CN111406046B - 戊唑醇的多晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了戊唑醇的多晶型及其制备方法。具体地，本发明涉及(RS)‑1‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基‑3‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基甲基)戊‑3‑醇的多晶型物、制备方法和用途。本发明的戊唑醇多晶型物具有高纯度、优良结晶性能，在高湿、高温、光照条件下很稳定，溶解性非常优异，制剂加工性能、生物活性高、杀菌效果很好。所述制备方法简单、工艺稳定，可规模化生产。所述多晶型物可极大地改善含戊唑醇的农药的质量控制和工业应用。

Description

戊唑醇的多晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地涉及戊唑醇的多晶型及其制备方法。

背景技术

戊唑醇(式I化合物)，即

化学名(RS)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)戊-3-醇。该化合物是用于重要经济作物的种子处理或叶面喷洒的高效内吸性杀菌剂。可有效的防治禾谷类作物的多种锈病、白粉病、网斑病、根腐病、赤霉病、黑穗病及种传轮斑病等，此外还可用来防治花生褐斑病和轮斑病，茶树茶饼病，香蕉叶斑病，葡萄灰霉病、白粉病等。

同一种化合物，晶型不同，其溶解度和生物活性也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同。而这些理化性质对该化合物的应用会产生一定的影响。根据原始化合物专利DE 3733755中的制备方法，制备出的晶体形式命名为晶型1，晶型1存在溶解度低的情况。

因此，本领域亟需研发式I化合物的多晶型物，要求制备方法简单、高温高湿和光照条件下稳定性好、吸湿性低、溶解性高、可规模化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种戊唑醇的多晶型及其制备方法。

本发明的另一目的在于提供一种高温高湿和光照稳定性好、溶解度高、制备方法简单的戊唑醇的多晶型。

本发明的第一方面，提供一种式I化合物的晶体，

其中，所述晶体为晶型2，所述晶型2的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：17.1±0.2°、17.4±0.2°、20.7±0.2°、24.3±0.2°、26.7±0.2°、27.5±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型2的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：16.1±0.2°、19.9±0.2°、23.7±0.2°、25.1±0.2°、26.2±0.2°、31.6±0.2°、37.3±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型2的X射线粉末衍射图谱进一步包括3个或3个以上选自下组的2θ值：10.38±0.2°、12.18±0.2°、12.40±0.2°、13.42±0.2°、13.84±0.2°、15.70±0.2°、18.12±0.2°、18.69±0.2°、21.04±0.2°、21.50±0.2°、21.88±0.2°、23.14±0.2°、24.60±0.2°、29.52±0.2°、29.84±0.2°、31.38±0.2°、32.40±0.2°、33.20±0.2°、33.58±0.2°、33.86±0.2°、34.56±0.2°、35.22±0.2°、37.28±0.2°、37.64±0.2°、38.06±0.2°、38.36±0.2°、39.10±0.2°、39.36±0.2°、39.84±0.2°、40.36±0.2°、41.02±0.2°、42±0.2°、42.32±0.2°、42.84±0.2°、43.44±0.2°、44.12±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型2具有选自表1所示的2θ(°)值。

在另一优选例中，所述晶型2的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。

在另一优选例中，所述晶型2的TGA图基本如图3所表征。

在另一优选例中，所述晶型2的DSC图在94.9-112.2℃范围内具有吸热峰。

在另一优选例中，所述晶型2的DSC图基本如图2所表征。

在另一优选例中，所述晶型2纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。

本发明的第二方面，提供一种农药组合物，所述组合物包含：

(a)如本发明第一方面所述的晶体，以及(b)农药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述组合物还包含：助剂、润湿剂、分散剂、助分散剂、增效剂、消泡剂、或其组合。

在另一优选例中，所述组合物包含：

(a)40-60wt％戊唑醇晶型2；

(b)1-2wt％润湿剂；

(c)1-8wt％分散剂；

(d)3-7wt％助分散剂；

(e)0.5-2wt％增效剂；

(f)0.1-0.5wt％消泡剂；

(g)载体(如水)；

基于所述组合物的总重量计。

本发明的第三方面，提供一种制备本发明第一方面所述晶体的方法，所述方法包括步骤：

(a)提供一式I化合物在第一溶剂中的溶液；和

(b)对上述的溶液中进行析晶处理，从而形成本发明第一方面所述的晶体，即晶型2。

在另一优选例中，在步骤(a)中，所述的式I化合物选自下组：无定形化合物、晶型1、晶型2、或其组合。

在另一优选例中，在步骤(a)之后，还包括：(a1)向所述溶液中加入活性炭。

在另一优选例中，所述活性炭为颗粒状或粉末状，较佳地为颗粒状。

在另一优选例中，步骤(a)中所述第一溶剂选自下组：甲基环己烷、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、或其组合。

在另一优选例中，步骤(a)中所述的第一溶剂为有机溶剂B1，所述有机溶剂B1选自下组：甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、或其组合。

在另一优选例中，步骤(b)中所述的析晶处理为(溶剂)挥发或气相扩散。

在另一优选例中，步骤(b)中所述的析晶处理为将所述溶液置于甲基环己烷或正庚烷溶剂氛围中进行气相扩散；优选地，所述的气相扩散的溶剂氛围中，除溶剂气体外还有溶剂液体。

在另一优选例中，所述式I化合物与所述有机溶剂B1的重量体积比为30mg∶(0.5-1.5)mL，较佳地为30mg∶(0.8-1.2)mL。

在另一优选例中，步骤(b)中所述溶剂挥发的温度为10-30℃，较佳地为15-25℃，更佳地为18-22℃。

在另一优选例中，所述气相扩散的温度为10-35℃，较佳地20℃-25℃。

在另一优选例中，步骤(b)中所述析晶处理为降温。

在另一优选例中，所述步骤(b)中，所述溶液降温至5-25℃，较佳地10-20℃，更佳地12-18℃。

在另一优选例中，所述降温的速度为1-5min/℃，较佳地2-4min/℃，更佳地3min/℃。

在另一优选例中，所述步骤(b)中包括：将所述溶液进行第一次降温，然后回温，再进行第二次降温。

在另一优选例中，所述第一次降温为降温至55-65℃，较佳地58-62℃，更佳地59-61℃。

在另一优选例中，所述第二次降温为降温至5-25℃，较佳地10-20℃，更佳地12-18℃。

在另一优选例中，所述回温为回温至65-75℃，较佳地68-72℃，更佳地69-71℃。

在另一优选例中，步骤(b)中所述析晶处理包括：将步骤(a)中所述溶液与第二溶剂混合，其中所述第二溶剂为抗溶剂。

在另一优选例中，所述第一溶剂为所述有机溶剂B1，和/或

所述第二溶剂为正庚烷或甲基环己烷。

在另一优选例中，所述第一溶剂与第二溶剂的用量比为1∶2-10，较佳地1∶3-8，更佳地1∶4-6。

在另一优选例中，在步骤(b)之后，所述方法还包括：(c)从上一步骤的所述溶液中分离所述的晶型2。

在另一优选例中，在步骤(b)之后，所述方法还包括：(d)对所述分离的晶型2进行干燥。

本发明的第四方面，提供一种本发明第一方面所述的晶体或本发明第二方面所述的农药组合物的用途，用于预防或控制病害；或用于在农业、林业或园艺上抑制有害微生物。

在另一优选例中，所述的病害选自下组的植物病害：锈病、白粉病、网斑病、根腐病、赤霉病、黑穗病、花生褐斑病、轮斑病、葡萄灰霉病、茶树茶饼病、香蕉叶斑病、或其组合。

在另一优选例中，所述的有害微生物选自下组：子囊菌纲、担子菌纲、半知菌纲、卵菌纲、或其组合。

在另一优选例中，所述的预防或控制为在农业、林业或园艺上预防或控制有害微生物。

在另一优选例中，所述晶体或农药组合物的施用方式为种子处理或叶面喷洒。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1显示了戊唑醇晶型2的XRPD图谱。

图2显示了戊唑醇晶型2的DSC图。

图3显示了戊唑醇晶型2的TGA图。

图4显示了晶型2五天高温稳定性XRPD图谱。

图5显示了晶型2十天高温稳定性XRPD图谱。

图6显示了晶型2五天高湿稳定性XRPD图谱。

图7显示了晶型2十天高湿稳定性XRPD图谱。

图8显示了晶型2五天光照稳定性XRPD图谱。

图9显示了晶型2十天光照稳定性XRPD图谱。

具体实施方式

本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现戊唑醇的多晶型物、其应用和制备方法。所述多晶型物纯度高，具有良好的光、热稳定性和非吸湿性，并且在溶解度、制剂加工性能、生物活性三方面优于现有的戊唑醇。适合用于制备抑制有害微生物的农药组合物，从而对锈病、白粉病、网斑病、根腐病、赤霉病、黑穗病、花生褐斑病、轮斑病、葡萄灰霉病、茶树茶饼病、香蕉叶斑病等大部分病害有更好的防效。此外，本发明的多晶型物制备方法简单，适合大规模工业化生产。在此基础上，发明人完成了本发明。

术语说明

除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由...构成”、或“由...构成”。

如本文所用，术语“n个或n个以上选自下组的2θ值”指包括n以及大于n的任意正整数(例如n、n+1、....)，其中上限Nup为该组中所有2θ峰值的个数。例如“3个或3个以上”不仅包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、...上限Nup各个正整数，还包括“4个或4个以上”、“5个或5个以上”、“6个或6个以上”等范围。

式I化合物

戊唑醇(式I化合物)，即

化学名(RS)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)戊-3-醇。该化合物是用于重要经济作物的种子处理或叶面喷洒的高效内吸性杀菌剂。可有效的防治禾谷类作物的多种锈病、白粉病、网斑病、根腐病、赤霉病、黑穗病及种传轮斑病等，此外还可用来防治花生褐斑病和轮斑病、茶树茶饼病、香蕉叶斑病、葡萄灰霉病、白粉病等。

多晶型物

固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存在。在结晶形式的情况下，分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”)，形成具有不同的结晶形式的晶体，这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。

化合物的多晶型形式可以表现出不同的熔点、吸湿性、稳定性、溶解度、生物利用度、生物活性和流动性等，而这些是影响成药性的重要因素。

如本文所用，“晶体”、“本发明晶体”或“多晶型物”可互换使用，指本发明第一方面所述的晶体，其晶型为晶型2。

结晶

可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入抗溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization，第三版，J W Mullens，Butterworth-Heineman Ltd.，1993，ISBN0750611294。

假如期望盐的形成与结晶同时发生，如果盐在反应介质中比原料溶解度小，那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结晶。同样，在最终想要的形式比反应物溶解度小的介质中，合成反应的完成可使最终产物直接结晶。

结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的抗溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷却以完成结晶。

在另一优选例中，所述溶剂选自下组：甲基环己烷、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、或其组合。

溶剂合物

化合物或药物分子与溶剂分子接触过程中，外部条件与内部条件因素造成溶剂分子与化合物分子形成共晶而残留在固体物质中的情况难以避免。化合物与溶剂结晶后形成的物质称作溶剂合物(solvate)。容易与有机化合物形成溶剂合物的溶剂种类为水、甲醇、苯、乙醇、醚、芳烃、杂环芳烃等。

水合物是一种特殊的溶剂合物。在制药工业中，无论在原料药的合成、药物制剂、药物贮存和药物活性评价中，水合物都因为其特殊性而具有单独讨论的价值。

本发明中，式I所示化合物的晶体，可以为非溶剂合物，也可以为溶剂合物。

农药组合物

本发明所述农药组合物中的“活性成分”或“活性化合物”是指本发明所述的式I化合物，尤其是以本发明晶型存在的式I化合物。

本发明所述的“活性成分”或“活性化合物”和农药组合物可用于预防或控制病害；或用于在农业、林业或园艺上抑制有害微生物。

示差扫描量热分析

又称“差示量热扫描分析”(DSC)，是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。

制备方法

本发明制备戊唑醇晶型2时，使用了控温结晶、挥发、溶析或气相扩散的方法，所述方法简便易行，易于工业化生产。

用途

本发明提供了戊唑醇晶型2及其农药组合物的用途：所述晶型高效广谱，是用于重要经济作物的种子处理或叶面喷洒的高效内吸性杀菌剂，可有效的防治禾谷类作物的多种锈病、白粉病、网斑病、根腐病、赤霉病、黑穗病及种传轮斑病等。此外还可用来防治花生褐斑病和轮斑病，葡萄灰霉病、白粉病，茶树茶饼病、香蕉叶斑病等，具有很好的防效。

本发明的主要优点在于：

(1)本发明的式I化合物晶型2具有良好的热稳定性和非吸湿性，在高温高湿和光照条件下都稳定，并且在溶解度、制剂加工性能、生物活性三方面优于现有的戊唑醇，具有更好的崩解性能。

(2)本发明的式I化合物晶型2制备方法简单，适合大规模工业化生产。

(3)本发明的式I化合物晶型2可以用于预防或控制病害；或用于在农业、林业或园艺上抑制有害微生物。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。常温或室温指4℃-25℃，较佳地15-25℃。

测试方法：

XRD(X-射线粉末衍射)方法：仪器型号：Rigaku Ultima IV，靶：Cu-Kα(40kV，40mA)，于室温下使用D/tex Ultra检测器进行。扫描范围在2θ区间自3°至45°，扫描速度为20°/分钟。

由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。当使用平的支架时，样品高度的小差异将导致XRPD峰位置的大位移。系统研究显示1mm的样品高度差异可以导致高至1°的2θ的峰位移。可以从X射线衍射图鉴定这些位移，并且可以通过针对所述位移进行补偿(将系统校准因子用于所有峰位置值)或再校准仪器消除所述位移。如上所述，通过应用系统校准因子使峰位置一致，可校正来自不同仪器的测量误差。

TGA(热重分析)方法：仪器型号：TA Q500热重分析仪，采用N₂气氛，升温速度为10℃/min。

DSC(差示扫描量热法)方法：仪器型号：TA Q2000，采用N₂气氛，升温速度为10℃/min。

实施例1.晶型1的制备

晶型1的制备参考专利DE 3733755中的制备方法。

实施例2.晶型2的制备

2.1取100g原料和300ml甲基环己烷置于500ml结晶器，升温至80℃，保温10min至大部分固体溶解。加入4g活性炭(颗粒)除杂，搅拌30min。趁热过滤，将滤液转移至另一500ml结晶器中，80℃保温。降温至60℃，保温30min，有大量晶体析出，回温至70℃保温4h。保温结束后，以3min/℃降温至15℃，保温10min。抽滤，收料并于60℃鼓风烘箱烘干。

2.2采用溶剂挥发的方法，取30mg原料和1mL甲基叔丁基醚置于10mL透明样品瓶中，室温20℃下挥发，析晶后收料于真空烘箱中常温烘干。

2.3采用气相扩散的方法，取30mg原料和1mL甲基叔丁基醚或甲基环戊基醚置于10mL透明样品瓶中，再将其置于盛有30mL甲基环己烷的100mL试剂瓶内，密封存放。析晶后收料于真空烘箱中常温烘干。

2.4采用溶析法，取30mg原料和1mL甲基叔丁基醚置于10mL透明样品瓶中，溶清后加入5mL正庚烷，密封存放。析晶后收料于真空烘箱中常温烘干。

所得晶型2的XRD图谱基本如图1所示，衍射角数据基本如下表1所示，其中2θ值误差范围为±0.2。

表1晶型2的XRD数据

晶型2的DSC图谱基本如图2所示，吸热峰对应熔融分解过程，在94.9-112.2℃范围内具有吸热峰。

晶型2的TGA图谱基本如图3所示，在分解前基本无失重。

实施例3.晶型2戊唑醇稳定性考察

3.1高温稳定性

将实施例2中的晶型2戊唑醇样品置于60±2℃烘箱内，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试，以考察样品对温度的晶型稳定性。如图4、图5所示，结果表明，此条件下晶型2样品稳定。

3.2高湿稳定性

将实施例2中的晶型2戊唑醇样品置于90±5％湿度条件下，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试，以考察样品对湿度的晶型稳定性。如图6、图7所示，结果表明，此条件下晶型2样品稳定。

3.3光照稳定性

将实施例2中的晶型2戊唑醇样品置于4500±500lux光照强度下，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试，以考察样品对光照的晶型稳定性。如图8、图9所示，结果表明，此条件下晶型2样品稳定。

实施例4.晶型1和晶型2的溶解度比较

称取过量晶型1和晶型2悬浮于乙醇中，震荡12h后，采用高效液相色谱法测试溶解度，测试结果如下表2所示，可以得出晶型2在乙醇中的溶解度明显大于晶型1，约为晶型1的1.7倍。

表2晶型2和晶型1的溶解度

晶型	溶解度(g/L)
		晶型1	92.1
晶型2	156.2

实施例5.晶型1和晶型2的水分散粒剂制剂加工性能比较

分别称取同等质量晶型1和晶型2，添加助剂，并置于万能粉碎机中进行加工，测试结果如下表3所示，晶型2更易于加工成水分散粒剂且具有更好的崩解性能。

表3晶型2和晶型1的水分散粒剂加工性能

实施例6.晶型1和晶型2的水分散粒剂生物活性比较

分别将晶型1和晶型2的50％水分散粒剂配制成溶液，并对植株进行活体喷雾保护，测试结果如下表4所示，晶型2具有较优的防治效果。

表4晶型2和晶型1的生物活性测试对比

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (17)

1.一种式I化合物的晶体，

其中，所述晶体为晶型2，所述晶型2的X射线粉末衍射图谱如下：

2.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型2纯度大于95％。

3.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型2纯度大于97％。

4.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型2的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。

5.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型2的TGA图基本如图3所表征。

6.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型2的DSC图在94.9-112.2℃范围内具有吸热峰。

7.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型2的DSC图基本如图2所表征。

8.一种农药组合物，其特征在于，所述组合物包含：

(a)如权利要求1-7中任一所述的晶体，以及(b)农药学上可接受的载体。

9.如权利要求8所述农药组合物，其特征在于，所述组合物包含：

(a)40-60wt％戊唑醇晶型2；

(b)1-2wt％润湿剂；

(c)1-8wt％分散剂；

(d)3-7wt％助分散剂；

(e)0.5-2wt％增效剂；

(f)0.1-0.5wt％消泡剂；

(g)载体；

基于所述组合物的总重量计。

10.一种制备权利要求1所述晶体的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(a)提供一式I化合物在第一溶剂中的溶液；和

(b)对上述的溶液中进行析晶处理，从而形成权利要求1所述的晶体，即晶型2。

11.如权利要求10所述方法，其特征在于，步骤(a)中所述第一溶剂选自下组：甲基环己烷、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、或其组合。

12.如权利要求10所述方法，其特征在于，步骤(b)中所述析晶处理为降温。

13.如权利要求12所述方法，其特征在于，所述步骤(b)中包括：将所述溶液进行第一次降温，然后回温，再进行第二次降温。

14.如权利要求13所述方法，其特征在于，所述第一次降温为降温至55-65℃；

所述第二次降温为降温至5-25℃；

所述回温为回温至65-75℃。

15.一种权利要求1所述的晶体或权利要求8所述的农药组合物的用途，其特征在于，用于预防或控制病害；或用于在农业、林业或园艺上抑制有害微生物。

16.如权利要求15所述用途，其特征在于，所述的病害选自下组的植物病害：锈病、白粉病、网斑病、根腐病、赤霉病、黑穗病、花生褐斑病、轮斑病、葡萄灰霉病、茶树茶饼病、香蕉叶斑病、或其组合。

17.如权利要求15所述用途，其特征在于，所述的有害微生物选自下组：子囊菌纲、担子菌纲、半知菌纲、卵菌纲、或其组合。

Images