TW593285B - Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same - Google Patents

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TW593285B
TW593285B TW090116864A TW90116864A TW593285B TW 593285 B TW593285 B TW 593285B TW 090116864 A TW090116864 A TW 090116864A TW 90116864 A TW90116864 A TW 90116864A TW 593285 B TW593285 B TW 593285B
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methoxyphenyl
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compound
pyridazine
phenyl
Prior art date
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TW090116864A
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Masao Ohkuchi
Yoshinori Kyotani
Hiromichi Shigyo
Tomoyuki Koshi
Tadaaki Ohgia
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Kowa Co
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Description

R A 4-(甲基續醯基）苯基或4-(胺基磺醯基）苯基之苯基噠嗪 令丁生物。依照本發明之苯基噠嗪衍生物（I)之更特定實例包 括3,4-貳（4·甲氧基苯基）-6-(苯氧基）噠嗪、3,4-貳（4-甲氧 基苯基）-6_(2,3-二氟苯氧基）噠嗪、3,4_貳（4_甲氧基苯基）_ •P，5-二氟笨氧基）噠嗪、3，扣貳（4_甲氧基苯基）·6·(26· 一氟苯氧基）噠嗪、3,4-貳（4-甲氧基苯基）-6-(3,4-二氟苯氧 基）缝唤、武（I甲氧基苯基）冬(2,3,5,6·四氟苯氧基） 達嗅、3,4_武(4·甲氧基苯基)冬(2,3,4,5,6_五氟苯氧基）噠 嗪、3,4_貳（4·曱氧基苯基）-6-(3,4,5-三氣苯氧基）噠嗪、 3,4-貳（4-甲氧基苯基）_6_(4_甲氧基苯氧基）噠嗪、3,4•貳 (4-甲氧基苯基）_6_(4_硝基苯氧基）噠嗪、3,4_貳（4_甲氧基 苯基氰基苯氧基）噠嗪、3,4•貳（4•曱氧基苯基）_6_ (3-氰基苯氧基）噠嗪、6_(2,4_二氟苯氧基）_3_(4_甲氧基苯 基）-4-(4-吡啶基）噠嗪、6-(2,3_二氟苯氧基）_3_(4_甲氧基 表基）4表基璉嗪、6-(2,4-二氟苯氧基）_3·(4-甲氧基苯 基）-4-苯基噠嗪、3_(‘甲氧基苯基）_6_(2,3,4,5,6_五氟苯 氧基）-4-苯基噠嗪、3_(4_甲硫基苯基）_6_苯硫基_4_(4_苯硫 基苯基）璉嗪、4_(4·氯苯基)冬(2,4_二氟苯氧基）-3-[4-(甲 硫基）苯基]噠嗪、3,4-貳（4-甲氧基苯基）_6_氰基噠嗪、及 6-氰基-3-(4-曱硫基苯基)苯基噠嗪。 無特別之限制施加於本發明苯基噠嗪化合物（1)或其鹽之 製法，而且可使用習知上已用於噠嗪衍生物合成之各種方 法及其修改。例如，本發明之苯基噠嗪化合物（1)或其鹽可 依照以下製法1-5任何之一之反應圖製備。 -12-
装 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 593285 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 593285 A7 B7 五、發明説明（13 ) (6) 其中R4爲烷基磺醯氧基之化合物（I1G)之製備： 化合物（IlO)可藉由在溶劑中反應對應化合物（Π)與燒基續 醯氯而製備。 適當之溶劑包括吡啶、甲吡啶及二甲吡啶。較佳爲反應 在10至40°C進行1至10日，更佳爲在20至30°C進行3至5 曰。 (7) 其中R4爲氫之化合物（In)之製備： 化合物（In)可藉由在溶劑中於觸媒存在下使對應化合物 (Ii)接受催化還原而製備。 適當之溶劑包括甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯、及乙 酸。至於觸媒，可使-用10%鈀於碳上。較佳爲反應在大氣 壓力下於室溫在氫氣流下進行1至10小時，更佳爲4至5小 時。 (8) 其中R4爲氫之化合物（112)，即，缝嗪1_氧化物化合物之 製備： 化合物（112)可藉由在溶劑中反應對應化合物（Iu)與過氧 化氫溶液而製備。 適當之溶劑爲乙酸。較佳爲反應在20至8 0°C進行2至10小 時，·更佳爲在40至60°C進行4至6小時。 (9) 其中R4爲氰之化合物（113)之製備： 化合物⑴3)可藉由在溶劑中反應對應化合物（112)與醯化 劑及氰化鹼而製備。 適當之氰化鹼包括氰化鈉及氰化鉀。至於醯化劑，可使 用乙酸酐、乙醯氣、苯甲醯氣等。較佳爲反應在10至4〇1 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 593285 A7 B7 五、·發明説明（14 ) 進行10至40小時，更佳爲在20至30°C進行20至30小時。 (10) 其中R4爲羧基之化合物（114)之製備： 化合物（114)可藉由在溶劑中於無機酸或鹼存在下水解對 應化合物（113)而製備。 適當之溶劑包括水、乙醇、甲醇、及其混合溶劑。至於 無機酸，可使用氫氯酸、硫酸、硝酸等。至於鹼，可使用 氫氧化鈉、氫氧化鉀等。較佳爲反應在60至140°C進行0.5 至2小時，更佳爲在80至120°C。 (11) 其中R4爲-COR5之化合物（115)之製備： 化合物⑴5)可藉由於縮合劑存在下反應式R5H代表之化 合物（其中R5具有以土定義之相同意義）與對應化合物（114) 而製備。 適當之縮合劑包括環形1-丙燒磷酸肝（n = 3)於乙酸乙醋之 50%溶液。至於溶劑，可使用THF、DMF或其混合溶劑。 較佳爲反應在10至40°C進行1至7小時，更佳爲在20至30°C 進行3至5小時。 (12) 其中R4爲烯基之化合物（116)之製備·· 化合物（I i 6 )可藉由在惰性氣體大氣下在溶劑中於鈀觸媒 存在下反應溴化烯基鎂與對應化合物（I])而製備。 適當之溶劑包括THF、苯及甲苯。至於鈀觸，氯化鈀、 肆（三苯膦）鈀等較佳。較佳爲反應在-20至40°C進行0.5至4 小時，更佳爲在-10至10°C進行0.5至1.5小時，繼而反應更 在20至30°C進行1至3小時。 (13) 其中R4爲羥烷基之化合物（117)之製備： -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 593285 A7 B7 五、發明説明（15 ) 化合物（117)可藉由使對應化合物（116)之烯基接受氫硼化 反應而製備。 氫硼化反應可藉由，例如，在惰性氣體大氣下，如氬或 氮，將9-硼雙環[3.3.1]壬烷（9-BBN)或其鹽之溶液加入含 化合物（116)之溶劑，生成混合物在10至40°C攪拌5至30小 時，較佳爲在20至30°C攪拌10至20小時，連續地將水、鹼 之水溶液與過氧化氫加入反應混合物同時以冰水冷卻之， 然後在10至40°C攪拌如此得到之混合物1至4小時，較佳爲 在20至30X：攪拌1.5至3小時而進行。 (14) 其中R4爲羧基烷基之化合物（118)之製備： 化合物（118)可藉由·在溶劑中以氧化劑使化合物（117)接受 氧化反應而製備。 適當之溶劑包括丙酮及乙酸。至於氧化劑，Jones試劑較 佳。較佳爲反應在10至40°C進行4至12小時，更佳爲在20 至30°C進行6至10小時。 (15) 其中R4爲以經取代或未取代胺基羰基取代之烷基之化 合物（119)之製備： 化合物（119)可藉由以如化合物（I! 5)之製備之相同方式反 化對應化合物（118)與R6R7NH代表之化合物而製備，其中 R6與R7具有以上定義之相同意義。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 593285 A7 B7 五、·發明説明（16 ) (製法2) SMe
(IV)
NaJOj OsOj SCUMeCr3
其中R2爲低碳烷基磺醯基之化合物（I2G)之製備： 化合物（12〇)可藉由在溶劑中氧化對應化合物（IV)而製 備。 至於此反應，可使用類似角於化合物（19)製備之反應。或 者，可使用過氧化氫等作爲氧化劑，及可使用乙酸等作爲 溶劑。在此情形，較佳爲反應在40至100°C進行0.5至6小 時，更佳爲在60至80 °C進行2至4小時。 (製法3)
SMe
CorP)^ 0 g〇H3 On 150-C C! (I】） 其中R1爲苯硫基苯基及R4爲苯硫基之化合物（l21)之製備： 化合物（121)可藉由在溶劑中於鹼存在下反應其中R1爲鹵 苯基之對應化合物（1〇與硫酚而製備。 適當之鹼包括無機鹼，如碳酸鉀、碳酸鈉與氫化鈉；及 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 593285 A7 B7 五、·發明説明（17 ) 有機鹼，如金屬烷氧化物。至於溶劑，可使用DMF、二甲 基亞颯、丙酮、甲乙酮等。較佳爲反應在50至3 00°C進行5 至40小時，更佳爲在100至200°C進行10至30小時。 (製法4)
在製法4中，化合物（VII)可藉由在溶劑中於鹼存在下反應 丙酮與化合物（V)而製備。 適當之溶劑包括丙酮、乙醇、甲醇、及其混合溶劑。鹼 之實例包括哌啶、嗎啉及二異丙胺。較佳爲反應在10至40 °〇攪拌進行10至1小時，更佳爲20至40分鐘。或者，亦可 使用得自Lancaster公司之商業產物作爲化合物（VII)。 (1)其中R4爲烷基之化合物（122)之製備： 化合物（122)可藉由在溶劑中於氰化鹼存在下反應化合物 (VI)與化合物（VII)以得到化合物（VIII)，在溶劑·中反應胼 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 593285 A7 B7 五、·發明説明（18 ) 水合物與化合物（VIII)，然後進行脱氫而製備。 用於化合物（VI)與化合物（VII)間之反應之適當溶劑包括 DMF及二甲基亞颯，及氰化鹼之實例包括氰化鉀與氰化 鋼。 用於與胼水合物之反應之適當溶劑包括乙醇與異丙醇。 較佳爲反應在50至100°C進行4至10小時，更佳爲在70至 90°C進行6至8小時。脱氫反應可藉由在如氯仿之溶劑中之 空氣氧化進行。 (2)其中R2爲烷基磺醯基及R4爲烷基之化合物（123)之製備·· 化合物（123)可藉由以如化合物（I2G)製備之類似方法反應 其中R2爲烷硫基之對應化合物（122)而製備。 (製法5)
(!26) 在製法5中，化合物（IX)可藉已知方法（WO 9925697專利） 製備。化合物（X)可藉由於在-2(TC將二異丙醯胺鋰（LDA) -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
593285 A7 B7 五 '發明説明（21 ) 在已大致敘述本發明後，可藉由參考特定之指定實例得 到進一步之了解，其在此僅爲了描述之目的而提供且不意 圖限制，除非另有指示。 實例 實例1 L4-貳（4 -甲氣基笨基V6-笨基缝嗔之Μ備 將 3,4-武（4-甲氧基苯基）-6-氯。達喚[£111\1.]\4€(1.(1!}16111.-Chimica Therapeutica，14，53-60 (1979)](309.3 毫克， 0.95毫莫耳）溶於苯（2毫升）。然後連續地加入肆（三甲膦）鈀 [Pd(Ph3P)4](90.6毫克，0.08毫莫耳）及溴化苯基鎂（1.0M 四氫呋喃溶液）（1.5毫升），繼而在60°C攪拌75分鐘。在將 水-二氣甲烷加入反應混合物後，混合物以二氯甲烷萃取且 有機層以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發然後殘渣在矽膠管 柱上藉層析術分離及純化[矽膠（40克），己烷/乙酸乙酯 (2/1)]，而得到標題化合物如淡黃色非晶固體（129毫克， 36.9%) 〇 iH-NMR (CDC13) δ: 3.83(3H，s)，3.84(3H，s)， 6.86(2H，d，J = 9.04Hz)，6.90(2H，d，J = 9.04Hz)， 7.22(2H，d，J = 9.04Hz)，7.45-7.55(5H，m)，7.79(lHs)， 8.15-8.20(2H，m)。 IR (膜）cm-1: 1609，1514，1392，1252, 1 178。 實例2 貳（4-甲氧基笨基V6J2.4-二氣苯硫某）噠嗪之製備 將3,4-貳（4-甲氧基苯基）-6-氯噠嗪（440毫克，1.35毫莫 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A7 B7 五 發明説明（22 ) 耳）溶於N，N-二甲基曱醯胺（5毫升）。然後連續地加入碳酸 衅（4〇〇毫克，2·9〇毫莫耳）及2，仁二氟硫酚（3〇〇毫克，2 〇5 亳莫耳），繼而在80Χ：攪拌7小時。反應混合物在低壓下濃 縮，殘渣以氯仿萃取，及有機層以無水硫酸鈉乾燥。將溶 Μ瘵發，殘；查在碎膠上藉製備性薄層層析術分離及純化[展 開溶劑：己烷/乙酸乙酯（8/1)]，而且生成結晶由氣仿_二乙 醚·己烷再結晶，而得到無色針狀物（219 7毫克，37 4%)。 熔點：112.0-113.0°C。 !H.NMR (CDC13) δ: 3.80(3H5s), 3.81(3H,s)? 6.80(2H，d，J = 8.79HZ)，6.83(2H，d，J=8.79Hz)， 6.95-7.02(3H，m)，-7.08(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.36(2H5dJ = 8.79Hz), 7.70(lH，ddd，J=1.71，6.35,8.79Hz) 〇 认（KBr) cnT1: 1608，1509，1487，1387，1297，1251， 1178。 t例3 貳（4_甲氧基笨某苯氲某V達嗪之舉今 以如實例2之類似方法，原料3,4-貳（4-甲氧基苯基）_6_氣 °達嗪（160毫克，0.490毫莫耳）與酚在120°C反應22小時然 後進行後處理，而得到標題化合物如無色針狀物（1331毫 克，70.7%)。熔點·· 198.8-199.5°C(乙酸乙酯-己垸）。 ^-NMR (CDCI3) δ: 3.81(3H5s)5 3.83(3H,s), 6.81(2H，d，J = 9.04Hz)，6.85(2H，d，J=8.7 9Hz)， 7.09(1H，S)，7.15(2H，d，J = 8.79Hz)，7.21-7.31(3H，m)， -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) A7 '^^ __ B7 五、-- 7.34(2H，d,J = 9.04Hz), 7·35-7·46(2Η·ιη) 〇 仪（KBr) cm·1: 1608，1512，1489, 1419，1397，1251， 1216，1174。 ^14. 甲氧基苯茱）-6-(笨硫基）噠嗪之製備 以如實例2之類似方法，原料3,4-貳（4-甲氧基苯基）-6-氣 °達嗪（352.2毫克，1·〇8毫莫耳）與硫酚在1〇〇。〇反應7小時然 後進行後處理，而得到標題化合物如無色結晶粉末（55 8毫 克，12.9%) 〇 熔點·· 176.9-177.8°C(氣仿_二乙醚）。 H_NMR (CDC13) δι 3.79(3H，s)，3.80(3H，s)， 6.80(2H，d，J = 8.79Hz)，6.81(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.00(2H，d，J = 8.79Hz)，7.02 (lH，s)， 7·34(2H，d，J=8.79Hz)，7.42-7.46(3H，m)， 7.65-7.69(2H,m) 〇 IR (KBr) cm、· 1607，1508，1387，1219，1174。 f例5 1^K4-甲氧基苯基二氣茉氫某）噠嗪之製備 以如實例2之類似方法，原料3,‘貳（‘甲氧基苯基）_6•氣 噠嗪（180毫克’ 0.551亳莫耳）與2,3-二氟酚在i5〇°C反應19 小時然後進行後處理，而得到標題化合物如無色結晶粉末 (203.3 毫克，90.0%)。 溶點·· 157.5-159.0°C(氣仿-己烷）。 H-NMR (CDC13) δ: 3.80(3H，s)，3.83(3H，s), -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公爱) 593285 A7 _ B7 五、·發明説明（24 ) 6.8 l(2H，d，J二8.79Hz)，6.88(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.07-7.17(3H，m)，7.18(lH，d，J=8.79Hz)，7.22(lH，s)， 7.34(2H，d，J=8.79Hz) ° IR (KBr) cm-1: 1609，1513，1478，1420，1396，1372, 1295， 1251， 1201， 1176 。 實例6 1^4-貳（4-甲氣基苯基）-6-(2,4-二氣笨氫基）噠嗪之碑 以如實例2之類似方法，原料3,4-貳（4-甲氧基苯基）-6-氯 達嗪（200φ克，0.613毫莫耳）與2,4-二氟驗在12(TC反應13 小時然後進行後處理，而得到標題化合物如無色結晶粉末 (136 毫克，52.5%)。- 溶點：141.7-142.5°C(二乙醚-己燒）。 iH-NMR (CDC13) δ: 3.80(3H，s)，3.83(3H，s)， 6.8 0(2H，d，J = 8.79Hz)，6.87(2H，d，J = 8.79Hz)， 6.90-7.02(2H，m)，7.17(2H，d，J = 8.79Hz)，7.19(lH，s)， 7.32(lH，m)，7.33(2H，d，J = 8.79Hz)。 IR (KBr) cm·1: 1610，1506，1395，1299，1249，1208, 1179。 實例7 貳甲氧基苯基二氣笨氣某）噠嗪之備 以如實例2之類似方法，原料3,4_貳（4-甲氧基苯基）氯 噠嗪（200毫克，〇·613毫莫耳）與2,5_二氟酚在15〇。〇反應24 小時然後進行後處理，而得到標題化合物如無色結晶粉末 (235.5 毫克，91.5%)。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公 593285 A7 __B7 五、發明説明（25 ) 熔點：174.4-175.2°C(氣仿-己烷）。 h-NMR (CDC13) δ: 3.80(3H，s)，3.83(3H，s)， 6.81(2H，d，J = 8.79Hz)，6.87(2H，d，J = 8.79Hz)， 6.94(lH，m)，7.09-7.17(2H，m)，7.18(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.20(lH，s)，7.34(2H，d，J = 8.79Hz) 0 IR (KBr) cm·1: 1608，1507, 1419，1398，1372，1301， 1250， 1209， 1173 。 實例8 ϋ-貳（4-甲氧基苯基）-6-(2-6-二氣笨氣基V達嗪之備 以如實例2之類似方法，原料3,4-貳（4-甲氧基苯基）-6-氣 噠嗪（200毫克，0.61-3毫莫耳）與2,6·二氟酚在150°C反應72 小時然後進行後處理，而得到標題化合物如無色結晶粉末 (101.0毫克，39.3%)。 熔點：204.7-206.4°C(氣仿-己烷）。 iH-NMR (CDC13) δ: 3.80(3H，s)，3.83(3H，s)， 6.80(2H，d，J = 8.79Hz)，6.87(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.03(2H，t，J = 7.57Hz)，7.18(lH，m)， 7.19(2H，d，J = 8.79Hz)，7.27(1H，S), 7.33(2H，d，J = 8.79Hz)。 IR (KBr) cnT1: 1609，1513，1499，1479，1394，1295, 1251，1221，1178。 實例9 甲氧基笨基4-二i茉氣基V達嗪之製備 以如實例2之類似方法，原料3,4-貳（4-甲氧基苯基）-6-氯 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 593285 A7 B7 五、·發明説明（26 璉嗪（150毫克，0.459毫莫耳）與3,4-二氟酚在150°C反應14 小時然後進行後處理’而得到標題化合物如淡黃色非晶固 體（190.2 毫克，99.1%)。 iH-NMR (CDC13) δ: 3.81(3H，s)，3.83(3H，s)， 6.81(2H，d，J = 8.79Hz)，6.86(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.05(lH，m)，7.11-7.23(5H，m)，7.33(2H，d，J=8.79Hz)。 IR (KBr) cm·1: 1610，158 7，1574，1506，1419，1394, 1373, 1298，1251，1209, 1 179 〇 實例10 U(.4 -甲氣基苯基）-6-(3,5 -二氣苯氧基秦之製備 以如實例2之類似方法，原料3,4-貳（4-甲氧基苯基）_6_氯 噠嗪（250毫克，0.766毫莫耳）與3,5-二氟酚在150°C反應6 小時然後進行後處理’而得到標題化合物如無色針狀物 (315.0 毫克，98.0%)。 熔點：135.1-13 7.5°(：(乙酸乙酯-二乙醚-己烷）。 'H-NMR (CDC13) δ: 3.81(3H,s), 3.83(3H,s), 6.70(2H，tt，J=1.20,9.03Hz)，6.80-6.90(6H，m)， 7.15(lH，s)，7.16(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.35(2H，d，J = 8.79Hz)。 IR (KBr) cm·1: 1609，1514，1466，1394，1373，1253, 1212， 1182 〇 實例11 武(4-_f氧基笨基V6-(2,3,5.6-四氣笨氧基口奉夕_備 以如實例2之類似方法，原料3,仁貳（4-甲氧基苯基>6_氣 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
裝 訂
593285 A7 _B7 I、發明説明（27 ) 一 噠嗪（200毫克，0.613毫莫耳）與2,3,5,6·四氟酚在15(TC反 應12小時然後進行後處理，而得到標題化合物如無色結晶 粉末（105.7 毫克，37.8%)。 熔點·· 172.5-174.5°C(己烷）。 ifi-NMR (CDC13) δ: 3.81(3H，s)，3.84(3H，s)， 6.82(2H，d，J=8.79Hz)，6.8 8(2H，d，J=8.79Hz)， 7.03(lH，tt，J = 7.08，10.01HZ)，7.19(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.31(lH，s)，7.34(2H，d，J = 8.79Hz) 〇 IR (KBr) cm1: 1610，1526，1515，1484，1393，1264, 1250， 1203， 1181 。 實例12 - i,爸貳（4-甲氧基苯基）-6-(2,3.4-5_6-五氣茉氫 製備 以如實例2之類似方法，原料3,4-貳（4_甲氧基苯基）-6-氯 璉嗪（200毫克，0.613毫莫耳）與2,3,4,5,6-五氟酚在150。〇 反應24小時然後進行後處理，而得到標題化合物如無色非 晶固體（175·6毫克，60.5%)。 i-NMR (CDC13) δ: 3.81(3H，s)，3.84(3H，s)， 6.82(2H，d，J = 8.79Hz)，6.88(2H,d,J = 8.79Hz)， 7.19(2H，d，J = 8.79Hz)，7.31(lH，s)， 7.33(2H，d，J = 8.79Hz) 〇 IR(膜)cnT1: 1610，1520，1472，1395，1371，1298，1253. 1205，1180。 實例1 3 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 593285 A7 ___ B7 五、發明説明（28 ) hib武（4-甲氧基苯基1^2,4·二氩笨氣某V達嗪夕寧, 以如實例2之類似方法，原料3,4-貳（4-甲氧基苯基氯 噠嗪（150毫克，0.495毫莫耳）與24_二氟酚在15〇。(：反應15 小時然後進行後處理，而得到標題化合物如無色結晶粉末 (195.5 毫克，93.9%)。 熔點：152.2-152.8°C(乙酸乙酯-己烷）。 tNMR (CDC13) δ: 3.80(3H，s)，3.83(3H，s)， 6.80(2H，d，J=8.79Hz)，6.8 7(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.18(2H，d，J = 8.79Hz)，7.20(lH，s)，7.29-7.33(2H，m)， 7.34(2H，d，J = 8.79Hz)，7.51(lH，d，J=1.71Hz)，。 IR (KBr) cm·1: 16&8，151.3，1473，1420，1394，1372, 1255， 1231， 1179 。 實例14 3,4-武（4 -甲乳基苯基）-6-(3,4·5-三氟笨氣基）唾嗜之製借 以如實例2之類似方法，原料3,4-貳（4·甲氧基苯基）-6·氣 噠嗪（200毫克，0.613毫莫耳）與3,4,5-三氟酚[德國專利〇Ε 2515699 19751023 (美國Dow化學公司）]在1〇〇 t反應72 小時然後進行後處理’而得到標題化合物如無色非晶固體 (125.3 毫克，40.60%)。 i-NMR (CDC13) δ: 3.79(3H，s)，3.81(3H，s)， 6.81(2H，d，J = 8.79Hz)，6.84(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.10(2H，d，J = 8.79Hz)，7.27(lH，s)， 7.36(2H，d，J = 8.79Hz)，7.68(2H，s)。 IR (膜）cm·1: 1608，15 10, 1385，1298，1252，1179。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 593285 A7 ___B7 五、發明説明（29 ) 實例15 3,4-貳（生-„甲氧基笨基）_644-曱氫臬茉氣基）噠嗪乏劁備 以如實例2之類似方法，原料3,4_貳甲氧基苯基氯 達嗪（150毫克，0.495莫耳）與4·甲氧基酚在150°C反應24 小時然後進行後處理，而得到標題化合物如無色棱片 (180.1 毫克，94.7%)。 熔點，：146·7·148.2Χ：(乙酸乙醋-二乙醚己烷）。 ^H-NMR (CDC13) δ: 3.80(3H，s)，3.82(3H，s)，3.83(3H，s)， 6.80(2H，d，J=9.03Hz)，6.85(2H，d，J=9.03HZ)， 6.94(2H，d，J=9.03Hz)，7.05(lH，s)， 7.13(2H，d，J=9.03Hz)，7.20(2H，d，J = 9.03Hz)， 7.33(2H，d,J = 9.03Hz) ° IR (KB〇 cnT1·· 1610，1512，1504，1396，1252，1219, 1180 c 實例16 u-jLd·-.··甲氧基苯基V6-n_硝某苽氧基v達嗔之邀辦 以如實例2之類似方法，原料3,4_貳（4-甲氧基苯基）_6_氯 璉嗪（106.9¾克，0.327毫莫耳）與3-硝基酚在i5〇eC反應17 小時然後進行後處理，而得到標題化合物如淡黃色棱片 (140.4 毫克，99.9%)。 溶點：172.2-174.0°C(乙酸乙酯-二乙醚-己燒）。 iH-NMR (CDC13) δ: 3.81(3H，s)，3.84(3H，s)， 6.82(2H，d，J = 8.79Hz)，6.89(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.18(2H，d，J = 8.79Hz)，7.21(lH，s)， -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 593285 A7 B7 __ 五 > 發明説明（30 ) 7.34(2H，d，J=8.79Hz)，7·60(1 H，dd，J = 7.82,8.3 0Hz)， 7.67(lH，ddd，J=1.22,2.20,8.30Hz)， 8.12(1 H，ddd，J= 1.22,1.95,7·82Ηζ)， 8.17(lH，dd，J=1.95,2.20Hz)。 IR (KBr) cnT1: 1610，1528，1514，1395，1347，1253, 1227， 1178 。 實例17 貳（4-甲氧基笨基硝某笨氣基）噠嗪之邀備 以如實例2之類似方法，原料3,4-貳（4-甲氧基苯基）-6·氯 噠嗪（150毫克，0.495毫莫耳）與4-硝基驗在150°C反應15 小時然後進行後處理，而得到標題化合物如淡黃色結晶粉 末（146.1 毫克，74.1%)。 溶點：197.7-201.1 C(乙酸乙g旨-己燒）。 lH-NMR (CDC13) δ: 3.81(3H?s)? 3.83(3H?s)? 6.81(2H，d，J = 8,79Hz)，6.85(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.03(lH，s), 7.11(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.19(2H，d，J = 8.79Hz)，8.09(2H，d，J = 9.04Hz)， 8.34(2H，d，J = 8.79Hz)。 IR (KBr) cm·1: 1675，1608，1590，1515，1488，1345, 1296, 1250, 1181 〇 實例1 8 hi-貳（4-甲氧基苯皋氰某芄氧基）噠唸之塑備 以如實例2之類似方法，原料3,心貳（扣甲氧基苯基）氯 噠嗪（110毫克，0.337亳莫耳）與2_氰基酚在15〇1反應24 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNs7a4規格(210 X 297公爱）-- 593285 A7 B7 五、發明説明（ 31 小時然後進行後處理，而得到標題化合物如淡黃色非晶固 體（121.4 毫克，88.1%)。 熔點：197·7·201·1Χ：(乙酸乙酯-己烷）。 iH-NMR (CDC13) δ: 3.81(3H，s)，3.84(3H，s)， 6.82(2H，d，J = 8.79Hz)，6.8 8(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.19(2H，d，J = 8.79Hz)，7.29(lH，s)， 7.34(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.3 5(lH，ddd，J=1.71，7.5 l，8.79Hz)， 7.54(lH，dd，J=0.98,8.79Hz)， 7.67( lH，ddd，J= 1.22,7·5 1，8·79Ηζ)， 7.73(lH，dd，J=1.2-2,7.32Hz)。 IR (KBr) cnT1: 3233，1609，1514，1486, 1395，1252, 1235， 1179 。 實例19 H二K.4-.甲氧基苯基氨某茉氧基）噠喼之掣備 以如實例2之類似方法，原料3,4-貳（4-甲氧基苯基）-6-氣 璉嗪（175毫克，0.536毫莫耳）與3·氰基酚在i5〇°C反應19 小時然後進行後處理，而得到標題化合物如無色棱片（165 毫克，75.2%)。 溶點·· 169.9-172.7 C(乙酸乙酉旨-二乙醜_己垸）。 ^-NMR (CDC13) δ: 3.81(3H,s), 3.83(3H,s)? 6.82(2H，d，J = 8.79Hz)，6.88(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.17(2H，d，J = 8.79Hz)，7.18(lH，s)， 7.34(2H，d，J = 8.79Hz)，7.52-7.61(4H，m)。 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂 593285 A7 ____B7 五、·發明説明（32 ) IR (KBr) cm·1·· 2236，1608，1514，1391，1255，1179。 實例20 貳（4-甲氧基苯基氰某茉氣基）噠嗪之塑僻 以如實例2之類似方法，原料3,4·貳（4-甲氧基苯基）-6-氯 璉嗪（150毫克，0.459毫莫耳）與4_氰基酚在15(TC反應13 小時然後進行後處理，而得到標題化合物如無色結晶粉末 (108.0 毫克，57.5%)。 溶點：167.3-170.5 C(乙酸乙g旨-己燒）。 i-NMR (CDC13) δ: 3.81(3H，s)，3.83(3H，s)， 6.83(2H，d，J = 8.79Hz)，6.89(2H，d，J=8.7 9Hz)， 7.17(2H，d，J = 8.79Hz)，7.19(lH，s), 7.3 5(2H，d，J = 8.79Hz)，7.42(2H，d，J = 8.55Hz)， 7.73(2H，d，J = 8.55Hz)。 IR (KBr) cm·1: 2228，1608，1584，1513，1501，1421， 1394，1372，1298，1254，1224，1177。 實例2 1 h4-貳甲.氧基苯基）-0-(4-吡啶氣某）噠嗔之備 以如實例2之類似方法，原料3,4-貳（4-甲氧基苯基）-6-氣 缝嗪（200毫克，0.613毫莫耳）與4-羥基吡啶在150。(：反應 22小時然後進行後處理，而得到標題化合物如淡黃色結晶 粉末(201.6 毫克，85.2%)。 熔點：186.8- 188.8°C(己烷）。 iH-NMR (CDC13) δ: 3.84(3H，s)，3.85(3H，s)， 6.5 8(2H，d, J = 8.06Hz)，6.8 7(2H，d，J = 8.79Hz)， -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 593285 A7 B7 五、發明説明（33 ) 6.90(2H，d，J = 8.79Hz)，7.20(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.42(2H，d，J = 8.79Hz)，7.49(lH，s)， 8.31(2H，d，J = 8.06Hz)。 IR (KBr) cnT1: 1637，1609，1567，1514，1254，1190。 實例2 2 •貳（4-甲氣某茉某V4-M-吡啶基V達喳之舉 將氧氣化磷（100毫升）加入6-(4-甲氧基苯基）-5-(4-峨淀 基）211-噠嗪-3-酮[\^〇 9925697專利](3.00克，10.8毫莫 耳），繼而在90°C攪拌1小時。反應混合物在低壓下濃縮， 及將水加入殘渣。生成混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以 碳酸鉀之飽和水溶液清洗，然後以無水硫酸鈉乾燥。萃取 液在低壓下濃縮且殘渣由乙酸乙酯-二乙醚結晶，而得到標 題化合物如淡黃色棱片，其溶點爲186.2-188.9°C (2.88 克，90.0%)。 h-NMR (CDC13) δ: 3.82(3H，s)，6.85(2H，d，J = 8.55Hz)， 7.15(2H，d，J = 6.10Hz)，7.3 3(2H，d，J = 8.5 5Hz)， 7.49(lH，s)，8.64(2H，d，J = 6.10Hz)。 IR (KBr) cm.1·· 1608，1579，1562，1520，1387，1254, 1182。 實例23 6-(2,4-七乳苯氧基-甲氧基茉某吡啶某）噠 嗪之製備 以如實例2之類似方法，原料6-氯-3-(4_甲氧基苯基）_仁 (4-说淀基）噠嗪（150亳克，〇.504毫莫耳）與2，心二氟酚在 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂
593285 A7 B7 五、·發明説明（34 ) 150°C反應25小時然後進行後處理，而得到標題化合物如淡 黃色非晶固體（157.0毫克，79.6%)。 W-NMR (CDC13) δ: 3.80(3H，s)，6.81(2H，d，J=8.78Hz)， 6.91-7.03(2H，m)，7.18(2H，d，J = 6.11Hz)，7.24(lH，s)， 7.28(2H，d，J = 8.78Hz)，7.29(lH，m)， 8.64(2H，d，J = 6.11Hz) 〇 IR (膜）cm-1: 1610，1586，1506，1399，1374, 1250, 1212， 1178 〇 實例24 6-亂-3_(4_甲乳基笨基-苯基嗔嘻之攀備 6-(4 -甲氧基苯基）-5•苯基-2 Η-噠嗪-3-酮[WO 9925697 專利](2.76克，9.60毫莫耳）與氧氯化磷8mP)在苯中在 9〇 C攪掉5小時。反應混合物以如實例22之類似方法處理， 而得到化合物如淡黃-棕色油（1.83克，64.3%)。 !H-NMR (CDCls) δ: 3.86(3H,s), 6.82(2H,d,J = 8.79Hz)? 7.19-7.22(2H，m)，7.33_7.39(5H，m)，7.48(lH，s)。 iR(膜)cnT1: 1609，1579，1558，1521，1499，1386，1337, 1298，1253，1177。 實例25 m,3·二氟苯.氧基）_3二!4-甲氫某茇美V4-笨基噠嗪之Μ 以如實例2之類似方法，原料6•氣_3-(4-甲氧基苯基）-4-苯基噠嗪（210毫克，0.708毫莫耳）與2,3-二氟酚在150Ό反 應20小時然後進行後處理，而得到標題化合物如無色棱片 -37- 本紙張尺度適用巾國@家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) ' ' 593285 A7 __B7 五、·發明説明（35 ) (230.3 毫克，83.4%)。 溶點：155.2-156.6 C(乙酸乙g旨·己燒）。 h-NMR (CDC13) δ: 3.79(3H，s)，6.79(2H，d，J = 8.8Hz)， 7.04-7.18(3H，m)，7.21-7.42(8H，m)。 IR (KBr) cm·1: 1608，1508，1478，1399，13 71，1362, 1255，1224，1207，1182，1033，1014，849。
Mass m/z: 390(M + )。 實例2 6 ^j：.(2，4 -—二见多乳基V3-(4·甲氧基菜某）-4 -苯基璉嗔之製 備 以如實例2之類似方法，原料6_氯-3-(4_曱氧基苯基）-4_ 苯基噠嗪（215毫克，0.725毫莫耳）與2,4_二氟酚在15(rC& 應20小時然後進行後處理，而得到標題化合物如無色針狀 物（169.7 毫克，60.0%)。 溶點：169.0-169.9 C(乙酸乙g旨-己燒）。 H-NMR (CDC13) δ: 3.79(3H，s)，6.78(2H，d，J = 8.79Hz)， 6.88-7.03(2H，m)，7.19-7.42(9H，m)。 IR (KB〇 cnT1: 1508，1396，1249，1213。
Mass m/z: 390(M + )。 實例27 甲氧基幕基氟茉氳某芡某哧呤 之製備 以如實例2之類似方法’原料6_氯_3_(4_甲氧基苯基）_4_ 苯基斜（2G0毫克，0.675毫莫耳）與2 3 4 5,6-五氣酴在 -38- I紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱]---- 593285 A7 ____B7 五、發明説明（36 ) ~^ -— 150°C反應48小時然後進行後處理，而得到標題化合物如無 色結晶粉末（91.2毫克，30.5%)。 熔點·· 13 3. 1- 13 3.9 °C (乙酸乙酯-己烷）。 lH-NMR (CDC13) δ: 3.78(3H,s)? 6.79(2H?d?J = 8.79Hz), 7.24-7.40(8H，m) ° ’ IR (KBr) cm·1·· 1612, 15 19, 1399, 1369, 1207, 1 178。 實例28 L羞·4·(4_氟苯卷K3-『4-(曱硫某>> 笑其·)噠嗪之製備^ 5-(4-氟苯基）-6-[4-(甲硫基）苯基]-21~1-噠嗪-3-酮（5 1〇毫 克，1.633毫莫耳）[W〇 9925697專利]與氧氣化磷（8毫升） 在1 00 C攪拌2小時。反應混合物以如實例22之類似方法處 理。如此付到之汽色結晶由乙酸乙g旨-己统再結晶，而得到 標題化合物如淡黃色針狀物（367毫克，69.2%)。 熔點：130.9-131.4°C。 ^-NMR (CDCI3) δ: 2.49(3H?s)? 7.06(2H,d? J = 8.67Hz)9 7.1 5-7.22(4H,m), 7.32(2H,d,J = 8.55Hz), 7.49(lH,s), IR (ICB〇 cnT1: 1603，1595，1503，13 85，1221，1137, 1 109，843，828, 784 〇 ’
Mass m/z: 330(M + )? 330(M + )? 331(M + ), 333(M + ), 334(M + )。 ’ 實例2 9 二虱苯.氧基上_4-(4_氟^^)-3-「4彳甲益基）笨基1 噠嗪之製備 以如實例2之類似方法，原料6-氣-4-(4_氟苯基）_弘[4_ (曱硫基）苯基]噠嗪（198毫克，〇.599毫莫耳）與2，心二氟酚 -39-
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在150°C反應20小時然後進行後處理，而得到標題化合物如 淡黃色結晶（197毫克，77.4%)。 熔點：140.6-143.4Ό(丙酮-水）。 W-NMR (CDC13) δ: 2.47(3H，s)，6.58-7.33(12H，m)， IR (KBr) cm·1: 1638，1606，1505，1393，1213，ll4〇 1101，965, 849 ° >
Mass m/z: 424(M + )，425(M + )，426(M + ) 〇 實例3 0 1~「4_(甲硫基）苯基-苯硫基-4_「4_(笨硫基）菜其i哇 之製備 以如實例2之類似方法，原料6-氯-4-(4-氟苯基）_3-[4_ (甲硫基）苯基]噠嗪（198毫克，0.599毫莫耳）與硫酚（165毫 克’ 1.5宅旲耳）在15 0 C反應2 0小時然後進行後處理，而得 到標題化合物如黃色油（2 17毫克，73.1%)。 iH-NMR (CDC13) δ: 2.47(3H，s)，6.95-7.02(3H，m)， 7·10-7·16(4Η，ιη)，7.29-7.46(10H，m)， 7.65-7.68(2H，m)。 IR (KBr) cm·1: 1674，1594，1475，1439，1379，1336, 1106, 824 〇
Mass m/z: 494(M + )，496(M + ) o 實例3 1 氣-4-(4-氣苯基）-3-Γ4-(甲硫基）笨基1缝嗔之製備 原料5-(4 -氟苯基）-6-[4-(甲硫基）苯基]-211-缝嗅-3 -酮 [WO"25697專利](7〇〇毫克）以如實例22之類似方法在100 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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°C反應2小時，而以93.4%以產率得到標題化合物如無色結 晶（二氣甲烧-己统）。 熔點·· 145.0-145.8°C。 [H-NMR (CDC13) δ: 2.49(3H，s)，7.16(2H，d，J = 8.6Hzm)， 7.18(2H，d，J=8.3Hzm)，7.3 2(2H，d，J=8.3Hzm)， 7.34(2H，d，J=8.6Hzm)，7.48(lH，s)。 IR (KBr) cm·1·· 3436，1595，1489，1 3 83，11〇7，1091 833， 825 。
Mass m/z: 346(M + )，348(M + )。 實例3 2 3-Γ4-(甲硫基）笨基1-6-茉硫基茉硫某、苯其1碴吟 之製備 以如實例2之類似方法，原料6-氯-4-(4-氟苯基）_3-[4-(曱硫基）苯基]噠嗪（150毫克，0.303毫莫耳）與硫酚（Π9毫 克）在150°C反應20小時然後進行後處理，而得到標題化合 物如淡黃色結晶粉末（85.0毫克，39.8%)。 熔點：53.3-56.2°C(二乙醚-己烷）。 lH-NMR (CDC13) δ: 2.48(3H,s), 6.98(2H5d?J-8.8Hz), 7.02(lH,s), 7.12(2H,d,J = 8.5Hz), 7· 14(2H，d，J = 8.5Hz)，7.28-7.5 8(10H，m)， 7.65-7.69(2H，m)。 IR (KBr) cm·1: 1594，1489，1475，1439，1379 1336, 1106， 1083, 824， 748， 69卜 Mass m/z: 494(M + ), 496(M + ) o -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
裝 訂 593285 A7 B7 五、發明説明（39 ) ±Μΐλ Κ4 -亂苯基）-6-(2·4 -二氣苯氣某）-3-Γ4·(甲絲其）笨基1 莖嗓之製備 以如實例2之類似方法，原料6-氯_4-(4-氟苯基）_3-[4- (甲硫基）苯基]缝嗅（230.0毫克，0.662亳莫耳）與2 4-二敦 酚在150°C反應20小時然後進行後處理，而得到標題化合物 如無色片（二氯曱烷-己烷，2 16.2毫克，74.0%)。 熔點：163.2-164.0°C。 h-NMR (CDC13) δ: 2.47(3H，s)，6.89-7.03(3H，m)， 7.14(2H，d，J=8.8Hz)，7.19(2H，d，J=8.8Hz)， 7.21(lH，s)，7.28(2H，d，J=8.8Hz)， 7.34(2H，d，J=8.8Hz)。 IR (KBr) cnT1: 1596，1506，1492，1411，1389，1372 1247，1212，1142，1096 〇 Mass m/z: 440(M+)，442(M + )。 實例3 4 iiiil·氣苯基）-6-(2,4·二氟笨氣基甲某碏醯其）y 基Ί噠嗔之製储 將4-(4-氣苯基）-6-(2,4-二氟苯氧基）-3-[4-(甲硫基）苯基] 噠嗪（108毫克，0.24毫莫耳）溶於氣仿（5毫升）與丙酮（30毫 升）之混合溶劑，及將過碘酸鈉（21〇毫克，〇·98毫莫耳）於 水（10毫升）之溶液加入生成溶液。在以冰水冷卻下加入四 氧化鉞（1克，0.03莫耳）於丁醇（25毫升）之溶液（0.16毫 升），繼而攪拌20小時。將水加入反應混合物，如此形成之 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 593285 A7 B7 五、·發明説明（4〇 )
混合物以氯仿萃取，及有機層以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑 蒸發及殘)查在石夕膠管柱上藉層析術純化[己燒/乙酸乙酉旨 (2/1)]。相關部份在♦膠上藉製備性薄層層析術分離及純化 [展開溶劑··苯/乙酸乙酯（4/1)]然後由二乙醚-己烷結晶， 而得到標題化合物如無色結晶粉末（71.5毫克，61.7%)。 熔點：115.2-117.3°C 'H-NMR (CDCI3) δ: 3.06(3H?s)? 6.9 1-7.05(2H,m), 7.15(2H，d，J=8.8Hz)，7.2 8-7.3 4(2H，m)， 7.3 7(2H，d，J=8.5Hz)，7.5 8(2H，d，J=8.5Hz)， 7.88(2H，d，J=8.5Hz)。 IR (KBr) cm·1: 1507，1493，1411，1390，1316，1304, 1210， 1154， 1093 。
Mass m/z: 472(M + )，474(M + ) 0 f例35 二甲氣基笨基V4-『4“甲氣基茉某V益唸夕率 6-(3，4-二甲氧基苯基）-5-(4-甲氧基苯基）-2H-噠嗪-3-酮 [WO 9925697專利](231毫克，0.683毫莫耳）以如實例22 之類似方法處理，而得到標題化合物如棕色非晶固體12 亳克，46.0%)。 'H-NMR (CDCI3) δ: 3.71(3H,s), 3.82(3H,s)53.89(3H,s)? 6.80(lH，d，J=8.55Hz)，6.87(2H，d，J=9.04Hz)， 6.96-7.〇〇(2H，m)，7· 15(2H，d，J=9.04Hz)，7.47(lH，m)。 仪（KBr) cm·1: 1607，1511，1418, 1382，1252 1 176,
593285 A7 B7 五，發明説明（41 ) 1141，1025，889，834, 754 °
Mass m/z: 456(M + )，458(M + )。 實例3 6 3-(3,4-二甲氧基苯基,1-企（4-^基笨某苯硫基）噠 嗪之製備 將碳酸鉀（87毫克，0.628毫莫耳）與硫盼（42毫克，〇 377 毫莫耳）加入6-氯-3-(3，4-二曱氧基苯基）-4-(4-曱氧基苯基） 噠嗪（112毫克，0.314毫莫耳）於N，N-二曱基曱醯胺（2毫升） 之溶液，繼而在100 °C之浴溫攪拌8小時。反應混合物以乙 酸乙酯萃取，有機層連續地以水及氣化鋼之飽和水溶液（鹽 水）清洗，然後以無半硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發。生成標色 油（1 6 2毫克）在矽膠管柱上藉製備性薄層層析術分離及純化 [展開溶劑：己烷/乙酸乙酯（2/1)]，而得到標題化合物如棕 色非晶固體（98毫克，72.5%)。 ^-NMR (CDC13) δ: 3.69(3H,s), 3.79(3H?s), 3.87(3H5s)5 6.73-6.83(3H，m)，6.94(lH，dd，J=2.20, 8.54Hz)， 7.00-7.05(4H，m)，7.42-7.46(3H，m)， 7.65-7.70(2H，m)。 IR (KBr) cm·1: 1605，15 10, 1375，1250，1024, 832, 749。 Mass m/z: 430(M + )，429(M、1)。 實例3 7 6-(2.4-二氟茉氣基V3-n、4-二曱氧基苯某V4-i4-甲 苯基V達嗔之製備 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 593285
以如實例2之類似方法，原料6_氯-3-(3,4_二甲氧基苯 基）-4-(4-甲氧基苯基）噠嗪（203毫克，0.589毫莫耳）與2 4- 二II盼在150°C反應20小時然後進行後處理，而得到標題化 合物如淡黃色非晶固體（260毫克，定量）。 iH-NMR (CDC13) δ: 3.70(3H，s)，3.83(3H，s)，3.87(3H，s)， 6.74(lH，d，J=8.5 5Hz)，6.6 6-7.04(7H，m)， 7.13-7.21(3H，m)， IR (KBr) cnT1: 1609，1506，1391，1251，1210，1178, 1140， 1026 °
Mass m/z: 450(M + ) o f例3 8 L氧- Ό，4 -伸乙二氧基笨基甲氣某苯基v達口秦之^ 製備 6_(3,4_伸乙二氧基苯基）-5-(4-曱氧基苯基）-2H-噠嗪-3- _(202毫克，0.601毫莫耳）以如實例22之類似方法處理， 而得到標題化合物如淡黃色非晶固體（207毫克，97.1%)。 lH-NMR (CDC13) δ: 3.83(3H,s), 4.23-4.29(4H?m)? 6· 74-6· 8 0(2H，m)，6.87(2H，d，J=8.79Hz)， 7.06( lH，d，J=1.96Hz)，7.15(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.45(lH，s)。 IR (KBr) cm小 1608，1510，1286，1247，1067，897，831， 747 °
Mass m/z: 354(M + )，356(M + )。 實例3 9 45 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝
593285
二氟苯^Al-3-(3,4-伸乙二氣某笑某、甲氣 基笨基V達嗔之掣備 以如實例2之類似方法，原料氯-3-(3,4-伸乙二氧基苯 基）-4-(4 -曱氧基苯基）。達嗪（136毫克，0.383毫莫耳）與2 4_ 二氟酚在120°C反應8小時然後進行後處理，而得到標題化 合物如無色稜片（113毫克，65.7%)。 熔點：158.0- 159.5。(：（乙酸乙酯-己烷）。 lH-NMR (CDCI3) δ: 3.84(3H?s), 4.2l-4.27(4H?m)5 0.07-6.80(2H，m)，6.83-7.02(5H，m)，7.18(lH，s)， 7.18(2H，d，J=8.79Hz)，7.3 0-7.34(lH,m)， IR (KBr) cm·1: 1610, 1505, 1391, 1244? 121 1,1062, 897, 829 ° 貫例4 0 貳（4-曱氧基苯基V6-〔二甲胺基V達嗪之事j偌 以如實例2之類似方法，原料3,4-貳（‘曱氧基苯基）-6_氯 。達嗪（140毫克，0.43毫莫耳）與二甲胺之4〇%(w/V)水溶液 在45°C反應30小時然後進行後處理，而得到標題化合物如 無色稜片（139毫克，96.5%)。 少谷點· 109.6-110.7 C(乙酸乙S旨-己烧）。 ^-NMR (CDCI3) δ: 3.23(6H,s), 3.79(3H5s)5 3.81(3H?s), 6.70(lH，s)，6.78(2H，d，J=9.03Hz)， 6.8 4(2H，d，J = 8.79Hz)，7.13(2H，d，J=9.04Hz)， 7.31(2H，d，J = 8.79Hz)。 IR (KBr) cm·1: 1610，1591，1517，1402，1248，1173，1023, -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 593285
830 〇 复例4 1 胺基貳（4-甲氧1苯基）噠嗪之製備 以如實例2之類似方法，原料3,4_貳（心甲氧基苯基）-6_氯 噠嗪（300毫克，0.918毫莫耳）與苄胺在120。〇反應19小時 然後進行後處理’而得到標題化合物如無色棱片（3 65亳 克，定量）。 溶點：125.4-126.3 °C (乙酸乙@旨-己燒）。 iH-NMR (CDC13) δ: 3.78(3H，s)，3.79(3H，s)， 4.68(2H?d5J=5.62Hz), 5.1 8-5.3 2(lH,brm), 6.51(1H，s)5 6.78(2H，d，J=8.79Hz)， 6.80(2H，d，J=8.78Hz)，7.05(2H，d，J=8.79Hz)， 7.26-7.46(7H，m)。 IR (KBr) cnT1: 3400，3236，1611，1516，1247，1177, 832 〇
Mass m/z: 397(M + )。 實例4 2 U-武（4·甲氧基苯基）-互:丄2,4-二氣茉某胺某喼之塑借 以如實例2之類似方法，原料3,心貳（4_甲氧基苯基）-6-氯 噠嗪（264.2毫克’ 0.809毫莫耳）與2，心二氟酚在100°C反應 12小時然後進行後處理，而得到標題化合物如無色結晶粉 末（328.8 毫克，97.0%)。 熔點·· 177.4-178.(TC(氣仿-二乙醚-己烷）。 ^-NMR (CDC13) δ: 3.80(3H,s)? 3.81(3H,s)? 6.67(lH?brs), •47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
裝 訂
593285 A7 B7 _ 五、發明説明（45 ) 6.81(2H,d，J=8.79Hz)，6.84(2H，d，J=8.79Hz)， 6.85(lH，s)，6.86-6.97(2H，m)，7.11(2H，d，J=8.79Hz)， 7.33(2H，d，J=8.79Hz)，8.17(lH，m)。 IR (KBr) cnT1: 3419, 1609, 1511, 1429, 1250, 1175。 實例43 3i4-C(4 -甲氧基苯基正丙某U〆-二氟笨基胺甚1 噠嗪之製備 (1)2’，4’_二氟丙苯胺物之製備 將2,4-二氟苯胺（5.0克，38.7毫莫耳）溶於氣仿（3〇毫 升），繼而加入丙酸酐（6.0克，46· 1毫莫耳）。生成混合物在 室溫授拌16小時。在將甲醇（1〇毫升）加入反應混合物後， 如此得到之混合物在低壓下濃縮。將殘澄溶於氣仿。生成 溶液以碳酸氫鈉之飽和水溶液清洗，然後以無水硫酸鈉乾 燥。將溶劑蒸發，然後殘渣由甲苯-己烷結晶，而得到標題 化合物如供色葉片結晶（7.17克’定量）。熔點：6 6 9 - 6 7 4 X。 * ^-NMR (CDC13) δ: 1.26(3H5t?J=7.33Hz), 2.44(2H，q，J=7.33Hz)，6.82-6.91 (2H，m)， 7.20(lH，br)，8.28(lH，m)。 IR (KBr) ^:3289, 1676, 1613, 1546, 1503, 12l〇 (2)N-(正丙基）-2,4-二氟苯胺之製備 刼2,4-二氣丙苯胺物（7.17克，38.7毫莫耳）溶於 喃（3〇毫升），繼而加入氫化鋰鋁克，1S4毫莫' 混合物在7 0 C授摔7小時。在冰-水冷卻下，加入甲醇 -48-
593285 A7 B7 五、發明説明（46 ) 升）以分解過量之氫化鋰鋁。然後將氯化銨之飽和水溶液 (100毫升）加入反應混合物，及將沈澱過濾。濾液以氯仿萃 取，及有機層以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發且殘渣在矽 膠管柱上藉層析術分離及純化（矽膠5克，氯仿），而得到標 題化合物如淡肝-棕色油（5.7克，86.0%)。 iH-NMR (CDC13) δ: 1.00(3H，t，J=7.32Hz)， 1.66(2H，sestet，J=7.32Hz)，3.07(2H，t，J = 7.3 2Hz)， 3.68(lH，br)，6.59(lH，m)，6.70-6.80(2H，m)。 IR(膜）011^:3431, 2965，2936，2877，1603，1521，1479, 1430, 1264，1206，1147，1130，1092。 (3)3,4-貳（4-甲氧基苯基）-6-[N-(正丙基）-2,4-二氟苯基胺 基]噠嗪之製備 以如實例2之類似方法，原料3,4-貳（4-甲氧基苯基）-6-氯 噠嗪（180毫克，0.551毫莫耳）與N-(正丙基）-2,4-二氟苯胺 在100°C攪拌12小時然後在170°C反應10小時，然後進行後 處理，而得到標題化合物如淡黃-棕色非晶固體（137.5毫 克，54.1%) 〇 W-NMR (CDC13) δ: 0.86(3H，t，J=7.32Hz)， 1.79(2H，sestet，J=7.32Hz)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)， 4.11(2H，t,J=7.32Hz)，6.43(lH，s)， 6.76(2H，d，J=8.79Hz)，6.7 8(2H，d，J=8.79Hz)， 6.96(2H，d，J=8.79Hz)，7.14(2H，dt，J=2.45,8.06Hz)， 7.23-7.31(2H，m)，7.32(lH，d，J=8.79Hz)。 IR (KBr)。111-1:1610，1589，1510，1460，1426，1297，1249, -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 593285 A7 B7 五、發明説明（48 ) 7，13(2H，d，J=8.79Hz)，7.28(lH，s) 7.34(2H，d，J=8.79Hz)。 IR (KBr) cnT1: 1627，1606，1518，1303，1251，1189。 實例4 6 生-(4-氣苯基)-6-平_硫基-3-Γ4-(甲硫某）茇甚1璉嗔之製備 在氬氣大氣下將氫化鈉（4·3毫克，〇.097毫莫耳）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1毫升）之55%溶液冰冷，繼而加入5_(心氟苯 基）冬[4-(甲硫基）苯基]-2Η-噠嗪-3-硫酮[W〇 9925697專 利](32毫克，0.097毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（2亳升）之 溶液，而且更加入甲基硤（13.9毫克，〇·〇97亳莫耳）於1^ N_ 二甲基甲醯胺（1毫升-)之溶叙。然後將生成混合物攪拌工小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，而且如此得到之混合物 連續地以硫代硫酸鈉之水溶液、水及鹽水清洗。有機層以 無水硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發且殘渣在矽膠管柱上藉芦析 術分離及純化[石夕膠2克，己燒/乙酸乙g旨（2 /1)]。然後相關 邵份由乙酸乙酯-己烷結晶，而得到粗結晶（3 8 i亳克）。粗 結晶由乙酸乙酯-己烷再結晶，而得到標題化合物如淡黃色 棱片（20.9 毫克，62.9%)。
熔點：165.8-169.5°C h-NMR (CDC13) δ: 2.48(3H，s)，2.79(3H，s)， 7.03(2H，t，J = 8.55Hz)，7.13-7.19(4H，m)，7·29(1Η s) 7.32(2H，d，J = 8.30Hz)， IR (KBr) cm·1: 1604，1508，1386，1227，i1〇7, 839 〇 Mass m/z: 342(M + )，343(M + )，344(M + )。 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 593285 A7 B7 五 '發明説明（49 ) 免例4 7 -久（4_甲乳基本基甲基確|產莘）崎嗔之舉碑 3,4-武（4-甲氧基苯基）-6-(甲硫基）噠嗪（〇 18克，〇 ”毫 莫耳）以如實例34之類似方法處理，而得到淡棕色油（〇28 毫克，定量）。此油由乙酸乙酯·己烷結晶，而得到標題化合 物如淡棕色棱片。 Θ熔點：137-140°C。h-NMR (CDC13) δ·· 3.49(3H，s)，3.84(6H，s)， 6.8 8(2H，d，J = 8.8Hz)，6.92(2H，d，J = 8.8Hz)， 7.20(2H，d，J = 8.8Hz)，7.47(2H，d，J = 8.8Hz)，8.09(lH，s) 〇 - IR (KBr) cm·1: 1607, 15 13, 1501，l323, 1256, 1 155。 實例48 武（心甲乳基笨基）_6·(甲基確g蠢氧基）锋嘻之舉, 將甲烷磺醯氯（10微升，1·44毫莫耳）加入5,6-貳（仁甲氧 基苯基）-2Η-噠嗪-3-酮（111毫克，〇·36毫莫耳）於吡啶（3毫 升）之溶液，繼而在室溫攪捽5日。將吡啶蒸發，及將水_氯 仿加入殘渣。生成混合物以氯仿萃取，及有機層以無水硫 酸鋼乾燥。將溶劑蒸發且殘渣在矽膠上藉製備性層層析術 分離及純化[展開溶劑：己烷/乙酸乙酯（2/1)]，而得到無色 油（93毫克，66.9%)。此油由乙酸乙酯-己烷結晶，而得到 標題化合物如淡紫色棱片（59毫克）。 熔點：150.0-151.0°C ^-NMR (CDC13) δ: 3.66(3H，s)，3.83(3H，s)，3.63(3H，s)， -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 593285 A7 B7 五、·發明説明（5〇 ) 6.85(2H，d，J = 9.03Hz)5 6.87(2H，d，J = 8.79Hz)， 7. 15(2H，d，J = 8.79Hz)，7.30(lH,s)， 7.37(2H，d，J = 9.04Hz)。 IR (KBr) cnT1: 1609，1513，1395，1372，1256，1180, 1 162, 909，816 ° 實例49 4：丄4-氯苯基）-6-甲硫基-3-〖4-〔曱硫基）苯某1噠蝽之劁備 (1) 4-(4_氣本基）-3«· 丁稀_2-g同之製備 將旅啶（1.5毫升）加入丙酮（1. 1毫升）與乙醇（5毫升）之混 合溶劑。在將生成混合物攪拌5分鐘後，加入4-氯苯甲醛 (700毫克，5.0毫莫耳）。如此得到之混合物在室溫攪拌3〇 分鐘。然後加入乙酸（2滴，0.2毫升），繼而在回流下加熱6 小時。將溶劑蒸發且殘渣（879毫克）在矽膠管柱上藉層析術 分離及純化[矽膠40克’己烷/二乙醚（10/1)]，而得到標題 化合物如淡黃色油（3 75毫克，4 1.7%)。 lH-NMR (CDC13) δ: 2.38(3H,s), 6.7 1 (1 H?d,J= 1 6.1 1 Hz)? 7.34-7.50(5H，m)。 (2) 4-(4-氯苯基）-5-[4-(曱硫基）笨基]戊烷-2,5_二酮之製備 將氰化鈉（90毫克，1.87毫莫耳）加入4-(曱硫基）苯曱醛 (300毫克，1.97毫莫耳）於N，N-二曱基甲醯胺（2毫升）之溶 液。在生成混合物在30-40 C授摔時，滴入4-(4 -氯苯基）一 3-丁烯-2-酮（370毫克’ 1.97毫莫耳）於ν,Ν-二曱基曱醯胺 (3毫升）之溶液。如此得到之混合物然後在相同溫度攪拌9〇 分鐘。將水加入反應混合物，繼而以乙酸乙酯萃取。有機 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
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五、發明説明（51 層連續地以水與鹽水清洗，然後以無水硫酸鈉乾燥。將溶 劑蒸發且如此得到之棕色油（762毫克）在矽膠上藉製備性薄 層層析術分離及純化[展開溶劑··己烷/二乙醚（2/1)]，而得 到標題化合物如淡黃色油（3 17毫克，4 8.3 %)。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.18(3H?s)? 2.47(3H?s), 2.72(lH，d，J=4.15，18.07Hz)， 3.5 7(lH,ddJ=9.77,18.07H2), 5.04(lH，dd，J=4.15,9.76Hz)，7.18(2H，d，J = 8.78Hz)， 7.19-7.25(4H，m), 7.85(2H，d，J = 8.79Hz)。 (3 )4-(4-氣苯基）-6-甲基-3-[4-(甲硫基）苯基]噠嗪之製備 將胼水合物（72毫克，1·4·4毫莫耳）加入4-(4-氯苯基）_5_ [4-(甲硫基）苯基]戊烷_2,5·二酮（317毫克，0.953亳莫耳） 於乙醇（6毫升）之溶液，及生成混合物在8(rc之浴溫攪摔7 小時。將水加入反應混合物，繼而以乙酸乙酯萃取。萃取 液連績地以水與鹽水清洗，然後以無水硫酸鈉乾燥。將溶 劑蒸發且將殘渣（320毫克）溶於氣仿。如此得到之溶液在室 溫攪拌7小時以進行空氣氧化。將溶劑蒸發且將殘渣（296毫 克）在矽膠上藉製備性薄層層析術分離及純化（展開溶劑： 氣仿），而得到標題化合物如淡黃色油（2〇〇 5毫克， 64.3%)。 H-NMR (CDC13) δ: 2.48(3H，s)，2.80(3H，s), 7.14(2H,d,J = 8.3 0Hz)5 7.17(2H5d?J = 8.3 0Hz), 7.2 8( 1H，s)，7.3 2(2H，d，J=8.3 0Hz)， 7.34(2H，d，J = 8.30HZ)， -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公嫠)
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593285 A7 ______Β7 五、發明説明（52 ) "
Mass m/z: 325(M'l)，326(M + )，327(M + )，328(M + )。 實例50 593285 A7 B7
五、發明説明 3,4_武(U氧基蓋盖氰某噠嗪之製備 知3,4 -武（4-甲氧基表基）缝嗪^氧化物[Eur j Med.
Chem.-Chimica Therapeutica，14，53-60 (1979)](5.01 克’ 16.25毫莫耳）及氰化鉀（3 17克，48 75毫莫耳）於水 (90毫升）之溶液冰冷。在氮氣大氣下以劇烈攪掉逐滴加入 苯甲醯氣（7.77克，55.25毫莫耳）後，生成混合物在室溫攪 拌20分鐘。將水-氯仿加入反應混合物，鹼化後如此得到之 混合物以氣仿萃取。有機層以水清洗，然後以無水硫酸鈉 乾燥。溶劑在低壓下蒸發且殘渣（油）在矽膠管柱上藉層析術 分離及純化[己燒/乙酸乙酯（5/1)]。相關部份由乙酸乙酯_ 二乙醚-己抗結晶，而得到標趣化合物如淡黃色棱片（3 3 〇 克，64.0°/。）。 熔點：113-115°C。 lH-NMR (CDC13) δ: 3.83(3H,s)? 3.84(3H,s)? 6.86(2H，d，J = 8.2Hz)，6.90(2H，d，J = 8.2Hz)， 7.17(2H，d，J = 8.2Hz)，7.46(2H，d，J = 8.2Hz)， 7.72(lH，s)。 實例52 3,4-貳（4-甲氣基笨基V6-羧基缝嗔夕 將苛性鈉（9毫升）之10%水溶液加入3，4-武（4-甲氧基苯 基）-6-氰基噠嗪（1.47克，4.63毫莫耳）於乙醇（12毫升）之溶 液，繼而在100°C攪摔1小時。在將溶劑蒸發後，殘渣以氫 氯酸酸化然後以氯仿萃取。有機層以水清洗然後以無水硫 酸鈉乾燥。溶劑在低壓下蒸發且殘渣乙酸乙酯-二乙醚結 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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593285 A7 B7 五 發明説明（
曰曰’而得到標題化合物如淡黃色針狀物（1.48克，95.0%)。 溶點：15 7 -15 8 °C。 'H-NMR (CDC13) δ: 3.84(6H?s)56.83(2H,d,J = 8.79H2), 6.89(2H，d，J = 8.79Hz)，7.21(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.47(2H，d，J = 8.79Hz)，8.26(lH，s)。 實例53 甲氧基笨某V6_(4-甲某-1-畋畊基v逢 製備 將3,4-貳（4-甲氧基苯基）-6-羧基噠嗪（〇·ι〇克，4.63毫莫 耳）與Ν-甲基哌畊（0·375克，3·7莫耳）懸浮在Ν，Ν-:甲基甲 醯胺（2愛升）與四氬咬喃（3毫升）之混合溶劑中，在冰冷卻下 將環形1-丙垸磷酸肝（η=3)(0.33克）於乙酸乙酯之50〇/〇溶液 加入其中。在如此得到之混合物在室溫攪拌4小時後，將水 加入。生成混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水清洗然後 以無水硫酸鈉乾燥。溶劑在低壓下蒸發且殘渣以二乙醚清 洗’而得到標題化合物如淡棕色結晶（49毫克，39.4%)。 淺黃色粉末（氣仿_己烷） 溶點：178-181°C。 'H-NMR (CDC13) δ: 2.41(3H,s), 2.57(4H,dt, 1=7.8,5.0Ηζ)? 3.85(6H，s)，3.94(4H，t，J = 5.0Hz)， 6.90(2H，d，J = 8.4Hz)，6.93(2H，d，J = 8.4Hz)， 7.4(2H，d，J=8.4Hz)，7.50(2H，d，J = 8.4Hz)， 7.87(1H,s) 〇 IR (KBr) cm·1: 3436，1736，1645，1610，1514，1401， -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 593285 A7 B7 五、·發明説明（56 ) 取液在低壓下濃縮及殘渣在室溫靜置3日。殘渣在矽膠管柱 上藉層析術分離及純化[己烷/乙酸乙酯（4/1)]，而得到標題 化合物如淡掠色油（0· 85克’ 69.8%)。 h-NMR (CDC13) δ: 3.76-3.90(2H，m)，3.83(3H，s)， 3.85(3H，s)，5·20-5·37(2Η，ιη)，6.18(lH，m)， 6.83-6.95(4H，m)，7.18(2H，d，J = 8.1Hz)，7.33(lH，s)， 7.44(2H，d，J = 8.1Hz)。 IR(膜）cnT1: 1609，1512，1397，1251，1179。 實例5 6 3,4-貳M -甲氧基苯基6-(3基丙基V達嗔之_碑 在氬氣大氣下將9-硼雙環[3.3.1]壬烷於四氫呋喃之0 5M 溶液（8· 7毫升）逐滴加入6-烯丙基-3,4-貳（4-甲氧基苯基）噠 嗪（0.58克，1·7毫莫耳）於四氫呋喃（3毫升）之溶液，同時以 冰水冷卻反應系統。生成混合物然後在室溫攪掉15小時。 在冰冷卻下加入水（1毫升）然後3 Ν苛性鈉（3亳升）及3 1 %過 氧化氫（3毫升），繼而在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙 酸乙酯萃取，有機層連續地以水、碳酸氫鈉之飽和水溶液 與水清洗，然後以無水硫酸鈉乾燥。萃取液在低壓下濃縮 及生成混合物在室溫靜置3曰。殘渣在矽膠管柱上藉層析術 分離及純化（乙酸乙酯），而得到標題化合物如淡棕色油 (0.54克，88.3%) 0 H-NMR (CDCI3) δ: 2.12(2H，q，J = 6.5Hz)，3.08(lH，brs)， 3.16(2H，t，J = 7.3Hz)，3.8 0(2H，t，J = 6.5Hz)， 3.82(3H，s)，3.83(3H，s)，6.85(2H，d,J = 9.2Hz)， -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) --
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593285 A7 B7 五、·發明説明（57 ) 6.8 8(2H，d，J = 9.2Hz)，7· 16(2H，d，J = 9.2Hz)， 7.33(lH，s)，7.41(2H，d，J = 9_2Hz) 〇 IR(膜）cm·1: 3366，1609, 15 13，1400，1299，1252, 1179 〇 實例5 7 3a4-貳（4·甲氧基苯基乙某）噠嗪之盤備 將3,4·武（4_甲氧基苯基）_6-(3-經丙基）噠嗔（0.54克，1.5 耄莫耳）溶於丙酮（6毫升），繼而加入Jones試劑（4.2毫升）， 生成混合物在室溫攪拌8小時。在加入異丙醇以分解過量試 劑後，將水加入及如此得到之混合物以乙酸乙酯萃取。有 機層以水清洗’繼而-以碳酸氫鋼之飽和水溶液萃取。反萃 取液以氫氣酸酸化，繼而以氣仿萃取。有機層以水清洗然 後以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發且殘渣在矽膠管柱上藉 層析術分離及純化[氣仿/甲醇（40/1)]，而得到標題化合物 如淡棕色油（0.21克，37.4%)。 ^-NMR (CDC13) δ: 3.05(2H,t,J=6.8Hz), 3.35(2H，t，J = 6.8Hz)，3.80(3H，s)，3.81(3H，s)， 5.14(lH，brs)，6.83(2H，d，J = 9.0Hz)，， 6.84(2H，d，J = 9.0Hz)，7.13(2H，d，J = 9.0Hz)， 7.35(2H，d，J = 9.0Hz)，7.40(lH，s)。 IR (CHC13) cm·1: 1727，1610，1514，1477。 實例5 8 3,4-貳M-甲氣基笨基V6-ΓN-羥基-N-甲某-2-脸J^j£^^ 基V達嗪之製備 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) " - 593285 A7 B7 五、·發明説明（58 ) 將3,4-貳（4-甲氧基苯基）-6-(2_羧乙基）噠嗪（0.136克， 0·37毫莫耳）與N-甲基羥基胺鹽酸鹽（0.156克，1.87毫莫耳) 溶於Ν，Ν-二甲基甲酿胺（4毫升）。在冰冷卻下逐滴加入三乙 胺（0.77克’ 7.608 ¾吴耳）然後環形1-丙燒鱗酸奸 (η=3)(0·39克，0.613毫莫耳）於乙酸乙酯之5〇%溶液。在 攪拌1小時後，使生成混合物之溫度升至室溫，混合物在此 檟:掉15小時。將水加入反應混合物，及如此得到之混合物 以乙酸乙醋萃取。有機層連續地以碳酸氫鋼之飽和水溶液 及水清洗，然後以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發且殘潰由 乙乙@旨-己進行結晶’而得到標題化合物如淡椋色針狀 物（17 毫克，13.0%)-熔點：85-87°C。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.71(lH?brs)? 3.2 l(2H,t5 J = 6.7Hz)5 3.24(3H，s)，3.48(2H，t，J = 6.7Hz)，3.84(6H，s)， 6.88(4H，d，J = 9.2Hz)，7.16(2H，d，J = 9.2Hz)， 7.34(2H，d，J = 9.2Hz)，7.44(lH，s)。 IR (KBr) cnT1: 3436，1736，1645，.1610，1514，i4〇1 1300， 1254 。 實例59 6-氣-3-丨4-(甲硫基）笨某1-4-苽美#唸夕 原料6-[4-(甲硫基）苯基]-5-苯基-2H-噠嗪同[w〇 "25697專利](5〇0毫克）以如實例22之類似方法處理（在 100 °C反應2小時），而定量地得到標題化合物如標色棱片 (乙酸乙酯-己烷）。 -61 -
593285 A7 B7 五、·發明説明（59 ) 熔點：157.7-15 8.3 °C。 iH-NMR (CDC13) δ: 2.47(3H，s)，7.15(2H，d,J = 8.5Hz)，， 7· 18-7.23(2H，m)，7.3 3(2H，d，J = 8.5Hz)， 7.35-7.42(3H，m)，7.50(lH，s)。 IR (KB〇 cnT1: 1592，1401，13 86，1339，1323，1136, 1 107, 834，788，702, 585 °
Mass m/z: 312(M + )，314(M + ) o 實例60 6-氣-4-(4-氮茉基V3 44-〔甲基磺醯基）茉某1噠重之製I 6 -氣- 4- (4 -氣苯基）-3-[4-(甲硫基）苯基]σ達嘻（23〇毫克） 以如實例3 4之類似亨法處理，而定量地得到標題化合物如 無色片（乙酸乙酯-己烷）。 熔點：189.6- 190.5°C。 lH-NMR (CDC13) δ: 3.08(3H?s), 7. 1 2(2H?d,J-8.5Hz)? 7.37(2H，d，J = 8.5Hz)，7.58(lH，s)， 7.62(2H,d，J = 8.8Hz)，7.93(2H，d，J = 8.8Hz)。 iR (KBr) cnT1: 1490，1312，1304，1152，1134，1〇9〇, 852，846，776，585 °
Mass m/z: 378(M + )，380(M + )。 實例6 1 4-(4 -氣苯基）-3 -『4-(甲基石蓊酿基）笨基1 〇)2-(4-氣苯基）-1-[4-(曱硫基）苯基]-4-戊烯-^同之製備 在-20°C將二異丙醯胺鐘（LDA)(36.2亳升，72 4真莫耳） 之2.0 Μ溶液加入2-(4_氣苯基）-ΐ-[4·(甲硫基）苯美]1乙 -62-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 593285
酮（20克，72_3毫莫耳）於+ + / 今）於热水四虱呋喃（200毫升）之溶液將 生成物攪拌20分鐘同時將其加熱至室溫。然後將混合 物冷部至-20 C，此時加入烯丙碘（6 67毫升，729毫莫 耳）’繼而攪拌分鐘同時將其加熱至室溫。將水加入反應 混合物，及生成混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫 酸納乾燥。將溶劑m錢切㈣柱上藉層析術分離 及純化[石夕膠1〇〇克，己烧/乙酸乙醋（2/1)]。相關部份由二 乙醚-己烷結晶，而得到標題化合物如無色稜片（22 85克， 99.81%)。 !H.NMR (CDC13) δ: 2.48(3H?s), 2.53(1 H,td, J = 7.3 2? 15.3 8 Hz), 2.90(1 H,td,J = 7.32, 13.92Hz), 4.54( lH5t,J^7.32Hz)? 4.97(lH，dd，J = 0.92，10.26Hz)， 5.02( lH，dd，J = 0.92,17.58Hz), 5.7 1(1 H，m)， 7.81-7.28(6H，m)，7.48(2H，dd，J=1.95,6.83Hz)。 IR (CHC13) cnT1: 1663, 1588，1553，1340，1322，1306, 1285，1264，1210，1 172, 1 1 18。 (2)j-(4 -氣本基）-4-[4-(曱基續8¾基）苯基]-4-氧丁酸之製備 2-(4 -氣本基）-1-[4-(曱硫基）本基]-4 -戍稀- ΐ-g同（5 7克， 18.0毫莫耳）以如實例34之類似方法處理，而得到標題化合 物如淡黃色非晶固體（4·50克，71.3%)。 lH-NMR (CDCI3) δ: 2.88(lH?dd,J-3.90, 1 8.55Hz), 3.04(3H，s)，3.65(lH，dd,J二9.77，18.55Hz), 5.08(lH，dd，J = 3.90, 9.7 7Hz)，7.19(2H，d，J = 8.79Hz)， -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝
593285 A7 B7 五、發明説明（61 ) 7.29(2H，d，J = 8.79Hz)，7.97(2H，d，J=8.79Hz)， 8.09(2H，d,J = 8.79Hz)，9.79(lH，s)。 IR(膜）cm·1: 1718, 1689, 1493, 13 17, 1 153。 (3)4-(4-氯苯基）-3-[4-(甲基磺醯基）苯基]噠嗪之製備 將胼單水合物（0.8111?，16.5毫莫耳）加入3-(4-氯苯基）-4-[4-(甲基磺醯基）苯基]-4-氧丁醛（4·5克，12·8毫莫耳）於 乙醇（100毫升）之溶液，繼而在室溫攪拌1小時。將過氧化 氫之31%溶液（6毫升）加入反應混合物，及生成混合物在60 °C攪拌18小時。混合物在低壓下濃縮且殘渣在矽膠管柱上 藉層析術分離及純化[矽膠7〇克，氣仿/甲醇（50/1)]，而得 到標題化合物如淡黃色非晶固體（2.6克，58.8%)。 W-NMR (CDC13) δ: 3.08(3H，s)，7.13(2H，d，J = 8.55Hz)， 7.3 5(2H，d，J = 8.5 5Hz)，7.54(lH，d，J = 5.3 5Hz)， 7.66(2H，d，J = 8.55Hz)，7.93(2H，d，J = 8.5 5Hz)， 9.29(lH，d，J=5.35Hz)。 IR(膜)cnf1: 1773, 1684, 1597, 1492, 13 13, 1 153。 實例62 4-(4 -氣笨基）-3 -丨4-(曱基確g盛基）苯基1缝嗔1-氣化物之製 將過氧化氫溶液（31%，5.2毫升）加入4-(4-氯苯基）-3-[4-(甲基續醯基）苯基]缝嗪（2.6克，7.55毫莫耳）於乙酸（3〇毫 升）之溶液，繼而在5 0 C攪拌6小時。反應混合物在低壓下 濃縮，及將碳酸钾之水溶液加入殘潰。如此得到之混合物 以氣仿萃取，及有機層以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發且 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
裝 593285 A7 ______B7__— 一 五、·發明説明（62 ) ' 殘造在矽膠管柱上藉層析術分離及純化[矽膠1〇〇克，苯/乙 酸乙g旨（1/1)]，而得到標題化合物如淡黃色非晶固體（12 克，44.1%) 〇 ^-NMR (CDC13) δ: 3.07(3H,s)? 7.08(2H,dJ = 8.55Hz)? 7.34(2H，d，J = 8.55HZ)，7.5 9(2H，d，J = 8.55Hz)， 7.68(lH，d，J=6.5 9Hz)，7.90(2H，d，J = 8.5 5Hz)， 8 · 2 6 (1H，d，J=6.5 9 H z )。 IR(膜）cnT1: 1683，1592，1525，1492，1314，1152。 實例6 3 id4-氣苯基V6二氰基甲基磺醯基）笨基1噠蝽之製 1 -
將水（30毫升）、氰化鉀（1 008克，15 5毫莫耳）與苯甲醯 氣（6毫升，51.7毫莫耳）連續地加入4-(4-氯苯基）-3-[4-(曱 基磺醯基）苯基]噠嗪1-氧化物（1.1克，3.05毫莫耳）於無水 四氫呋喃（50毫升）之溶液，繼而在室溫攪拌24小時。反應 混合物以氯仿萃取，及有機層以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑 蒸發，及殘渣在矽膠管柱上藉層析術分離及純化[矽膠3 〇 克，氣仿/甲醇（40/1)]。相關部份由乙酸乙酯-二乙醚結 晶’而得到標題化合物如淡黃色棱片（3 1〇毫克，27.5%)。 熔點：211.4-212.5°C h-NMR (CDC13) δ: 3.09(3H，s)，7.14(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.41(2H，d，J = 8.7 9Hz)，7.69(2H，d，J = 8.3 0Hz)， 7.88(lH，s)，7.97(2H，d，J = 8.30Hz)。 IR (KBr) cm·1: 2248, 1597, 1494, 1386, 13 13, 1 15 1 〇 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 593285 A7 B7 五、發明説明（63 實例64 3-(4-甲氣某茉某V4-笨基噠嗪之製備 將10%鈀於碳上（1.1克）加入6-氯-3-(4-甲氧基苯基）-4-苯 基噠嗪（1.53克，5.16毫莫耳）於乙酸（25毫升）之溶液，及在 氫氣流下在室溫與大氣壓力進行催化還原5小時。將觸媒過 濾，將溶劑蒸發，及將碳酸氫鈉之飽和水溶液加入殘渣。 如此得到之混合物以氯仿萃取，及有機層以無水硫酸鈉乾 燥。將溶劑蒸發且殘渣由己烷結晶，而得到標題化合物如 淡黃色針狀物（1.28克，94.7%)。 熔點：116.1-119.6°C ^-NMR (CDCI3) δ：-3.81(3H?s)? 6.83(2H3d?J = 8.79Hz)5 7.20-7.24(2H，m)，7.3 2-7.45(6H，m)， 9.16(lH，d，J = 5.12Hz) 0 IR (KB〇 cm·1: 1607，1514，1428，1352，1300，1248, 1181。 實例65 i二(4_曱氧基苯基V4-笨基噠喳1-氣化物之H 3-(4-甲氧基苯基）-4-苯基噠嗪（1.15克，4·39亳莫耳）以 如實例62之類似方法處理，及殘渣由氣仿-二乙駿結晶，而 得到標題化合物如淡黃色棱片（1.01克，82.8%)。 熔點·· 117.1-1 18.0°C !H.NMR (CDCI3) δ: 3.80(3H?s)5 6.78(2H,d5J=，8.79Hz), 7.1 l-7.21(2H,m), 7.3 2-7.36(5H?m)? 7.57(lH，d，J = 6.59Hz)，8.16(1H, d，J = 6.59Hz)。 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 593285 A7 B7 五、·發明説明（ 各IC5G値。一些代表性化合物之結果示於表1。 表1 試驗化合物 (實例號碼） IL-lp(IC5〇 μΜ) 3 0.10 5 0.12 7 0.18 8 0.35 9 0.46 11 0.19 12 0.04 14 0.20 15 0.45 17 0.63 18 0.15 19 0.16 23 0.96 25 0.32 26 0.3 1 27 0.01 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 593285 第090116864號專利申請案 中文說明書替換頁(92年7月） A7 B7
五、發明説明（1 ) 技術領域 本發明係關於具有優良之對抗介白素-1β產生之抑制活性 之苯基噠嗔化合物，及使用此化合物預防與治療免疫系統疾 病、發炎性疾病、及局部缺血性疾病之方法，及含其作為活 性成分之醫藥。 背景技藝 在許多疾病中，如關節風濕、關節炎、骨質疏鬆症、發炎 性結腸炎、免疫缺乏症候群、敗血症、肝炎、腎炎、局部缺 血性疾病、胰島素相關糖尿病、動脈硬化、帕金森氏症、阿 耳茲海默耳氏症、及白血病，觀察到已知為介白素-1β之發 炎性細胞分裂產生之刺激。介白素-1β用以謗發視為參與發 炎之酶之合成，如膠蛋白酶與PAL2，及在關節間注射至動 物中時，造成非常類似類風濕性關節炎之多發性關節破壞。 另一方面，在正常活體中，介白素-1β活性受白細胞素-1受 體、可溶性白細胞素-1受體、及白細胞素-1受體對抗劑控 制。 由在各種疾病模型使用這些生物活性抑制物質之重組劑、 抗介白素-1β抗體、抗受體抗體、及昏迷老鼠進行之研究， 己發現介白素-1β在體中扮演重要角色，造成具有介白素-1 β抑制活性之物質治療此種疾病之增加可能性。 例如，已報告用於治療關節風濕之免疫抑制劑及類固醇抑 制介白素-1β產生。即使是在目前發展中之醫藥中，例如， ΚΕ298，苯曱酿基丙酸衍生物[The Japanese Society of Inflammation (11th)，1990]，已報告具有對抗介白素·1β O:\72\72457-920708.DOC\ 4 - 4 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 593285
第090116864號專利申請案 中文說明書替換頁(92年7月） AV I、發明説明（2 )~" 亀 產生之抑制活性，雖然其為免疫調節劑。亦在一組稱為 n C Ο X - 2選擇性抑制劑”之化合物中觀察到對抗介白素_丨β產 生之抑制活性，例如，其包括苯氧基績苯胺物nimesulide (DE 2333643專利）、苯氧基苯并喊喃衍生物τ-614 (US 49545 18 專利）、及雙重抑制劑（COX-1/5-LO) tenidap (氧 基吲嗓衍生物）。 然而，對於所有這些化合物，介白素_丨β產生抑制活性並 非其主要作用’使得其對抗介白素-1 β產生之抑制活性比其 主要作用低。 近年來，增加之活性研究已集中在對抗介白素“β產生之 抑制活性而進行。產生抑制劑可分類成一組抑制發炎信號至 細胞核之傳輸過程及錄寫與轉譯過程之化合物，及另一種抑 制在介白素-1β母體處理中作用之酶ICE之化合物。推測具 有前者作用之化合物之已知實例包括SB203580專利[日本公 開（Kokai)公告（PCT) HEI 7-503017]、FR167653 專利（Eur. J. Pharm.，327，169-175，1997)、E-5090 (EP 376288 專 利）、CGP47969 A (Gastroenterology, 109，812-828, 1995) 、羥基吲哚衍生物（Eur. J. Med. Chem. 31，187-198, 1996) 、及三芳基吡咯衍生物（WO 97/05878專利，而推測 具有後者作用之化合物之已知實例包括VE-13,045，其為肽 化合物（Cytokin，8(5)，377-386, 1996))。 然而，這些化合物均不呈現充分之對抗介白素-1β產生之 抑制活性。 另一方面，已知許多種5,6-二苯基噠嗪衍生物具有對抗及 -5- O:\72\72457-920708.DOC\ 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 593285 第090116864號專利申請案 Δ 7 中文說明書替換頁(92年7月） ϋ 五、發明説明（3 ) 消炎作用（Eur· J. Med. Chem·，14, 53-60，1979)。然而， 關於這些5,6-二苯基噠嗪衍生物對抗介白素-1β產生之抑制 活性為完全未知的。 至於具有對抗介白素-1β產生之抑制活性之噠嗪衍生物， 近來在 JP 7-69894、WO 98415 1 1、WO 991033 1、WO 9910332、WO 9925697、與 WO 9944995 專利已公告一些 噠嗪衍生物。然而，其化學結構異於依照本發明之化合物。 因此，有可抑制介白素-1 β產生之化合物之需求。 發明概要 因此，本發明之目的為提供一種具有優良之對抗介白素-1 β產生之抑制活性之化合物。 本發明之另一個目的為提供一種治療因介白素-1β產生之 刺激造成之疾病之方法。 本發明之另一個目的為提供一種用於治療因介白素-1β產 生之刺激造成之疾病之醫藥組合物。 本發明之這些及其他目的已因發現式（I)之苯基噠嗪化合 物：
O:\72\72457-920708.DOC\ 4 ~ 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 第090116864號專利申請案 中文說明書替換頁(92年7月）
發明説明 A7 B7 其中R、^、^、^及^具有在此揭示之意義^具有優良 之對杬介白素-1β產生之抑制活性，及其在治療因介白素_ ΐβ產生〈刺激造成之疾病之醫藥組合物與用途而滿足。 施例之詳細說明 、本毛月係關於式⑴代表之苯基噠嗪化合物，其具有優良 之對杬；！白素-1β產生之抑制活性，而且可作為預防及治療 免疫系統疾病、發炎性麵、及局部缺血性疾病之醫藥。 本毛月《苯基料化合物由以下式⑴代表：
0) 其中广、1代表錄代或未取代苯基或經取代或未取代说淀基， R代表低<：^氧基、低唆燒硫基、低緩燒基亞磺酿基、或 低碳燒基續酿基； R3代表氫原子或低碳烷氧基， 或4R2與R:可溶融在一起形成伸烷二氧基， R代表氯自素' 氰基' 經基、經取代或未取代低後境 基、經取代或未取代低❸希基、經取代或未取代低後: 基、經取代或未取代低錢基Μ醯基、經取代或未取^ 魏基績醯基、經取代或未取代低祕基_醯氧基、低 O:\72\72457-920708.DOC\
本紙張尺度適財晒家鮮 593285 第090116864號專利申請案 中文說明書替換頁(92年7月） A7 _^_ B7 五、發明説明（5 ) 或未取代芳基、經取代或未取代雜芳基 '經取代或未取代苯 氧基、經取代或未取代苯硫基、經取代或未取代苯基亞磺醯 基、經取代或未取代苯基磺醯基、經取代或未取代吡啶氧 基、經取代或未取代嗎啉代、經取代或未取代嗎啉代羰基、 經取代或未取代哌啶基羰基、經取代或未取代哌畊基羰 基、經取代或未取代胺基，及 η為0或1， 其條件為，在R1為4-甲氧基苯基時，R2為甲氧基及…為 氫原子’ R4不為氫或鹵素，而且R1亦不為4-(甲基續酿基）苯 基或4-(胺基磺醯基）苯基； 或其鹽。 本發明亦提供一種組合物，其在適當之醫藥可接受載劑中 包含苯基噠嗪化合物（I)或其鹽作為有效成分。 月 此外，本發明亦提供一種治療介白素_1β產生之刺激造成 之疾病之方法，其包含對病患視其需要施以有效量之笨其幸 嗪化合物（I)或其鹽單獨或如於適當醫藥可接受載劑中2 ^ 合物。 在本發明之内文中，名詞”低碳烷基，，代表具有丨至6個碳且 為線形、分支或環形之烷基。 & 在此使用久低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳燒其亞 基、低碳燒基續S&基、及低碳燒基續SI氧基中之低二户== 低石反坑基部份之描述為具有1至6個碳原予之線开j -八…、 形低碳烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙 ^ 、正丁基、昱 丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基丁基；2，入二甲基丙基了 -8 - O:\72\72457-920708.DOC\ 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 593285 第〇9〇116864號專利申請案 ， 中文說明書替換頁(92年7月） Α7 °8 ______ B7 五、發明説明（6 ) %戊基、％己基、正己基、2 -甲基戊基、甲美a其 二甲基丁基、及2,3-二甲基丁基。_原子之實^可^括氣、 氯、溴及破原子。 式（I)中R1代表之經取代苯基或吡啶基上之一或更多個取 代基之實例包括商素、裡基、燒基、低碳燒氧基、及苯硫 基，以_素、低碳纪氧基或苯硫基特佳。至於齒素，氟或氯 車乂隹，及至於低碳坑氧基，甲氧基較佳。這 ^ 取代苯基之4-位置，雖然其可如所需存在於== 較佳之R1基為經一或更多個鹵素、低碳烷氧基或苯硫基取代 之吡啶基或苯基。更佳之R1基為4_甲氧基苯基、‘吡啶基、 苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、或4-(苯硫基）苯基。 至於R2代表之低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基亞磺醯 基、或低碳虎基橫g龜基中之低碳燒基部份，甲基特佳。最佳 之R2基為甲氧基、甲硫基或甲基磺醯基。 至於R3代表之低碳烷氧基，甲氧基特佳。 此外’在R2與R3組合形成伸貌二氧基時，伸乙二氧基較 佳。 R4代表之經取代低碳烷基上之一或更多個取代基之實例包 括_素、羥基、氰基、硝基、胺基、羧基、及經取代或未取 代胺基羰基。胺基羰基上之一或更多個取代基之描述為羥基 及低碳烷基。R4代表之經取代低碳烯基上之一或更多個取代 基之實例包括及芳基。低碳埽基之實例包括具有丨至6個碳原 子之線形、分支或環形低碳烯基，以婦丙基特佳。R4代表之 經取代低碳烷硫基、經取代低碳烷硫基、經取代低破燒基亞 -9- O:\72\72457-920708.DOC\ 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 593285 第090116864號專利申請案 中文說明書替換頁(92年7月） 五、發明説明（7 ) 磺醯基、經取代低碳烷基磺醯基、或經取代低碳烷基磺醯氧 基上之一或更多個取代基之實例包括芳基，如苯基。R4代表 之經取代芳基或雜芳基上之一或更多個取代基之描述為鹵 素、低碳烷基、低碳烷氧基、氰基、硝基、及胺基，以鹵素 及低敌燒基特佳。芳基之貫例包括C 6 -1 0方基’如冬基、奈 基，以苯基特佳。雜芳基之實例包括6員雜芳基，如吡啶 基。R4代表之經取代苯氧基上之一或更多個取代基之實例包 括鹵素、氰基、硝基、胺基、低碳烷基、及低碳烷氧基，其 中鹵素、氰基、硝基、及低碳烷氧基特佳。R4代表之經取代 苯硫基、經取代苯基亞讀SS基、或經取代苯基續醯基上之一 或更多個取代基之描述為素、低碳烷基、低碳烷氧基、氰 基、硝基、及胺基，以it素特佳。R4代表之經取代吡啶氧基 上之一或更多個取代基之描述為_素、低碳烷基、低碳烷氧 基、氰基、硝基、及胺基。R4代表之經取代嗎啉代、經取代 嗎啉代羰基、或經取代哌啶基羰基上之一或更多個取代基之 描述為鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、氰基及硝基。R4代表 之經取代1-哌畊基羰基上之一或更多個取代基之描述為鹵 素、低碳烷基、低碳烷氧基、氰基、硝基、及胺基，以低碳 烷基特佳。R4代表之經取代胺基上之一或更多個取代基之描 述為低碳烷基、經取代或未取代苯基、苄基、或醯基，其中 低碳烷基、經取代或未取代苯基、及苄基較佳。苯基上之取 代基之實例包括i素、氰基、硝基、胺基、及低碳烷氧基， 以鹵素及燒氧基較佳。 -10-
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O:\72\72457-920708.DOQ 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 x 297公箸) 第090116864號專利申請案
中文說明書替換頁(92年7月） 一 __ 五、發明説明（8 ) 較佳之R4基為氫；鹵素；氰基；羧基；低碳烷基，其<經 一或更多個選自幾基、複基或經取代或未取代胺基獄基之基 取代；低碳晞基；低碳烷硫基；低碳烷基磺醯基；低碳祝基 磺醯基氧基；苯基；苯氧基，其可經一或更多個選自齒素、 氰基、硝基、胺基、或低破燒氧基之基取代，苯硫基’其了 經一或更多個自原子取代；P比淀氧基；嗎淋代：嗎琳代藏 基；1-哌畊基羰基，可經一或更多個低碳烷基取代；或胺 基，其可經一或更多個選自低破燒基、經取代或未取代冬 基、或苄基取代。 在依照本發明之式（^之苯基噠嗪衍生物中，R1代表經取 代或未取代苯基或吡啶基，R2代表低碳烷氧基、低碳烷硫基 或低碳烷基磺醯基，R3代表氫或低碳烷氧基，或&2與化3可 溶融在一起形成伸烷二氧基。R4代表氫、鹵素、氰基、羧 基、經取代或未取代低碳烷基、低碳晞基、低碳烷硫基、低 碳烷基磺醯基、低碳燒基續醯氧基、經取代或未取代芳基、 經取代或未取代苯氧基、經取代或未取代苯硫基、吡啶氧 基、嗎淋代、嗎琳代談基、經取代或未取代1-峰ρ井基幾基、 或經取代或未取代胺基，及n代表0或1，其條件為排除其中 R4為氫或iS原子，r1為4-甲氧基苯基，R2為甲氧基’及R3 為氫之式（I)之苯基噠嗪衍生物；或排除其中 -11 - O:\72\72457-920708.DOC\ 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 593285 A7 B7 第090116864號專利申請案 中文說明書替換頁(92年7月） 五、發明説明（11 ) 其中R1、R2與R3具有以上定義之相同意義，R5代表經取代 或未取代嗎啉代、經取代或未取代哌啶基、經取代或未取代 1-哌畊基等，及R6與R7各獨立地代表氫、輕基、低碳烷基 等。 在製法1中，原料化合物（II)與（III)可藉已知方法（w〇 9925697專利）製備。 以下之說明製法提供各反應適當之溶劑、反應物、觸媒、 及條件。然而，應了解，其本性僅為描述性且不意圖限制本 發明。 (1) 其中R4為鹵素之化合物（1〇之製備： 化合物（1〇可藉由在溶劑中反應自化劑與化合物（H)而製 備。 可用於此反應之適當溶劑包括苯、甲苯及N，N-二甲基甲 醯胺（DMF)。適當之函化劑為氧氯化磷及氯化硫醯基。較佳 為反應在20至150°C進行〇·5至10小時，更佳為在50至13〇 °C進行1至5小時。 (2) 其中R4為經取代或未取代苯氧基之化合物（l2)、其中R4 為經取代或未取代苯硫基之化合物（I3)、其中r4為經取代或 未取代吡啶氧基之化合物（14)、其中R4為經取代或未取代嗎 淋代之化合物（I5)、或其中r4為經取代或未取代胺基之化合 物（16)之製備： 化合物（I2-l6)各可藉由在溶劑中於鹼存在下反應對應化合 物（Il)與r4，H而製備，其中R4'代表經取代或未取代苯氧基、 經取代或未取代苯硫基、經取代或未取代吡啶氧基、經取代 O:\72\72457-920708.DOC\ 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
襞 訂
-14- 593285 第090116864號專利申請案 中文說明書替換頁(92年7月） A7 身 ___B7 五、發明説明（12 ) 或未取代嗎淋代、經取代或未取代胺基。 適當之鹼包括無機鹼，如碳酸鉀、碳酸鈉與氫化鈉；及有 機驗，如金屬燒氧化物。適當溶劑之實例包括DMF、二甲 基亞颯、丙酮、與甲乙酮。較佳為反應在⑽至丨5〇 °C進行1 至20小時，更佳為在50至130°C進行2至1〇小時。 (3) 其中R4為經取代或未取代芳基之化合物（l7)之製備： 化合物（17)可藉由將對應化合物（D溶於溶劑中，連續地 加入鈀觸媒及溴化芳基鎂，然後反應之而製備。 用於此反應之適當溶劑包括二乙醚、四氫呋喃（THF)、二 甲氧基乙燒、苯、及甲苯。趣觸媒之實例包括氯化赵及肆 (三苯膦）免。較佳為反應在20至i〇〇°c進行0.5至2小時，更 佳為在40至80°C進行1至1·5小時。 (4) 其中R4為烷硫基之化合物（18)之製備： 化合物（18)可藉由在溶劑中於氫化鈉存在下反應烷基鹵化 物與對應化合物（III)而製備。 用於此反應之適當溶劑包括DMF、二甲基亞颯、丙酮、 THF、二噚烷、及甲乙酮。較佳為反應在0至50°C攪拌進行 0_5至2小時，更佳為在5至20°C進行1小時。 (5) 其中R4為烷基磺醯基之化合物（ι9)之製備： 化合物（19)可藉由在溶劑中氧化對應化合物（18)而製備。 適當之氧化劑包括四氧化鐵-過破酸納或甲基氯過苯甲 酸。至於溶劑，可使用氯仿、丙酮、丁醇等或其混合溶劑。 較佳為反應在-40至50°C攪摔進行1至40小時，更佳為在-10 至20°C進行10至30小時。 -15- O:\72\72457-920708.DOC\ 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 593285 第090116864號專利申請案 中文說明書替換頁(92年7月） A7
化合物（124)可藉由以如化合物山 合物（XI)而製備。 加入化合物（IX)可藉於THF之溶液，在室溫反應2〇分鐘， 加入埽二㈣後在室溫反應3G分鐘而得。化合物（χι)可 類似先前討論之步驟以四氧化鐵氧化化合物（χ)而製備。" (1)其中R1為鹵苯基及r4為氫之化合物（124)之製備： 2)製備之類似方法反應化 (2)其中RU鹵苯基及R、氫之化合物噠杯氧化物⑽之 方法反應化 化合物（I25)可藉由以如化合物（Iu)製備之類似 合物（124)而製備。 ’ (3)其中R1為鹵苯基及r4為氰基之化合物（12^之製備· 合物（I25)而製備 化合物(126)可藉由以如化合物(Il3)製備：類似方法反應化 上述個別反應中得到之中間物與目標化合物可藉合成有機 化學常用之純化方法分離及純化，其包括但不限㈣滤、萃 取、清洗、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法。中間=可不 純化或可如所需使用習知純化方法純化而提供用於後續反 應。此外，其亦可如溶劑（如反應溶劑或結晶溶劑）之溶劑合 物而得，特別是水合物。 / 本發明苯基噠嗪化合物之鹽之實例為鹽酸鹽m氮 漠酸鹽、乙酸鹽、硫酸鹽、對甲苯姐鹽、甲㈣酸^、反 丁晞二酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂:、鈣 鹽、銨鹽、甲銨鹽、二甲銨鹽、及三甲胺鹽。 > 依照本發明之苯基噠唤化合物⑴及其鹽具有優良之對抗介 -22- O:\72\72457-920708.DOC\ 4 本紙張尺度適财® S家標準(CNS) A4規格(21Q X 297公爱)—--------- 593285 五、發明説明（2〇 ) 白素·ΐβ產生《抑制活性，而且可用於因介白素·ΐβ產生之 激化成<疾紅預防與治療。許多疾病因此種介白素產生 之刺激k成’如免疫系統疾病、發炎性疾病、局部缺血性疾 病三骨質疏鬆症、及敗血症。本化合物或鹽作為如預防及治療 關節風濕:免疫缺乏症候群、關節炎、發炎性結腸炎、局部缺 血性〜臟疾病、局部缺血性腦病、局部缺血性腎炎、局部缺血 性肝炎、胰島素相關糖尿病、動脈硬化、帕金森氏症與阿耳兹 海默耳氏症、及白血病之醫藥，或作為介白素_1β產生 特別有用。 d 、依照本發明之醫藥組合物含苯基噠嗪化合物（I)或其鹽作 為活性成分。任何施藥路徑可用於此組合物，其包括但不限 於藉藥錠、膠囊、顆粒、粉末、或糖漿口服地施藥，及藉靜 脈汪射、肌下注射、栓劑、灌注、腦内製品、眼滴液、或鼻 滴液非經腸胃地施藥。在調配這些各種單位劑量形式之醫藥 組合物時，活性成份可單獨或如所需組合習知醫藥可接受賦 形劑、黏合劑、摻和劑、分解劑、界面活性劑、潤滑劑、分 散劑、緩衝劑、防腐劑、調味劑、香料、塗覆劑、媒液、稀 釋劑、及/或載劑而使用。 依照本發明之各醫藥組合物之劑量視體重、年齡、性別、 及病人病況而不同。然而，在成人之情形，通常較佳為以每 日約0.01至1，000毫克，較佳為01至1〇〇毫克之量，一次或 以數份口服地或非經腸胃地施以式（I)代表之化合物。如果 以數份施藥，數份可彼此相等，或因為本化合物在體内之活 性壽命而视施藥間時間而不同。 〇:\72\72457-9207〇8.D〇C\ 4 - 23 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) 593285 第〇9〇116864號專利申請案 中文說明書替換頁(92年7月） A7 五、發明説明（47 ) 1178。 實例44 貳（4-甲氧某笔盖）·6_(3,4,5Ί甲氣甚苯篡胺基）噠嗪 之製備 以如實例2艾類似方法，原料3,4_貳（4_甲氧基苯基）_6_氯 噠嗪（150.0毫克，0.459毫莫耳）與3,4,5_三甲氧基苯胺在 140 C反應5小時然後進行後處理，而得到標題化合物如淡 黃色結晶粉末（15 5.0亳克，71 ·3%)。 溶點·· 125.4-126.3°C(氯仿-己燒）。 W-NMR (CDC13) δ: 3.80(3H，s)，3.81(3H，s)，3.85(3H，s)， 3.86(6H，s)，6.69(2H，s)，6.81(2H，d，J=8.79Hz)， 6.82(2H，d，J=8.79Hz)，7.00(lH，s)，7.06(lH，brs)， 7.08(2H，d，J=8.79Hz)，7.31(2H，d，J=8.79Hz)， IR (KBr) ^1^:3343, 1609, 1593, 1574, 1508, 1452, 1436, 1249, 1128 。 實例45 •貳（4-..甲―氧基苯基噍4代V達嗪之製備 以如實例2之類似方法，原料3,4-貳（4-甲氧基苯基）-6-氯 噠嗪（125.5毫克，0.384毫莫耳）與嗎啉代在100°C反應15小 時然後進行後處理，而得到標題化合物如淡黃色結晶粉末 (115.2 毫克，79.5%)。 熔點·· 188.0-190.3°C(氯仿-二乙醚）。 ^-NMR (CDC13) δ: 3.82(3H，s)，3.83(3H，s)，3.88(8H，brs)， 6.8 5(2H?d?J=8.79Hz)? 6.87(2H5(1,1=8.79Hz), O:\72\72457-920708.DOC\ 4 - 50 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 593285 第090116864號專利申請案 中文說明書替換頁(92年7月） ^ 五、發明説明（55 ) 1300, 1254 。 實例54 3,4-貳甲氣基笨基）-6-(嗎啉代羧基）噠嗪之製備 使用3,4-貳（4-甲氧基苯基）-6-羧基噠嗪（0.25克，0.74毫 莫耳）、嗎啉（〇_65克，7.4毫莫耳）、四氫呋喃（7毫升）、及環 形1-丙烷磷酸酐（n=3)(l .2克）於乙酸乙酯之50%溶液（重量 %，Hoechst AG公司之產品），同樣地重複實例53之步驟， 而得到油（0.208克，69.0%)。由乙酸乙酯-己烷進行結晶， 而得到標題化合物如無結晶粉末（0.155克，51.4%)。 熔點：126_128°C。 iH-NMR (CDC13) δ: 3.77-3.98(8H，m)，3.83(6H，s)， 6.86(2H，d，J = 8.8Hz)，6.87(2H，d，J = 9.0Hz)， 7.19(2H，d，J = 8.8Hz)，7.4 5(2H，d，J = 9.0Hz)， 7.86(lH，s)。 IR (KBr) cnT1: 3447，1645，1608，1514, 1389, 1251。 實例5 5 6-烯丙基-3,4-貳（4-甲氣基笨基）噠嗪之製備 將肆（三苯膦）鈀（0.21克，0.18毫莫耳）加入1.2克3,4-貳 (4-甲氧基苯基）-6-氯噠嗪（3.7毫莫耳）於四氫呋喃（24毫升） 之溶液。在氬氣大氣下在以冰水冷卻下，逐滴加入溴化晞丙 鎂於二乙醚之1Μ溶液（11毫升）。在生成混合物在室溫攪拌1 小時後，使混合物之溫度升至室溫，繼而攪拌2小時。將水-乙酸乙酯加入反應混合物，及如此得到之混合物以乙酸乙酯 萃取。有機層以水清洗然後以無水硫酸鋼乾燥。萃 O:\72\72457-920708.DOC\ 4 - 58 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 593285 第090116864號專利申請案7· __中文說明書替換頁(92年7月） ^ 五、發明説明（64 ) IR (KBr) cnT1: 1607，1509，1428，1377，1346，1252, 1173, 1150 。 實例6 6 基-3-(4-甲氧基茉篡V4-茉某#啳夕，備 3-(4-甲氧基苯基>4-苯基噠嗪1-氧化物g.u克，3.97毫 莫耳）以如實例63之類似方法處理且殘渣由二乙醚-己烷結 晶’而得到標題化合物如淡黃色針狀物（593亳克， 51.7%) 〇 炫點：13 1.4-132.2。。。 !H-NMR (CDC13) δ: 3.82(3H5s)? 6.84(2H?d?J = 8.79Hz)5 7.24(2H，dcU=1.95, 8.05Hz)，7.36-7.43(3H，m)， 7.44(2H，d，J = 8.79Hz)，7.76(lH，s)。 IR (KBr) cm'· 2245，1 575，1489，1381，1259，"84, 1180。 ’ X驗1(對抗介白素_ 1 p產·生之抑剎活性、 由式（I)代表之本發明化合物對抗介白素_1β產生之抑制活 性藉以下實驗試驗： 將HL-60細胞培養4日直到在RPMI1640介質上加入10% 胎牛血清（FBS)合流。將介質離心。丟棄上清液，然後以 3%FBS將細胞以1 X 106個細胞/毫升懸浮在RpMU64〇介質 上，及加入脂聚糖甞以產生1〇微克/毫升之最終濃度。培養 液以1¾升/井接種至24井板。試驗化合物以丨微升/井加入， 繼而培養3日。3日後，藉ELIS A測定各培養之介白素 f。藉由比較未加入試驗化合物之對照之產率而測定
O:\72\72457-920708.DOC\ 4 β"7
593285 第090116864號專利申請案以7· OS 中文說明書替換頁(92年7月） 念 五、發明説明（66 ) 32 0.94 33 0.26 51 0.09 66 0.68 比較化合物1 32.10 比較化合物2 4.16 OMe OMe
(比較化合物1) (比較化合物2) 工業開發能力 本發明有關之苯基噠嗪化合物（I)及其鹽具有優良之對抗 介白素-1β_產生之抑制活性，而且可作為用於免疫系統疾 病、發炎性疾病、及局部缺血性疾病之預防與治療之醫藥。 明顯地，關於以上之教示，本發明之許多修改及變化為可 能的。因此應了解，在所附申請專利範圍之範圍内，可如在 此特別地敘述以外實行本發明。 -69- O:\72\72457-920708.DOC\ 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

  1. 593285 A B c D ， 〜 第090116864號專利申請案(参@ 中文申請專利範圍修正本(93年5月) 六、申請專利範圍 1. 一種苯基噠嗪化合物或其鹽，該化合物係由以下式（I)代 表者·
    其中R1代表吡啶基或苯基，該苯基係可經鹵素、 烷氧基、烷基或苯硫基所取代者； R2代表(^〜匕烷氧基、烷硫基、CrQ烷基亞 磺醯基、或Ci〜C6烷基磺醯基； R3代表氫原子或(^〜匕烷氧基， 或R2與R3可融合在一起形成伸烷二氧基； R4代表氫；鹵素；氰基；羧基；烷基；CrQ 烷基，其係經羥基、羧基、或可經烷基或羥基取 代之胺甲醯基所取代；C2〜C6晞基；（:广匕烷硫基； CrQ烷基磺醯基；匚广^烷基磺醯氧基；苯基；苯氧 基，其可經鹵素、（^〜匕烷氧基、硝基或氰基取代；苯 硫基，其可經||素取代；吡啶氧基；嗎啉代；嗎啉代羰 基；1-哌畊基羰基，其可經匚广匕烷基取代；胺基； (^〜(：6烷胺基；芊胺基；或胺基，其係經苯基取代，該 苯基係可經鹵素或(^〜匕烷氧基所取代者，及 η為0或1， O:\72\72457-930521.DOC\ 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） — --—— D8 _ 申請專利範圍 其條件為，在R1為心甲氧基苯基時，R2為甲氧基及R3 為氫’ R4不為氫或鹵素，及其條件為，Ri不為4_(甲基 磺醯基）苯基或4-(胺基磺醯基）苯基。 2 根據申請專利範圍第1項之苯基噠嗪化合物或其鹽，其 中化合物為選自包括3,4-貳（4-甲氧基苯基）-6-(苯氧基） 噠嗪、3,4-貳（4_甲氧基苯基广6-(2,3_二氟苯氧基）噠 嗪、3,4-貳（4-甲氧基苯基）-6-(2,5-二氟苯氧基）噠嗪、 3，4·貳（4-甲氧基苯基）-6-(2,6-二氟苯氧基）噠嗪、3,4-武（4-甲氧基苯基）-6-(3,4-二氟苯氧基）噠嗪、3,4-武（4_ 甲氧基苯基）-6-(2,3,5,6-四氟苯氧基）缝嗪、3,4-武（4-甲氧基苯基）-6-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基）噠嗪、3,4-貳 (4-甲氧基苯基）-6-(3,4,5-三氯苯硫基）噠嗪、3,4_貳（4_ 甲氧基苯基）-6-(4-甲氧基苯氧基）噠嗪、3，4-貳（4-甲氧 基苯基）-6-(4-硝基苯氧基）噠嗪、3,4-貳（4-甲氧基苯 基）-6-(2_氰基苯氧基）噠嗪、3,4-貳（4-甲氧基苯基）-6-(3-氰基苯氧基）噠嗪、6-(2,4-二氟苯氧基）-3-(4-甲氧基 苯基）-4-(4-吡啶基）噠嗪、6-(2,3-二氟苯氧基）-3-(4-甲 氧基苯基）-4-苯基噠嗪、6-(2,4-二氟苯氧基）-3-(4-甲氧 基苯基）-4-苯基噠嗪、3-(4-甲氧基苯基）-6-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基）-4-苯基噠嗪、3-[4-(甲硫基）苯基]-6-苯硫 基_4-[4-(苯硫基）苯基]噠嗪、4-(4-氯苯基）-6-(2,4-二 氟私氧基）-3-[4-(甲硫基）苯基]噠嗪、3,4 -武（4 -甲氧基 苯基）-6-氰基噠嗪、6-氰基-3-(4-甲氧基苯基）-4-苯基噠 嗪、及其鹽之一員。 O:\72\72457-93052I.DOC\ 5 - 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 中 ABCD 3. 根據申清專利範圍第1項之苯基噠嗪化合物或其鹽，其 中鹽為選自包括鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、 爲酸鹽、對甲苯橫酸鹽、甲燒橫酸鹽、反丁晞二酸鹽、 琥珀酸鹽、乳酸鹽、鈉鹽、钾鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽、 甲銨"鹽、二甲銨鹽、及三甲胺鹽之一員。 5· 一種因介白素-ΐβ產生之刺激造成疾病之醫藥組合物， 其係用以治療選自包括免疫系統疾病、發炎性疾病、局 部缺血性疾病 '骨質疏鬆症、及敗血症之一員的疾病， 其包含根據申請專利範圍第丨^項任何一項之苯基噠嗪 化合物或其醫藥可接受鹽作為活性成分。 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中組合物更 匕。或更夕員選自包括醫藥可接受賦形劑、黏合劑、 摻和劑、分解劑、界面活性劑、崎劑、分散劑、緩衝 劑”方腐劑、調味劑、香料、塗覆劑、媒液、稀釋劑、 及載劑。 6l 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合％，其中醫藥组合 物治療之疾病為選自包括關節風濕、關/炎及發炎性： 腸炎之一員。 O:\72\72457-930521.DOC\ 5 -3 -
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