WO2002004427A1 - Derives de phenylpyridazine et medicaments contenant ces derniers - Google Patents

Derives de phenylpyridazine et medicaments contenant ces derniers Download PDF

Info

Publication number
WO2002004427A1
WO2002004427A1 PCT/JP2001/005904 JP0105904W WO0204427A1 WO 2002004427 A1 WO2002004427 A1 WO 2002004427A1 JP 0105904 W JP0105904 W JP 0105904W WO 0204427 A1 WO0204427 A1 WO 0204427A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methoxyphenyl
substituent
pyridazine
bis
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/005904
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masao Ohkuchi
Yoshinori Kyotani
Hiromichi Shigyo
Tomoyuki Koshi
Tadaaki Ohgiya
Takayuki Matsuda
Natsuyo Kumai
Kyoko Yasuoka
Original Assignee
Kowa Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co., Ltd. filed Critical Kowa Co., Ltd.
Priority to CA002413042A priority Critical patent/CA2413042A1/en
Priority to JP2002509294A priority patent/JP4915715B2/ja
Priority to EP01947902A priority patent/EP1300399B1/en
Priority to KR1020027016860A priority patent/KR100777623B1/ko
Priority to AU2001269474A priority patent/AU2001269474B2/en
Priority to AU6947401A priority patent/AU6947401A/xx
Priority to DE60130119T priority patent/DE60130119T2/de
Priority to NZ523242A priority patent/NZ523242A/en
Priority to HU0301230A priority patent/HUP0301230A3/hu
Publication of WO2002004427A1 publication Critical patent/WO2002004427A1/ja
Priority to NO20030097A priority patent/NO324219B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to phenylpyridazine derivatives and pharmaceuticals containing the same.
  • the present invention provides a novel phenylpyridazine derivative which has an excellent interleukin-1 / 3 production inhibitory action, is useful for the prevention and treatment of immune diseases, inflammatory diseases, ischemic diseases, etc., and an active ingredient comprising the same.
  • immune diseases inflammatory diseases, ischemic diseases, etc.
  • active ingredient comprising the same.
  • interleukin-1 which is an inflammatory site power-in
  • This interleukin one-third induces the synthesis of enzymes thought to be involved in inflammation, such as collagenase and PLA 2, and when injected intra-articularly in animals, joint destruction very similar to rheumatoid arthritis Bring.
  • interleukin-1 1 3 is regulated by interleukin-1 receptor, soluble interleukin-1 receptor, and interleukin-11 receptor antagonist.
  • interleukin-1 / 3 was identified as a result of studies using genetically modified bioactive inhibitors, anti-interleukin_1i3 antibody and anti-receptor Yuichi antibody, and studies using knockout mice. It has been clarified that they play an important role in vivo, and substances having interleukin-11i3 inhibitory activity have come to be expected as therapeutic agents for those diseases.
  • an object of the present invention is to provide a compound having an excellent interleukin-13 production inhibitory action and a medicament containing the compound as an active ingredient. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies, and as a result, the pyridazine derivative represented by the general formula (I) described below has an excellent interleukin-1 / 3 production inhibitory action, and is useful for immunological diseases and inflammatory diseases.
  • the present invention was found to be useful as a medicament for preventing and treating ischemic diseases, and completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • Ri represents a phenyl group which may have a substituent or a pyridyl group which may have a substituent
  • R 2 represents a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group or a lower alkylsulfo group
  • R 3 represents a hydrogen atom or lower alkoxy
  • R 2 and R 3 may be taken together to form an alkylenedioxy group.
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a carboxy group, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group which may have a substituent, a lower alkylthio group which may have a substituent Group, lower alkylsulfinyl group optionally having substituent (s), lower alkylsulfonyl group optionally having substituent (s), lower alkylsulfonyloxy group optionally having substituent (s), having substituent (s)
  • An aromatic hydrocarbon group which may be substituted, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, a phenoxy group which may have a substituent, a phenylthio group which may have a substituent, A phenylsulfinyl group optionally having a group, a phenylsulfonyl group optionally having a substituent, a pyridyloxy group optionally having
  • R 4 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • those in which Ri is a 4-methoxyphenyl group, R 2 is a methoxy group, and R 3 is a hydrogen atom are excluded. And excluding those in which Ri is a 4 _ (methylsulfonyl) phenyl group and a 4 _ (aminosulfonyl) phenyl group)
  • the present invention also provides a medicine comprising the phenylpyridazine derivative (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides an interleukin-1) 3 production inhibitor comprising the phenylpyridazine derivative (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing the phenylpyridazine derivative (I) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides a method for treating a disease caused by enhanced interleukin 1/1/3 production, which comprises administering the phenylpyridazine derivative (I) or a salt thereof. To provide.
  • the present invention provides the use of the phenylpyridazine derivative (I) or a salt thereof for producing a medicament.
  • the lower alkyl group of the lower alkyl group and the lower alkoxy group, the lower alkylthio group, the lower alkylsulfinyl group, the lower alkylsulfonyl group and the lower alkylsulfonyloxy group shown in the specification may be a straight-chain, branched or cyclic carbon atom 1 ⁇ 6, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t_butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl Group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, n-hexyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group and the like.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom,
  • examples of the substituent of the phenyl group and the pyridyl group which may have a substituent represented by Ri include a halogen atom, a hydroxy group, an alkyl group, a lower alkoxy group, and a phenylthio group. Particularly preferred are a halogen atom, a lower alkoxy group and a phenylthio group.
  • a halogen atom a fluorine atom and a chlorine atom are preferable, and as the lower alkoxy group, a methoxy group is preferable.
  • these substituents are preferably substituted at the 4-position of the phenyl group.
  • Ri is preferably a phenyl group or a pyridyl group which may be substituted by a halogen atom, a lower alkoxy group or a phenylthio group, particularly a 4-methoxyphenyl group, a 4-pyridyl group, a phenyl group and a 4-fluorophenyl group. Groups, a 4-chlorophenyl group and a 4- (phenylthio) phenyl group are preferred.
  • R 2 As the lower alkyl group of the lower alkoxy group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group and lower alkylsulfonyl group represented by R 2 , Preferred is a thiol group.
  • R 2 is particularly preferably a methoxy group, a methylthio group, or a methylsulfonyl group.
  • the lower alkoxy group represented by R 3 is particularly preferably a methoxy group.
  • an ethylenedioxy group is preferable.
  • Examples of the substituent of the lower alkyl group which may have a substituent represented by R 4 include a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, an amino group, a carboxy group, and an amino group which may have a substituent.
  • Examples include a carbonyl group and the like, and particularly preferred are a hydroxy group, a carboxyl group and an aminocarbonyl group which may have a substituent.
  • Examples of the substituent of the aminocarbonyl group include a hydroxy group and a lower alkyl group.
  • Examples of the substituent of the lower alkenyl group which may have a substituent represented by R 4 include a halogen atom, an aryl group and the like.
  • Examples of the lower alkenyl group include straight-chain, branched and cyclic ones having 1 to 6 carbon atoms, and an aryl group is particularly preferable. Which may have a substituent represented by R 4 a lower alkylthio group, an optionally substituted lower alkylsulfinyl Finiru group, a optionally substituted lower alkylsulfonyl group and a substituted group
  • Examples of the substituent of the lower alkylsulfonyloxy group include an aromatic hydrocarbon group such as a phenyl group.
  • Examples of the substituent of the aromatic hydrocarbon group or the aromatic heterocyclic group which may have a substituent represented by R 4 include a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, a nitro group, and an amino group. And a halogen atom and a lower alkyl group are particularly preferable.
  • Examples of the aromatic hydrocarbon group include those having 6 to 10 carbon atoms such as a phenyl group and a naphthyl group, and a phenyl group is particularly preferable.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group include a nitrogen-containing 5- or 6-membered ring, and a pyridyl group is particularly preferable.
  • Examples of the substituent of the phenoxy group which may have a substituent represented by R 4 include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a lower alkyl group, and a lower alkoxy group.
  • Shiano group a nitro group, a lower ⁇ alkoxy group preferred Shi Le ⁇ may have a substituent group represented by R 4-phenylene group, a heteroarylthio group, location
  • substituent group represented by R 4-phenylene group, a heteroarylthio group examples include a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, a nitro group and an amino group.
  • Pirijiruokishi group which may have a substituent is a halogen atom represented by preferred les ⁇ R 4, Bruno, androgenic atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, Shiano group, Examples include a nitro group and an amino group.
  • substituent of the morpholino group which may have a substituent, the morpholinocarbonyl group which may have a substituent and the piperidinocarbonyl group which may have a substituent represented by R 4 include a halogen atom and a lower alkyl group. Group, lower alkoxy group, cyano group, nitro group and the like.
  • Examples of the substituent of the piperazinocarbonyl group which may have a substituent represented by R 4 include a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, a nitro group, an amino group and the like. Alkyl groups are preferred.
  • Examples of the substituent of the amino group which may have a substituent represented by R 4 include a lower alkyl group, a phenyl group which may have a substituent, a benzyl group and an acyl group, and particularly a lower alkyl group. A phenyl group and a benzyl group which may have a substituent are preferable.
  • Examples of the substituent of the phenyl group include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a lower alkoxy group and the like, and a halogen atom and an alkoxy group are particularly preferable.
  • R 4 is a hydrogen atom; a halogen atom; a cyano group; a carboxy group; a hydroxy group, a carboxy group, a lower alkyl group which may have a substituent and an aminocarbyl group which may have a substituent;
  • a phenylthio group which may have a substituent as a substituent; a pyridyloxy group; a morpholino group; a morpholino-caprolponyl group; a piperazinocarbonyl group which may have a lower alkyl group as a substituent; a lower alkyl group; A phen
  • Ri represents a phenyl group or a pyridyl group which may have a substituent
  • R 2 represents a lower alkoxy group, a lower alkylthio group or A lower alkylsulfonyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group
  • R 2 and R 3 may be linked to form an alkylenedioxy group
  • R 4 is a hydrogen atom , A halogen atom, a cyano group, a carboxy group, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkylsulfonyloxy group, and a substituent Good aryl group, phenoxy group optionally having a substituent, phenylthio group optionally having a
  • Preferred specific examples of the phenylpyridazine derivative (I) of the present invention include 3,4-bis (4-methoxyphenyl) _6_ (phenoxy) pyridazine and 3,4-bis (4-methoxyphenyl) -16- (2,3-difluorophenoxy) pyridazine, 3,4-bis (4-methoxyphenyl) 16- (2,5-difluorophenoxy) pyridazine, 3,4-bis (4-methoxyphenyl) ) —6— (2,6-difluorophenyl) pyridazine, 3,4_bis (4-methoxyphenyl) 1-6— (3,
  • the method for producing the phenylpyridazine derivative or its salt (I) of the present invention is not particularly limited, and various methods conventionally used for synthesizing a pyridazine derivative or modified methods thereof can be used. For example, it can be produced according to the following reaction steps of Production Methods 1 to 5.
  • R 5 has a morpholino group which may have a substituent, a piperidino group which may have a substituent or a substituent R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group, etc.
  • the compounds ( ⁇ ) and ( ⁇ ) as the raw materials can each be produced by a known method (WO 9925697).
  • Compound (1) can be produced by reacting compound (II) with a halogenating agent in a solvent.
  • Solvents that can be used in this reaction include benzene, toluene, N, N-dimethylformamide (DMF) and the like.
  • Examples of the halogenating agent include oxychloride phosphorus and thionyl chloride.
  • the reaction is preferably carried out at 20 to 150 at 0.5 to 10 hours, especially at 50 to 130 for 1 to 5 hours.
  • Examples of a base that can be used in this reaction include an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, and sodium hydride; and an organic base such as a metal alkoxide.
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, and sodium hydride
  • an organic base such as a metal alkoxide.
  • DMF dimethyl sulfoxide, acetone, methyl ethyl ketone and the like can be used.
  • Compound ( 17 ) can be produced by dissolving compound (Ii) in a solvent, adding a palladium-based catalyst and aryl magnesium bromide in that order, and reacting.
  • Solvents that can be used in this reaction include ether, tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethane, benzene, toluene and the like.
  • the palladium catalyst palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium and the like can be used.
  • the reaction is preferably carried out with stirring at 20 to: LOOT: for 0.5 to 2 hours, particularly at 40 to 80 for 1 to 1.5 hours.
  • Compound ( 18 ) can be produced by reacting compound (m) with an alkyl halide in a solvent in the presence of sodium hydride.
  • Solvents that can be used in this reaction include DMF, dimethylsulfoxide, acetone, THF, dioxane, methylethylketone, and the like.
  • the reaction is preferably carried out with stirring at 0 to 50 for 0.5 to 2 hours, particularly at 5 to 20 ° C for 1 hour.
  • the compound ( 19 ) can be produced by oxidizing the compound ( 18 ) in a solvent.
  • Oxidizing agents that can be used in this reaction include osmium tetroxide, sodium periodate, and metachloroperbenzoic acid.
  • the solvent for example, chloroform, acetone, butanol and the like, and a mixed solvent of these solvents and the like can be used.
  • the reaction is preferably carried out with stirring at a temperature of 40 to 50 ° C for 1 to 40 hours, particularly at -10 to 20 for 10 to 30 hours.
  • Compound (I 10 ) By reacting the compound ( ⁇ ) with an alkylsulfonyl halide in a solvent, Compound (I 10 ) can be produced.
  • Solvents that can be used in this reaction include pyridine, picoline, lutidine and the like.
  • the reaction is preferably carried out at 10-40 "C:!-10 days, especially at 20-30 at 3-5 days.
  • Compound (I n) can be produced by catalytically reducing compound (I i) in a solvent in the presence of a catalyst.
  • Solvents that can be used in this reaction include methanol, ethanol, THF, ethyl acetate, acetic acid and the like.
  • As the catalyst 10% palladium-carbon or the like can be used.
  • the reaction is carried out under a hydrogen stream at normal temperature and normal pressure for 1 to 10 hours, preferably 4 to 5 hours.
  • acetic acid and the like can be mentioned.
  • the reaction is carried out at 20 to 80 at 2 to 10 hours, particularly at 40 to 6 (preferably at 4 to 6 hours at TC).
  • the compound (1 13 ) can be produced by reacting the compound (1 12 ) with an acylating agent and an alkali cyanide in a solvent.
  • alkali cyanide examples include sodium cyanide, lithium cyanide, and the like.
  • acylating agent acetic anhydride, acetyl chloride, benzoyl chloride and the like can be used.
  • the reaction is preferably carried out at 10 to 40 for 10 to 40 hours, particularly at 20 to 30 ° C for 20 to 30 hours.
  • Compound (I14) can be produced by hydrolyzing compound (I13) in a solvent in the presence of an inorganic acid or alkali.
  • Solvents that can be used in this reaction include water, ethanol, methanol, and mixed solvents thereof. Hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and the like can be used as the inorganic acid.
  • As the alkali metal sodium hydroxide, hydroxylation steel and the like can be used. The reaction is
  • Solvents that can be used in this reaction include THF, benzene, toluene and the like.
  • the palladium catalyst palladium chloride and tetrakis (triphenylphosphine) palladium can be used.
  • the reaction is preferably carried out by stirring at —20 to 40 for 0.5 to 4 hours, particularly at —10 to: LOt: for 0.5 to 1.5 hours, and further at 20 to 30 ° C. for 1 to 3 hours.
  • the compound (I n) can be produced by performing a hydrid reaction on the alkenyl group of the compound (lie).
  • a solution of 9_borabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN) or a salt thereof is added to a compound (I 16 ) in a solvent under an atmosphere of an inert gas such as argon or nitrogen. 5-30 hours at 10-40 ° C, preferably 20-30t: 10-20
  • an aqueous alkali solution and aqueous hydrogen peroxide are sequentially added while cooling the reaction solution with ice water, and the mixture is stirred at 10 to 40 ° C:! To 4 hours, preferably at 20 to 30 for 1.5 to 3 hours. And the like.
  • Compound (I 18 ) can be produced by subjecting compound (I) to an oxidation reaction with an oxidizing agent in a solvent.
  • Examples of the solvent that can be used in the present invention include acetone and acetic acid.
  • an oxidizing agent a Dijons reagent or the like can be used.
  • the reaction is preferably carried out with stirring at 10 to 40 for 4 to 12 hours, particularly at 20 to 30 for 6 to 10 hours.
  • the compound ( 118 ) is reacted with a compound represented by the formula R 6 R 7 NH (R 6 and R 7 have the same meanings as described above) in the same manner as in the production of the compound ( 115 ), whereby the compound ( I l9) can be produced.
  • Solvent compound (IV) by oxidation, it is possible to produce the compound (1 20).
  • reaction the same reaction as in the production of compound ( 19 ) can be used.
  • hydrogen peroxide or the like can be used as an oxidizing agent, and acetic acid or the like can be used as a solvent.
  • the reaction is preferably carried out by stirring at 40 to 100 ° C for 0.5 to 6 hours, particularly at 60 to 80 for 2 to 4 hours.
  • Ri is phenylene Ruchiofueniru group, compounds wherein R 4 is a phenylene thioether group (1 21) of the production: Ri is a Harofueniru group compound () in a solvent, by reaction with Chiofueno Lumpur in the presence of a base The compound ( ⁇ 2 ⁇ ) can be produced.
  • Examples of a base that can be used in this reaction include an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, and sodium hydride; and an organic base such as a metal alkoxide.
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, and sodium hydride
  • an organic base such as a metal alkoxide.
  • DMF dimethyl sulfoxide, acetone, methyl ethyl ketone, or the like can be used.
  • the reaction is preferably carried out at 50 to 300 ° C for 5 to 40 hours, particularly preferably at 100 to 200 for 10 to 30 hours.
  • compound (W) can be produced by reacting compound (V) with aceton in a solvent in the presence of a base.
  • Solvents that can be used in this reaction include acetone, ethanol, methanol, and mixtures thereof, and bases include piperidine, morpholine, diisopropylamine, and the like.
  • the reaction is preferably carried out with stirring at 10 to 40 for 10 minutes to 1 hour, particularly 20 to 40 minutes.
  • the compound (W) a compound commercially available from Lancaster can also be used.
  • Solvents that can be used for the reaction of compound (VI) and compound (W) include DMF, dimethyl sulfoxide, and the like, and alkali cyanides include lithium cyanide, sodium cyanide, and the like.
  • Solvents that can be used for the reaction with hydrazine hydrate include ethanol and isopro Panol and the like.
  • the reaction is preferably carried out with stirring at 50 to 100 ° C for 4 to 10 hours, particularly at 70 to 90 ° C for 6 to 8 hours.
  • the dehydrogenation reaction can be performed by air oxidation in a solvent such as chloroform.
  • R 2 is an alkylsulfonyl group
  • compounds wherein R 4 is an alkyl group (1 23): Prepared compounds wherein R 2 is an alkylthio group (1 22), a similar reaction to the preparation of (1 20) the row Ukoto, it is possible to produce the compound (1 23).
  • the compound (DO can be produced by a known method (WO 9925697).
  • the compound (DO is added to a THF solution of lithium diisopropylamide (LDA) at ⁇ 20), and the mixture is reacted at room temperature for 20 minutes. And aryl iodide and reacting at room temperature for 30 minutes to obtain compound (X)
  • Compound (X) can be produced by osmium oxidization of compound (X) .
  • Ri is Harofueniru group, a compound wherein R 4 is a hydrogen atom (1 24) preparation:
  • the intermediate and the target compound obtained in each of the above reactions are subjected to purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatographies, etc. It can be isolated and purified.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without particular purification. It may also be obtained as a solvate of a solvent such as a reaction solvent or a recrystallization solvent, particularly as a hydrate.
  • the salts of the phenylpyridazine derivatives of the present invention include hydrochloride, nitrate, hydrobromide, acetate, sulfate, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, fumarate, succinate, Lactates, sodium salts, potassium salts, magnesium salts, potassium salts, ammonium salts, methyl ammonium salts, dimethyl ammonium salts, trimethyl ammonium salts and the like.
  • phenylpyridazine derivative (I) or a salt thereof according to the present invention has an excellent interleukin-1) 3 production inhibitory action, and is a disease caused by increased interleukin-1 / 3 production, for example, Preventive and therapeutic agents for immune diseases, inflammatory diseases, ischemic diseases, osteoporosis, sepsis, etc., especially rheumatism, immunodeficiency syndrome, arthritis, inflammatory bowel disease, ischemic heart disease, ischemic encephalopathy, ischemic It is useful as a drug for preventing prophylactic treatment of ischemic nephritis, ischemic hepatitis, insulin-dependent diabetes mellitus, atherosclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, leukemia and the like, or as an interleukin-1] 3 production inhibitor.
  • the medicament of the present invention comprises the phenylpyridazine derivative (I) or a salt thereof as an active ingredient
  • the dosage form includes, for example, oral administration or intravenous injection, intramuscular injection, suppository, inhalant, transdermal absorption agent such as tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc. Parenteral administration by eye drops, nasal drops and the like.
  • the active ingredient may be used alone or in combination with other pharmaceutically acceptable excipients, binders, bulking agents, disintegrants, and surfactants.
  • a lubricant, a dispersant, a buffer, a preservative, a flavoring agent, a fragrance, a coating agent, a carrier, a diluent and the like can be used in appropriate combination.
  • the dosage of the medicament of the present invention varies depending on the body weight, age, sex, symptoms, etc. of the patient.
  • the compound represented by the general formula (I) is used in an amount of 0.01 to 1000 mg per day, particularly 0 .: ! It is preferable to administer ⁇ 100 mg orally or parenterally in one or several divided doses.
  • Example 2 As in Example 2, using 200 mg (0.613 mmol) of 3,4-bis (4-methoxyphenyl) -6-chloropyridazine and 2,4-difluorophenol as raw materials, 120 ° After reacting at C for 13 hours, post-treatment was carried out to obtain 136 mg (52.5%) of the title compound as a colorless crystalline powder.
  • IR (KBr) cm 1 1610, 1587, 1574, 1506, 1419, 1394, 1373, 1298, 1251, 1209, 1179.
  • IR (KBr) cm 1 1610, 1526, 1515, 1484, 1393, 1264, 1250, 1203, 1181.
  • IR (film) cm 1 1610, 1520, 1472, 1395, 1371, 1298, 1253, 1205, 1180.
  • Example 2 150 mg (0.495 mmol) of 3,4-bis (4-methoxyphenyl) 16-chloropyridazine and 2,4-dichlorophenol were used as raw materials at 150 ° C. for 15 minutes. After reaction for an hour, post-treatment was carried out to obtain 195.5 mg (93.9%) of the title compound as a colorless crystalline powder.
  • Example 2 As in Example 2, 200.0 mg (0.613 mmol) of 3,4-bis (4-methoxyphenyl) -6-chloropyridazine and 3,4,5-trichlorothiophenol [Ger. Offen. DE-2515699 19751023 (Dow Chemica Co., USA)] as a raw material, and reacted at 100 for 72 hours, followed by post-treatment to obtain 125.3 mg (40.6%) of the title compound as a colorless amorphous.
  • IR (KBr) cm 1 1675, 1608, 1590, 1515, 1488, 1345, 1296, 1250 1181.
  • IR (KBr) cm 1 2228, 1608, 1584, 1513, 1501, 1421, 1394, 1372, 1298, 1254, 1224, 1177.
  • IR (film) cm 1 1609, 1579, 1558, 1521, 1499, 1386, 1337, 1298, 1253, 1177.
  • Example 2 210 mg (0.708 mmol) of 6-chloro-3- (4-methoxyphenyl) -4-phenylpyridazine and 2,3-difluorophenol were used as raw materials at 150 to obtain 20%. After reacting for an hour, post-treatment was carried out to obtain 230.3 mg (83.4%) of the title compound as colorless prism crystals.
  • Example 215 mg (0.725 mmol) of 6-chloro-3- (4-methoxyphenyl) -4-phenylpyridazine and 2,4-difluorophenol were used as raw materials at 150 to obtain 20%. After reaction for an hour, post-treatment was carried out to obtain 169.7 mg (60.0%) of the title compound as colorless needles.
  • 6-chloro-1- (4-methoxyphenyl) _4-phenylphenylpyridazine 200 mg (0.675 mmol) and 2,3,4,5,6-pentafluorophenol were used as starting materials. After reaction at 50 for 48 hours, post-treatment was carried out to obtain 91.2 mg (30.5%) of the title compound as a colorless crystalline powder.
  • IRiKB ⁇ cm 1 1612, 1519, 1399, 1369, 1207, 1178.
  • IR (KBr) cm 1 1603, 1595, 1503, 1385, 1221, 1137, 1109, 843, 828, 784.
  • Mass m / z 330 (M +), 331 (M +), 332 (M +), 333 (M + ), 334 (M + ).
  • IRiKB ⁇ cm 1 1638, 1606, 1505, 1393, 1213, 1140, 1101, 965, 849.
  • Mass m / z 424 (M +), 425 (M +), 426 (M +).
  • IRCKB ⁇ cm 1 1674, 1594, 1475, 1439, 1379, 1336, 1106, 824.
  • IRiKB ⁇ cm 1 3436, 1595, 1489, 1383, 1107, 1091, 833, 825.
  • 6-chloro-41- (4-chlorophenyl) -13- [4- (methylthio) phenyl] pyridazine 150 mg (0.303 mmol) and thiophenol (I19mg) as a raw material, and after a reaction at 150 ° C for 20 hours, post-treatment was carried out to obtain 85.0mg (39.8%) of the title compound as a pale yellow crystalline powder.
  • Example 2 60.0-chloro-4- (4-chlorophenyl) -13- [4- (methylthio) phenyl] pyridazine 230.0 mg (0.662 mmol) and 2,4-difluorophenol were used as raw materials. After reacting for 150 and 20 hours, post-treatment was carried out to obtain 216.2 mg (74.0%) of the title compound as colorless plate crystals.
  • IRCKB ⁇ cm 1 1596, 1506, 1492, 1411, 1389, 1372, 1247, 1212, 1142, 1096.
  • IRiKB ⁇ cm 1 1507, 1493, 1411, 1390, 1316, 1304, 1210, 1154, 1093.
  • IRiKB ⁇ cm 1 1609, 1506, 1391, 1251, 1210, 1178, 1140, 1026.
  • IR (KBr) cm 1 1608, 1510, 1286, 1247, 1067, 897, 831, 747.
  • IRiKB ⁇ cm 1 1610, 1505 , 1391, 1244, 1211, 1062, 897, 829.
  • IR (KBr) cm 1 1610, 1591, 1517, 1402, 1248, 1173, 1023, 830.
  • IR (film) cm 1 3431, 2965, 2936, 2877, 1603, 1521. 1479, 1430, 1264, 1206, 1147, 1130, 1092.
  • Example 2 As in Example 2, starting from 3,4-bis (4-methoxyphenyl) -180 mg (0.551 mmol) of 6-chloropyridazine and N- (n-propyl) -2,4-difluoroaniline Stir at 0 ° C for 12 hours, react at 1070 ° C for 10 hours, and perform post-treatment to obtain 137.5 mg of the title compound as a pale yellowish brown amorphous.
  • IR (KBr) cm 1 1610, 1589, 1510, 1460, 1426, 1297, 1249, 1178.
  • Example 2 140,0 using 3,4-bis (4-methoxyphenyl) -16-cyclopyridazine 150.0 mg (0.459 mmol) and 3,4,5-trimethoxyaniline as raw materials After 5 hours of reaction, post-treatment was performed to obtain 155.0 mg (71.3%) of the title compound as pale yellow crystalline powder.
  • Methanesulfonyl chloride IO I (1.44 mmol) was added to a solution of 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -12H-pyridazine_3_one lllmg (0.36 mmol) in pyridine (3 ml), and the mixture was added at room temperature for 5 days. Stirred. Pyridine was distilled off, and water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Mass m / z 325 (M + -1), 326 (M + ), 327 (M + ), 328 (M + ).
  • Mass m / z 357 (M + -1), 358 (M +), 359 (M +), 360 (M +).
  • 9-Porabicyclo [3.3.1] nonane was added to a solution of 0.58 g (1.7 mmol) of 6-aryl-3,4-bis (4-methoxyphenyl) pyridazine in tetrahydrofuran (3 ml) while cooling in ice water under an argon atmosphere. After 8.7 ml of a 0.5 M tetrahydrofuran solution was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Under ice-cooling, 1 ml of water, 3 ml of 3N sodium hydroxide and 3 ml of 31% hydrogen peroxide were added to the reaction solution, followed by stirring at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the extract was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was allowed to stand at room temperature for 3 days.
  • the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give 0.54 g (88.3%) of the title compound as a pale brown oil.
  • the back-extract was acidified with hydrochloric acid, extracted with chloroform, and the organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue obtained by distilling off the solvent was separated and purified by silica gel column chromatography [cloform form Z methanol (40/1)] to obtain 0.21 g (37.4%) of the title compound as a pale brown oil. .
  • HL-60 cells were cultured in RPMI1640 medium supplemented with 10% fetal bovine serum (FBS) for 4 days.
  • HL-60 cells are centrifuged, the supernatant is removed, the cells are suspended in 3% FBS caro RPMI1640 medium to 1 ⁇ 10 6 cellsZml, and lipopolysaccharide is added to a final concentration of lOgZml.
  • the cells were inoculated in a 24-well plate at each mlZ well.
  • the test compound was added to the wells and cultured for 3 days. Three days later, the amount of interleukin-1 i3 in the culture was measured by ELISA.
  • the IC 5 () value was determined by comparison with the production amount in the absence of the test compound.
  • the results for representative compounds are shown in Table 1.
  • the phenylpyridazine derivative (I) or a salt thereof of the present invention has an excellent interleukin-11i3 production inhibitory action, and is a medicament such as an agent for preventing or treating immune system diseases, inflammatory diseases, ischemic diseases, etc.
  • a medicament such as an agent for preventing or treating immune system diseases, inflammatory diseases, ischemic diseases, etc.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

明細書 フエニルピリダジン誘導体及びこれを含有する医薬 技術分野
本発明は、 優れたインターロイキン一 1 /3産生抑制作用を有し、 免疫疾患、 炎 症性疾患、虚血性疾患等の予防及び治療に有用な新規フエニルピリダジン誘導体、 並びにこれを有効成分とする医薬に関する。 背景技術
多くの疾患、 例えばリウマチ、 関節炎、 骨粗鬆症、 炎症性大腸炎、 免疫不全症 候群、 敗血症、 肝炎、 腎炎、 虚血性疾患、 インスリン依存性糖尿病、 動脈硬化、 パーキンソン病、 アルツハイマー病、 白血病などにおいて、 炎症性サイト力イン であるインタ一ロイキン— 1 ;3の産生亢進が認められる。 このインターロイキン — 1 /3は、 コラーゲナーゼや P L A 2のような炎症に関与すると考えられている 酵素の合成を誘導し、 また動物において関節内注射をするとリウマチ様関節炎に 非常に似た関節破壊をもたらす。 一方、 正常な生体においてインターロイキン一 1 )3は、 インターロイキン— 1レセプ夕一、 可溶性インターロイキン— 1レセプ 夕一、 インターロイキン一 1レセプターアン夕ゴニストによりその活性が制御さ れている。
各種疾患モデルに対し、 それら生体活性抑制物質の遺伝子組換え体、 抗インタ 一ロイキン _ 1 i3抗体及び抗レセプ夕一抗体を用いた研究ならびにノックアウト マウスを用いた研究からインターロイキン一 1 /3が生体内で重要な役割を演じて いることが明らかにされ、 インターロイキン一 1 i3の抑制作用を有する物質はそ れら疾患の治療薬として期待されるようになった。
例えば、 それら多くの疾患のうち、 リウマチの治療に使用されている免疫抑制 剤ゃステロイドがインターロイキン一 1 3の産生を抑制することが報告されてい る。 現在開発中の薬物においても、 例えばベンゾィルプロピオン酸誘導体である KE298 (日本炎症学会 (11回)、 1990年） は免疫調整剤であるが、 インターロイキ ンー 1 /3産生抑制作用も有することが報告されている。 また、 COX- 2選択的阻 害剤と言われる一群の化合物においても、 例えば、 フエノキシスルホンァニリド 誘導体である二メスリド （DE 2333643) や、 フエノキシベンゾピラン誘導体で ある T— 614 (US 4954518)、 また、 デュアルインヒビ夕一 （COX-1/5-LO) で あるテニダップ （ォキシインドール誘導体） においてもインタ一ロイキン _ 1 i3 産生抑制作用が認められる。
しかしながら、 これらの化合物はいずれも、 イン夕一ロイキン— 1 /3産生抑制 作用が主作用ではなく、 本来の作用に比べ低い活性しか有していない。
近年、 イン夕一ロイキン一 1 /3産生抑制作用を目的にした合成研究が増大して いる。 産生抑制剤としては、 炎症シグナルの細胞核への伝達過程および転写翻訳 段階を抑制する化合物群と、 イン夕一ロイキン— 1 )3の前駆体をプロセッシング する酵素 ICEを阻害する化合物群に分類される。 前者の作用を有すると推定され る化合物としては、 SB203580 (特表平 7— 503017号）、 FR167653(Eur. J. Pharm.， 327, 1997, 169-175)、 E _ 5090(EP 376288)、 CGP47969A(Gastroenterology, 1995， 109， 812-818)、ヒドロキシィンドール誘導体 (Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 187-198)、 トリァリルビロール誘導体 (WO 9705878)などが；後者の作用を 有すると推定される化合物としては、 ぺプチド化合物である VE— 13,045 (Cytokine, 8(5)， 1996, 377-386) などが知られている。
しかしながら、 これらの化合物はいずれも、 十分なインターロイキン— 1 )3産 生抑制効果が得られるものではなかった。
一方、 種々の 5， 6—ジフエニルピリダジン誘導体が、 鎮痛 '消炎作用を有する ことが知られている (EUR.J.MED.CHEM., 1979, 14， 53.60)。 しかしながら、 これらの 5 , 6—ジフエニルピリダジン誘導体は、 インターロイキン— 1 /3産生 抑制作用については、 まったく知られていなかった。
また、 最近、 イン夕一ロイキン— 1 i3産生抑制作用を有するピリダジン誘導体 (特開平 7-69894、 W09841511、 WO9910331、 WO9910332、 W09925697
W09944995) としていくつか公開となっているが、 本発明化合物とは化学構造 が異なるものである。
従って、 本発明の目的は、 優れたインターロイキン一 1 3産生抑制作用を有す る化合物及びこれを有効成分とする医薬を提供することにある。 発明の開示
かかる実情において、 本発明者らは鋭意研究を行った結果、 後記一般式 （I ) で表わされるピリダジン誘導体が、 優れたインターロイキン一 1 /3産生抑制作用 を有し、 免疫疾患、 炎症性疾患、 虚血性疾患の予防及び治療用の医薬として有用 であることを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 一般式 （I )
(り
Figure imgf000005_0001
(式中、 Riは置換基を有しても良いフエニル基又は置換基を有しても良いピリジ ル基を示し、 R2は低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフ ィニル基又は低級アルキルスルホ二ル基を示し、 R3は水素原子又は低級アルコキ シ基を示し、 R2及び R3は一緒になつてアルキレンジォキシ基を構成しても良い。
R4は水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 カルポキシ基、 置換基を有しても良い 低級アルキル基、 置換基を有しても良い低級アルケニル基、 置換基を有しても良 い低級アルキルチオ基、 置換基を有しても良い低級アルキルスルフィニル基、 置 換基を有しても良い低級アルキルスルホニル基、 置換基を有しても良い低級アル キルスルホニルォキシ基、 置換基を有しても良い芳香族炭化水素基、 置換基を有 していても良い芳香族複素環式基、 置換基を有しても良いフエノキシ基、 置換基 を有しても良いフエ二ルチオ基、置換基を有しても良いフエニルスルフィニル基、 置換基を有しても良いフエニルスルホニル基、 置換基を有しても良いピリジルォ キシ基、 置換基を有しても良いモルホリノ基、 置換基を有しても良いモルホリノ カルポニル基、 置換基を有しても良いピペリジノカルボニル基、 置換基を有して も良い 1一ピペラジニルカルポニル基又は置換基を有しても良いアミノ基を示し、 nは 0又は 1を示す。
但し、 R4が水素原子又はハロゲン原子の場合、 Riが 4—メトキシフエ二ル基で あり R2がメトキシ基であり、 R3が水素原子であるものを除く。 又 Riが 4 _ (メチ ルスルホニル） フエニル基及び 4 _ (アミノスルホニル） フエニル基であるもの を除く）
で表わされるフエニルピリダジン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、 本発明は、 当該フエニルピリダジン誘導体 ( I ) 又はその塩を有効成分 とする医薬を提供するものである。
また、 本発明は、 当該フエニルピリダジン誘導体 ( I ) 又はその塩を有効成分 とするインターロイキン一 1 )3産生抑制剤を提供するものである。
また、 本発明は、 当該フエニルピリダジン誘導体 （I ) 又はその塩を及び薬学 的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
更に、 本発明は、 当該フエニルピリダジン誘導体 （I ) 又はその塩を投与する ことを特徴とするインターロイキン一 1 /3産生亢進に起因する疾患の処置方法を 提供するものである。
更に、 本発明は、 当該フエニルピリダジン誘導体 （I ) 又はその塩の、 医薬製 造のための使用を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
明細書中に示される低級アルキル基及び低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ 基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルス ルホニルォキシ基の低級アルキル基部分としては、 直鎖、 分岐又は環状の炭素数 1〜6のもの、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n _ブチル基、 イソブチル基、 t _ブチル基、 n—ペンチル基、 2 _メチルプチ ル基、 2 , 2—ジメチルプロピル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 n 一へキシル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 2， 2 _ジメチ ルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基等が挙げられる。 また、 ハロゲン原子と しては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 Riで示される置換基を有しても良いフエニル基及びピリジル 基の置換基としては、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルキル基、 低級アルコキ シ基、 フエ二ルチオ基等が挙げられ、 特にハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 フ ェニルチオ基が好ましい。 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子が好ま しく、 低級アルコキシ基としてはメトキシ基が好ましい。 また、 これら置換基は フエニル基の 4位に置換するのが好ましい。 Riとしては、 ハロゲン原子、 低級ァ ルコキシ基若しくはフエ二ルチオ基が置換しても良いフエニル基又はピリジル基 が好ましく、 特に 4—メトキシフエ二ル基、 4 _ピリジル基、 フエニル基、 4一 フルオロフェニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 4— (フエ二ルチオ） フエニル基 が好ましい。
R2で示される低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィ ニル基及び低級アルキルスルホニル基の低級アルキル基部分としては、 特にメチ ル基が好ましい。 R2としては、 特にメトキシ基、 メチルチオ基、 メチルスルホニ ル基が好ましい。
R3で示される低級アルコキシ基としては、 特にメトキシ基が好ましい。
また、 R2と R3が一緒になつて構成するアルキレンジォキシ基としては、 ェチレ ンジォキシ基が好ましい。
R4で示される置換基を有しても良い低級アルキル基の置換基としては、 ハロゲ ン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 カルポキシ基、 置換基 を有しても良いアミノカルボニル基等が挙げられ、 特にヒドロキシ基、 カルボキ シ基、 置換基を有しても良いアミノカルポニル基が好ましい。 当該アミノカルポ ニル基の置換基としては、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基等が挙げられる。 R4で 示される置換基を有しても良い低級アルケニル基の置換基としては、 ハロゲン原 子、 ァリール基等が挙げられる。 低級アルケニル基としては直鎖、 分岐又は環状 の炭素数 1〜6のものが挙げられ、 特にァリル基が好ましい。 R4で示される置換 基を有しても良い低級アルキルチオ基、 置換基を有しても良い低級アルキルスル フィニル基、 置換基を有しても良い低級アルキルスルホニル基及び置換基を有し ても良い低級アルキルスルホニルォキシ基の置換基としては、芳香族炭化水素基、 例えばフエニル基等が挙げられる。 R4で示される置換基を有しても良い芳香族炭 化水素基又は芳香族複素環式基の置換基としては、 ハロゲン原子、 低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基等が挙げられ、 特にハロ ゲン原子、 低級アルキル基が好ましい。 芳香族炭化水素基としてはフエニル基、 ナフチル基等の炭素数 6〜1 0のものが挙げられ、 特にフエニル基が好ましい。 芳香族複素環式基としては、 窒素含有の 5又は 6員環のものが挙げられ、 特にピ リジル基が好ましい。 R4で示される置換基を有しても良いフェノキシ基の置換基 としては、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基等が挙げられ、 特にハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 低級ァ ルコキシ基が好ましレ^ R4で示される置換基を有しても良いフエ二ルチオ基、 置 換基を有しても良いフエニルスルフィニル基及び置換基を有しても良いフエニル スルホニル基の置換基としては、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基等が挙げられ、 特にハロゲン原子が好まし レ^ R4で示される置換基を有しても良いピリジルォキシ基の置換基としては、 ノ、 ロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 ァミノ 基等が挙げられる。 R4で示される置換基を有しても良いモルホリノ基、 置換基を 有しても良いモルホリノカルボニル基及び置換基を有しても良いピペリジノカル ポニル基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基等が挙げられる。 R4で示される置換基を有しても良いピペラ ジノカルボニル基の置換基としては、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アル コキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基等が挙げられ、 特に低級アルキル基が 好ましい。 R4で示される置換基を有しても良いアミノ基の置換基としては、 低級 アルキル基、 置換基を有しても良いフエニル基、 ベンジル基、 ァシル基等が挙げ られ、 特に低級アルキル基、 置換基を有しても良いフエニル基、 ベンジル基が好 ましい。当該フエニル基の置換基としては、ハロゲン原子、 シァノ基、ニトロ基、 アミノ基、 低級アルコキシ基等が挙げられ、 特にハロゲン原子、 アルコキシ基が 好ましい。
R4としては、 水素原子；ハロゲン原子；シァノ基；カルボキシ基； ヒドロキシ 基、 カルボキシ基、 置換基を有しても良いアミノカルボ二ル基を置換基として有 しても良い低級アルキル基；低級アルケニル基；低級アルキルチオ基；低級アル キルスルホニル基；低級アルキルスルホニルォキシ基； フエニル基；ハロゲン原 子、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルコキシ基を置換基として有しても良いフエノ キシ基；ハロゲン原子を置換基として有しても良いフエ二ルチオ基； ピリジルォ キシ基；モルホリノ基；モルホリノ力ルポニル基；低級アルキル基を置換基とし て有しても良いピペラジノカルポニル基；低級アルキル基、 置換基を有しても良 いフエニル基、 ベンジル基を置換基として有しても良いアミノ基が好ましい。 本発明のフエニルピリダジン誘導体 (I) としては、 一般式 （I) 中、 Riが置 換基を有しても良いフエニル基又はピリジル基を示し、 R2が低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基又は低級アルキルスルホ二ル基を示し、 R3が水素原子又は低 級アルコキシ基を示し、 R2及び R3がー緒になってアルキレンジォキシ基を構成し ても良く、 R4が水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 カルポキシ基、 置換基を有 しても良い低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキルチオ基、 低級アル キルスルホニル基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 置換基を有しても良いァ リール基、 置換基を有しても良いフエノキシ基、 置換基を有しても良いフエニル チォ基、 ピリジルォキシ基、 モルホリノ基、 モルホリノカルポニル基、 置換基を 有しても良いピペラジノカルポニル基又は置換基を有しても良いアミノ基を示し、 nが 0又は 1を示す （但し、 R4が水素原子又はハロゲン原子であって、 Riが 4— メトキシフエ二ル基であり R2がメトキシ基であり、 R3が水素原子であるものを除 く。 又 Riが 4一 （メチルスルホニル） フエニル基及び 4— (アミノスルホニル） フエニル基であるものを除く） ものが好ましい。
本発明のフエニルピリダジン誘導体 （ I ) の好ましい具体例としては、 3， 4 —ビス （4ーメトキシフエ二ル） _6_ (フエノキシ） ピリダジン、 3, 4—ビ ス（4—メトキシフエ二ル）一6— (2， 3—ジフルオロフエノキシ)ピリダジン、 3, 4—ビス （4—メトキシフエニル） 一6— (2, 5—ジフルオロフエノキシ） ピリダジン、 3, 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） —6— (2， 6—ジフルォ ロフエノキシ） ピリダジン、 3, 4_ビス （4—メ卜キシフエニル） 一6— (3，
4—ジフルオロフエノキシ） ピリダジン、 3, 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） —6— (2, 3， 5, 6—テトラフルオロフエノキシ） ピリダジン、 3， 4—ビ ス （4—メトキシフエニル） —6— (2, 3， 4， 5, 6—ペン夕フルオロフェ ノキシ） ピリダジン、 3， 4一ビス （4—メトキシフエニル） —6— （3， 4,
5—トリクロ口フエ二ルチオ） ピリダジン、 3, 4—ビス （4—メトキシフエ二 ル） 一6— （4—メトキシフエノキシ） ピリダジン、 3, 4—ビス （4ーメトキ シフエ二ル） 一 6— (4—ニトロフエノキシ） ピリダジン、 3, 4—ビス （4一 メトキシフエ二ル） 一6— (2—シァノフエノキシ） ピリダジン、 3， 4—ビス
(4—メトキシフエ二ル）一 6— (3—シァノフエノキシ）ピリダジン、 6—（2， 4—ジフルオロフエノキシ） 一3— (4—メトキシフエ二ル） 一 4— (4—ピリ ジル） ピリダジン、 6— (2, 3—ジフルオロフエノキシ） 一3— (4—メトキ シフエニル） 一 4—フエニルピリダジン、 6_ (2, 4—ジフルオロフエノキシ） —3— (4—メトキシフエ二ル） —4一フエニルピリダジン、 3— （4ーメトキ シフエニル） 一 6— (2, 3, 4， 5， 6—ペン夕フルオロフエノキシ） 一4— フエニルピリダジン、 3— (4—メチルチオフエニル） — 6 _フエ二ルチオ一 4 - (4—フエ二ルチオフエニル） ピリダジン、 4一 （4—クロ口フエニル） 一 6 - (2, 4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— [4- (メチルチオ） フエニル] ピ リダジン、 3, 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） 一6—シァノピリダジン、 6 —シァノ— 3— （4—メトキシフエ二ル） 一4—フエニルピリダジンが挙げられ る。
〔製造法〕
本発明のフエニルピリダジン誘導体又はその塩 （ I ) の製造法は特に限定され ず、 ピリダジン誘導体の合成に従来用いられている種々の方法又はその変法を用 いることができる。 例えば、 次の製造法 1〜5の反応工程に従って製造すること ができる。
Figure imgf000012_0001
(式中、 Ri、 R2及び R3は前記と同じ意味を示し、 R5は置換基を有しても良いモル ホリノ基、 置換基を有しても良いピペリジノ基又は置換基を有しても良いピペラ ジノ基等を示す。 R6及び R7はそれぞれ独立に水素原子、 ヒドロキシ基、 低級アル キル基等を示す）
製造法 1中、 原料である化合物 （Π ) 及び（ΙΠ) は、 それぞれ公知の方法 （WO 9925697) により製造することができる。
(1) R4がハロゲン原子である化合物 （I の製造：
化合物 （Π ) に、 溶媒中ハロゲン化剤を反応させることにより、 化合物（1 を 製造することができる。
本反応で使用できる溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 N， N—ジメチルホ ルムアミド （DM F) 等が挙げられる。 ハロゲン化剤としてはォキシ塩ィ匕リン、 チォニルクロリドなどが挙げられる。 反応は、 20〜： 150 で 0.5〜： 10時間、 特に 50 〜130 で 1〜5時間行うのが好ましい。
(2) R4が置換基を有しても良いフエノキシ基である化合物 （1 2)、 置換基を有して も良いフエ二ルチオ基である化合物 （1 3)、 置換基を有しても良いピリジルォキ シ基である化合物（I 4)、置換基を有しても良いモルホリノ基である化合物（I 5) 又は置換基を有しても良いアミノ基である化合物 （1 6) の製造：
化合物 （I i) を溶媒中塩基の存在下、 R4'H (R4'は置換基を有しても良いフエ ノキシ基、 置換基を有しても良いフエ二ルチオ基、 置換基を有しても良いピリジ ルォキシ基、 置換基を有しても良いモルホリノ基又は置換基を有しても良いアミ ノ基を示す） で表わされる化合物と反応させることにより、 化合物 （1 2— 1 6) を製造することができる。
本反応で使用できる塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水素化ナ トリウム等の無機塩基；金属アルコキシド等の有機塩基が挙げられる。 溶媒とし ては、 D M F、 ジメチルスルホキシド、 アセトン、 メチルェチルケトン等を使用 することができる。 反応は、 20〜： 150°Cで：!〜 20時間、 特に 50〜： 130°Cで 2〜： 10時 間行うのが好ましい。
(3) R4が置換基を有しても良いァリール基である化合物 （1 7) の製造：
化合物 （I i) を溶媒に溶解し、 パラジウム系触媒及びァリールマグネシウムブ 口ミドを順に加え、 反応させることにより、 化合物 （1 7) を製造することができ る。
本反応で使用できる溶媒としては、 エーテル、 テトラヒドロフラン （T H F)、 ジメトキシェタン、 ベンゼン、 トルエン等が挙げられる。 パラジウム系触媒とし ては、 塩化パラジウム及びテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム等 が使用できる。 反応は、 20〜： LOOT:で 0.5〜2時間、 特に 40〜80 で 1〜1.5時間攪 拌して行うのが好ましい。
(4) R4がアルキルチオ基である化合物 （1 8) の製造：
化合物 （m) に溶媒中、 水素化ナトリウムの存在下ハロゲン化アルキルを反応 させることにより、 化合物 （1 8) を製造することができる。
本反応で使用できる溶媒としては、 DM F、ジメチルスルホキシド、アセトン、 TH F、 ジォキサン、 メチルェチルケトン等が挙げられる。 反応は 0〜50でで 0.5 〜2時間、 特に 5〜20°Cで 1時間攪拌して行うのが好ましい。
(5) R4がアルキルスルホニル基である化合物 （1 9) の製造：
化合物 （1 8) を溶媒中酸化することにより、 化合物 （1 9) を製造することが できる。
本反応で使用できる酸化剤としては、 四酸化オスミウム一過ヨウ素酸ナトリウ ム、 メタクロル過安息香酸等が挙げられる。 溶媒としては、 クロ口ホルム、 ァセ トン、 ブタノール等の他、 これらの溶媒の混合溶媒等を使用することができる。 反応は、 一 40〜50°Cで 1〜40時間、特に— 10〜20 で 10〜30時間攪拌して行うの が好ましい。
(6) R4がアルキルスルホニルォキシ基である化合物 （1 10) の製造：
化合物（Π )を溶媒中、アルキルスルホニルハライドと反応させることにより、 化合物 （I 10) を製造することができる。
本反応で使用できる溶媒としては、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジン等が挙げら れる。 反応は、 10〜40"Cで:!〜 10日間、 特に 20〜30 で 3〜5日間行うのが好まし い。
(7) R4が水素原子である化合物 （I n) の製造：
化合物 （I i) を溶媒中触媒の存在下、 接触還元することにより化合物 （I n) を製造することができる。
本反応で使用できる溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 TH F、 酢酸ェ チル、 酢酸等が挙げられる。 触媒としては、 10%パラジウム—炭素等を使用する ことができる。 反応は水素気流下、 常温常圧で 1〜： 10時間、 特に 4〜5時間行うの が好ましい。
(8) R4が水素原子でありピリダジン- 1-ォキシドである化合物 （1 12) の製造： 化合物 （I n) を溶媒中過酸化水素水と反応させることにより、 化合物 （I l2) を製造することができる。
本反応で使用できる溶媒としては、 酢酸等が挙げられる。 反応は 20〜80 で 2 〜： 10時間、 特に 40〜6(TCで 4〜6時間行うのが好ましい。
(9) R4がシァノ基である化合物 （1 13) の製造：
化合物 （1 12) に溶媒中、 ァシル化剤及びシアン化アルカリを反応させること ,により、 化合物 （1 13) を製造することができる。
本反応で使用できるシアン化アルカリとしては、 シアン化ナトリウム、 シアン 化力リゥム等が挙げられる。ァシル化剤としては、無水酢酸、ァセチルク口リド、 塩化ベンゾィル等を使用することができる。反応は 10〜40 で 10〜40時間、特に 20〜30°Cで 20〜30時間行うのが好ましい。
(10) R4がカルボキシ基である化合物 （I i4) の製造：
化合物 （I l3) を溶媒中、 無機酸又はアルカリの存在下加水分解することによ り、 化合物 （I l4) を製造することができる。 本反応で使用できる溶媒としては、 水、 エタノール、 メタノール及びこれらの 混合溶媒等が挙げられる。 無機酸としては、 塩酸、 硫酸、 硝酸等が使用できる。 アル力リとしては、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム等が使用できる。反応は、
60〜140°Cで 0.5〜2時間、 特に 80〜120°Cで攪拌して行うのが好ましい。
(11) R4が- COR5である化合物 ( 1 15) の製造：
化合物 （I i4) に縮合剤の存在下、 式 R5H (R5は前記と同じ意味を示す） で表 される化合物を反応させることにより、化合物（I 15)を製造することができる。 本反応で使用できる縮合剤としては、 1 一プロパン燐酸環状無水物 (n=3)の 50%酢酸ェチル溶液等が挙げられる。 溶媒としては、 TH F、 D M F及びこれら の混合溶媒等が使用できる。 反応は 10〜40°Cで 1〜7時間、 特に 20〜30 :で 3〜5 時間攪拌して行うのが好ましい。
(12) R4がアルケニル基である化合物 ( 1 16) の製造 :
化合物 （I i) を溶媒中、 不活性ガス雰囲気中パラジウム系触媒の存在下ァルケ ニルマグネシウムプロミドを反応させることにより、 化合物 （1 16) を製造する ことができる。
本反応で使用できる溶媒としては、 TH F、 ベンゼン、 トルエン等が挙げられ る。 パラジウム系触媒としては、 塩化パラジウム及びテトラキス （トリフエニル ホスフィン） パラジウム等が使用できる。 反応は、 — 20〜40 で 0.5〜4時間、 特 に—10〜： LOt:で 0.5〜1.5時間、更に 20〜30°Cで 1〜3時間攪拌して行うのが好まし い。
(13) R4がヒドロキシアルキル基である化合物 （I n) の製造：
化合物 （l ie) のアルケニル基にハイド口ボーレ一シヨン反応を行うことによ り、 化合物 （I n) を製造することができる。
ハイドロポーレーション反応としては、化合物（ I 16) を溶媒中、不活性ガス、 例えばアルゴンや窒素の雰囲気下、 9_ボラビシクロ [3.3.1]ノナン （9-BBN) 又 はその塩の溶液を加え、 10〜40°Cで 5〜30時間、 好ましくは 20〜30t:で 10〜20 時間攪拌した後、 反応液を氷水冷却しながら水、 アルカリ水溶液、 過酸化水素水 を順次加え、 10〜40°Cで：!〜 4時間、 好ましくは 20〜30 で 1.5〜3時間攪拌する 方法等が挙げられる。
(14) R4がカルボキシアルキル基である化合物 （1 18) の製造：
化合物 （I ) を溶媒中、 酸化剤により酸化反応することにより、 化合物 （I 18) を製造することができる。
本発明で使用できる溶媒としては、 アセトン、 酢酸等が挙げられる。 酸化剤と してはジヨーンズ試薬等が使用できる。 反応は 10〜40 で 4〜： 12時間、 特に 20〜 30 で 6〜： 10時間攪拌して行うのが好ましい。
(15) R4が置換基を有しても良いアミノカルポニル基が置換しているアルキル基で ある化合物 （I 19) の製造：
化合物 （1 18) と式 R6R7NH (R6及び R7は前記と同じ意味を示す） で表される 化合物を、 化合物 （1 15) の製造と同様に反応させることにより、 化合物 （I l9) を製造することができる。
Figure imgf000017_0001
(製造法 2 )
R2が低級アルキルスルホニル基である化合物 （I 2o) の製造：
化合物 （IV) を溶媒中、 酸化することにより、 化合物 （1 20) を製造すること ができる。
本反応は、 化合物 （1 9) の製造と同様の反応を使用することができる。 その他 に、 酸化剤として過酸化水素等、 溶媒として、 酢酸等を使用することもできる。 この場合、 反応は 40〜： 100°Cで 0.5〜6時間、 特に 60〜80でで 2〜4時間攪拌して行 うのが好ましい。
Figure imgf000018_0001
(製造法 3 )
Riがフエ二ルチオフエニル基、 R4がフエ二ルチオ基である化合物（1 21)の製造： Riがハロフエニル基である化合物（ ) を溶媒中、 塩基の存在下にチオフエノ ールと反応させることにより、 化合物 （Ι 2ι) を製造することができる。
本反応に使用できる塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水素化ナ トリウム等の無機塩基；金属アルコキシド等の有機塩基が挙げられる。 溶媒とし ては、 D M F、 ジメチルスルホキシド、 アセトン、 メチルェチルケトン等を使用 することができる。 反応は、 50〜300°Cで 5〜40時間、 特に 100〜200 で 10〜30 時間行うのが好ましい。
(製造法 4 )
Figure imgf000019_0001
製造法 4中、 化合物 （W) は、 化合物 （V) に溶媒中、 塩基の存在下にァセト ンを反応させることにより、 製造することができる。
本反応で使用できる溶媒としては、 アセトン、 エタノール、 メタノール及びこ れらの混合溶媒等が挙げられ、 塩基としては、 ピぺリジン、 モルホリン、 ジイソ プロピルアミン等が挙げられる。 反応は、 10〜40でで 10分〜 1時間、 特に 20〜40 分間攪拌して行なうのが好ましい。 なお、 化合物 （W) は、 Lancasterより市販 されているものを用いることもできる。
(1)R4がアルキル基である化合物 （1 22) の製造：
化合物 （VI) 及び化合物 （W) を溶媒中、 シアン化アルカリの存在下反応させ ることにより化合物 （M) を得、 これに溶媒中、 ヒドラジン一水和物を反応させ た後、 脱水素することにより、 化合物 （1 22) を製造することができる。
化合物 （VI) 及び化合物 （W) の反応に使用できる溶媒としては、 DM F、 ジ メチルスルホキシド等が挙げられ、 シアン化アルカリとしては、 シアン化力リウ ム、 シアン化ナトリウム等が挙げられる。
ヒドラジン水和物との反応に使用できる溶媒としては、 エタノール、 イソプロ パノール等が挙げられる。 反応は 50〜： 100°Cで 4〜： 10時間、 特に 70〜90°Cで 6 〜8時間攪拌して行うのが好ましい。 脱水素反応はクロ口ホルム等の溶媒中、 空 気酸化等によって行うことができる。
(2)R2がアルキルスルホニル基、 R4がアルキル基である化合物 （123) の製造： R2がアルキルチオ基である化合物 （122) に、 （120) の製造と同様の反応を行 うことにより、 化合物 （123) を製造することができる。
(製造法 5)
Figure imgf000020_0001
製造法 5中、 化合物 （DO は公知の方法 （WO 9925697) により製造すること ができる。 化合物 （DO の THF溶液に— 20ででリチウムジイソプロピルアミド (LDA) を加え、 室温にて 20分反応後、 ヨウ化ァリルを加え室温にて 30分反 応させことによって、 化合物 （X) を得ることができる。 化合物 （X) を四酸化 オスミウム酸化することにより、 化合物 （X I) を製造することができる。 (l)Riがハロフエニル基、 R4が水素原子である化合物 （124) の製造：
化合物 （XI) に、 化合物 （122) の製造と同様の反応を行うことにより、 化 合物 （I 24) を製造することができる。
(2) Riがハロフエニル基、 R4が水素原子でありピリダジン- 1-ォキシドである化合 物 （ 1 25) の製造：
化合物 （1 24) に、 化合物 （I l2) の製造と同様の反応を行うことにより、 化合 物 （1 25) を製造することができる。
(3) Riがハロフエニル基、 R4がシァノ基である化合物 （1 26) の製造：
化合物 （1 25) に、 化合物 （I l3) の製造と同様の反応を行うことにより、 化合 物 （I 2G) を製造することができる。
前記の各反応で得られた中間体及び目的化合物は、 有機合成化学で常用される 精製法、 例えば、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフ ィ一等に付して単離、 精製することができる。 また、 中間体においては、 特に精 製することなく次の反応に供することができる。 また、 反応溶媒、 再結晶溶媒な どの溶媒の溶媒和物、 特に水和物として得ることもある。
本発明のフエニルピリダジン誘導体の塩としては、 塩酸塩、 硝酸塩、 臭化水素 酸塩、 酢酸塩、 硫酸塩、 p _トルエンスルホン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 フマ ル酸塩、 コハク酸塩、 乳酸塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 マグネシウム塩、 力 ルシゥム塩、アンモニゥム塩、メチルアンモニゥム塩、ジメチルアンモニゥム塩、 トリメチルアンモニゥム塩等が挙げられる。
このようにして得られる本発明のフエニルピリダジン誘導体 （I ) 又はその塩 は、 優れたインターロイキン— 1 )3産生抑制作用を有し、 インターロイキン— 1 /3産生亢進に起因する疾患、 例えば免疫疾患、 炎症性疾患、 虚血性疾患、 骨粗鬆 症、 敗血症等の予防 ·治療剤、 特に、 リウマチ、 免疫不全症候群、 関節炎、 炎症 性大腸炎、 虚血性心疾患、 虚血性脳障害、 虚血性腎炎、 虚血性肝炎、 インスリン 依存性糖尿病、動 ϋ硬化、パーキンソン病、 アルツハイマー病、 白血病等の予防 ' 治療剤などの医薬あるいはインターロイキン一 1 ]3産生抑制剤として有用である。 本発明の医薬は、 前記フエニルピリダジン誘導体 ( I ) 又はその塩を有効成分 とするものであり、 この投与形態としては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤などによる経口投与又は静脈内注射剤、 筋肉注射剤、 坐剤、 吸 入薬、 経皮吸収剤、 点眼剤、 点鼻剤などによる非経口投与が挙げられる。 またこ のような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、 この有効成分を単独で、 又は他 の薬学的に許容される賦形剤、 結合剤、 増量剤、 崩壊剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 分散剤、 緩衝剤、 保存剤、 矯味剤、 香料、 被膜剤、 担体、 希釈剤等を適宜組み合 わせて用いることができる。
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、 通常成人の場合、 一般式（I ) で表わされる化合物として、 1日 0.01〜： 1000mg、 特に 0.：！〜 lOOmgを、 1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ま しい。 実施例
次に、 実施例を挙げて本発明を更に説明するが、 本発明はこれら実施例に限定 されるものではない。
実施例 1
3， 4 _ビス （4—メトキシフエ二ル） — 6—フエニルピリダジンの製造： 3 , 4 二ビス （ 4 —メ トキシフエ二ル） 一 6 —クロ口ピリダジン [Eur. J.Med. Chem.-Chimica Therapeutica, 14, 53-60(1979)] 309.3mg (0.95 ミリモル） をベンゼン 2mlに溶解し、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パ ラジウム [Pd(Ph3P)4] 90.6mg (0.08ミリモル） およびフエニルマグネシウムブ ロミド （1.0M テトラヒドロフラン溶液） 1.5mlを順に加え、 6 0 °Cにて 7 5分 間撹拌した。 反応溶液に水—塩化メチレンを加えた後、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリ力 ゲルカラムクロマトグラフィー [シリカゲル 10g, へキサンノ酢酸ェチル （2/1) ] で分離精製し、淡黄色アモルファスとして標題化合物 129mg (36.9%) を得た。
Figure imgf000023_0001
3.83(3H, s)， 3.84(3H, s)， 6.86(2H, d, J=9.04 Hz), 6.90(2H, d, J=9.04 Hz), 7.22(2H, d, J=9.04 Hz), 7.45-7.55(5H, m), 7.79(1H, s)， 8.15-8.20(2H, m).
IR (film) cm 1： 1609， 1514. 1392， 1252, 1178.
実施例 2
3 , 4—ビス （4 -メトキシフエニル） _ 6 _ ( 2 , 4—ジフルオロフェニルチ ォ） ピリダジンの製造：
3 , 4—ビス （4 -メトキシフエニル） _ 6 _クロ口ピリダジン 440mg (1.35 ミリモル）を N, N—ジメチルホルムアミド 5mlに溶解し、炭酸カリウム 400mg (2.90ミリモル）及び 2， 4—ジフルォロチオフエノール 300mg (2.05ミリモル） を順に加え、 8 0 °Cにて 7時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮したのち残渣をクロ 口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得 られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン Z 酢酸ェチル （8/1) )で分離精製し、 得られた結晶をクロ口ホルム一エーテル一へ キサンから再結晶し、 無色針状晶 219.7mg (37.4%) を得た。
融点： 112.0- 113.0°C
Ή-匪 R(CDC13) δ ：
3.80(3H， s), 3.8K3H, s)， 6·80(2Η， d, J=8.79 Hz), 6.83(2H, d, J=8.79 Hz), 6.95-7.02(3H, m)， 7.08(2H, d， J=8.79 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.79 Hz), 7.70(1H, ddd, J=1.71， 6.35, 8.79 Hz).
IR (KBr) cm-i： 1608, 1509, 1487, 1387, 1297, 1251， 1178.
実施例 3
3， 4—ビス （4 -メトキシフエニル） — 6— (フエノキシ） ピリダジンの製造： 実施例 2と同様に、 3， 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） —6—クロ口ピリ ダジン 160mg (0.490ミリモル） とフエノールを原料として、 1 2 0 °Cにて 2 2 時間反応後、 後処理を行い、 無色針状晶として標題化合物 133.1mg (70.7%) を 得た。
融点： 198.8- 199.5°C (酢酸ェチルーへキサン）
!H-NMRiCDCls) δ ：
3.81(3H, s), 3.83(3H， s), 6·81(2Η, d, J=9.04 Hz), 6.85(2H, d, J=8.79 Hz), 7.09(1H, s), 7.15(2H, d, J=8.79 Hz), 7.21-7.3l(3H, m), 7.34(2H, d， J=9.04 Hz), 7.35-7.46(2H, m).
IR (KBr) cm 1： 1608, 1512, 1489， 1419, 1397, 1251, 1216, 1174.
実施例 4
3 , 4—ビス （4 -メトキシフエ二ル） 一 6— (フエ二ルチオ） ピリダジンの製 造：
実施例 2と同様に、 3， 4 _ビス （4ーメトキシフエ二ル） 一 6—クロ口ピリ ダジン 352.5mg (1.08ミリモル） とチオフエノ一ルを原料として、 1 0 0 にて 7時間反応後、後処理を行い、無色結晶性粉末として標題化合物 55.8mg (12.9%) を得た。
融点： 176.9- 177.8°C (クロ口ホルム—エーテル）
iH-NMR(CDCl3) δ ：
3.79(3H, s), 3.80(3H, s), 6.80(2H, d, J=8.79 Hz), 6.8l(2H, d, J=8.79 Hz), 7.00(2H, d, J=8.79 Hz), 7.02 (1H, s), 7·34(2Η, d, J=8.79 Hz), 7.42-7.46 (3H, m), 7.65-7.69(2H, m).
IR (KBr) cm 1： 1607, 1508, 1387, 1219, 1174.
実施例 5
3 , 4 _ビス （4—メトキシフエニル） — 6— ( 2 , 3—ジフルオロフエノキ シ） ピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 3， 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） 一 6—クロ口ピリ ダジン 180mg (0.551ミリモル）と 2 , 3—ジフルオロフェノールを原料として、 1 5 O :にて 1 9時間反応後、 後処理を行い、 無色結晶性粉末として標題化合物 208.3mg (90.0%) を得た。
融点： 157.5-159.0 （クロ口ホルム—へキサン）
!H-NMRiCDCls) δ ：
3.80(3H, s), 3.83(3H, s), 6·81(2Η， d， J=8.79 Hz), 6.88(2H, d, J=8.79 Hz), 7.07-7.17(3H, m)， 7.18(lH, d, J=8.79 Hz), 7.22(1H, s), 7.34(2H, d, J=8.79 Hz). IR (KBr) cm 1： 1609， 1513, 1478, 1420， 1396, 1372, 1295, 1251, 1201, 1176. 実施例 6
3， 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） 一 6— ( 2 , 4—ジフルオロフエノキ シ） ピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 3， 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） —6—クロ口ピリ ダジン 200mg (0.613 ミリモル） と 2， 4—ジフルオロフエノ一ルを原料とし て、 1 2 0 °Cにて 1 3時間反応後、 後処理を行い、 無色結晶性粉末として標題化 合物 136mg (52.5%) を得た。
融点： 141.7-142.5で （エーテル—へキサン）
!H-NMRiCDCls) δ ：
3.80(3H, s), 3.83(3H, s)， 6.80(2H, d, J=8.79 Hz), 6.87(2H, d, J=8.79 Hz), 6.90-7.02(2H, m), 7.17(2H, d, J=8.79 Hz), 7.19 (1H， s), 7.32 (1H, m)， 7.33(2H, d, J=8.79 Hz).
IR (KBr) cm 1： 1610, 1506, 1395, 1299, 1249, 1208, 1179.
実施例 7
3， 4一ビス （4ーメトキシフエ二ル） 一 6— （2 , 5—ジフルオロフエノキ シ） ピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 3 , 4 _ビス （4—メトキシフエ二ル） —6—クロ口ピリ ダジン 200mg (0.613ミリモル）と 2 , 5—ジフルオロフエノ一ルを原料として、 1 5 0 にて2 4時間反応後、 後処理を行い、 無色結晶性粉末として標題化合物 235.5mg (91.5%) を得た。 融点： 174.4-175.2°C (クロ口ホルム—へキサン）
!H-NMRiCDCla) δ ：
3.80(3H, s), 3.83(3H, s), 6.8l(2H, d, J=8.79 Hz), 6.87(2H， d, J=8.79 Hz), 6.94(1H, m), 7.09-7.17 (2H, m), 7.18(2H, d, J=8.79 Hz), 7.20(1H， s)， 7.34(2H, d, J=8.79 Hz).
IR (KBr) cm 1： 1608， 1507, 1419， 1398, 1372, 1301, 1250, 1209, 1173.
実施例 8
3， 4—ビス （4—メトキシフエニル） 一 6 _ ( 2 , 6—ジフルオロフエノキ シ） ピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 3 , 4 _ビス （4ーメトキシフエ二ル） —6—クロ口ピリ ダジン 200mg (0.613ミリモリレ）と 2 , 6—ジフルオロフエノ一ルを原料として、 1 5 0 Cにて 7 2時間反応後、 後処理を行い、 無色結晶性粉末として標題化合物 lOl.Omg (39.3%) を得た。
融点： 204.7-206.4 （クロ口ホルム—へキサン）
1H-匪 R(CDC13) δ ：
3.80(3H, s), 3.83(3H, s), 6.80(2H, d, J=8.79 Hz), 6.87(2H, d， J=8.79 Hz), 7.03(2H, t, J=7.57 Hz), 7.18 (1H, m), 7.19(2H， d, J=8.79 Hz), 7.27(1H， s)， 7.33(2H, d, J=8.79 Hz).
IR (KBr) cm 1： 1609, 1513， 1499, 1479, 1394， 1295, 1251, 1221, 1178.
実施例 9
3 , 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） 一 6— （3， 4—ジフルオロフエノキ シ） ピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 3， 4—ビス （4ーメトキシフエ二ル） _ 6 _クロ口ピリ ダジン 150mg (0.459ミリモル）と 3， 4—ジフルオロフェノールを原料として、 1 5 0 °Cにて 1 4時間反応後、 後処理を行い、 淡黄色アモルファスとして標題化 合物 190.2mg (99.1%) を得た。 iH-NMR(CDCl3) δ ：
3.81(3H， s)， 3.83(3H, s)， 6.8l(2H, d, J=8.79 Hz), 6.86(2H, d, J=8.79 Hz), 7.05 (1H， m), 7.11-7.23(5H, m)， 7.33(2H, d, J=8.79 Hz).
IR (KBr) cm 1： 1610, 1587, 1574, 1506, 1419, 1394, 1373, 1298, 1251, 1209, 1179.
実施例 1 o
3， 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） 一 6— ( 3 , 5—ジフルオロフエノキ シ） ピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 3， 4一ビス （4—メトキシフエ二ル） _ 6 _クロ口ピリ ダジン 250mg (0.766ミリモル）と 3 , 5—ジフルオロフェノールを原料として、 1 5 0 °Cにて 6時間反応後、 後処理を行い、 無色針状晶として標題化合物 315.0mg (98.0%) を得た。
融点： 135.1-137.5°C (酢酸ェチル—ェ一テル—へキサン）
iH-NMR(CDCl3) δ ：
3.8Κ3Η, s)， 3·83(3Η, s)， 6.70(1H, tt, J=1.20， 9.03 Hz), 6.80"6.90(6H, m), 7.15(1H, s), 7.16(2H, d, J=8.79 Hz), 7.35(2H, d, J=8.79 Hz).
IR (KBr) cm 1： 1609， 1514, 1466, 1394, 1373, 1253, 1212， 1182.
実施例 1 1
3 , 4—ビス （4—メトキシフエニル） 一 6— ( 2 , 3 , 5 , 6—テトラフル オロフエノキシ） ピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 3 , 4—ビス （4—メトキシフエニル） —6—クロ口ピリ ダジン 200.0mg (0.613ミリモル） と 2 , 3 , 5， 6—テトラフルオロフエノー ルを原料として、 1 5 0 °Cにて 1 2時間反応後、 後処理を行い、 無色結晶性粉末 として標題化合物 105.7mg (37.8%) を得た。
融点： 172.5-174.5°C (へキサン）
iH-NMR(CDCl3) δ ： 3.8K3H, s), 3.84(3H, s), 6.82(2H, d, J=8.79 Hz), 6.88(2H, d, J=8.79 Hz), 7.03(1H, tt, J=7.08, 10.01 Hz), 7.19(2H, d, J=8.79 Hz), 7.31(1H， s)， 7.34(2H, d, J=8.79 Hz).
IR (KBr) cm 1： 1610， 1526, 1515, 1484, 1393, 1264, 1250, 1203， 1181.
実施例 1 2
3 , 4—ビス （4ーメトキシフエ二ル） 一 6— ( 2 , 3 , 4 , 5 , 6—ペン夕 フルオロフエノキシ） ピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 3， 4 _ビス （4—メトキシフエニル） —6—クロ口ピリ ダジン 200mg (0.613ミリモル） と 2， 3 , 4 , 5 , 6—ペン夕フルオロフエノ —ルを原料として、 1 5 0でにて 2 4時間反応後、 後処理を行い、 無色ァモルフ ァスとして標題化合物 175.6mg (60.5%) を得た。
Figure imgf000028_0001
3.81(3H, s)， 3.84(3H, s)， 6.82(2H, d, J=8.79 Hz), 6.88(2H, d, J=8.79 Hz), 7.19(2H, d， J=8.79 Hz), 7.31 (1H， s), 7.33(2H, d， J=8.79 Hz).
IR (film) cm 1： 1610, 1520, 1472, 1395, 1371, 1298, 1253, 1205, 1180.
実施例 1 3
3 , 4 _ビス （4ーメトキシフエ二ル） 一 6— ( 2 , 4ージクロロフエノキシ） ピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 3， 4—ビス（4 -メトキシフエ二ル） 一 6 _クロロピリダ ジン 150mg (0.495 ミリモル） と 2， 4—ジクロロフエノ一ルを原料として、 1 5 0 °Cにて 1 5時間反応後、 後処理を行い、 無色結晶性粉末として標題化合物 195.5mg (93.9%) を得た。
融点： 152.2-152.8 （酢酸ェチルーへキサン）
·匪 R(CDC13) δ ：
3.80(3H, s), 3.83(3H, s), 6.80(2H, d, J=8.79 Hz), 6.87(2H, d, J=8.79 Hz), 7.18(2H, d, J=8.79 Hz), 7.20(lH, s), 7.29-7.33(2H, m), 7.34(2H, d， J=8.79 Hz), 7.51(1H, d, J=1.71 Hz).
IR (KBr) cm 1： 1608, 1513， 1473, 1420, 1394, 1372, 1255, 1231, 1179.
実施例 1 4
3， 4一ビス （4—メトキシフエ二ル） 一 6— ( 3 , 4 , 5—トリクロ口フエ 二ルチオ） ピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 3， 4一ビス （4—メトキシフエ二ル） —6—クロ口ピリ ダジン 200.0mg (0.613 ミリモル）と 3， 4， 5—トリクロロチォフエノール [Ger. Offen. DE-2515699 19751023(Dow Chemica Co.， USA)] を原料として、 1 0 0でにて 7 2時間反応後、 後処理を行い、 無色アモルファスとして標題化合物 125.3mg (40.6%) を得た。
Ή-画 R(CDC13) δ ：
3.79(3H, s), 3.81(3H, s), 6.8l(2H, d, J=8.79 Hz), 6.84(2H， d, J=8.79 Hz), 7.10(2H, d, J=8.79 Hz), 7.27(lH, s), 7.36(2H, d, J=8.79 Hz), 7.68(2H, s).
IR (film) cm-i： 1608， 1510, 1385, 1298, 1252, 1179.
実施例 1 5
3， 4 _ビス （4—メトキシフエ二ル） _ 6— （4—メトキシフエノキシ） ピ リダジンの製造：
実施例 2と同様に、 3 , 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） —6—クロ口ピリ ダジン 150mg (0.495ミリモル） と 4—メトキシフエノールを原料として、 1 5 O t:にて 2 4時間反応後、 後処理を行い、 無色プリズム晶として標題化合物 180.1mg (94.7 %) を得た。
融点： 146.7-148.2°C (酢酸ェチルーエーテル—へキサン）
iH-NMR(CDCl3) δ ：
3.80(3H, s), 3.82(3H, s), 3.83(3H， s), 6.80(2H, d, J=9.03 Hz), 6.85(2H, d, J=9.03 Hz), 6.94(2H, d, J=9.03 Hz), 7.05(lH, s), 7.13(2H， d， J=9.03 Hz), 7.20 (2H, d， J=9.03 Hz), 7.33(2H, d, J=9.03 Hz). IR (KBr) cm 1： 1610, 1512, 1504, 1396, 1252, 1219, 1180.
実施例 1 6
3， 4—ビス （4ーメトキシフエエル） 一 6— ( 3—ニトロフエノキシ） ピリ ダジンの製造：
実施例 2と同様に、 3， 4 _ビス （4ーメトキシフエ二ル） 一 6—クロ口ピリ ダジン 106.9mg (0.327 ミリモル） と 3—ニトロフエノールを原料として、 1 5 0 1：にて 1 7時間反応後、 後処理を行い、 淡黄色プリズム晶として標題化合物 140.4mg (99.9 % ) を得た。
融点： 172.2-174.0°C (酢酸ェチルーエーテル—へキサン）
Ή-画 R(CDC13) δ ：
3.8Κ3Η, s), 3.84(3H, s), 6.82(2H, d, J=8.79 Hz), 6.89(2H, d， J=8.79 Hz),
7.18(2H, d, J=8.79 Hz), 7.2l(lH, s), 7.34 (2H, d, J=8.79 Hz), 7.60(lH, dd，
J=7.82, 8.30 Hz), 7.67(1H, ddd, J=1.22, 2.20, 8.30 Hz), 8.12(1H, ddd, J=1.22，
1.95， 7.82 Hz), 8.17(lH, dd, J=1.95, 2.20 Hz).
IR (KBr) cm 1： 1610, 1528, 1514, 1395, 1347, 1253, 1227, 1178
実施例 1 7
3 , 4一ビス （4—メトキシフエ二ル） 一 6— ( 4—二トロフエノキシ） ピリ ダジンの製造：
実施例 2と同様に、 3， 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） _ 6—クロ口ピリ ダジン 150mg (0.495 ミリモル） と 4 _ニトロフエノールを原料として、 1 5 0 °Cにて 1 5時間反応後、 後処理を行い、 淡黄色結晶性粉末として標題化合物 146. lmg (74.1 % ) を得た。
融点： 197.7-201.1°C (酢酸ェチルーへキサン)
iH-NMR(CDCl3) δ ：
3.81(3H, s), 3·83(3Η, s), 6.8l(2H, d, J=8.79 Hz), 6.85(2H, d， J=8.79 Hz)7.03(lH, s), 7.11(2H, d, J=8.79 Hz), 7.19(2H, d, J二 8.79 Hz), 8.09(2H, d, J=9.04 Hz), 8.34(2H, d， J=9.04 Hz).
IR (KBr) cm 1： 1675, 1608, 1590, 1515， 1488, 1345， 1296, 1250 1181.
実施例 1 8
3 , 4—ビス （4ーメトキシフエ二ル） 一 6— ( 2—シァノフエノキシ） ピリ ダジンの製造：
実施例 2と同様に、 3 , 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） 一 6—クロ口ピリ ダジン llOmg (0.337ミリモル）と 2—シァノフエノールを原料として、 1 5 01： にて 2 4時間反応後、 後処理を行い、 淡黄色アモルファスとして標題化合物 121.4mg (88.1%) を得た。
融点： 197.7-201.1°C (酢酸ェチル—へキサン）
Ή-匪 R(CDC13) δ ：
3.8Κ3Η, s), 3.84(3H, s), 6.82(2H, d, J=8.79 Hz), 6.88(2H, d， J=8.79 Hz),
7.19(2H, d, J=8.79Hz), 7.29(lH, s), 7.34(2H, d, J=8.79 Hz), 7.35(lH, ddd,
J=1.71, 7.51, 8.79 Hz), 7.54(lH, dd, J=0.98, 8.79 Hz), 7.67(1H, ddd, J=1.22,
7.51, 8.79 Hz), 7.73(lH, dd, J=1.22, 7.32 Hz).
IR (KBr) cm 1： 3233, 1609, 1514, 1486, 1395, 1252, 1235, 1179.
実施例 1 9
3， 4 _ビス （4—メトキシフエ二ル） 一 6— ( 3—シァノフエノキシ） ピリ ダジンの製造：
実施例 2と同様に、 3 , 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） _ 6 _クロ口ピリ ダジン 175mg (0.536ミリモル）と 3—シァノフエノールを原料として、 1 5 0 °C にて 1 9時間反応後、 後処理を行い、 無色プリズム晶として標題化合物 165mg
(75.2%) を得た。
融点： 169.9-172.7°C (酢酸ェチルーエーテル一へキサン）
!H-NMRiCDCla) δ
3.81(3H, s), 3.83(3H, s), 6.82(2H, d, J=8.79 Hz), 6.88(2H, d, J=8.79 Hz), 7.17(2H, d, J=8.79 Hz), 7.18(1H, s)， 7.34(2H, d, J=8.79 Hz), 7.52.7.61 (4H, m). IR (KBr) cm 1： 2236, 1608, 1514, 1391， 1255, 1242, 1179.
実施例 2 0
3 , 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） 一 6— ( 4—シァノフエノキシ） ピリ ダジンの製造：
実施例 2と同様に、 3 , 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） 一 6—クロ口ピリ ダジン 150mg (0.459ミリモル）と 4 _シァノフエノールを原料として、 1 5 0 : にて 1 3時間反応後、 後処理を行い、 淡黄色結晶性粉末として標題化合物 108.0mg (57.5%) を得た。
融点： 167.3-170.5 （酢酸ェチル—へキサン）
!H-NMRiCDC ) δ ：
3.81(3H， s)， 3.83(3H， s)， 6.83(2H, d, J=8.79 Hz), 6.89(2H, d， J=8.79 Hz), 7.17(2H, d, J=8.79 Hz), 7.19(1H, s), 7.35(2H, d, J=8.79 Hz), 7.42(2H, d, J=8.55 Hz), 7.73(2H, d, J=8.55 Hz).
IR (KBr) cm 1： 2228, 1608, 1584, 1513, 1501, 1421, 1394, 1372， 1298, 1254， 1224, 1177.
実施例 2 1
3， 4 _ビス （4—メトキシフエ二ル） _ 6 _ ( 4—ピリジルォキシ） ピリダ ジンの製造：
実施例 2と同様に、 3， 4 _ビス （4—メトキシフエニル） 一 6—クロ口ピリ ダジン 200mg (0.613ミリモル） と 4—ヒドロキシピリジンを原料として、 1 5 O :にて 2 2時間反応後、 後処理を行い、 淡黄色結晶性粉末として標題化合物 201.6mg (85.2%) を得た。
融点： 186.8-188.8°C (へキサン）
-匪 R(CDC13) δ ：
3.84(3H, s), 3.85(3H, s). 6.58(2H, d, J=8.06 Hz), 6.87(2H, d, J=8.79 Hz), 6.90(2H, d, J=8.79 Hz), 7.20(2H, d, J=8.79 Hz), 7.42(2H, d, J=8.79 Hz),
7.49(1H, s), 8.31(2H, d, J=8.06 Hz).
IR (KBr) cm1： 1637, 1609, 1567, 1514, 1254, 1190.
実施例 2 2
6—クロ口一 3— (4—メトキシフエ二ル） — 4— (4—ピリジル） ピリダジ ンの製造：
6 - (4ーメトキシフエ二ル） — 5— (4—ピリジル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オン [W09925697] 3.00g(10.8ミリモル）にォキシ塩化リン 100mlを加え、 9 0°Cにて 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に水を加えて 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 抽出液を減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルーェ一テ ルから結晶化し、融点 186.2-188.9°Cの淡黄色プリズム晶として標題化合物 2.88g
(90.0%) を得た。
iH NMR(CDCl3) δ：
3·82(3Η, s), 6.85(2H, d, J=8.55 Hz), 7.15(2H, d, J=6.10 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.55 Hz), 7.49(1H, s)， 8.64(2H, d， J=6.10 Hz).
IR(KBr) cm1： 1608, 1579, 1562, 1520, 1387, 1254, 1182.
実施例 2 3
6 - (2, 4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— (4—メトキシフエニル） 一 4 - (4—ピリジル） ピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 6—クロ口— 3— (4—メトキシフエ二ル） — 4— (4— ピリジル） ピリダジン 150mg (0.504ミリモル） と 2, 4—ジフルオロフエノー ルを原料として、 1 5 0°Cにて 2 5時間反応後、 後処理を行い、 淡黄色ァモルフ ァスとして標題化合物 157.0mg (79.6%) を得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ ：
3.80(3H, s)， 6.8K2H, d， J=8.78 Hz), 6.91·7.03(2Η, m), 7.18(2H, d, J=6.11 Hz), 7.24(1H, s)， 7.28(2H, d, J=8.78 Hz), 7.29(1H, m), 8.64(2H, d， J=6.11 Hz). nKfiln cm 1 :1610, 1586, 1506,1399, 1374, 1250,1212,1178.
実施例 2 4
6—クロ口— 3—（4ーメトキシフエニル）一 4一フエニルピリダジンの製造： 6 - ( 4—メトキシフエ二ル） 一 5—フエニル一 2 H—ピリダジン— 3—オン [W09925697] 2.76g (9.60ミリモル） とォキシ塩化リン 2.8mlをベンゼン溶液 中 9 0 °Cにて 5時間撹拌した。 反応液を実施例 2 2と同様に処理し、 淡黄褐色油 状物として標題化合物 1.83g (64.3%) を得た。
-匪 R(CDC13) δ ：
3.86(3H, s), 6.82(2H, d， J=8.79 Hz), 7.19.7.22(2H， m), 7·33.7.39(5Η， m)， 7.48(1H, s).
IR (film) cm 1： 1609, 1579， 1558, 1521, 1499, 1386, 1337, 1298, 1253, 1177. 実施例 2 5
6 - ( 2 , 3—ジフルオロフエノキシ)一 3— （4—メトキシフエ二ル） 一4— フエニルピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 6—クロ口一 3— ( 4—メトキシフエ二ル） —4—フエ二 ルピリダジン 210mg (0.708ミリモル） と 2， 3—ジフルオロフェノールを原料 として、 1 5 0 にて 2 0時間反応後、 後処理を行い、 無色プリズム晶として標 題化合物 230.3mg (83.4%) を得た。
融点： 155.2-156.6t： (酢酸ェチル—へキサン）
!H-NMRiCDCla) δ ：
3.79 (3Η, s), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04-7.18 (3H, m), 7.21-7.42 (8H, m). IR(KBr)cm i： 1608, 1508, 1478, 1399, 1371, 1362, 1255, 1224, 1207, 1182, 1033, 1014, 849.
Mass m / z : 390(M+).
実施例 2 6 6— (2, 4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— （4ーメトキシフエ二ル） — 4 一フエニルピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 6—クロ口— 3— (4—メトキシフエ二ル） — 4—フエ二 ルピリダジン 215mg (0.725ミリモル） と 2, 4—ジフルオロフェノールを原料 として、 1 5 0 にて 2 0時間反応後、 後処理を行い、 無色針状晶として標題化 合物 169.7mg (60.0%) を得た。
融点： 169.0-169.9°C (酢酸ェチルーへキサン）
Ή-匪 R(CDC13) δ ：
3.79(3H, s), 6.78(2H, d, J=8.79 Hz), 6.88·7·03(2Η, m), 7.19.7.42(9H， m). IR (KBr) cm-i： 1508， 1396, 1249, 1213.
Mass m/z : 390(M+).
実施例 2 7
3 - (4—メトキシフエ二ル） _ 6— (2, 3， 4, 5， 6—ペン夕フルォロ フエノキシ） _ 4一フエニルピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 6-クロ口一 3— (4—メトキシフエ二ル） _4 _フエニル ピリダジン 200mg (0.675ミリモル） と 2, 3, 4， 5, 6—ペン夕フルオロフ ェノールを原料として、 1 5 0 にて 48時間反応後、 後処理を行い、 無色結晶 性粉末として標題化合物 91.2mg (30.5%) を得た。
融点： 133.l-133.9t (酢酸ェチルーへキサン）
iH NMR(CDCl3) δ ：
3.78(3H, s), 6.79(2H, d, J=8.79 Hz), 7.24-7.40(8H, m).
IRiKB^cm1：1612, 1519, 1399, 1369, 1207, 1178.
実施例 2 8
6—クロ口— 4 _ (4—フルオロフェニル） 一 3 _ [4— (メチルチオ） フエ ニル] ピリダジンの製造：
5 - (4—フルオロフェニル） — 6— [4— (メチルチオ） フエニル] _ 2H 一ピリダジン一 3—オン 510mg (1.633ミリモル） [W09925697] とォキシ塩ィ匕 リン 8mlを 1 0 0 °Cにて 2時間撹拌した。反応液を実施例 2 2と同様に処理を行 レ 得られた黄色結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶を行い、 淡黄色針状晶 として標題化合物 367mg (69.2%) を得た。
融点： 130.9-131.4°C
!H-NMRiCDCla) δ ：
2.49(3H,s), 7.06(2H,t, J=8.67Hz), 7·15·7.22(4Η, m), 7.32(2H, d, J=8.55 Hz), 7.49(1H, s).
IR(KBr)cm 1 :1603, 1595, 1503, 1385, 1221, 1137, 1109, 843, 828, 784.
Mass m / z： 330(M+)， 331(M+), 332(M+)， 333(M+), 334(M+).
実施例 2 9
6— ( 2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4— ( 4一フルオロフェニル） _ 3 一 [ 4一 （メチルチオ） フエニル] ピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 6—クロロー 4一 （4—フルオロフェニル） —3— [ 4 - (メチルチオ） フエニル] ピリダジン 198mg (0.599ミリモル） と 2， 4—ジフ ルオロフエノ一ルを原料として、 1 5 0 にて 2 0時間反応後、 後処理を行い、 淡黄色結晶として標題化合物 197mg (77.4%) を得た。
融点： 140.6-143.4 （アセトン一水）
Ή-匪 R(CDC13) (5 ：
2.47(3H， s), 6.58-7·33(12Η, m).
IRiKB^cm 1 :1638, 1606, 1505， 1393， 1213, 1140, 1101, 965, 849.
Mass m / z : 424(M+)， 425(M+), 426(M+).
実施例 3 0
3 - [ 4一 （メチルチオ） フエニル] —6—フエ二ルチオ— 4— [ 4 - (フエ 二ルチオ） フエニル] ピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 6 _クロ口— 4— ( 4—フルオロフェニル） —3— [ 4 - (メチルチオ） フエニル] ピリダジン 198mg (0.599ミリモル） とチオフエノー ル 165mg (1.5ミリモル） を原料として、 150°Cにて 20時間反応後、 後処理 を行い、 黄色油状物として標題化合物 217mg (73.1%) を得た。
!H-NMRiCDCls) <5 ：
2.47(3H, s)， 6.95-7.02(3H,m), 7.10·7·16(4Η, m), 7.29·7.46(10Η， m), 7.65- 7.68 (2H,m).
IRCKB^cm1 :1674, 1594, 1475, 1439, 1379, 1336, 1106, 824.
Mass m/z： 494(M+), 496(M+).
実施例 31
6—クロロー 4_ (4_クロ口フエニル） ー3— [4- (メチルチオ） フエ二 ル] ピリダジンの製造：
5- (4—クロ口フエニル） —6— [4- (メチルチオ） フエニル] — 2H— ピリダジン— 3—オン [WO9925697] 700mgを原料とし、 実施例 22と同様に lOOt:で 2時間反応させて、 標題化合物を収率 93.4%で得た。
無色針状晶 （ジクロロメタン—へキサン）
融点： 145.0-145.8t：
Ή-匪 R(CDC13) δ ：
2.49 (3H， s), 7.16 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (2H， d, J=8.3 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.3
Hz), 7.34 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.48 (1H, s).
IRiKB^cm1： 3436, 1595， 1489, 1383, 1107, 1091, 833, 825.
Mass m/z : 346(M+), 348(M+).
実施例 32
3- [4- (メチルチオ） フエニル] —6—フエ二ルチオ一 4— [4— (フエ 二ルチオ） フエニル] ピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 6—クロ口— 4一 （4—クロ口フエニル） 一3— [4- (メ チルチオ） フエニル] ピリダジン 150mg (0.303ミリモル） とチォフエノール (I19mg) を原料とし、 1 5 0 °Cで 2 0時間反応後、 後処理を行い、 淡黄色結晶 性粉末として標題化合物 85.0mg (39.8%) を得た。
淡黄色結晶性粉末
融点： 53.3-56.2°C (エーテル—へキサン）
-画 R(CDC13) δ ：
2.48 (3Η, s), 6.98 (2Η, d, J=8.8 Hz), 7.02 (1H， s), 7.12 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.14
(2H, d, J=8.5 Hz), 7.28-7.58 (10H, m), 7.65-7.69 (2H, m).
IR(KBr)cm i： 1594, 1489， 1475, 1439, 1379, 1336, 1106, 1083, 824, 748, 691.
Mass m / z： 494(M+), 496(M+).
実施例 3 3
4 - ( 4—クロ口フエニル） 一 6— ( 2， 4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— [ 4— (メチルチオ） フエニル] ピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 6—クロロー 4— ( 4一クロ口フエニル） 一 3— [ 4— (メ チルチオ） フエニル] ピリダジン 230.0mg (0.662ミリモル） と 2 , 4—ジフル オロフェノールを原料として、 1 5 0 、 2 0時間反応後、 後処理を行い、 無色 板状晶として標題化合物 216.2mg (74.0%) を得た。
無色板状晶 （ジクロロメタン刼へキサン）
融点： 163.2-164.0t
iH-NMR(CDCl3) δ ：
2.47 (3Η, s), 6.89-7.03 (3H， m), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz)
7.2K1H, s)， 7.28 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8 Hz).
IRCKB^cm 1： 1596, 1506, 1492， 1411, 1389, 1372, 1247, 1212, 1142, 1096.
Mass m / z： 440(M+), 442(M+).
実施例 3 4
4 - ( 4一クロ口フエニル）一 6— ( 2 , 4ージフルオロフエノキシ)一 3— [ 4 一 （メチルスルホニル） フエニル] ピリダジンの製造： 4— ( 4一クロ口フエニル） 一 6— ( 2 , 4—ジフルオロフエノキシ)一 3— [ 4 - (メチルチオ） フエニル] ピリダジン 108mg (0.24ミリモル） をクロ口ホル ム （5ml) —アセトン （30ml) 混合溶媒に溶解し、 これに過ヨウ素酸ナトリウム 210mg (0.98ミリモル） の水 （10ml) 溶液を加えた。 氷冷下、 四酸化オスミウム lgのブ夕ノール （25ml) 溶液を 0.16ml (0.03ミリモル） 加え、 2 0時間撹拌し た。 反応溶液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製 [へキ サンノ酢酸ェチル （2/1) ]した後、 さらに、 分取用薄層シリカゲルクロマトダラ フィ一 [ベンゼン Z酢酸ェチル （4/1) ] で分離精製し、 エーテル一へキサンから 結晶化を行ない、 無色結晶性粉末として標題化合物 71.5mg (61.7%) を得た。 無色結晶性粉末 （エーテル一へキサン）
融点： 115.2- 117.3°C
!H-NMRiCDCls) 6 ：
3.06 (3H, s), 6.91-7.05 (2H, m), 7.15 (2H， d， J=8.8 Hz), 7.28-7.34 (2H， m), 7.37 (2H, d, J=8.5 Hz) 7.58 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.5 Hz).
IRiKB^cm 1： 1507, 1493, 1411, 1390， 1316, 1304, 1210, 1154, 1093.
Mass m / z : 472(M+), 474(M+).
実施例 3 5
6 _クロ口一 3 _ ( 3 , 4—ジメトキシフエ二ル） _ 4 _ ( 4—メトキシフエ ニル） ピリダジンの製造：
6 - ( 3， 4—ジメトキシフエ二ル)一 5— ( 4—メトキシフエ二ル)一 2 H-ピ リダジン— 3—オン [WO9925697] 231mg (0.683ミリモル） を実施例 2 2と同 様に処理を行い、 褐色アモルファスとして標題化合物 112mg (46.0%) を得た。 !H-NMRiCDCla) δ ：
3.71(3H, s)， 3.82(3H, s), 3.89(3H, s)， 6.80(1H, d, J=8.55 Hz), 6.87(2H, d, J=9.04 Hz), 6.96-7.00(2H, m)， 7.15(2H， d, J=9.04 Hz), 7.47(lH, m). IRiKBricm1 :1607, 1511， 1418, 1382, 1252, 1176, 1141, 1025, 889, 834， 754.
Mass m / z : 456(M+) ,458(M+) .
実施例 36
3— （3, 4—ジメトキシフエ二ル)一 4— (4ーメトキシフエ二ル )一 6 _ (フ ェニルチオ） ピリダジンの製造：
6_クロ口一 3— (3, 4—ジメトキシフエニル)一4— (4ーメトキシフエ二 ル)ピリダジン 112mg (0.314ミリモル） の N， N—ジメチルホルムアミド （2ml) 溶液に、 炭酸カリウム 87mg (0.628ミリモル） とチオフエノ一ル 42mg (0.377 ミリモル） を加え、 浴温 100 にて 8時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を水、 飽和食塩水の順に洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を留去し、 得られた褐色油状物 （162mg) を分取用薄層シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （展開溶媒：へキサン 酢酸ェチル （2/1)) で分離精製し、 褐色 アモルファスとして標題化合物 98mg (72.5%) を得た。
iH NMR(CDCl3) δ ：
3.69(3H, s)， 3.79(3H, s)， 3.87(3H, s).6.73"6.83(3H, m), 6.94(1H, dd, J=2.20, 8.54 Hz), 7.00-7.05(4H, m), 7.42·7.46(3Η， m), 7.65"70(2H, m).
IR(KBr)cm i： 1605, 1510, 1375, 1250, 1024, 832, 749.
Mass m / z : 430(M+) ,429(M+— 1).
実施例 37
6- (2, 4—ジフルオロフエノキシ )_ 3— (3， 4—ジメトキシフエ二ル） -4- (4—メトキシフエ二ル） ピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 6_クロ口— 3_ (3, 4—ジメトキシフエニル)一 4— (4 ーメトキシフエ二ル） ピリダジン 203mg (0.589ミリモル） と 2， 4—ジフルォ 口フエノールを原料として、 150°Cにて 20時間反応後、 後処理を行い、 淡黄 色アモルファスとして標題化合物 260mg (定量的） を得た。 !H-NMRiCDCls) δ ：
3.70(3H, s)， 3.83(3H, s)， 3.87(3H, s).6.74(1H, d, J=8.55 Hz), 6·66·7.04(7Η, m), 7.13-7.21(3H, m).
IRiKB^cm1 :1609， 1506, 1391, 1251， 1210， 1178, 1140, 1026.
Mass m / z : 450(M+) .
実施例 3 8
6—クロ口— 3 _ (3， 4—エチレンジォキシフエニル） _4_ (4—メトキ シフエニル） ピリダジンの製造：
6 _ (3， 4 _エチレンジォキシフエニル） — 5— (4—メトキシフエ二ル） _ 2H—ピリダジン— 3 _オン 202mg (0.601ミリモル） を実施例 2 2— (1) と同様に処理を行い、 淡黄色アモルファスとして標題化合物 207mg (97.1%) を得た。
iH-NMR(CDCl3) δ ：
3.83(3H, s), 4.23-4.29(4H, m), 6.74-6.80(2H, m), 6.87(2H， d, J=8.79 Hz), 7.06(1H, d, J=1.96 Hz), 7.15(2H, d， J=8.79 Hz), 7.45(lH, s).
IR(KBr)cm 1 :1608, 1510, 1286, 1247, 1067, 897, 831, 747.
Mass m/z： 354(M+), 356(M+).
実施例 3 9
6 - (2， 4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— (3， 4_エチレンジォキシフ ェニル） —4— (4—メトキシフエ二ル） ピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 6-クロ口— 3 _ (3， 4—エチレンジォキシフエニル） ― 4— (4—メトキシフエニル） ピリダジン 136mg (0.383ミリモル） と 2， 4一 ジフルオロフエノ一ルを原料として、 1 20 にて 8時間反応後、後処理を行い、 無色プリズム晶として標題化合物 113mg (65.7%) を得た。
融点： 158.0-159.5t： (酢酸ェチル—へキサン）
iH-NMR(CDCl3) δ ： 3.84(3H, s), 4.21-4.27(4H, m), 6.07-6.80(2H, m), 6.83-7.02(5H, m)，
7.18(1H, s), 7.18(2H, d, J=8.79Hz), 7.30"7.34(lH, m).
IRiKB^cm 1： 1610, 1505, 1391, 1244, 1211, 1062, 897, 829.
実施例 4 0
3 , 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） 一 6— (ジメチルァミノ） ピリダジン の製造：
実施例 2と同様に、 3 , 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） — 6 —クロ口ピリ ダジン 140mg (0.43ミリモル)と 4 0 %ジメチルァミン水溶液 （WZV) を原料 として、 4 5 °C にて 3 0時間反応後、 後処理を行い、 無色プリズム晶として標題 化合物 139mg (96.5 % ) を得た。
融点： 109.6-110.7 （酢酸ェチル—へキサン）
!H-NMRiCDCla) δ
3.23(6H, s), 3.79(3H, s), 3.81(3H， s), 6.70(1H, s), 6.78(2H, d, J=9.03 Hz), 6.84(2H, d, J=8.79 Hz), 7.13(2H, d, J=9.04 Hz), 7.3l(2H, d， J=8.79 Hz).
IR(KBr) cm 1： 1610, 1591, 1517, 1402, 1248, 1173, 1023， 830.
実施例 4 1
6—ベンジルァミノ _ 3 , 4—ビス （4—メトキシフエニル） ピリダジンの製 造：
実施例 2と同様に、 3 , 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） _ 6 _クロ口ピリ ダジン 300mg (0.918ミリモル） とベンジルァミンを原料として、 1 2 0でにて 1 9時間反応後、 後処理を行い、 無色プリズム晶として標題化合物 365mg (定 量的） を得た。
融点： 125.4-126.3°C (酢酸ェチル—へキサン）
iH-NMR(CDCl3) δ ：
3.78(3H, s), 3.79(3H, s), 4.68(2H, d,J=5.62 Hz), 5· 18·5.32(1Η, brm), 6. 51(1H, s), 6.78(2H, d, J=8.79 Hz), 6.80(2H, d, J=8.78 Hz), 7.05(2H, d， J=8.79 Hz), 7.26-7.46(7H, m).
IR(KBr) cm1 :3400, 3236, 1611, 1516, 1247, 1177, 832.
Mass m/ z ： 397(M+)
実施例 42
3, 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） 一 6— （2， 4—ジフルオロフェニル ァミノ） ピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 3, 4 _ビス （4ーメトキシフエ二ル） — 6—クロ口ピリ ダジン 264.2mg (0.809ミリモル）と 2, 4—ジフルォロア二リンを原料として、 1 0 0°Cにて 1 2時間反応後、 後処理を行い、 無色結晶性粉末として標題化合物 328.8mg (97.0%) を得た。
融点： 177.4-178.0 （クロ口ホルム一エーテル一へキサン）
iH-NMR(CDCl3) δ ：
3.80(3H, s), 3.81(3H, s), 6.67(lH, brs), 6.8l(2H, d， J=8.79 Hz), 6.84(2H, d, J=8.79 Hz), 6.85(1H, s), 6.86·6.97(2Η， m), 7.1l(2H, d， J=8.79 Hz), 7.33(2H, d， J=8.79 Hz), 8.17(1H, m).
IR(KBr) cm1： 3419, 1609, 1511, 1429, 1250, 1175.
実施例 4 3
3, 4—ビス （4—メトキシフエニル） _ 6— [N— (n—プロピル） — 2， 4—ジフルォロア二リノ] ピリダジンの製造：
( 1 ) 2'， 4'—ジフルォロプロピオンァニリドの製造；
2, 4—ジフルォロア二リン 5.0g (38.7ミリモル)をクロ口ホルム 30mlに溶 解し、 プロピオン酸無水物 6.0g (46.1ミリモル)を加え、 室温にて 1 6時間攪拌 した。 反応液にメタノール 10mlを加えた後、 減圧下濃縮して得られた残渣をク ロロホルムに溶解し、 飽和重曹水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を留去して得られた残渣をトルエン一へキサンから結晶化を行い、 無色葉状晶と して標題化合物 7.17g (定量的） を得た。 融点： 66.9-67.4°C
Ή-画 R(CDC13) δ ：
1.26(3Η, t， J=7.33 Hz), 2.44(2H, q, J=7.33 Hz), 6.82.6.91(2H, m), 7.20(lH, br), 8.28(1H, m).
IR(KBr) cm 1： 3289, 1676, 1613, 1546, 1503， 1210.
( 2 ) N - ( n—プロピル） —2 , 4ージフルォロア二リンの製造；
2 ', 4 '—ジフルォロプロピオンァニリド 7.17g (38.7ミリモル） をテトラヒド 口フラン 30mlに溶解し、水素化リチウムアルミニウム 7g(184ミリモル)を加え、 7 0 °Cにて 7時間攪拌した。 氷水冷却下、 メタノール 10mlを加えて過剰の水素 化リチウムアルミニウムを分解した後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 100mlを加え、 析出物を濾去した後、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 5g， クロ口ホルム） で分離精製し、 淡茶渴色油状物と して標題化合物 5.7g (86.0%) を得た。
!H-NMRiCDCla) δ ： 1.00(3H, t, J=7.32 Hz), 1.66(2H, sestet, J=7.32 Hz). 3.07(2H, t, J=7.32 Hz), 3.68(1H, br), 6.59(lH,m)， 6·70·6.80(2Η, m).
IR (film) cm 1： 3431, 2965, 2936, 2877, 1603, 1521. 1479, 1430, 1264,1206, 1147, 1130, 1092.
( 3 ) 3， 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） —6— [N - ( n—プロピル） 一 2 , 4—ジフルォロア二リノ] ピリダジンの製造；
実施例 2と同様に、 3 , 4—ビス （4ーメトキシフエ二ル） —6—クロ口ピリ ダジン 180mg (0.551ミリモル） と N— （n—プロピル） —2 , 4—ジフルォロ ァニリンを原料として、 1 0 0 °Cにて 1 2時間撹拌し、 さらに 1 7 0 °Cにて 1 0 時間反応後、 後処理を行い、 淡黄褐色アモルファスとして標題化合物 137.5mg
(54.1 %) を得た。
!H-NMRiCDCls) δ ： 0·86(3Η, t, J=7.32 Hz), 1.79(2H, sestet, J=7.32 Hz), 3.77(3H, s)， 3.79(3H, s),
4.11(2H, t， J=7.32 Hz), 6.43(1H, s), 6.43(1H, s)， 6.76(2H, d, J=8.79 Hz),
6.78(2H, d, J=8.79 Hz), 6.96(2H, d， J=8.79 Hz), 7.14(2H， dt， J=2.45, 8.06 Hz),
7.23-7.3l(2H, m), 7.32(1H, d, J=8.79 Hz).
IR(KBr) cm 1 :1610, 1589, 1510, 1460, 1426, 1297, 1249, 1178.
実施例 4 4
3 , 4—ビス （4ーメトキシフエ二ル） 一 6— （3 , 4、 5—トリメトキシァ 二リノ） ピリダジンの製造：
実施例 2と同様に、 3， 4—ビス （4—メトキシフエニル） 一 6—クロ口ピリ ダジン 150.0mg (0.459ミリモル） と 3 , 4、 5—トリメトキシァニリンを原料 として、 1 4 0 にて 5時間反応後、 後処理を行い、 淡黄色結晶性粉末として標 題化合物 155.0mg (71.3%) を得た。
融点： 125.4-126.3 （クロ口ホルム—へキサン）
iH-NMR(CDCl3) δ ：
3.80(3H, s), 3.81(3H， s), 3.85(3H, s)， 3.86(6H, s), 6.69(2H, s), 6.8l(2H, d, J=8.79 Hz), 6.82(2H, d, J=8.79 Hz), 7.00(lH, s)， 7.06(1H, brs), 7.08 (2H, d， J=8.79 Hz), 7.3K2H, d, J=8.79 Hz).
IR (KBr) cm 1： 3343， 1609, 1593, 1574, 1508， 1452, 1436, 1249, 1128.
実施例 4 5
3， 4 _ビス （4—メトキシフエ二ル） — 6 _ (モルホリノ） ピリダジンの製 造：
実施例 2と同様に、 3 , 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） 一 6—クロ口ピリ ダジン 125.5mg (0.384ミリモル） とモルホリンを原料として、 1 0 0 °Cにて 1 5時間反応後、 後処理を行い、 淡黄色結晶性粉末として標題化合物 115.2mg (79.5%) を得た。
融点： 188.0-190.3°C (クロ口ホルム—エーテル） iH-NMR(CDCl3) δ ：
3.82(3H, s), 3.83(3H, s)， 3.88(8H， brs), 6.85(2H, d, J=8.79 Hz), 6.87(2H, d, J=8.79 Hz), 7.13(2H, d, J=8.79 Hz), 7.28(1H, s), 7.34(2H， d, J=8.79 Hz).
IR (KBr) cm 1： 1627, 1606, 1518， 1303, 1251， 1189.
実施例 4 6
4一 （4一フルオロフェニル） — 6—メチルチオ一 3 _ [ 4— （メチルチオ） フエニル] ピリダジンの製造：
5 5 %水素化ナトリウム 4.3mg (0.097ミリモル） の N， N—ジメチルホルム アミド （1ml) 溶液をアルゴン雰囲気下氷水冷却し、 5— （4—フルオロフェニ ル） 一 6— [ 4— (メチルチオ） フエニル] — 2 H—ピリダジン— 3 —チオン
[W09925697] 32mg (0.097ミリモル） の N，，Ν—ジメチルホルムアミド （2ml) 溶液を加え、 続いてヨウ化メチル 13.9mg (0.097ミリモル） の N, N—ジメチル ホルムアミド （1ml) 溶液を加えて 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈 し、 チォ硫酸ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水の順に洗浄し、 有機層を無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口 マトグラフィー [シリカゲル 2g, へキサン Z酢酸ェチル （2/1) ] で分離精製し、 酢酸ェチル—へキサンより結晶化を行い、 粗結晶 38.1mgを得た。 この粗結晶を 酢酸ェチルーへキサンより再結晶を行い、 黄色プリズム晶として標題化合物 20.9mg (62.9 % ) を得た。
融点： 165.8- 165.9t：
Figure imgf000046_0001
2.48(3H, s), 2.79(3H, s). 7.03(2H, t， J=8.55 Hz), 7· 13·7.19(4Η， m), 7.29(lH, s), 7.32(2H, d, J二 8.30 Hz).
IR (KBr) cm 1： 1604, 1508， 1386, 1227, 1107， 839.
Mass m / z : 342(M+) , 343(M+) , 344(M+).
実施例 4 7 3 , 4—ビス （4ーメトキシフエ二ル） _ 6— （メチルスルホニル） ピリダジ ンの製造：
3 , 4一ビス （4—メトキシフエ二ル） 一 6— (メチルチオ） ピリダジン 0.18g (0.53ミリモル） を実施例 3 4と同様に処理を行い、 淡褐色油状物 0.20g (定量 的） を得た。 酢酸ェチル -へキサンから結晶化し、 淡褐色プリズム晶として標題化 合物を得た。
融点： 137-140°C
!H-NMRiCDCU) δ
3.49(3H, s), 3.84(6H, s), 6.88(2H, d, J=8.8 Hz), 6.92(2H, d, J=8.8 Hz), 7.20(2H, d, J=8.8 Hz), 7.47(2H, d, J=8.8 Hz), 8·09(1Η, s).
IR(KBr) cm 1： 1607, 1513， 1501, 1323, 1256, 1155.
実施例 4 8
3， 4 _ビス （4ーメトキシフエ二ル） — 6 _ (メチルスルホニルォキシ） ピ リダジンの製造：
5 , 6—ビス （4ーメトキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン _ 3 _オン lllmg (0.36ミリモル） のピリジン （3ml) 溶液に、 メタンスルホニルクロリド IO I (1.44ミリモル） を加え、 室温にて 5日間撹拌した。 ピリジンを留去し、 得られ た残渣に水一クロ口ホルムを加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン 酢酸ェチル（2/1) )で分離精製し、 無色油状物 93mg (66.9%) を得た。 これを酢酸ェチル -へキサンから結晶化を行 レ 、 淡赤紫色プリズム晶として標題化合物 59mgを得た。
融点： 150.0- 151.0
iH-NMR(CDCl3) (5 ：
3.66(3H, s), 3.83(3H, s)， 3.63(3H, s), 6.85(2H, d, J=9.03 Hz), 6.87(2H, d, J=8.79 Hz), 7.15(2H, d, J=8.79 Hz), 7.30(1H, s), 7.37(2H, d, J=9.04 Hz). IRiKB^cm1： 1609, 1513， 1395, 1372, 1256, 1180, 1162, 909, 816.
実施例 4 9
4— (4一クロ口フエニル） 一 6—メチル— 3— [4— (メチルチオ） フエ二 ル] ピリダジンの製造：
( 1) 4一 （4—クロ口フエニル） _3—ブテン— 2—オンの製造；
アセトン（1.1ml)とエタノール（5ml)の混合溶媒にピぺリジン 1.5mlを加え、
5分間攪拌後、 4_クロ口べンズアルデヒド 700mg (5.0ミリモル） を添加し、 室温にて 3 0分間攪拌した。 続いて酢酸 2滴 （0.2ml) を加え 6時間加熱還流を 行なった。 溶媒を留去して得られた残渣 879mgをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー [シリカゲル 40g, へキサン/エーテル （10/1)] で分離精製し、 淡黄色 油状物として標題化合物 375mg (41.7%) を得た。
iH-NMR(CDCl3) δ ：
2.38(3H, s)， 6.71(1H, d, J=16.11 Hz), 7.34-7.50(5H, m).
(2) 4— (4一クロ口フエニル） — 5— [4 - (メチルチオ） フエニル] 一 ペンタン— 2, 5—ジオンの製造；
4 - (メチルチオ） ベンズアルデヒド 300mg (1.97ミリモル） の N， N—ジ メチルホルムアミド （2ml) 溶液にシアン化ナトリウム 90mg (1.87ミリモル） を加え、 3 0〜40 にて攪拌しながら 4一 （4—クロ口フエニル） —3—ブテ ン— 2—オン 370mg (1.97ミリモル） の N, N—ジメチルホルムアミド （3ml) 溶液を滴下し、 同温度にて 9 0分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水の順に洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた褐色油状物 762mgを分取用薄層シリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィ一 [展開溶媒：へキサンノエーテル （2/1)] で分離精製し、 淡黄色 油状物として標題化合物 317mg (48.3%) を得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ ：
2.18(3H, s)， 2.47(3H, s)， 2.72(lH, dd, J=4.15, 18.07 Hz), 3.57(lH, dd, J=9.77, 18.07 Hz), 5.04(1H, dd, 3=4.15, 9.76 Hz), 7.18(2H, d, J=8.78 Hz), 7.19·7.25(4Η, m), 7.85(2H, d， J=8.79 Hz).
(3) 4一 （4_クロ口フエニル） — 6—メチル— 3— [4— (メチルチオ） フ ェニル] ピリダジンの製造；
4— (4—クロ口フエニル） 一 5— [4— （メチルチオ） フエニル] —ペン夕 ン— 2, 5—ジオン 317mg (0.953ミリモル） のエタノール （6ml) 溶液にヒド ラジン一水和物 72mg(1.44ミリモル）を加え、浴温 80 にて 7時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水の順に洗浄後無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣 320mgをクロ口ホルムに 溶解し、 室温にて 7時間攪拌して空気酸化を行なった。 溶媒を留去して得られた 残渣 296mgを分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：ク ロロホルム） で分離精製し、 淡黄色油状物として標題化合物 200.5mg (64.3%) を得た。
!H-NMRiCDCla) δ ：
2.48(3H, s), 2.80(3H, s), 7.14(2H, d, J=8.30 Hz), 7.17(2H, d, J=8.30 Hz), 7.28(1H, s), 7.32(2H, d, J=8.30 Hz), 7.34(2H, d， J=8.30 Hz).
Mass m/z : 325(M+-1), 326(M+), 327(M+), 328(M+).
実施例 5 0
4— (4 _クロ口フエニル） — 6—メチルー 3— [4— (メチルスルホニル） フエニル] ピリダジンの製造：
4— (4—クロ口フエニル） _ 5 _ [4— （メチルチオ） フエニル] —ペンタ ンー 2, 5—ジオン 661mg (2.0ミリモル） のエタノール （12ml) 溶液にヒドラ ジン一水和物 206mg (4.1ミリモル） を加え、 浴温 8 0°Cにて 3時間攪拌した。 溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム 30mlに溶解し、 室温にて時間攪拌 して空気酸化を行なった。 溶媒を留去して得られた残渣を酢酸 10mlに溶解し、 31%過酸化水素 0.7mlを加え、 浴温 7 0 :にて 3時間攪拌した。 反応液を希苛性 ソーダ水溶液で中和後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を 3%亜硫酸ソーダ水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得ら れた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：クロ口 ホルムノメタノール （35/1) ]で分離精製し、 微黄色プリズム晶として標題化合物 330mg (46.3%) を得た。
融点： 205-209°C (酢酸ェチル）
Ή-匪 R(CDC13) δ ：
2.84(3H, s)， 3.07(3H, s)， 7.11(2H, d, J=8.30 Hz), 7.34(2H, d, J=8.79 Hz), 7.37(1H, s)， 7.63(2H, d， J=8.55 Hz), 7.9l(2H, d， J=8.55 Hz).
IR (KBr) cm ： 1596, 1391, 1311, 1303, 1151, 1091, 856, 840.
Mass m / z : 357(M+-1), 358(M+)， 359(M+), 360(M+).
実施例 5 1
3 , 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） 一 6—シァノピリダジンの製造： 3 , 4 _ビス（4—メトキシフエニル）ピリダジン— 1—ォキシド [Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica, 14, 53-60(1979)] 5.01g (16.25ミリモル） とシ アン化カリウム 3.17g (48.75ミリモル） の水 （90ml) 溶液を氷水冷却し、 窒素 雰囲気下激しく攪拌しながら塩化ベンゾィル 7.77g (55.25ミリモル） を滴下後、 室温にて 2 0時間攪拌した。 反応液に水—クロ口ホルムを加え、 アルカリ性にし たのちクロ口ホルムで抽出し、 有機層を水洗後無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣 （油状物） をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 [へキサン 酢酸ェチル (5/1) ] で分離精製し、 酢酸ェチルーェテルーへキサ ンから結晶化を行い、 微黄色プリズム晶として標題化合物 3.30g (64.0%) を得 た。
融点： 113-115°C
iH-NMR(CDCl3) δ :3.83(3H, s)， 3.84(3Η, s), 6.86(2Η, d, J=8.2 Hz), 6.90((2H, d, J=8.2 Hz), 7.17(2H, d, J=8.2 Hz), 7.46(2H, d, J=8.2 Hz), 7.72(1H, s). 実施例 5 2
3 , 4一ビス （4ーメトキシフエ二ル） —6—カルボキシピリダジンの製造： 3 , 4 _ビス （4ーメトキシフエ二ル） 一 6—シァノピリダジン 1.47g (4.63 ミリモル） のエタノール （12ml) 溶液に 10%苛性ソーダ水溶液 9mlを加え、 1 0 0 にて 1時間攪拌した。 溶媒を留去したのち、 希塩酸で酸性とし、 クロロホ ルムで抽出し、 有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 して得られた残渣を酢酸ェチルーェテルから結晶化を行い、 淡黄色針状晶として 標題化合物 1.48g (95.0%) を得た。
融点： 157-158t:
iH-NMR(CDCl3) δ :3.84(6H, s), 6.83(2Η, d, J=8.79 Hz), 6.89((2H, d, J=8.79 Hz),
7.21(2H, d, J=8.79 Hz), 7.47(2H, d, J=8.79 Hz), 8.26(1H, s).
実施例 5 3 '
3 , 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） _ 6 _ ( 4—メチルビペラジノカルポ ニル） ピリダジンの製造：
3 , 4 _ビス（4—メトキシフエ二ル）一 6—力ルポキシピリダジン 0.10g(0.30 ミリモル） と N—メチルビペラジン 0.375g (3.7ミリモル） を N, N—ジメチル ホルムアミド （2ml) とテトラヒドロフラン （3ml) の混合溶液に懸濁し、 氷水 冷却下に 1一プロパン燐酸環状無水物 （n=3) の 50%酢酸ェチル溶液 0.33gを加 えた。 室温で 4時間撹拌したのち、 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗 後無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をエーテルで洗浄し、 淡褐色結晶として標題化合物 49mg (39.4%) を得た。
微黄色粉末 （クロ口ホルム-へキサン）
融点： 178-181で
iH-NMR(CDCl3) δ：
2.41(3H， s)， 2.57(4H, dt, J=7.8, 5.0 Hz), 3.85(6H, s), 3.94(4H, t, J=5.0 Hz), 6.90(2H, d, J=8.4 Hz), 6.93(2H, d, J=8.4 Hz), 7.24(2H, d, J=8.4 Hz), 7.50(2H, d， J=8.4 Hz), 7.87(1H, s).
IR(KBr) cm 1： 3436, 1736, 1645, 1610, 1514, 1401, 1300, 1254.
実施例 5 4
3， 4—ビス （4—メトキシフエニル） _ 6 _ (モルホリノカルボニル） ピリ ダジンの製造：
3 , 4—ビス（4—メトキシフエ二ル）— 6—カルボキシピリダジン 0.25g (0.74 ミリモル）、 モルホリン 0.65g (7.4ミリモル）、 テトラヒドロフラン 7ml及び 1 一プロパン燐酸環状無水物 （n=3) の 50 %酢酸ェチル溶液 （重量％；へキスト社 製） 1.2gを用いて実施例 5 3と同様に処理し、 油状物 0.208g (69.0% ) を得た。 酢酸ェチルーへキサンから結晶化を行い、 無色結晶性粉末として標題化合物 0.155g (51.4% ) を得た。
融点： 126-128で
iH-NMR(CDCl3) δ：
3.77-3.98(8H, m), 3·83(6Η， s), 6.86(2Η, d, J=8.8 Hz), 6.87(2H, d, J=9.0 Hz), 7.19(2H, d, J二 8.8 Hz), 7.45(2H, d, J=9.0 Hz), 7.86(1H, s).
IR(KBr) cm-i： 3447, 1645, 1608, 1514, 1389, 1251.
実施例 5 5
6—ァリル— 3， 4—ビス （4ーメトキシフエ二ル） ピリダジンの製造： 3 , 4 _ビス （4—メトキシフエニル） _ 6 _クロ口ピリダジン 1.2g (3.7ミ リモル） のテトラヒドロフラン （24ml) 溶液に、 テトラキス （トリフエニルホス フィン） パラジウム 0.21g (0.18ミリモル） を加え、 アルゴン雰囲気下氷水にて 冷却しながら ァリルマグネシウムブロミドの 1 Mエーテル溶液 （11ml) を滴下 し、 同温度で 1時間撹拌後室温に戻し、 さらに 2時間撹拌した。 反応液に水一酢 酸ェチルを加えた後、 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗後無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 その抽出液を減圧下濃縮して得られた残渣を室温にて 3日 間放置した。 この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン 酢酸 ェチル （4/1) ] で分離精製し、 淡褐色油状物として標題化合物 0.85g (69.8%) を得た。
-匪 R(CDC13) 6：
3.76-3.90(2H, m), 3.83(3H, s), 3.85(3H, s), 5.20"5.37(2H, m), 6.18(1H, m), 6.83-6.95(4H， m), 7.18(2H, d, J=8.1 Hz), 7.33(1H, s) , 7.44(2H, d, J=8.1 Hz). IR(film) cm 1： 1609, 1512, 1397， 1251, 1179.
実施例 5 6
3 , 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） 一 6— ( 3—ヒドロキシプロピル） ピ リダジンの製造：
6—ァリル— 3， 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） ピリダジン 0.58g (1.7 ミリモル） のテトラヒドロフラン （3ml) 溶液に、 アルゴン雰囲気下氷水にて冷 却しながら 9 —ポラビシクロ [3.3.1]ノナン 0.5Mテトラヒドロフラン溶液 8.7ml を滴下後室温にて 1 5時間撹拌した。 反応液に氷水冷却下、 水 lml、 次いで 3N 苛性ソーダ 3mlと 31%過酸化水素 3mlを加えた後、室温にて 2時間撹拌した。反 応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和重曹水、 水の順に洗浄後無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 その抽出液を減圧下濃縮して得られた残渣を室温にて 3 日間放置した。 この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で分離精製し、 淡褐色油状物として標題化合物 0.54g (88.3%) を得た。
iH-NMR(CDCl3) δ：
2.12(2H, q, J=6.5 Hz), 3.08(1H, brs), 3.16(2H, t, J=7.3 Hz), 3.80(2H, t， J=6.5 Hz), 3.82(3H, s)， 3.83(3H， s)， 6.85(2H, d, J=9.2 Hz), 6.88(2H， d, J=9.2 Hz), 7.16(2H, d, J=9.2 Hz), 7.33(lH, s)， 7.4l(2H, d, J=9.2 Hz).
IR(film) cm 1： 3366, 1609, 1513, 1400, 1299, 1252， 1179.
実施例 5 7
3， 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） _ 6 _ ( 2—カルボキシェチル） ピリ ダジンの製造：
3， 4 _ビス （4—メトキシフエ二ル） ー6— （3—ヒドロキシプロピル） ピ リダジン 0.54g (1.5ミリモル） をアセトン 6mlに溶解し、 ジヨーンズ試薬溶液 4.2mlを加え室温で 8時間撹拌した。 イソプロパノールを加えて過剰の試薬を分 解した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗後飽和重曹水で逆抽出し た。 その逆抽出液を塩酸で酸性とし、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を水洗して 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー [クロ口ホルム Zメタノール （40/1) ] で分離精製し、 淡褐 色油状物として標題化合物 0.21g (37.4%) を得た。
!H-NMRiCDCls) δ：
3.05(2H, t, J=6.8 Hz), 3.35(2H, t, J=6.8 Hz), 3.80(3H, s), 3.81(3H， s), 5.14(1H, brs), 6.83(2H, d, J=9.0 Hz), 6.84(2H， d, J=9.0 Hz), 7.13(2H, d, J=9.0 Hz), 7.35(2H, d, J=9.0 Hz) 7.40(lH, s).
IR(CDC13) cm 1： 1727, 1610, 1514, 1477.
実施例 5 8
3， 4—ビス （4—メトキシフエニル） —6— [N—ヒドロキシ— N—メチル - 2—力ルバモイルェチル] ピリダジンの製造：
3 , 4—ビス （4—メトキシフエニル） _ 6— ( 2—力ルポキシェチル） ピリ ダジン 0.136g (0.37 ミリモル） と N—メチルヒドロキシルァミン塩酸塩 0.156g (1.87ミリモル） を N, N—ジメチルホルムアミド 4mlに溶解し、 氷水冷却下に トリェチルァミン 0.77g (7.608ミリモル）、 次いで、 1 _プロパン燐酸環状無水 物 （n=3) の 5 0 %酢酸ェチル溶液 0.39g (0.613ミリモル） を滴下し、 1時間攪 拌後室温に戻して 1 5時間撹拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和重曹水、 水の順で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留 去して得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンから結晶化を行い、淡褐色針状晶とし て標題化合物 17mg (13.0%) を得た。 融点： 85-87
iH-NMR(CDCl3) δ：
1.71(1Η, brs), 3.21(2Η， t, J=6.7 Hz), 3.24(3H， s)， 3.48(2H, t, J=6.7 Hz), 3.84(6H, s), 6.88(4H, d, J=9.2 Hz), 7.16(2H, d, J=9.2 Hz), 7.34(2H, d， J=9.2 Hz) 7.44(1H, s).
IR(KBr) cm 1： 3436, 1736, 1645, 1610, 1514, 1401, 1300, 1254.
実施例 5 9
6—クロ口— 3— [ 4 - (メチルチオ） フエニル] — 4—フエニルピリダジン の製造：
6 - [ 4— (メチルチオ） フエニル] _ 5 _フエニル一 2 H—ピリダジン— 3 —オン [W09925697] 500mgを原料とし、 実施例 2 2と同様に処理（1 0 0 ：， 2時間反応） を行い、 標題化合物を定量的に得た。
淡褐色プリズム晶 （酢酸ェチルーへキサン）
融点： 157.7-158.3t：
iH-NMR(CDCl3) δ ：
2.47 (3Η, s)， 7.15 (2H, d， J=8.5 Hz), 7.18-7.23 (2H, m), 7.33 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.35-7.42 (3H, m), 7.50 (1H, s).
IRiKB^cm 1： 1592, 1401， 1386, 1339, 1323, 1136, 1107, 834, 788， 702， 585. Mass m / z： 312(M+), 314(M+).
実施例 6 0
6—クロ口— 4一 （4—クロ口フエニル） — 3— [ 4 - (メチルスルホニル） フエニル] ピリダジンの製造：
6—クロ口一 4— ( 4—クロ口フエニル） 一 3— [ 4 - (メチルチオ） フエ二 ル] ピリダジン 230mgを実施例 3 4と同様に処理を行い、 無色板状晶 （酢酸ェ チルーへキサン） として標題化合物を定量的に得た。
融点： 189.6- 190.5 iH-NMR(CDCl3) δ ：
3.08 (3H， s), 7.12 (2H， d, J=8.5 Hz), 7.37 (2H, d， J=8.5 Hz) 7.58 (1H， s), 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR(KBr)cm i： 1490， 1312, 1304, 1152, 1134, 1090， 852, 846， 776， 585.
Mass m / z : 378(M+)， 380(M+).
実施例 6 1
4一 （4一クロ口フエニル） —3— [ 4— (メチルスルホニル） フエニル] ピ リダジンの製造：
( 1 ) 2— （4—クロ口フエニル） — 1— [ 4— (メチルチオ） フエニル] 一 4—ペンテン— 1一オンの製造；
2 - ( 4一クロ口フエニル） — 1— [ 4— (メチルチオ） フエニル] — 1—ェ 夕ノン 20g (72.3ミリモル） の無水テトラヒドロフラン （200ml) 溶液に 2.0Mリ チウムジイソプロピルアミド （LDA) 溶液 36.2ml (72.4ミリモル） を— 2 0 にて加えた後、 室温まで上昇させながら 2 0分間攪拌した。 さらに— 2 O t:に冷 却し、 ヨウ化ァリル 6.67ml (72.9ミリモル） を加え、 室温まで上昇させながら 3 0分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー [シリカゲル 100g :へキサン Z酢酸ェチル (2/1)] で分離精製し、 エーテル一へキサンから結晶化し、 無色プリズム晶として標題化合物 22.85g
(99.8%) を得た。
iH-NMR(CDCl3) <5：
2.48(3H, s), 2·53(1Η, td, J=7.32, 15.38 Hz), 2.90(1H, td, J=7.32, 13.92 Hz), 4.54(1H, t, J=7.32 Hz), 4.97(1H, dd, J=0.92, 10.26 Hz ), 5·02(1Η， dd, J二 0.92, 17.58 Hz), 5.71(1H, m), 7.18-7.28(6H， m), 7.84(2H， dd, J=1.95, 6.83 Hz). IR(CDC13) cm ： 1663, 1588, 1553, 1340, 1322, 1306, 1285, 1264, 1210, 1172, 1118. (2) 3— （4—クロ口フエニル） 一 4一 [4— (メチルスルホニル） フエ二 ル] — 4一ォキソブチルアルデヒドの製造；
2 - (4一クロ口フエニル） — 1— [4— (メチルチオ） フエニル] — 4一べ ンテン— 1—オン 5.7g (18.0ミリモル） を実施例 34と同様に処理を行い、 淡黄 色アモルファスとして標題化合物 4.50g (71.3%) を得た。
!H-NMRiCDCls) <5：
2.88(1H, dd, J=3.90, 18.55 Hz), 3·04(3Η, s), 3.65(lH, dd, J=9.77, 18.55 Hz )， 5.08(1H, dd, J=3.90, 9.77 Hz), 7.19(2H, d， J=8.79 Hz), 7.29(2H, d, J=8.79 Hz), 7.97(2H, d, J=8.79 Hz), 8.09(2H， d, J=8.79 Hz), 9.79(lH, s).
IR(film) cm1： 1718, 1689, 1493, 1317, 1153.
(3) 4— (4—クロ口フエニル） — 3— [4— (メチルスルホニル） フエニル] ピリダジンの製造；
3 - (4—クロ口フエニル） — 4— [4- (メチルスルホニル） フエニル] ― 4—ォキソブチルアルデヒド 4.5g (12.8ミリモル） のエタノール （100ml) 溶液 にヒドラジン一水和物 0.8ml (16.5ミリモル）を加え、室温にて 1時間攪拌した。 反応液に 31%過酸化水素水溶液 6mlを加え、 6 0でにて 1 8時間攪拌した。減圧 下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [シリカゲル 70g :クロ口ホルム Zメタノール （50/1)] で分離精製し、 淡黄色アモルファスと して標題化合物 2.60g (58.8%) を得た。
iH-NMR(CDCl3) δ：
3.08(3H， s)， 7.13(2H, d, J=8.55 Hz), 7.35(2H, d, J=8.55 Hz), 7.54(lH, d， J=5.35 Hz), 7.66(2H, d, J=8.55 Hz), 7.93(2H, d, J=8.55 Hz), 9.29(1H, d, J=5.35 Hz). IR(film) cm1： 1733, 1684, 1597, 1492, 1313, 1153.
実施例 6 2
4 - (4一クロ口フエニル） — 3— [4— (メチルスルホニル） フエニル] ピ リダジン一 1—ォキシドの製造： 4 - ( 4—クロ口フエニル） 一 3— [ 4 - (メチルスルホニル） フエニル] ピ リダジン 2.6g(7.55ミリモル）の酢酸（30ml)溶液に 31%過酸化水素水溶液 5.2ml を加え、 5 0 °Cにて 6時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に炭 酸カリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 [シリカゲル 100g :ベンゼン 酢酸ェチル （1/1) ] で分離精製し、 淡黄色ァ モルファスとして標題化合物 1.2g (44.1%) を得た。
iH-NMR(CDCl3) <5：
3.07(3H, s), 7.08(2H, d, J=8.55 Hz), 7.34(2H, d, J=8.55 Hz), 7.59(2H, d, J=8.55 Hz), 7.68(1H, d, J=6.59 Hz), 7.90(2H, d, J=8.55 Hz), 8.26(1H, d, J=6.59 Hz). IR(film) cm 1： 1683, 1592, 1525, 1492, 1314, 1152.
実施例 6 3
4— ( 4—クロ口フエニル） —6—シァノ一3— [ 4— (メチルスルホニル） フエニル] ピリダジンの製造：
4— ( 4—クロ口フエニル） 一 3 _ [ 4 - (メチルスルホニル） フエニル] ピ リダジン— 1—ォキシド l.lg (3.05ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（50ml) 溶液に水 30ml、 シアン化カリウム 1.008g (15.5ミリモル） および塩化べンゾィ ル 6ml (51.7ミリモル） を順に加え、 室温にて 2 4時間攪拌した。 反応液をクロ 口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [シリカゲル 30g :クロロホ ルム メタノール （40/1) ] で分離精製し、 酢酸ェチル—エーテルから結晶化し、 淡黄色プリズム晶として標題化合物 310mg (27.5%) を得た。
融点： 211.4-212.5t：
iH-NMR(CDCl3) δ：
3.09(3H, s), 7.14(2H, d, J=8.79 Hz), 7.4l(2H, d, J=8.79 Hz), 7.69(2H, d, J=8.30 Hz), 7.88(1H, s)， 7.97(2H, d, J二 8.30 Hz). IR(KBr) cm 1： 2248, 1597, 1494, 1386, 1313， 1151.
実施例 6 4
3 - ( 4—メトキシフエ二ル） — 4—フエニルピリダジンの製造：
6—クロ口一 3— ( 4—メトキシフエ二ル） 一 4—フエニルピリダジン 1.53g (5.16ミリモル） の酢酸 （25ml) 溶液に 10 %パラジウム—炭素 l.lgを加え、 水 素気流下常温常圧にて 5時間接触還元を行なった。 触媒を濾去し、 溶媒を留去し て得られた残渣に飽和重曹水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をへキサンから結晶化し、 淡黄色針状晶として標題化合物 1.28g (94.7 % ) を得た。
融点： 116.1- 119.6で
iH-NMR(CDCl3) δ：
3.8Κ3Η, s), 6.83(2H, d, J=8.79 Hz), 7.20·7.24(2Η, m), 7·32·7·45(6Η, m), 9.16(1H, d， J=5.12 Hz).
IR(KBr) cm 1： 1607, 1514, 1428, 1352, 1300, 1248, 1181.
実施例 6 5
3— （4—メトキシフエ二ル） 一 4 _フエニルピリダジン— 1—ォキシドの製 造：
3 - ( 4—メトキシフエ二ル） — 4—フエニルピリダジン 1.15g (4.39ミリモ ル） を実施例 6 2と同様に処理を行い、 得られた残渣をクロ口ホルム一エーテル から結晶化を行い、淡黄色プリズム晶として標題化合物 1.01g (82.8 % )を得た。 融点： 117.1- 118.0
iH-NMR(CDCl3) δ：
3.80(3H, s), 6.78(2H, d, J=8.79 Hz), 7.11.7.21(2H, m)， 7.32.7.36(5H， m),
7.57(1H, d, J=6.59 Hz), 8.16(1H， d， J=6.59 Hz).
IR(KBr) cm 1： 1607, 1509, 1428, 1377, 1346, 1252， 1173, 1150.
実施例 6 6 6—シァノ _ 3— ( 4—メトキシフエ二ル）一4—フエニルピリダジンの製造： 3— ( 4—メトキシフエ二ル）一4 _フエニルピリダジン一 1—ォキシド l.llg
(3.97ミリモル） を実施例 6 3と同様に処理を行い、 得られた残渣をエーテル— へキサンから結晶化を行い、 淡黄色針状晶として標題化合物 593mg (51.7%) を得た。
融点： 131.4-132.2Τ
-画 R(CDC13) δ：
3.82(3H, s)， 6.84(2H, d, J=8.79 Hz), 7.24(2H, dd, J=1.95, 8.05 Hz), 7.36-7.43(3H, m)， 7.44(2H， d, J=8.79 Hz), 7.76(lH, s).
IR(KBr) cm 1： 2245, 1575, 1489, 1381, 1259, 1184， 1180.
実験例 1 (インターロイキン一 1 )3産生抑制作用）
本発明の一般式 （1 ) で示される化合物のインターロイキン一 1 /3産生抑制作用を次に 示す実験例で試験した。
1 0 %牛胎仔血清 （FBS) 加 RPMI1640培地で 4日間培養し、 コンフルェントになった HL— 60細胞を用いた。 HL— 60細胞を遠心分離し、 上清を除き、 細胞を 3 %FBSカロ RPMI1640培地に 1 X 106cellsZmlになるように浮遊させ、 リポポリサッカライドを最終 濃度 lO gZmlになるように添加して 24穴プレートに l mlZ穴ずつ播種した。 これに、 被検化合物を 穴添加して、 3日間培養した。 3日後に培養液中のインターロイキン - 1 i3量を ELISAにて測定した。 IC5 ()値は被検化合物無添加の場合の産生量との比較で 求めた。 代表的化合物についての結果を表 1に示した。
表 1
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0001
比較化合物 1 比較化合物 2 産業上の利用可能性
本発明のフエニルピリダジン誘導体 （I ) 又はその塩は、 優れたインターロイ キン一 1 i3産生抑制作用を有し、免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防 · 治療剤などの医薬として有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 （ I )
Figure imgf000063_0001
(式中、 Riは置換基を有しても良いフエニル基又は置換基を有しても良いピリジ ル基を示し、 R2は低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフ ィニル基又は低級アルキルスルホ二ル基を示し、 R3は水素原子又は低級アルコキ シ基を示し、 R2及び R3は一緒になつてアルキレンジォキシ基を構成しても良い。
R4は水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 カルボキシ基、 置換基を有しても良い 低級アルキル基、 置換基を有しても良い低級アルケニル基、 置換基を有しても良 い低級アルキルチオ基、 置換基を有しても良い低級アルキルスルフィエル基、 置 換基を有しても良い低級アルキルスルホニル基、 置換基を有しても良い低級アル キルスルホニルォキシ基、 置換基を有しても良い芳香族炭化水素基、 置換基を有 していてもよい芳香族複素環式基、 置換基を有しても良いフエノキシ基、 置換基 を有しても良いフエ二ルチオ基、置換基を有しても良いフエニルスルフィニル基、 置換基を有しても良いフエニルスルホニル基、 置換基を有しても良いピリジルォ キシ基、 置換基を有しても良いモルホリノ基、 置換基を有しても良いモルホリノ カルボニル基、 置換基を有しても良いピペリジノカルポニル基、 置換基を有して も良い 1 _ピペラジニルカルポニル基又は置換基を有しても良いアミノ基を示し、 nは 0又は 1を示す。 但し、 R4が水素原子又はハロゲン原子であって、 Riが 4—メトキシフエ二ル基 であり R2がメトキシ基であり R3が水素原子であるものを除く。 又 Riが 4一 （メチ ルスルホニル） フエニル基及び 4一 （アミノスルホニル） フエニル基であるもの を除く）
で表わされるフエニルピリダジン誘導体又はその塩。
2. 一般式 （I ) 中、 Riが置換基を有しても良いフエニル基又はピリジル基を示 し、 R2が低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基又は低級アルキルスルホニル基 を示し、 R3が水素原子又は低級アルコキシ基を示し、 R2及び R3が一緒になつて アルキレンジォキシ基を構成しても良く、 R4が水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 カルボキシ基、 置換基を有しても良い低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルホ二ルォキ シ基、 置換基を有しても良い芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい芳香 族複素環式基、 置換基を有しても良いフエノキシ基、 置換基を有しても良いフエ 二ルチオ基、 ピリジルォキシ基、 モルホリノ基、 モルホリノカルボ二ル基、 置換 基を有しても良いピペラジノカルポニル基又は置換基を有しても良いアミノ基を 示し、 nが 0又は 1を示す （但し、 R4が水素原子又はハロゲン原子であって、 Ri が 4—メトキシフエ二ル基であり R2がメトキシ基であり、 R3が水素原子である ものを除く。 又 Riが 4一 （メチルスルホニル） フエニル基及び 4 _ (アミノス ルホニル） フエニル基であるものを除く） ものである請求項 1記載のフエニルピ リダジン誘導体又はその塩。
3 . Riがピリジル基、 又はハロゲン原子、 低級アルコキシ基若しくはフエニルチ ォ基が置換しても良いフエニル基である請求項 1又は 2記載のフエ二ルビリダジ ン誘導体又はその塩。
4. R4が水素原子；ハロゲン原子； シァノ基；力ルポキシ基； ヒドロキシ基、 力 ルポキシ基、 若しくは置換基を有しても良いアミノカルポ二ル基を置換基として 有しても良い低級アルキル基；低級アルケニル基；低級アルキルチオ基；低級ァ ルキルスルホニル基；低級アルキルスルホニルォキシ基； フエニル基；ハロゲン 原子、 シァノ基、 ニトロ基、 若しくは低級アルコキシ基を置換基として有しても 良いフエノキシ基；ハロゲン原子を置換基として有しても良いフエ二ルチオ基； ピリジルォキシ基；モルホリノ基；モルホリノカルボニル基；低級アルキル基を 置換基として有しても良いピペラジノカルポニル基；又は低級アルキル基、 置換 基を有しても良いフエニル基、 若しくはベンジル基を置換基として有しても良い アミノ基である請求項 1〜 3のいずれか 1項記載のフエ二ルビリダジン誘導体又 はその塩。
5. 3， 4—ビス （4ーメトキシフエ二ル） 一 6— (フエノキシ） ピリダジン、 3， 4一ビス （4ーメトキシフエニル） 一 6— （2， 3—ジフルオロフエノキシ） ピリダジン、 3， 4—ビス （4ーメトキシフエ二ル） 一6— (2, 5—ジフルォ ロフエノキシ） ピリダジン、 3, 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） ー6— (2, 6—ジフルオロフエノキシ） ピリダジン、 3, 4—ビス （4ーメトキシフエ二ル） —6— （3, 4—ジフルオロフエノキシ） ピリダジン、 3， 4一ビス （4—メト キシフエニル） 一 6— (2, 3， 5， 6—テトラフルオロフエノキシ） ピリダジ ン、 3, 4—ビス （4ーメトキシフエ二ル） —6— (2, 3， 4, 5, 6—ペン 夕フルオロフエノキシ） ピリダジン、 3， 4—ビス （4ーメトキシフエ二ル） 一 6 - (3, 4， 5—トリクロ口フエ二ルチオ） ピリダジン、 3, 4—ビス （4— メトキシフエ二ル） 一 6— （4—メトキシフエノキシ） ピリダジン、 3， 4ービ ス （4ーメトキシフエ二ル） 一 6— （4—ニトロフエノキシ） ピリダジン、 3, 4—ビス（4—メトキシフエ二ル）一 6—（2—シァノフエノキシ） ピリダジン、 3， 4一ビス （4ーメトキシフエ二ル） _6— （3—シァノフエノキシ） ピリダ ジン、 6— (2, 4—ジフルオロフエノキシ） 一3— (4—メトキシフエ二ル） 一 4— (4—ピリジル） ピリダジン、 6— (2, 3—ジフルオロフエノキシ)一 3 ― (4ーメトキシフエ二ル） —4一フエニルピリダジン、 6— (2, 4ージフル オロフエノキシ） 一 3— （4ーメトキシフエ二ル） 一 4—フエニルピリダジン、 3— ( 4—メトキシフエ二ル） 一 6— ( 2 , 3 , 4， 5 , 6—ペン夕フルオロフ エノキシ） _ 4 _フエニルピリダジン、 3— （4—メチルチオフエニル） —6— フエ二ルチオ一 4一 （4一フエ二ルチオフエニル） ピリダジン、 4一 （4—クロ 口フエニル） —6— ( 2 , 4ージフルオロフエノキシ） _ 3— [ 4 - (メチルチ ォ） フエニル] ピリダジン、 3 , 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） —6—シァ ノピリダジン又は 6—シァノー 3— （4—メトキシフエ二ル） 一 4一フエ二ルビ リダジンである請求項 1〜4のいずれか 1項記載のフエニルピリダジン誘導体又 はその塩。
6 . 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載のフエニルピリダジン誘導体又はその塩を 有効成分とする医薬。
7 . インターロイキン一 1 i3産生亢進に起因する疾患の予防 ·治療剤である請求 項 6記載の医薬。
8 . 免疫疾患、 炎症性疾患、 虚血性疾患、 骨粗鬆症又は敗血症の予防 ·治療剤で ある請求項 6記載の医薬。
9 . リウマチ、関節炎又は炎症性大腸炎の予防'治療剤である請求項 6記載の医薬。
10. 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載のフヱニルピリダジン誘導体又はその塩を 有効成分とするインターロイキン一 1 /3産生抑制剤。
11. 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載のフエニルピリダジン誘導体又はその塩及 び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
12. 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載のフエニルピリダジン誘導体又はその塩の、 医薬製造のための使用。
13. 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載のフエニルピリダジン誘導体又はその塩を 投与することを特徴とするインターロイキン一 1 i3産生亢進に起因する疾患の処 置方法。
PCT/JP2001/005904 2000-07-10 2001-07-06 Derives de phenylpyridazine et medicaments contenant ces derniers WO2002004427A1 (fr)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002413042A CA2413042A1 (en) 2000-07-10 2001-07-06 Phenylpyridazine derivatives and drugs containing the same
JP2002509294A JP4915715B2 (ja) 2000-07-10 2001-07-06 フェニルピリダジン誘導体及びこれを含有する医薬
EP01947902A EP1300399B1 (en) 2000-07-10 2001-07-06 Phenylpyridazine derivatives and drugs containing the same
KR1020027016860A KR100777623B1 (ko) 2000-07-10 2001-07-06 페닐피리다진 유도체 및 이를 함유하는 의약
AU2001269474A AU2001269474B2 (en) 2000-07-10 2001-07-06 Phenylpyridazine Compounds and Medicines Containing the Same
AU6947401A AU6947401A (en) 2000-07-10 2001-07-06 Phenylpyridazine derivatives and drugs containing the same
DE60130119T DE60130119T2 (de) 2000-07-10 2001-07-06 Phenylpyridazinderivate und diese enthaltende arzneimittel
NZ523242A NZ523242A (en) 2000-07-10 2001-07-06 Phenylpyridazine derivatives and drugs containing the same
HU0301230A HUP0301230A3 (en) 2000-07-10 2001-07-06 Phenylpyridazine derivatives and drugs containing the same
NO20030097A NO324219B1 (no) 2000-07-10 2003-01-09 Fenylpyridazin-forbindelser, medisiner og farmasoytiske preparater inneholdende disse samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/612,953 US6664256B1 (en) 2000-07-10 2000-07-10 Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
US09/612,953 2000-07-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002004427A1 true WO2002004427A1 (fr) 2002-01-17

Family

ID=24455274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2001/005904 WO2002004427A1 (fr) 2000-07-10 2001-07-06 Derives de phenylpyridazine et medicaments contenant ces derniers

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6664256B1 (ja)
EP (1) EP1300399B1 (ja)
JP (1) JP4915715B2 (ja)
KR (1) KR100777623B1 (ja)
CN (1) CN1272326C (ja)
AT (1) ATE370735T1 (ja)
AU (2) AU2001269474B2 (ja)
CA (1) CA2413042A1 (ja)
DE (1) DE60130119T2 (ja)
HU (1) HUP0301230A3 (ja)
NO (1) NO324219B1 (ja)
NZ (1) NZ523242A (ja)
RU (1) RU2269519C2 (ja)
TW (1) TW593285B (ja)
WO (1) WO2002004427A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003099284A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-04 Amgen Inc. Amino-pyridine, -pyridine and pyridazine derivatives for use as vanilloid receptor ligands for the treatment of pain
JP2006504670A (ja) * 2002-08-08 2006-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンドおよびそれの治療での使用
US7211577B2 (en) 2003-03-18 2007-05-01 Kowa Co., Ltd. Water-soluble phenylpyridazine derivative and medicine containing the same
EP1688408A3 (en) * 2002-08-08 2007-08-22 Amgen, Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JPWO2005012259A1 (ja) * 2003-07-30 2007-09-27 興和株式会社 オステオポンチン産生抑制方法
WO2021193897A1 (ja) * 2020-03-27 2021-09-30 アステラス製薬株式会社 置換ピリダジン化合物

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2307111C (en) * 1997-11-19 2009-06-30 Kowa Co., Ltd. Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
EP1431293B1 (en) * 2001-09-26 2011-06-08 Kowa Co., Ltd. Water-soluble phenylpyridazine derivatives and drugs containing the same
NZ541064A (en) * 2003-03-07 2007-09-28 Kowa Co Benzofuran derivative
BRPI0414883A (pt) 2003-09-29 2006-12-12 Ethena Healthcare Inc composição, concentrado de composição, e, composições alcoólicas desinfetante e semelhante a gel
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
DE102004062775A1 (de) 2004-12-21 2006-06-29 Stockhausen Gmbh Alkoholischer Pumpschaum
KR101455554B1 (ko) 2005-03-07 2014-10-27 디이비 월드와이드 헬스케어 인코포레이티드 실리콘-기제 계면활성제를 갖는 고함량 알코올 폼 형성 조성물
TW200716594A (en) * 2005-04-18 2007-05-01 Neurogen Corp Substituted heteroaryl CB1 antagonists
WO2007123939A2 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Laboratoires Serono S.A. Novel arylamino n-heteraryls as mek inhibitors
US8580860B2 (en) * 2007-02-23 2013-11-12 Gojo Industries, Inc. Foamable alcoholic composition
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) * 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
TWI510241B (zh) 2010-02-18 2015-12-01 Vtv Therapeutice Llc 苯基－雜芳基衍生物及其使用方法
GB2497476B (en) * 2010-09-06 2018-01-10 Guangzhou Inst Biomed & Health Amide Compounds
GB201106829D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Proximagen Ltd Heterocyclic compounds
WO2012111024A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Suven Nishtaa Pharma Pvt Ltd Pharmaceutical compositions of dexlansoprazole

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999025697A1 (fr) * 1997-11-19 1999-05-27 Kowa Co., Ltd. Nouveaux derives de pyridazine et medicaments contenant ces composes comme principe actif

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3840597A (en) 1971-02-24 1974-10-08 Riker Laboratories Inc Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides
US4092311A (en) * 1976-06-03 1978-05-30 American Cyanamid Company Hypotensive alkyl-3-[6-(aryl)-3-pyridazinyl]-carbazates
JPH0753725B2 (ja) 1987-10-08 1995-06-07 富山化学工業株式会社 ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤
FI91062C (fi) 1988-12-28 1994-05-10 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten naftaleenijohdannaisten valmistamiseksi
JPH06501926A (ja) * 1990-08-06 1994-03-03 藤沢薬品工業株式会社 複素環式化合物
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
EP0628550B1 (en) 1993-06-08 1998-02-25 Sanofi Pyridazines as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
CA2228050A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Harold G. Selnick 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
JP2001514669A (ja) 1997-03-14 2001-09-11 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としてのピリダジノン類
CA2299300C (en) 1997-08-22 2007-04-17 Abbott Laboratories Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase bisoynthesis inhibitors
ATE319691T1 (de) 1997-08-22 2006-03-15 Abbott Lab Prostaglandin endoperoxyde h synthase biosynthese inhibitoren
JP3999861B2 (ja) * 1997-11-19 2007-10-31 興和株式会社 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬
AU755421B2 (en) * 1997-12-19 2002-12-12 Amgen, Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
TWI241295B (en) 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
TR200101765T2 (tr) 1998-10-27 2002-02-21 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoksit H sentaz biyosentez inhibitörleri
US6350744B1 (en) * 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
US6602872B1 (en) 1999-12-13 2003-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999025697A1 (fr) * 1997-11-19 1999-05-27 Kowa Co., Ltd. Nouveaux derives de pyridazine et medicaments contenant ces composes comme principe actif

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NANNINI ET AL.: "Synthesis and pharmacological activity of some 5,6-diphenyl-pyridazines", EUR. J. MED. CHEM. - CHIM. THER., vol. 14, no. 1, 1979, pages 53 - 60, XP002944738 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003099284A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-04 Amgen Inc. Amino-pyridine, -pyridine and pyridazine derivatives for use as vanilloid receptor ligands for the treatment of pain
US7053088B2 (en) 2002-05-22 2006-05-30 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7396831B2 (en) 2002-05-22 2008-07-08 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7524874B2 (en) 2002-05-22 2009-04-28 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP2006504670A (ja) * 2002-08-08 2006-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンドおよびそれの治療での使用
US7148221B2 (en) * 2002-08-08 2006-12-12 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP1717220A3 (en) * 2002-08-08 2007-08-22 Amgen, Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP1688408A3 (en) * 2002-08-08 2007-08-22 Amgen, Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP2270006A1 (en) * 2002-08-08 2011-01-05 Amgen, Inc Pyridazine derivatives useful as vanilloid receptor ligands
US7211577B2 (en) 2003-03-18 2007-05-01 Kowa Co., Ltd. Water-soluble phenylpyridazine derivative and medicine containing the same
JPWO2005012259A1 (ja) * 2003-07-30 2007-09-27 興和株式会社 オステオポンチン産生抑制方法
WO2021193897A1 (ja) * 2020-03-27 2021-09-30 アステラス製薬株式会社 置換ピリダジン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
DE60130119D1 (de) 2007-10-04
KR20030007948A (ko) 2003-01-23
NO324219B1 (no) 2007-09-10
JP4915715B2 (ja) 2012-04-11
NO20030097L (no) 2003-01-09
AU6947401A (en) 2002-01-21
ATE370735T1 (de) 2007-09-15
AU2001269474B2 (en) 2005-09-15
TW593285B (en) 2004-06-21
US6664256B1 (en) 2003-12-16
EP1300399A1 (en) 2003-04-09
EP1300399B1 (en) 2007-08-22
RU2269519C2 (ru) 2006-02-10
CA2413042A1 (en) 2002-01-17
EP1300399A4 (en) 2004-02-11
DE60130119T2 (de) 2007-12-13
NZ523242A (en) 2004-10-29
CN1272326C (zh) 2006-08-30
HUP0301230A2 (hu) 2003-12-29
CN1440392A (zh) 2003-09-03
KR100777623B1 (ko) 2007-11-27
HUP0301230A3 (en) 2004-03-29
NO20030097D0 (no) 2003-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2002004427A1 (fr) Derives de phenylpyridazine et medicaments contenant ces derniers
EP3180319B1 (en) Novel pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
TWI296625B (en) Novel cyclic amide derivatives
JP2019089855A (ja) アリールエーテルおよびその使用
JP4328018B2 (ja) 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬
TW502025B (en) Pyridazine derivatives having inhibitory activity against interleukin-1β production and pharmaceutical composition containing the same
KR101737151B1 (ko) 2-피리돈 화합물
JP3076066B2 (ja) クロメン−３−カルボン酸誘導体
WO2002102778A1 (fr) Derive de phenylpyridinecarbonylpiperazine
WO1999031062A1 (fr) Nouveaux composes de pyridine
JP3335132B2 (ja) 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬
EP0511031A1 (fr) Dérivés d&#39;aryl-3 oxazolidinone, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
JP4280165B2 (ja) 水溶性フェニルピリダジン誘導体及びこれを含有する医薬
JPWO2004083188A1 (ja) 水溶性フェニルピリダジン誘導体及びこれを含有する医薬
JP2716806B2 (ja) ベンズイソオキサゾール誘導体を含有する脳機能改善剤
JP2001520661A (ja) 複素環式化合物並びにその調製及び利用
JP2667511B2 (ja) イソオキサゾール誘導体を含有する脳機能改善剤
JP2000119257A (ja) ピリダジノン誘導体
JPH11106378A (ja) Ｌｄｌ受容体遺伝子発現増強剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 2002 509294

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001947902

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020027016860

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001269474

Country of ref document: AU

Ref document number: 523242

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2413042

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 018120962

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020027016860

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2003103780

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001947902

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 523242

Country of ref document: NZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 523242

Country of ref document: NZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2001269474

Country of ref document: AU

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2001947902

Country of ref document: EP