mmol)作为原料在150℃下反应20小时，然后进行后处理，从而得到浅黄色油形式的题目化合物(217mg，73.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.47(3H，s)，6.95-7.02(3H，m)，
     7.10-7.16(4H，m)，7.29-7.46(10H，m)，
     7.65-7.68(2H，m).
IR(KBr)cm-1：1674，1594，1475，1439，1379，1336，1106，824.
Mass m/z：494(M+)，496(M+).
实施例31
6-氯-4-(4-氯苯基)-3-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪的制备
按与实施例22类似的方式，使5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮[WO9925697](700mg)作为原料在100℃下反应2小时，从而以93.4％的收率得到无色晶体形式的题目化合物(二氯甲烷-己烷)。
熔点：145.0-145.8℃。
      1H-NMR(CDCl3)δ：2.49(3H，s)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，
           7.18(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，
           7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48(1H，s).
      IR(KBr)cm-1：3436，1595，1489，1383，1107，1091，833，825.
      Mass m/z：346(M+)，348(M+).
实施例32
3-[4-(甲硫基)苯基]-6-苯硫基-4-[4-(苯硫基)苯基]哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使6-氯-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪(150mg，0.303mmol)和苯硫酚(119mg)作为原料在150℃下反应20小时，然后进行后处理，从而得到浅黄色晶体粉末形式的题目化合物(85.0mg，39.8％)。
熔点：53.3-56.2℃(二乙醚-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.48(3H，s)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，
     7.02(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，
     7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28-7.58(10H，m)，
     7.65-7.69(2H，m).
IR(KBr)cm-1：1594，1489 1475，1439，1379，1336，1106，1083，824，748，691.
Mass m/z：494(M+)，496(M+).实施例33
4-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-3-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使6-氯-4-(4-氯苯基)-3-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪(230.0mg，0.662mmol)和2，4-二氟苯酚作为原料在150℃下反应20小时，然后进行后处理，从而得到无色片状的题目化合物(二氯甲烷-己烷，216.2mg，74.0％)。
熔点：163.2-164.0℃。
      1H-NMR(CDCl3)δ：2.47(3H，s)，6.89-7.03(3H，m)，
           7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，
           7.21(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，
           7.34(2H，d，J＝8.8Hz).
      IR(KBr)cm-1：1596，1506，1492，1411，1389，1372，1247，1212，1142，1096.
      Mass m/z：440(M+)，442(M+).
实施例34
4-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-3-[4-(甲磺酰)苯基]哒嗪的制备
使4-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-3-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪(108mg，0.24mmol)溶于氯仿(5ml)和丙酮(30ml)的混合溶剂，向所得溶液中加入高碘酸钠(210mg，0.98mmol)的水(10ml)溶液。在用冰水冷却下，加入四氧化锇(1g，0.03mmol)在丁醇(25ml)中的溶液(0.16ml)，然后搅拌20小时。向所述反应混合物中加水，形成的混合物用氯仿萃取，有机层经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残留物在硅胶柱[己烷/乙酸乙酯(2/1)]上通过色谱法提纯。有关馏分在硅胶[展开剂：苯/乙酸乙酯(4/1)]上通过初步薄层色谱法进一步提纯，然后从二乙醚-己烷中结晶，从而得到无色晶体粉末形式的题目化合物(71.5mg，61.7％)。
熔点：115.2-117.3℃。
      1H-NMR(CDCl3)δ：3.06(3H，s)，6.91-7.05(2H，m)，
           7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28-7.34(2H，m)，
           7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，
           7.88(2H，d，J＝8.5Hz).
      IR(KBr)cm-1：1507，1493，1411，1390，1316，1304，1210，1154，1093.
      Mass m/z：472(M+)，474(M+).
实施例35
6-氯-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哒嗪的制备
按与实施例22类似的方式处理6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮[WO9925697](231mg，0.683mmol)，从而得到棕色非晶形固体形式的题目化合物(112mg，46.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.71(3H，s)，3.82(3H，s)，3.89(3H，s)，
     6.80(1H，d，J＝8.55Hz)，6.87(2H，d，J＝9.04Hz)，
     6.96-7.00(2H，m)，7.15(2H，d，J＝9.04Hz)，7.47(1H，m).
IR(KBr)cm-1：1607，1511，1418，1382，1252，1176，1141，1025，889，834，754.
Mass m/z：456(M+)，458(M+).
实施例36
3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-(苯硫基)哒嗪的制备
向6-氯-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哒嗪(112mg，0.314mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，加入碳酸钾(87mg，0.628mmol)和苯硫酚(42mg，0.377mmol)，然后在100℃的浴温下搅拌8小时。用乙酸乙酯萃取所述反应混合物，有机层相继用水和饱和氯化钠水溶液(盐水)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。所得棕色油(162mg)在硅胶柱[展开剂：己烷/乙酸乙酯(2/1)]上通过初步薄层色谱法分离和提纯，从而得到无色晶体粉末形式的题目化合物(98mg，72.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.69(3H，s)，3.79(3H，s)，3.87(3H，s)，
     6.73-6.83(3H，m)，6.94(1H，dd，J＝2.20，8.54Hz)，
     7.00-7.05(4H，m)，7.42-7.46(3H，m)，
     7.65-7.70(2H，m).
IR(KBr)cm-1：1605，1510，1375，1250，1024，832，749.
Mass m/z：430(M+)，429(M+-1).
实施例37
6-(2，4-二氟苯氧基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使6-氯-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哒嗪(203mg，0.589mmol)和2，4-二氟苯酚作为原料在150℃下反应20小时，然后进行后处理，从而得到浅黄色非晶形固体形式的题目化合物(260mg，定量的)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.70(3H，s)，3.83(3H，s)，3.87(3H，s)，
     6.74(1H，d，J＝8.55Hz)，6.66-7.04(7H，m)，
     7.13-7.21(3H，m).
IR(KBr)cm-1：1609，1506，1391，1251，1210，1178，1140，1026.
Mass m/z：450(M+).
实施例38
6-氯-3-(3，4-亚乙二氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哒嗪的制备
按与实施例22类似的方式处理6-(3，4-亚乙二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮(202mg，0.601mmol)，从而得到浅黄色非晶形固体形式的题目化合物(207mg，97.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.83(3H，s)，4.23-4.29(4H，m)，
     6.74-6.80(2H，m)，6.87(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.06(1H，d，J＝1.96Hz)，7.15(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.45(1H，s).
IR(KBr)cm-1：1608，1510，1286，1247，1067，897，831，747.
Mass m/z：354(M+)，356(M+).
实施例39
6-(2，4-二氟苯氧基)-3-(3，4-亚乙二氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使6-氯-3-(3，4-亚乙二氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哒嗪(136mg，0.383mmol)和2，4-二氟苯酚作为原料在120℃下反应8小时，然后进行后处理，从而得到无色棱晶形式的题目化合物(113mg，65.7％)。
熔点：158.0-159.5℃(乙酸乙酯-己烷)。
      1H-NMR(CDCl3)δ：3.84(3H，s)，4.21-4.27(4H，m)，
           6.07-6.80(2H，m)，6.83-7.02(5H，m)，7.18(1H，s)，
           7.18(2H，d，J＝8.79Hz)，7.30-7.34(1H，m).
      IR(KBr)cm-1：1610，1505，1391，1244，1211，1062，897，829.
实施例40
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(二甲氨基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(140mg，0.43mmol)和40％(W/V)二甲胺水溶液作为原料在45℃下反应30小时，然后进行后处理，从而得到无色棱晶形式的题目化合物(139mg，96.5％)。
熔点：109.6-110.7℃(乙酸乙酯-己烷)。
      1H-NMR(CDCl3)δ：3.23(6H，s)，3.79(3H，s)，3.81(3H，s)，
           6.70(1H，s)，6.78(2H，d，J＝9.03Hz)，
           6.84(2H，d，J＝8.79Hz)，7.13(2H，d，J＝9.04Hz)，
           7.31(2H，d，J＝8.79Hz).
      IR(KBr)cm-1：1610，1591，1517，1402，1248，1173，1023，830.
实施例41
6-苄氨基-3，4-双(4-甲氧基苯基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(300mg，0.918mmol)和苄胺作为原料在120℃下反应19小时，然后进行后处理，从而得到无色棱晶形式的题目化合物(365mg，定量的)。
熔点：125.4-126.3℃(乙酸乙酯-己烷)。
      1H-NMR(CDCl3)δ：3.78(3H，s)，3.79(3H，s)，
           4.68(2H，d，J＝5.62Hz)，5.18-5.32(1H，brm)，
           6.51(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8.79Hz)，
           6.80(2H，d，J＝8.78Hz)，7.05(2H，d，J＝8.79Hz)，
           7.26-7.46(7H，m).
      IR(KBr)cm-1：3400，3236，1611，1516，1247，1177，832.
      Mass m/z：397(M+).
实施例42
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2，4-二氟苯氨基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(264.2mg，0.809mmol)和2，4-二氟苯胺作为原料在100℃下反应12小时，然后进行后处理，从而得到无色晶体粉末形式的题目化合物(328.8mg，97.0％)。
熔点：177.4-178.0℃(氯仿-二乙醚-己烷)。
      1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H，s)，3.81(3H，s)，6.67(1H，brs)，
           6.81(2H，d，J＝8.79Hz)，6.84(2H，d，J＝8.79Hz)，
           6.85(1H，s)，6.86-6.97(2H，m)，7.11(2H，d，J＝8.79Hz)，
           7.33(2H，d，J＝8.79Hz)，8.17(1H，m)
      IR(KBr)cm-1：3419，1609，1511，1429，1250，1175.
实施例43
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(N-正丙基-2，4-二氟苯氨基)哒嗪的制备
(1)2’，4’-二氟丙酰苯胺的制备
使2，4-二氟苯胺(5.0g，38.7mmol)溶于氯仿(30ml)，然后加入丙酸酐(6.0g，46.1mmol)。所得混合物在室温下搅拌16小时。向所述反应混合物中加入甲醇(10ml)之后，使所得混合物减压浓缩。残留物溶于氯仿。所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。使溶剂蒸发，残留物从甲苯-己烷中结晶，从而得到无色叶片状晶体形式的题目化合物(7.17g，定量的)。熔点：66.9-67.4℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.33Hz)，
     2.44(2H，q，J＝7.33Hz)，6.82-6.91(2H，m)，
     7.20(1H，br)，8.28(1H，m).
IR(KBr)cm-1：3289，1676，1613，1546，1503，1210.
(2)N-正丙基-2，4-二氟苯胺的制备
使2’，4’-二氟丙酰苯胺(7.17g，38.7mmol)溶于四氢呋喃(30ml)，然后加入氢化铝俚(7g，184mmol)。所得混合物在70℃下搅拌7小时。在冰水冷却下，加入甲醇(10ml)使过量的氢化铝锂分解。然后向所述反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(100ml)，滤去沉淀。滤液用氯仿萃取，有机层经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残留物在硅胶柱(硅胶5g，氯仿)上通过色谱法分离和提纯，从而得到浅棕色油形式的题目化合物(5.7g，86.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(3H，t，J＝7.32Hz)，
     1.66(2H，sestet，J＝7.32Hz)，3.07(2H，t，J＝7.32Hz)，
     3.68(1H，br)，6.59(1H，m)，6.70-6.80(2H，m).
IR(film)cm-1：3431，2965，2936，2877，1603，1521，1479，1430，1264，1206，1147，1130，1092.
(3)3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(N-正丙基-2，4-二氟苯氨基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(180mg，0.551mmol)和N-正丙基-2，4-二氟苯胺作为原料在100℃下搅拌12小时，然后在170℃下反应10小时，然后进行后处理，从而得到浅黄-棕色非晶形固体形式的题目化合物(137.5mg，54.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(3H，t，J＝7.32Hz)，
     1.79(2H，sestet，J＝7.32Hz)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，
     4.11(2H，t，J＝7.32Hz)，6.43(1H，s)，
     6.76(2H，d，J＝8.79Hz)，6.78(2H，d，J＝8.79Hz)，
     6.96(2H，d，J＝8.79Hz)，7.14(2H，dt，J＝2.45，8.06Hz)，
     7.23-7.31(2H，m)，7.32(1H，d，J＝8.79Hz).
IR(KBr)cm-1：1610，1589，1510，1460，1426，1297，1249，1178.
实施例44
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯氨基)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(150.0mg，0.459mmol)和3，4，5-三甲氧基苯胺作为原料在140℃下反应5小时，然后进行后处理，从而得到浅黄色晶体粉末形式的题目化合物(155.0mg，71.3％)。
熔点：125.4-126.3℃(氯仿-己烷)。
      1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H，s)，3.81(3H，s)，3.85(3H，s)，
           3.86(6H，s)，6.69(2H，s)，6.81(2H，d，J＝8.79Hz)，
           6.82(2H，d，J＝8.79Hz)，7.00(1H，s)，7.06(1H，brs)，
           7.08(2H，d，J＝8.79Hz)，7.31(2H，d，J＝8.79Hz).
      IR(KBr)cm-1：343，1609，1593，174，1508，1452，1436，1249，1128.
实施例45
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(吗啉代)哒嗪的制备
按与实施例2类似的方式，使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(125.5mg，0.384mmol)和吗啉作为原料在100℃下反应15小时，然后进行后处理，从而得到浅色晶体粉末形式的题目化合物(115.2mg，79.5％)。
熔点：188.0-190.3℃(氯仿-二乙醚)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.82(3H，s)，3.83(3H，s)，3.88(8H，brs)，
     6.85(2H，d，J＝8.79Hz)，6.87(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.13(2H，d，J＝8.79Hz)，7.28(1H，s)，
     7.34(2H，d，J＝8.79Hz).
IR(KBr)cm-1：1627 1606，1518，1303，1251，1189.
实施例46
4-(4-氟苯基)-6-甲硫基-3-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪的制备
使55％氢化钠(4.3mg，0.097mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液在氩气氛下冰冷却，然后加入5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-硫酮[WO9925697](32mg，0.097mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液，再加入甲基碘(13.9mg，0.097mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液。将所得混合物搅拌1小时。所述反应混合物用乙酸乙酯稀释，所得混合物相继用硫代硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残留物在硅胶柱[硅胶2g，己烷/乙酸乙酯(2/1)]上通过色谱法分离和提纯，相关馏分从乙酸乙酯-己烷中结晶，从而得到粗晶体(38.1mg)。使所述粗晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到黄色棱晶形式的题目化合物(20.9mg，62.9％)。
熔点：165.8-169.5℃。
      1H-NMR(CDCl3)δ：2.48(3H，s)，2.79(3H，s)，
           7.03(2H，t，J＝8.55Hz)，7.13-7.19(4H，m)，7.29(1H，s)，
           7.32(2H，d，J＝8.30Hz).
      IR(KBr)cm1：1604，1508，1386，1227，1107，839.
      Mass m/z：342(M+)，343(M+)，344(M+)
实施例47
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(甲磺酰)哒嗪的制备
按与实施例34类似的方式处理3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)哒嗪(0.18g，0.53mmol)，得到浅棕色油(0.20g，定量的)。使所述油从乙酸乙酯-己烷中结晶，从而得到浅棕色棱晶形式的题目化合物。
熔点：137-140℃。
      1H-NMR(CDCl3)δ：3.49(3H，s)，3.84(6H，s)，
           6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，
           7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，
           8.09(1H，s).
      IR(KBr)cm-1：1607，1513，1501，1323，1256，1155.
实施例48
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(甲磺酰氧基)哒嗪的制备
将甲磺酰氯(10μl，1.44mmol)加至5，6-双(4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮(111mg，0.36mmol)的吡啶(3ml)溶液中，在室温下搅拌5天。蒸出吡啶，向残留物中加入水-氯仿。所得混合物用氯仿萃取，有机层经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残留物在硅胶[展开剂：己烷/乙酸乙酯(2/1)]上通过初步薄层色谱法分离和提纯，得到无色油(93mg，66.9％)。使所述油从乙酸乙酯-己烷中结晶，从而得到浅灰红色棱晶形式的题目化合物(59mg)。熔点：150.0-151.0℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.66(3H，s)，3.83(3H，s)，3.63(3H，s)，
     6.85(2H，d，J＝9.03Hz)，6.87(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.15(2H，d，J＝8.79Hz)，7.30(1H，s)，
     7.37(2H，d，J＝9.04Hz).
IR(KBr)cm-1：1609，1513，1395，1372，1256，1180，1162，909，816.
实施例49
4-(4-氯苯基)-6-甲基-3-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪的制备
(1)4-(4-氯苯基)-3-丁烯-2-酮的制备
将哌啶(1.5ml)加至丙酮(1.1ml)和乙醇(5ml)的混合溶剂中。所得混合物搅拌5分钟后，加入40氯苯甲醛(700mg，5.0mmol)。所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入乙酸(两滴，0.2ml)，然后在回流下加热6小时。蒸出溶剂，残留物(879mg)在硅胶柱[硅胶40g，己烷/二乙醚(10/1)]上通过色谱法分离和提纯，从而得到浅黄色油形式的题目化合物(375mg，41.7％)。
      1H-NMR(CDCl3)δ：2.38(3H，s)，6.71(1H，d，J＝16.11Hz)，
      7.34-7.50(5H，m).
(2)4-(4-氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]戊烷-2，5-二酮的制备
将氰化钠(90mg，1.87mmol)加至4-(甲硫基)苯甲醛(300mg，1.97mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。在30-40℃下搅拌所得混合物的同时，滴加4-(4-氯苯基)-3-丁烯-2-酮(370mg，1.97mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液。然后将所得混合物在相同温度下搅拌90分钟。向所述反应混合物中加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层相继用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，所得棕色油(762mg)在硅胶[展开剂：己烷/二乙醚(2/1)]上通过薄层色谱法分离和提纯，从而得到浅黄色油形式的题目化合物(317mg，48.3％)。
    1H-NMR(CDCl3)δ：2.18(3H，s)，2.47(3H，s)，
         2.72(1H，dd，J＝4.15，18.07Hz)，
         3.57(1H，dd J＝9.77，18.07Hz)，
         5.04(1H，dd，J＝4.15，9.76Hz)，7.18(2H，d，J＝8.78Hz)，
         7.19-7.25(4H，m)，7.85(2H，d，J＝8.79Hz).
(3)4-(4-氯苯基)-6-甲基-3-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪的制备
将水合肼(72mg，1.44mmol)加至4-(4-氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]戊烷-2，5-二酮(317mg，0.953mmol)的乙醇(6ml)溶液中，所得混合物在80℃的浴温下搅拌7小时。向所述反应混合物中加水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物相继用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残留物(320mg)溶于氯仿。所得溶液在室温下搅拌7小时进行空气氧化。蒸出溶剂，残留物(296mg)在硅胶(展开剂：氯仿)上通过初步薄层色谱法分离和提纯，从而得到浅黄色油形式的题目化合物(200.5mg，64.3％)。
      1H-NMR(CDCl3)δ：2.48(3H，s)，2.80(3H，s)，
           7.14(2H，d，J＝8.30Hz)，7.17(2H，d，J＝8.30Hz)，
           7.28(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.30Hz)，
           7.34(2H，d，J＝8.30Hz).
      Mass m/z：325(M+-1)，326(M+)，327(M+)，328(M+).
实施例50
4-(4-氯苯基)-6-甲基-3-[4-(甲磺酰)苯基]哒嗪的制备
将一水合肼(206mg，4.1mmol)加至4-(4-氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]戊烷-2，5-二酮(661mg，2.0mmol)的乙醇(12ml)溶液中，所得混合物在80℃的浴温下搅拌3小时。蒸出溶剂，残留物溶于氯仿(30ml)。所得溶液在室温下搅拌24小时进行空气氧化。蒸出溶剂，残留物溶于乙酸(10ml)，然后加入31％过氧化氢溶液。所得混合物在70℃的浴温下搅拌3小时。所述反应混合物用苛性钠的稀水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。有机层相继用3％亚硫酸钠水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残留物在硅胶(展开剂：氯仿/甲醇(35/1))上通过初步薄层色谱法分离和提纯，从而得到微黄色棱晶形式的题目化合物(330mg，46.3％)。
熔点：205-209℃(乙酸乙酯)。
      1H-NMR(CDCl3)δ：2.84(3H，s)，3.07(3H，s)，
           7.11(2H，d，J＝8.30Hz)，7.34(2H，d，J＝8.79Hz)，
           7.37(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.55Hz)，
           7.91(2H，d，J＝8.55Hz).
      IR(KBr)cm-1：1596，1391，1311，1303，1151，1091，856，840.
      Mass m/z：357(M+-1)，358(M+)，359(M+)，360(M+).
实施例51
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氰基哒嗪的制备
使3，4-双(4-甲氧基苯基)哒嗪1-氧化物[Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica，14，53-60(1979)](5.01g，16.25mmol)和氰化钾(3.17g，48.75mmol)的水(90ml)溶液冰冷。在氮气氛下剧烈搅拌下滴加苯甲酰氯(7.77g，55.25mmol)之后，所得混合物在室温下搅拌20小时。将水-氯仿加至所述反应混合物中，碱化后，将所得混合物用氯仿萃取。有机层用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，残留物在硅胶柱[己烷/乙酸乙酯(5/1)]上通过色谱法分离和提纯。相关馏分从乙酸乙酯-二乙醚-己烷中结晶，从而得到微黄色棱晶形式的题目化合物(3.30g，64.0％)。
熔点：113-115℃。
      1H-NMR(CDCl3)δ：3.83(3H，s)，3.84(3H，s)，
           6.86(2H，d，J＝8.2Hz)，6.90(2H，d，J＝8.2Hz)，
           7.17(2H，d，J＝8.2Hz)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，
           7.72(1H，s).
实施例52
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-羧基哒嗪的制备
将10％苛性钠水溶液(9ml)加至3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氰基哒嗪(1.47g，4.63mmol)的乙醇(12ml)溶液中，然后在100℃下搅拌1小时。蒸出溶剂后，残留物用稀盐酸酸化，再用氯仿萃取。有机层用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，残留物从乙酸乙酯-二乙醚中结晶，从而得到浅黄色针状晶体形式的题目化合物(1.48g，95.0％)。
熔点：157-158℃。
      1H-NMR(CDCl3)δ：3.84(6H，s)，6.83(2H，d，J＝8.79Hz)，
          6.89(2H，d，J＝8.79Hz)，7.21(2H，d，J＝8.79Hz)，
      7.47(2H，d，J＝8.79Hz)，8.26(1H，s).
实施例53
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)哒嗪的制备
使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-羧基哒嗪(0.10g，0.30mmol)和N-甲基哌嗪(0.375g，3.7mmol)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)和四氢呋喃(3ml)的混合溶剂中，在冰冷却下加入50％环状1-丙烷磷酸酐(n＝3)(0.33g)的乙酸乙酯溶液。所得混合物在室温下搅拌4小时后，加水。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，残留物用二乙醚洗涤，从而得到浅棕色晶体形式的题目化合物(49mg，39.4％)。
微黄色粉末(氯仿-己烷)
熔点：178-181℃。
      1H-NMR(CDCl3)δ：2.41(3H，s)，2.57(4H，dt，J＝7.8，5.0Hz)，
          3.85(6H，s)，3.94(4H，t，J＝5.0Hz)，
          6.90(2H，d，J＝8.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz)，
          7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，
          7.87(1H，s).
      IR(KBr)cm-1：3436，1736，1645，1610，1514，1401，1300，1254.
实施例54
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(吗啉代羰基)哒嗪的制备
用3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-羧基哒嗪(0.25g，0.74mmol)、吗啉(0.65g，7.4mmol)、四氢呋喃(7ml)和50％环状1-丙烷磷酸酐(n＝3)(1.2g)的乙酸乙酯溶液(wt.％，Hoechst AG的产品)，重复实施例53的步骤，从而得到油(0.208g，69.0％)。从乙酸乙酯-己烷中结晶，从而得到无色晶体粉末形式的题目化合物(0.155g，51.4％)。
熔点：126-128℃。
      1H-NMR(CDCl3)δ：3.77-3.98(8H，m)，3.83(6H，s)，
           6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，
           7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝9.0Hz)，
           7.86(1H，s).
      IR(KBr)cm-1：3447，1645，1608，1514，1389，1251.
实施例55
6-烯丙基-3，4-双(4-甲氧基苯基)哒嗪的制备
向3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪(1.2g，3.7mmol)的四氢呋喃(24ml)溶液中，加入四(三苯基膦)合钯(0.21g，0.18mmol)。在氩气氛下用冰冷却下，滴加1M溴化烯丙基镁的二乙醚溶液(11ml)。所得混合物在相同温度下搅拌1小时后，使混合物的温度升至室温，然后再搅拌2小时。向所述反应混合物中加入水-乙酸乙酯，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。使萃取物减压浓缩，残留物在室温下保留3天。残留物在硅胶柱[己烷/乙酸乙酯(4/1)]上通过色谱法分离和提纯，从而得到浅棕色油形式的题目化合物(0.85g，69.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.76-3.90(2H，m)，3.83(3H，s)，
     3.85(3H，s)，5.20-5.37(2H，m)，6.18(1H，m)，
     6.83-6.95(4H，m)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(1H，s)，
     7.44(2H，d，J＝8.1Hz).
IR(film)cm-1：1609，1512，1397，1251，1179.
实施例56
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(3-羟丙基)哒嗪的制备
向6-烯丙基-3，4-双(4-甲氧基苯基)哒嗪(0.58g，1.7mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中，在氩气氛下在用冰水冷却所述反应系统的同时滴加0.5M 9-硼杂双环[3.3.1]壬烷的四氢呋喃溶液(8.7ml)。所得混合物在室温下搅拌15小时。在冰冷却下向所述反应混合物中加入水(1ml)、3N苛性钠(3ml)和31％过氧化氢(3ml)，然后在室温下搅拌2小时。所述反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层相继用水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。使萃取物减压浓缩，所得混合物在室温下保留3天。残留物在硅胶柱(乙酸乙酯)上通过色谱法分离和提纯，从而得到浅棕色油形式的题目化合物(0.54g，88.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.12(2H，q，J＝6.5Hz)，3.08(1H，brs)，
     3.16(2H，t，J＝7.3Hz)，3.80(2H，t，J＝6.5Hz)，
     3.82(3H，s)，3.83(3H，s)，6.85(2H，d，J＝9.2Hz)，
     6.88(2H，d，J＝9.2Hz)，7.16(2H，d，J＝9.2Hz)，
     7.33(1H，s)，7.41(2H d，J＝9.2Hz).
IR(film)cm-1：3366，1609，1513，1400，1299，1252，1179.
实施例57
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2-羧乙基)哒嗪的制备
使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(3-羟丙基)哒嗪(0.54g，1.5mmol)溶于丙酮(6ml)，加入琼斯试剂(4.2ml)后，将所得混合物在室温下搅拌8小时。加入异丙醇使过量试剂分解后，加入水，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液反萃取。反萃取物用盐酸酸化，然后用氯仿萃取。有机层用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残留物在硅胶柱[氯仿/甲醇(40/1)]上通过色谱法分离和提纯，从而得到浅棕色油形式的题目化合物(0.21g，37.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.05(2H，t，J＝6.8Hz)，
     3.35(2H，t，J＝6.8Hz)，3.80(3H，s)，3.81(3H，s)，
     5.14(1H，brs)，6.83(2H，d，J＝9.0Hz)，
     6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.13(2H，d，J＝9.0Hz)，
     7.35(2H，d，J＝9.0Hz)，7.40(1H，s).
IR(CHCl3)cm-1：1727，1610，1514，1477.
实施例58
3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(N-羟基-N-甲基-2-甲氨酰甲基)哒嗪的制备
   使3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2-羧乙基)哒嗪(0.136g，0.37mmol)和N-甲基羟胺盐酸化物(0.156g，1.87mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)。在冰冷却下，滴加三乙胺(0.77g，7.608mmol)，然后滴加50％环状1-丙烷磷酸酐(n＝3)(0.39g，0.613mmol)的乙酸乙酯溶液。搅拌1小时后，使所得混合物的温度升至室温，再搅拌15小时。向所述反应混合物中加水，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层相继用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残留物从乙酸乙酯-己烷中结晶，从而得到浅棕色针状晶体形式的题目化合物(17mg，13.0％)。
熔点：85-87℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71(1H，brs)，3.21(2H，t，J＝6.7Hz)，
     3.24(3H，s)，3.48(2H，t，J＝6.7Hz)，3.84(6H，s)，
     6.88(4H，d，J＝9.2Hz)，7.16(2H，d，J＝9.2Hz)，
     7.34(2H，d，J＝9.2Hz)，7.44(1H，s).
IR(KBr)cm-1：3436，1736，1645，1610，1514，1401，1300，1254.
实施例59
6-氯-3-[4-(甲硫基)苯基]-4-苯基哒嗪的制备
按与实施例22类似的方式(在100℃下反应2小时)处理6-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2H-哒嗪-3-酮[WO9925697](500mg)，从而定量地得到浅棕色棱晶形式的题目化合物(乙酸乙酯-己烷)。
熔点：157.7-158.3℃。
      1H-NMR(CDCl3)δ：2.47(3H，s)，7.15(2H，d，]＝8.5Hz)，
           7.18-7.23(2H，m)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，
           7.35-7.42(3H，m)，7.50(1H，s).
      IR(KBr)cm-1：1592，1401，1386，1339，1323，1136，1107，834，788，702，585.
      Mass m/z：312(M+)，314(M+).
实施例60
6-氯-4-(4-氯苯基)-3-[4-(甲磺酰)苯基]哒嗪的制备
按与实施例34类似的方式处理6-氯-4-(4-氯苯基)-3-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪(230mg)，从而定量地得到无色片状的题目化合物(乙酸乙酯-己烷)。
熔点：189.6-190.5℃。
     1H-NMR (CDCl3)δ：3.08(3H，s)，7.12(2H，d J＝8.5Hz)，
          7.37(2H，d，J＝g.5Hz)，7.58(1H，s)，
          7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.93(2H，d，J＝8.8Hz).
     IR(KBr)cm-1：1490，1312，1304，1152，1134，1090，852，846，776，585.
     Mass m/z：378(M+)，380(M+).
实施例61
4-(4-氯苯基)-3-[4-(甲磺酰)苯基]哒嗪的制备
(1)2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-4-戊烯-1-酮的制备
在-20℃下将2.0M二异丙基氨化锂(LDA)溶液(36.2ml，72.4mmol)加入2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-乙酮(20g，72.3mmol)的无水四氢呋喃(200ml)溶液中，将所得混合物搅拌20分钟同时加热至室温。然后使所得混合物冷却至-20℃，加入烯丙基碘(6.67ml，72.9mmol)，然后搅拌30分钟同时加热至室温。向所述反应混合物中加水，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残留物在硅胶柱[硅胶100g，己烷/乙酸乙酯(2/1)]上通过色谱法分离和提纯。相关馏分从二乙醚-己烷中结晶，从而得到无色棱晶形式的题目化合物(22.85g，99.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.48(3H，s)，
     2.53(1H，td，J＝7.32，15.38Hz)，
     2.90(1H，td，J＝7.32，13.92Hz)，4.54(1H，t，J＝7.32Hz)，
     4.97(1H，dd，J＝0.92，10.26Hz)，
     5.02(1H，dd，J＝0.92，17.58Hz)，5.71(1H，m)，
     7.18-7.28(6H，m)，7.84(2H，dd，J＝1.95，6.83Hz).
IR(CHCl3)cm-1：1663，1588，1553，1340，1322，1306，1285，1264，1210，1172，1118.
(2)3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲磺酰)苯基]-4-氧-丁醛的制备
按与实施例34类似的方式处理2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-4-戊烯-1-酮(5.7g，18.0mmol)，从而得到浅黄色非晶形固体形式的题目化合物(4.50g，71.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.88(1H，dd，J＝3.90，18.55Hz)
     3.04(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝9.77，18.55Hz)，
     5.08(1H，dd，J＝3.90，9.77Hz)，7.19(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.29(2H，d，J＝8.79Hz)，7.97(2H，d，J＝8.79Hz)，
     8.09(2H，d，J＝8.79Hz)，9.79(1H，s).
IR(film)cm-1：1718，1689，1493，1317，1153.
(3)4-(4-氯苯基)-3-[4-(甲磺酰)苯基]哒嗪的制备
将水合肼(0.8ml，16.5mmol)加至3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲磺酰)苯基]-4-氧-丁醛(4.5g，12.8mmol)的乙醇(100ml)溶液中，在室温下搅拌1小时。向所述反应混合物中加入过氧化氢溶液31％(6ml)，所得混合物在60℃下搅拌18小时。使所述混合物减压浓缩，残留物在硅胶柱[硅胶70g，氯仿/甲醇(50/1)]上通过色谱法分离和提纯，从而得到浅黄色非晶形固体形式的题目化合物(2.60g，58.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.08(3H，s)，7.13(2H，d，J＝8.55Hz)，
     7.35(2H，d，J＝8.55Hz)，7.54(1H，d，J＝5.35Hz)，
     7.66(2H，d，J＝8.55Hz)，7.93(2H，d，J＝8.55Hz)，
     9.29(1H，d，J＝5.35Hz).
IR(film)cm-1：1733，1684，1597，1492，1313，1153.
实施例62
4-(4-氯苯基)-3-[4-(甲磺酰)苯基]哒嗪-1-氧化物的制备
将过氧化氢溶液(31％，5.2ml)加至4-(4-氯苯基)-3-[4-(甲磺酰)苯基]哒嗪(2.6g，7.55mmol)的乙酸(30ml)溶液中，在50℃下搅拌6小时。使所述反应混合物减压浓缩，向残留物中加入碳酸钾水溶液。所得混合物用氯仿萃取，有机层经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残留物在硅胶柱[硅胶100g，苯/乙酸乙酯(1/1)]上通过色谱法分离和提纯，从而得到浅黄色非晶形固体形式的题目化合物(1.2g，44.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.07(3H，s)，7.08(2H，d，J＝8.55Hz)，
     7.34(2H，d，J＝8.55Hz)，7.59(2H，d，J＝8.55Hz)，
     7.68(1H，d，J＝6.59Hz)，7.90(2H，d，J＝8.55Hz)，
     8.26(1H，d，J＝6.59Hz).
IR(film)cm-1：1683，1592，1525，1492，1314，1152.
实施例63
4-(4-氯苯基)-6-氰基-3-[4-(甲磺酰)苯基]哒嗪的制备
向4-(4-氯苯基)-3-[4-(甲磺酰)苯基]哒嗪-1-氧化物(1.1g，3.05mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液中，相继加入水(30ml)、氰化钾(1.008g，15.5mmol)和苯甲酰氯(6ml，51.7mmol)，然后在室温下搅拌24小时。所述反应混合物用氯仿萃取，有机层经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残留物在硅胶柱[硅胶30g，氯仿/甲醇(40/1)]上通过色谱法分离和提纯。相关馏分从乙酸乙酯-二乙醚中结晶，从而得到浅黄色棱晶形式的题目化合物(310mg，27.5％)。
熔点：211.4-212.5℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.09(3H，s)，7.14(2H，d，J＝8.79Hz)，
    7.41(2H，d，J＝8.79Hz)，7.69(2H，d，J＝8.30Hz)，
    7.88(1H，s)，7.97(2H，d，J＝8.30Hz).
IR(KBr)cm-1：2248，1597，1494，1386，1313，1151.
实施例64
3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪的制备
将10％钯/活性炭(1.1g)加至6-氯-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪(1.53g，5.16mmol)的乙酸(25ml)溶液中，在氢气流下，在室温和常压下进行催化还原5小时。滤出催化剂，蒸出溶剂，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。所得混合物用氯仿萃取，有机层经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残留物从己烷中结晶，从而得到浅黄色针状晶体形式的题目化合物(1.28g，94.7％)。
熔点：116.1-119.6℃。
      1H-NMR(CDCl3)δ：3.81(3H，s)，6.83(2H，d，J＝8.79Hz)，
           7.20-7.24(2H，m)，7.32-7.45(6H，m)，
           9.16(1H，d，J＝5.12Hz).
      IR(KBr)cm-1：1607，1514，1428，1352，1300，1248，1181.
实施例65
3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪-1-氧化物的制备
按与实施例62类似的方式处理3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪(1.15g，4.39mmol)，残留物从氯仿-二乙醚中结晶，从而得到浅黄色棱晶形式的题目化合物(1.01g，82.8％)。
熔点：117.1-118.0℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H，s)，6.78(2H，d，J＝8.79Hz)，
     7.11-7.21(2H，m)，7.32-7.36(5H，m)，
     7.57(1H，d，J＝6.59Hz)，8.16(1H，d，J＝6.59Hz).
IR(KBr)cm-1：1607，1509，1428，1377，1346，1252，1173，1150.
实施例66
6-氰基-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪的制备
按与实施例63类似的方式处理3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪-1-氧化物(1.11g，3.97mmol)，残留物从二乙醚-己烷中结晶，从而得到浅黄色针状晶体形式的题目化合物(593mg，51.7％)。
熔点：131.4-132.2℃。
      1H-NMR(CDCl3)δ：3.82(3H，s)，6.84(2H，d，J＝8.79Hz)，
           7.24(2H，dd，J＝1.95，8.05Hz)，7.36-7.43(3H，m)，
           7.44(2H，d，J＝8.79Hz)，7.76(1H，s).
      IR(KBr)cm-1：2245，1575，1489，1381，1259，1184，1180.
实验1(对白细胞间介素-1β产生的抑制活性)
通过以下实验测试式(I)所示本发明化合物对白细胞间介素-1β产生的抑制活性：
将HL-60细胞培养4天直至与加入其中的10％牛胎儿血清(FBS)一起融合在RPMI 1640介质上。将所述介质离心分离。滗去上层清液，然后使所述细胞以1×106细胞/ml与3％FBS一起悬浮在RPMI 1640介质上，加入脂多糖达到10μg/ml的最终浓度。将所述培养物以1ml/孔接种至24-孔的板中。加入1μl/孔的测试化合物，然后培养3天。三天后，通过ELISA测定每个培养物中白细胞间介素-1β的量。通过与未加测试化合物的对照试验对比产量确定IC50值。一些代表性化合物的结果示于表1中。
表1
  测试化合物(实施例号)     IL-β(IC50μM)
    35789111214151718192325262732335166     0.100.120.180.350.460.190.040.200.450.630.150.160.960.320.310.010.940.260.090.68
    对比化合物1对比化合物2     32.104.16
对比化合物1    对比化合物2
工业实用性
属于本发明的所述苯基哒嗪化合物(I)及其盐对白细胞间介素-1β的产生有极好的抑制活性，适合用作预防和治疗免疫系统疾病、炎性疾病、和缺血性疾病的药物。

Claims (13)

1.一种苯基哒嗪化合物，由下式(I)表示：
其中R1代表取代或未取代的苯基或取代或未取代的吡啶基，
R2代表低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基；
R3代表氢原子或低级烷氧基，
或者R2和R3可稠合在一起形成烷撑二氧基，
R4代表氢、卤素、氰基、羧基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷基亚磺酰、取代或未取代的低级烷基磺酰、取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳族杂环、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯硫基、取代或未取代的苯基亚磺酰、取代或未取代的苯基磺酰、取代或未取代的吡啶氧基、取代或未取代的吗啉代、取代或未取代的吗啉代羰基、取代或未取代的哌啶子基羰基、取代或未取代的1-哌嗪基羰基、或取代或未取代的氨基，和
n为0或1，
条件是R1为4-甲氧基苯基、R2为甲氧基和R3为氢原子时，R4不能为氢或卤素，而且R1不能为4-(甲基磺酰基)苯基或4-(氨基磺酰基)苯基；
或其盐。
2.权利要求1的苯基哒嗪化合物或其盐，其中
R1代表吡啶基或取代或未取代的苯基，
R2代表低级烷氧基、低级烷硫基或低级烷基磺酰基；
R3代表氢或低级烷氧基，
或者R2和R3可稠合在一起形成烷撑二氧基，
R4代表氢、卤素、氰基、羧基、取代或未取代的低级烷基、低级链烯基、低级烷硫基、低级烷基磺酰、低级烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳族杂环、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯硫基、吡啶氧基、吗啉代、吗啉代羰基、取代或未取代的哌啶子基羰基、或取代或未取代的氨基，和
n为0或1，
条件是R1为4-甲氧基苯基、R2为甲氧基和R3为氢时，R4不能为氢或卤素，而且R1不能为4-(甲基磺酰基)苯基或4-(氨基磺酰基)苯基。
3.权利要求1的苯基哒嗪化合物或其盐，其中R1为吡啶基、或苯基，它们可被选自卤素、低级烷氧基和苯硫基的一或多个基团取代。
4.权利要求1至3之任一的苯基哒嗪化合物或其盐，其中R4为氢；卤素；氰基；羧基；低级烷基，可被选自羟基、羧基或取代或未取代的氨羰基的一或多个基团取代；低级链烯基；低级烷硫基；低级烷基磺酰；低级烷基磺酰氧基；苯基；苯氧基，可被选自卤素、氰基、硝基或低级烷氧基的一或多个基团取代；苯硫基，可被一或多个卤原子取代；吡啶氧基；吗啉代；吗啉代羰基；1-哌嗪基羰基，可被一或多个低级烷基取代；或氨基，可被选自低级烷基、取代或未取代的苯基、或苄基的一或多个基团取代。
5.权利要求1至4之任一的苯基哒嗪化合物或其盐，其中所述化合物选自3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(苯氧基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氟苯氧基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2，5-二氟苯氧基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2，6-二氟苯氧基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(3，4-二氟苯氧基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2，3，5，6-四氟苯氧基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2，3，4，5，6-五氟苯氧基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(3，4，5-三氯苯硫基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯氧基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯氧基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(2-氰基苯氧基)哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-(3-氰基苯氧基)哒嗪、6-(2，4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)哒嗪、6-(2，3-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪、6-(2，4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪、3-(4-甲氧基苯基)-6-(2，3，4，5，6-五氟苯氧基)-4-苯基哒嗪、3-(4-甲硫基苯基)-6-苯硫基-4-(4-苯硫基苯基)哒嗪、4-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-3-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪、3，4-双(4-甲氧基苯基)-6-氰基哒嗪、6-氰基-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哒嗪、及其盐。
6.一种药物，包含权利要求1至5之任一的苯基哒嗪化合物或其盐作为有效成分。
7.权利要求6的药物，其中所述药物是用于预防和治疗因刺激白细胞间介素-1β产生所引起的疾病的药剂。
8.权利要求6的药物，其中所述药物是用于预防和治疗选自免疫系统疾病、炎性疾病、缺血性疾病、骨质疏松或败血病的疾病的药剂。
9.权利要求6的药物，其中所述药物是用于预防和治疗选自风湿、关节炎或炎性结肠炎的疾病的药剂。
10.一种对白细胞间介素-1β产生的抑制剂，包含权利要求1至5之任一的苯基哒嗪化合物或其盐作为有效成分。
11.一种药物组合物，包含作为有效成分的权利要求1至5之任一的苯基哒嗪化合物或其盐和药学上可接受的载体。
12.所述苯基哒嗪化合物(I)或其盐用于制造药物的用途。
13.一种因刺激白细胞间介素-1β产生所引起的疾病的治疗方法，包括给需要的患者施用权利要求1至5之任一的苯基哒嗪化合物(I)或其盐。
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