CN114426553B - 环氧虫啶的共晶和溶剂合物及其制备方法 - Google Patents
环氧虫啶的共晶和溶剂合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114426553B CN114426553B CN202011112967.0A CN202011112967A CN114426553B CN 114426553 B CN114426553 B CN 114426553B CN 202011112967 A CN202011112967 A CN 202011112967A CN 114426553 B CN114426553 B CN 114426553B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal
- polymorph
- eutectic
- another preferred
- ray powder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims abstract description 20
- NDHXMRFNYMNBKO-PWSUYJOCSA-N chembl2227757 Chemical compound [O-][N+](=O)C([C@H]1CC[C@H](O1)N1CC2)=C1N2CC1=CC=C(Cl)N=C1 NDHXMRFNYMNBKO-PWSUYJOCSA-N 0.000 title abstract description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 109
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 27
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 claims description 19
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 18
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000010025 steaming Methods 0.000 claims description 7
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 claims description 6
- 230000000361 pesticidal effect Effects 0.000 claims description 5
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 34
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 31
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 9
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 7
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 7
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000258937 Hemiptera Species 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 241000982105 Brevicoryne brassicae Species 0.000 description 5
- 241000098289 Cnaphalocrocis medinalis Species 0.000 description 5
- 241000255777 Lepidoptera Species 0.000 description 5
- 241000500437 Plutella xylostella Species 0.000 description 5
- -1 (6 chloropyridin-3-yl) methyl Chemical group 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 4
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 4
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 4
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000254127 Bemisia tabaci Species 0.000 description 3
- 241001556089 Nilaparvata lugens Species 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 3
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-BJUDXGSMSA-N nitromethane Chemical group [11CH3][N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- YCTDZYMMFQCTEO-FNORWQNLSA-N (E)-3-octene Chemical compound CCCC\C=C\CC YCTDZYMMFQCTEO-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- DEUJSGDXBNTQMY-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trifluoroethanol Chemical compound OC(F)C(F)F DEUJSGDXBNTQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000256602 Isoptera Species 0.000 description 1
- 241000238814 Orthoptera Species 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000005645 nematicide Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及环氧虫啶的共晶和溶剂合物及其制备方法和应用。具体地，本发明公开了环氧虫啶的两种共晶和四种溶剂合物及其制备方法，所述共晶和溶剂合物具有优异的溶解性能和堆积密度。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地涉及环氧虫啶的共晶和溶剂合物及其制备方法和应用。
背景技术
环氧虫啶(式I化合物)，即化学名为9-((6氯吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-8-氧杂-10,11-二氢咪唑并[2,3-a]双环[3,2,1]辛-3-烯，是华东理工大学研究发明的一种高活性、低毒性的农用杀虫剂。该化合物对同翅目害虫高效，对鳞翅目害虫也具有兼防效果，特别是对水稻重大害虫褐飞虱和外来入侵害虫烟粉虱具有很好的防止效果，此外还可以用于甘蓝蚜虫、小菜蛾和稻纵卷叶螟等害虫的防治。此外，该化合物应用范围广泛，适用作物包括水稻、蔬菜、果树、小麦、棉花、玉米等，可用于茎叶处理，也可以进行种子处理。
同一种化合物，晶型不同，其溶解度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同。而这些理化性质对该化合物的应用会产生一定的影响。
CN101747320A中公开了环氧虫啶(式I化合物)的制备方法，但是由CN101747320A公开的方法制备得到的晶型溶解度差。
因此，本领域亟需研发式I化合物的多晶型物，要求制备方法简单、热稳定性好、吸湿性低、溶解性高、可规模化生产。
发明内容
本发明目的在于提供热稳定性好、吸湿性低、溶解性高、可规模化生产环氧虫啶的共晶和溶剂合物及其制备方法，
本发明的第一方面，提供一种式(I)所示化合物的多晶型物，所述多晶型物为共晶或溶剂合物；
在另一优选例中，所述的多晶型物选自：共晶1、共晶2、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E。
在另一优选例中，所述的多晶型物为共晶1，所述共晶1的X-射线粉末衍射图的2θ角包含8.6±0.2°、21.1±0.2°、26.1±0.2°、28.1±0.2°、30.1±0.2°。
在另一优选例中，所述共晶1的X-射线粉末衍射图的2θ角还包含选自下组的一个或多个峰：15.3±0.2°、15.6±0.2°、16.0±0.2°、17.2±0.2°、18.6±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°、20.5±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.5±0.2°、27.2±0.2°、28.5±0.2°、30.4±0.2°、34.0±0.2°、35.9±0.2°、37.6±0.2°、38.0±0.2°。
在另一优选例中，所述共晶1的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：8.6±0.2°、11.4±0.2°、12.9±0.2°、14.8±0.2°、15.3±0.2°、15.6±0.2°、16.0±0.2°、17.2±0.2°、18.6±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°、20.5±0.2°、21.1±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.5±0.2°、26.1±0.2°、26.4±0.2°、27.2±0.2°、28.1±0.2°、28.5±0.2°、29.6±0.2°、30.1±0.2°、30.4±0.2°、31.1±0.2°、31.8±0.2°、32.2±0.2°、33.1±0.2°、33.6±0.2°、34.0±0.2°、35.9±0.2°、37.6±0.2°、38.0±0.2°、39.2±0.2°、39.6±0.2°、39.9±0.2°、41.3±0.2°、41.7±0.2°、43.0±0.2°、44.2±0.2°、44.6±0.2°，较佳地，包括9个或9个以上，更佳地，包括12个或12个以上，更佳地，包括15个或15个以上。
在另一优选例中，所述共晶1的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
在另一优选例中，所述共晶1还具有选自下组的特征：
(1)所述共晶1的DSC图在110～160℃范围内具有放热峰；和/或
(2)所述共晶1的DSC图基本如图2所示；和/或
(3)所述共晶1的TG图基本如图3所示。
在另一优选例中，25℃下，所述共晶1在甲醇中的溶解度≥1mg/mL。
在另一优选例中，所述共晶1纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述的多晶型物为共晶2，所述共晶2的X-射线粉末衍射图的2θ角包含8.8±0.2°、13.4±0.2°、14.4±0.2、26.5±0.2°、28.1±0.2°。
在另一优选例中，所述共晶2的X-射线粉末衍射图的2θ角还包含选自下组的一个或多个峰：11.6±0.2°、15.9±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、19.6±0.2°、20.5±0.2°、20.8±0.2°、21.6±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、24.5±0.2°、25.4±0.2°、25.9±0.2°、27.1±0.2°、29.1±0.2°、31.3±0.2°、32.1±0.2°、32.8±0.2°、36.1±0.2°、36.6±0.2°、36.9±0.2°、40.2±0.2°。
在另一优选例中，所述共晶2的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：8.8±0.2°、11.6±0.2°、12.8±0.2°、13.4±0.2°、14.4±0.2°、15.9±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、19.6±0.2°、20.5±0.2°、20.8±0.2°、21.6±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、24.5±0.2°、25.4±0.2°、25.9±0.2°、26.5±0.2°、27.1±0.2°、28.1±0.2°、29.1±0.2°、30.6±0.2°、31.3±0.2°、32.1±0.2°、32.8±0.2°、33.4±0.2°、35.3±0.2°、36.1±0.2°、36.6±0.2°、36.9±0.2°、37.6±0.2°、38.4±0.2°、39.5±0.2°、40.2±0.2°、41.4±0.2°、42.7±0.2°，较佳地，包括9个或9个以上，更佳地，包括12个或12个以上，更佳地，包括15个或15个以上。
在另一优选例中，所述共晶2的X射线粉末衍射图谱基本如图16所示。
在另一优选例中，所述共晶2还具有选自下组的特征：
(1)所述共晶2的DSC图在110-120℃范围内具有放热峰；和/或
(2)所述共晶2的DSC图基本如图17所示；和/或
(3)所述共晶2的TG图基本如图18所示。
在另一优选例中，所述共晶2纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述的多晶型物为晶型B，所述晶型B的X-射线粉末衍射图的2θ角包含8.2±0.2°、9.0±0.2°、26.1±0.2°、30.0±0.2°、30.5±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B的X-射线粉末衍射图的2θ角还包含选自下组的一个或多个峰：16.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°、18.9±0.2°、19.5±0.2°、22.8±0.2°、23.3±0.2°、24.1±0.2°、24.4±0.2°、27.0±0.2°、27.4±0.2°、29.2±0.2°、29.6±0.2°、32.5±0.2°、33.2±0.2°、34.2±0.2°、35.0±0.2°、36.4±0.2°、44.0±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：8.2±0.2°、9.0±0.2°、12.4±0.2°、14.0±0.2°、16.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°、18.9±0.2°、19.5±0.2°、20.6±0.2°、20.8±0.2°、21.6±0.2°、22.8±0.2°、23.3±0.2°、24.1±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、25.6±0.2°、26.1±0.2°、27.0±0.2°、27.4±0.2°、27.7±0.2°、28.7±0.2°、29.2±0.2°、29.6±0.2°、30.0±0.2°、30.5±0.2°、31.5±0.2°、32.2±0.2°、32.5±0.2°、33.2±0.2°、34.2±0.2°、35.0±0.2°、36.4±0.2°、37.2±0.2°、38.3±0.2°、39.1±0.2°、39.4±0.2°、39.9±0.2°、40.3±0.2°、41.8±0.2°、42.2±0.2°、43.7±0.2°、44.0±0.2°、44.4±0.2°，较佳地，包括9个或9个以上，更佳地，包括12个或12个以上，更佳地，包括15个或15个以上。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱基本如图22所示。
在另一优选例中，所述晶型B还具有选自下组的特征：
(1)所述晶型B的DSC图在80-110℃范围内具有放热峰；和/或
(2)所述晶型B的DSC图基本如图23所示；和/或
(3)所述晶型B的TG图基本如图24所示。
在另一优选例中，所述晶型B纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述晶型B为硝基甲烷溶剂化物。
在另一优选例中，所述的多晶型物为晶型C，所述晶型C的X-射线粉末衍射图的2θ角包含8.0±0.2°、14.3±0.2°、16.0±0.2°、19.2±0.2°、20.8±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型C的X-射线粉末衍射图的2θ角还包含选自下组的一个或多个峰：22.3±0.2°、24.1±0.2°、24.8±0.2°、29.8±0.2°、32.3±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：8.0±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、15.4±0.2°、16.0±0.2°、16.3±0.2°、18.8±0.2°、19.2±0.2°、20.2±0.2°、20.8±0.2°、21.7±0.2°、22.3±0.2°、23.7±0.2°、24.1±0.2°、24.8±0.2°、25.6±0.2°、25.8±0.2°、27.3±0.2°、28.2±0.2°、28.8±0.2°、29.1±0.2°、29.8±0.2°、31.0±0.2°、31.3±0.2°、32.3±0.2°、32.9±0.2°、33.7±0.2°、34.0±0.2°、35.4±0.2°、36.0±0.2°、38.1±0.2°、39.2±0.2°、41.0±0.2°、42.1±0.2°、44.1±0.2°，较佳地，包括9个或9个以上，更佳地，包括12个或12个以上，更佳地，包括15个或15个以上。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱基本如图25所示。
在另一优选例中，所述晶型C还具有选自下组的特征：
(1)所述晶型C的DSC图在80-100℃范围内具有放热峰；和/或
(2)所述晶型C的DSC图基本如图26所示；和/或
(3)所述晶型C的TG图基本如图27所示。
在另一优选例中，所述晶型C纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述晶型C为二氯甲烷溶剂化物。
在另一优选例中，所述的多晶型物为晶型D，所述晶型D的X-射线粉末衍射图的2θ角包含8.4±0.2°、13.8±0.2°、18.3±0.2°、30.6±0.2°、31.0±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型D的X-射线粉末衍射图的2θ角还包含选自下组的一个或多个峰：16.7±0.2°、17.1±0.2°、17.8±0.2°、18.6±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、21.5±0.2°、23.4±0.2°、23.8±0.2°、24.4±0.2°、24.9±0.2°、25.7±0.2°、28.3±0.2°、28.7±0.2°、29.0±0.2°、33.1±0.2°、33.4±0.2°、38.5±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型D的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：8.4±0.2°、9.5±0.2°、13.8±0.2°、14.4±0.2°、15.9±0.2°、16.7±0.2°、17.1±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、18.6±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、21.5±0.2°、22.4±0.2°、23.4±0.2°、23.8±0.2°、24.4±0.2°、24.9±0.2°、25.7±0.2°、26.4±0.2°、26.9±0.2°、27.6±0.2°、28.3±0.2°、28.7±0.2°、29.0±0.2°、30.0±0.2°、30.6±0.2°、31.0±0.2°、32.1±0.2°、33.1±0.2°、33.4±0.2°、36.2±0.2°、37.2±0.2°、38.5±0.2°、39.5±0.2°、40.3±0.2°、41.1±0.2°、41.9±0.2°、43.5±0.2°，较佳地，包括9个或9个以上，更佳地，包括12个或12个以上，更佳地，包括15个或15个以上。
在另一优选例中，所述晶型D的X射线粉末衍射图谱基本如图28所示。
在另一优选例中，所述晶型D还具有选自下组的特征：
(1)所述晶型D的DSC图在50-90℃范围内具有放热峰；和/或
(2)所述晶型D的DSC图基本如图29所示；和/或
(3)所述晶型D的TG图基本如图30所示。
在另一优选例中，所述晶型D纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述晶型D为1，2-二氯乙烷溶剂化物。
在另一优选例中，所述的多晶型物为晶型E，所述晶型E的X-射线粉末衍射图的2θ角包含7.5±0.2°、15.0±0.2°、19.1±0.2°、25.7±0.2°、30.3±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型E的X-射线粉末衍射图的2θ角还包含选自下组的一个或多个峰：17.7±0.2°、18.7±0.2°、20.2±0.2°、20.5±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.2±0.2°、24.6±0.2°、28.5±0.2°、29.2±0.2°、29.4±0.2°、31.9±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型E的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.5±0.2°、10.2±0.2°、11.2±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、16.8±0.2°、17.7±0.2°、18.2±0.2°、18.7±0.2°、19.1±0.2°、19.3±0.2°、20.2±0.2°、20.5±0.2°、21.1±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.2±0.2°、24.6±0.2°、25.4±0.2°、25.7±0.2°、26.8±0.2°、28.5±0.2°、29.2±0.2°、29.4±0.2°、29.7±0.2°、30.3±0.2°、31.9±0.2°、32.2±0.2°、34.6±0.2°、35.7±0.2°、36.6±0.2°、38.1±0.2°、39.5±0.2°、42.0±0.2°、42.4±0.2°，较佳地，包括9个或9个以上，更佳地，包括12个或12个以上，更佳地，包括15个或15个以上。
在另一优选例中，所述晶型E的X射线粉末衍射图谱基本如图31所示。
在另一优选例中，所述晶型E还具有选自下组的特征：
(1)所述晶型E的DSC图在60-90℃范围内具有放热峰；和/或
(2)所述晶型E的DSC图基本如图32所示；和/或
(3)所述晶型E的TG图基本如图33所示。
在另一优选例中，所述晶型E纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述晶型E为2，2，2-三氟乙醇溶剂化物。
本发明第二方面，提供一种农药组合物，所述组合物包含：
(a)第一方面所述的多晶型物，和
(b)农药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述农用组合物还包含其它活性物质，所述其它活性物质选自：杀虫剂、饵剂、杀菌剂、杀螨剂、杀线虫剂、杀真菌剂或生长控制剂。
本发明第三方面，提供一种第一方面所述的多晶型物的制备方法，
(i)所述方法包括步骤：
1)提供第一混合液，所述第一混合液包含式(I)所示化合物、配体1和第一溶液，
2)旋蒸所述第一混合液，得到所述多晶型物即共晶1；
或(ii)所述方法包括步骤：
1')提供第一混合液，所述第一混合液包含式(I)所示化合物、配体2和第一溶液，
2')球磨所述第一混合液，真空干燥得到所述多晶型物即共晶2；
或(iii)所述方法包括步骤：
1”)将式(I)所示化合物加入到硝基甲烷溶剂中，得到一混合液，
2”)旋蒸上述混合液，得到所述多晶型物即晶型B；
或(iv)所述方法包括步骤：
1”')将式(I)所示化合物加入到二氯甲烷溶剂中，得到一混合液，
2”')静置挥发上述混合液，得到所述多晶型物即晶型C；
或(v)所述方法包括步骤：
1””)将式(I)所示化合物加入到1，2-二氯乙烷溶剂中，得到一混合液，
2””)静置上述混合液后旋蒸，得到所述多晶型物即晶型D；
或(vi)所述方法包括步骤：
1””')将式(I)所示化合物加入到2，2，2-三氟乙醇溶剂中，得到一混合液，
2””')将乙醇加入上述混合液，静置得到所述多晶型物即晶型E。
在另一优选例中，步骤1)中，所述第一溶剂为卤代烷类溶剂。
在另一优选例中，步骤1)中，所述第一溶剂选自下组：氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或其组合。
在另一优选例中，步骤1)中，所述第一混合液中，式(I)所示化合物的浓度为0.01g/L～30.0g/L，较佳地0.1～25g/L，更佳地5～20g/L。
在另一优选例中，步骤2)中，所述旋蒸在0～60℃进行，较佳地10～55℃，较佳地20～45℃。
在另一优选例中，步骤1')中，所述第一溶剂为有机溶剂。
在另一优选例中，步骤1')中，所述第一溶剂选自下组：氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、甲醇、2，2，2-三氟乙醇或其组合。
在另一优选例中，步骤1')中，所述第一混合液中，式(I)所示化合物的浓度为0.01g/L～3000g/L，较佳地0.1～2800g/L，更佳地5～2500g/L。
在另一优选例中，步骤2')中，所述球磨在4～35℃下进行，较佳地10～20℃。
在另一优选例中，步骤2')中，所述球磨时间为0.05～24h，较佳地0.1～1h。
在另一优选例中，步骤2')中，所述球磨频率为10～50rpm/min，较佳地15～30rpm/min。
在另一优选例中，步骤1”)中，式(I)所示化合物的浓度为0.01g/L～30.0g/L，较佳地0.1～25g/L，更佳地5～20g/L。
在另一优选例中，步骤2”)中，所述旋蒸温度在0～60℃进行，较佳地20～40℃。
在另一优选例中，步骤1”')中，式(I)所示化合物的浓度为0.01g/L～30.0g/L，较佳地0.1～25g/L，更佳地5～20g/L。
在另一优选例中，步骤2”')中，所述静置温度在-40～20℃进行，较佳地-20～10℃。
在另一优选例中，步骤1””)中，式(I)所示化合物的浓度为0.01g/L～30.0g/L，较佳地0.1～25g/L，更佳地5～20g/L。
在另一优选例中，步骤2””)中，所述静置温度在-40～20℃进行，较佳地-20～4℃。
在另一优选例中，步骤2””)中，所述旋蒸温度在0～60℃进行，较佳地20～30℃。
在另一优选例中，步骤1””')中，式(I)所示化合物的浓度浓度范围在200～25g/L，较佳地100～50g/L。
在另一优选例中，步骤2””')中，溶剂体积范围在0.8～10ml，较佳地1.2-5ml。
在另一优选例中，步骤2””')中，静置温度为4～25℃，较佳地10～15℃。
本发明第四方面，提供一种第一方面所述的多晶型物或第二方面所述的农药组合物的用途，用于制备杀灭或预防害虫的药物。
在另一优选例中，所述害虫选自：同翅目、鳞翅目、鞘翅目、半翅目、直翅目、等翅目或双翅目昆虫。
在另一优选例中，所述害虫选自：褐飞虱、烟粉虱、甘蓝蚜虫、小菜蛾或稻纵卷叶螟。
本发明第五方面，提供一种杀虫和/或防虫方法，所述方法包括将第二方面所述农用组合物施加于遭受或可能遭受虫害的植物体、其周围的土壤或环境中。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了实施例1所得共晶1的XRD图谱。
图2显示了实施例1所得共晶1的DSC图。
图3显示了实施例1所得共晶1的TG图。
图4显示了对比例1所得晶型A的XRD图谱。
图5显示了对比例1所得晶型A的DSC图。
图6显示了对比例1所得晶型A的TG图。
图7显示了对比例2配体1的XRD图谱。
图8显示了对比例2配体1的DSC图。
图9显示了对比例2配体1的TG图。
图10显示了实施例1所得共晶1五天高温稳定性XRD图谱。
图11显示了实施例1所得共晶1十天高温稳定性XRD图谱。
图12显示了实施例1所得共晶1五天高湿稳定性XRD图谱。
图13显示了实施例1所得共晶1十天高湿稳定性XRD图谱。
图14显示了实施例1所得共晶1五天光照稳定性XRD图谱。
图15显示了实施例1所得共晶1十天光照稳定性XRD图谱。
图16显示了实施例2所得共晶2的XRD图谱。
图17显示了实施例2所得共晶2的DSC图谱。
图18显示了实施例2所得共晶2的TG图谱。
图19显示了对比例3配体2的XRD图谱。
图20显示了对比例3配体2的DSC图。
图21显示了对比例3配体2的TG图。
图22显示了实施例3所得晶型B的XRD图谱。
图23显示了实施例3所得晶型B的DSC图。
图24显示了实施例3所得晶型B的TG图。
图25显示了实施例4所得晶型C的XRD图谱。
图26显示了实施例4所得晶型C的DSC图。
图27显示了实施例4所得晶型C的TG图。
图28显示了实施例5所得晶型D的XRD图谱。
图29显示了实施例5所得晶型D的DSC图。
图30显示了实施例5所得晶型D的TG图。
图31显示了实施例6所得晶型E的XRD图谱。
图32显示了实施例6所得晶型E的DSC图。
图33显示了实施例6所得晶型E的TG图。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，首次意外地发现环氧虫啶的多晶型物，所述多晶型物纯度高，具有良好的热稳定性和非吸湿性，并且在溶解度方面优于现有的环氧虫啶。适合用于制备抑制有害微生物的农药组合物，从而对具有对同翅目害虫和对鳞翅目害虫很好的防止效果，此外还可以用于甘蓝蚜虫、小菜蛾和稻纵卷叶螟等害虫的防治。此外，本发明的多晶型物制备方法简单，适合大规模工业化生产。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
在另一优选例中，所述“6个以上”是指6－15的整数，具体如下：6、7、8、9、10、11、12、13、14、15。
在另一优选例中，所述共晶1的X射线粉末衍射图谱的2θ值存在±0.5的偏差，较佳地存在±0.3的偏差，更佳地存在±0.1的偏差。
式I化合物
本发明的式I化合物即环氧虫啶，结构式为化学名为9-((6氯吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-8-氧杂-10,11-二氢咪唑并[2,3-a]双环[3,2,1]辛-3-烯，该化合物对同翅目害虫高效，对鳞翅目害虫也具有兼防效果，特别是对水稻重大害虫褐飞虱和外来入侵害虫烟粉虱具有很好的防止效果，此外还可以用于甘蓝蚜虫、小菜蛾和稻纵卷叶螟等害虫的防治。此外，该化合物应用范围广泛，适用作物包括水稻、蔬菜、果树、小麦、棉花、玉米等，可用于茎叶处理，也可以进行种子处理。
配体
本发明的配体化合物1为丁二酰亚胺，结构式为化学名为3,4-二氢吡咯-2,5-二酮。该化合物为药物活性小分子，可作为植物生长刺激素。
本发明的配体化合物2为三氟甲磺酰胺，结构式为化学名为三氟甲磺酰胺。该化合物为药物活性小分子，可用于治疗青光眼、驱虫药以及高粱雄配子杀虫剂。
多晶型物
固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存在。在结晶形式的情况下，分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”)，形成具有不同的结晶形式的晶体，这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。
本发明的多晶型物，包括选自下组的晶型：共晶1、共晶2、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E。
共晶
药物共晶可定义为包含活性药物成分(API)和一种或多种药学上可接受的共晶形成剂的分子复合物。药物共晶作为一种新型的药物固体存在形式，它对药物制剂的熔点、稳定性、溶解度和生物利用度等许多方面有着不可忽视的作用。共晶是一种超分子自组装系统，它可以在不改变药物分子结构的前提下修饰药物的物理化学性质。共晶是根据晶体工程学来进行设计，它通过改变分子间的相互作用，以此来改变药物的晶体堆积方式，这些分子间相互作用主要包括：氢键、π-π堆积作用、范德华力、静电作用和卤键等。
溶剂合物
化合物或药物分子与溶剂分子接触过程中，外部条件与内部条件因素造成溶剂分子与化合物分子形成共晶而残留在固体物质中的情况难以避免。药物与溶剂结晶后形成的物质称作溶剂合物(solvate)。
农药组合物
本发明所述农药组合物中的“活性成分”是指本发明所述的式(I)化合物。
本发明所述的“活性成分”和农药组合物可用作预防或控制有害生物。
在另一优选例中，所述“农药学上可接受的载体”是指润湿剂、乳化剂、分散剂、粘着剂、稳定剂和增效剂等。
制备方法
本发明制备共晶1时，使用了旋蒸法，该方法简单易行，易于工业化生产。
本发明制备共晶2时，使用了溶剂介导研磨的方法，该方法简便易行，使用溶剂少，易于工业化大量生产。
本发明制备晶型B时，使用了旋蒸法，该方法简单易行，易于工业化生产。
本发明制备晶型C时，使用了溶剂挥发法，该方法简单易行，易于工业化生产。
本发明制备晶型D时，使用了低温和旋蒸法，该方法简单易行，易于工业化生产。
本发明制备晶型E时，使用了溶析法，该方法简单易行，易于工业化生产。
用途
本发明提供了多晶型物(共晶1、共晶2、晶型B、晶型C、晶型D和晶型E)及包含其的农药组合物的用途，具有对同翅目害虫和对鳞翅目害虫很好的防止效果，此外还可以用于甘蓝蚜虫、小菜蛾和稻纵卷叶螟等害虫的防治。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)本发明的多晶型物具有较好的溶解度，优于现有的晶型A。
(2)本发明的多晶型物具有较高的堆密度，便于加工运输。
(3)本发明的多晶型物制备方法简单，适合大规模工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
测试方法：
XRD(X-射线粉末衍射)方法：仪器型号：Rigaku Ultima IV，靶：Cu-K(40kV，40mA)，于室温下使用D/tex Ultra检测器进行。扫描范围在2区间自3°至45°，扫描速度为20°/分钟。
由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。当使用平的支架时，样品高度的小差异将导致XRD峰位置的大位移。系统研究显示1mm的样品高度差异可以导致高至1°的2θ的峰位移。可以从X射线衍射图鉴定这些位移，并且可以通过针对所述位移进行补偿(将系统校准因子用于所有峰位置值)或再校准仪器消除所述位移。如上所述，通过应用系统校准因子使峰位置一致，可校正来自不同仪器的测量误差。
TG(热重分析)方法：仪器型号：TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
DSC(差示扫描量热法)方法：仪器型号：TA Q2000，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
实施例1共晶1的制备
分别称取800mg环氧虫啶原药和245.6mg配体化合物1丁二酰亚胺于容器中，加入50mL的二氯甲烷溶剂，超声至溶清。再将溶清液旋转蒸发至粉末析出，旋蒸温度为30℃。固体真空干燥后得到共晶1。
所得共晶1的XRD图谱见图1，衍射角数据基本如下表1所示。
表1.共晶1的XRD数据
/>
共晶1的DSC图谱基本如图2所示，其中吸热峰对应熔融分解过程。
共晶1的TG图谱基本如图3所示，在分解前基本无失重。
对比例1晶型A的制备
按照专利CN101747320A制备方法，在二氯甲烷溶剂中纯化得到晶型A。
所得晶型A的XRD图谱见图4，衍射角数据基本如下表2所示。
表2.晶型A的XRD数据
/>
晶型A的DSC图谱基本如图5所示，其中吸热峰对应熔融分解过程。
晶型A的TG图谱基本如图6所示，在分解前基本无失重。
对比例2配体1
配体1的XRD图谱见图7，衍射角数据基本如下表3所示。
表3.配体1的XRD数据
配体1的DSC图谱基本如图8所示，其中吸热峰对应熔融分解过程。
配体1的TG图谱基本如图9所示，在分解前基本无失重。
共晶1的稳定性研究
高温稳定性
将实施例1中的共晶1样品置于60℃烘箱内，5天和10天后将样品取出进行XRD测试，以考察样品对温度的晶型稳定性。结果如图10、图11所示，此条件下共晶1样品稳定。
高湿稳定性
将实施例1中的共晶1样品置于92.5％湿度条件下，5天和10天后将样品取出进行XRD测试，以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果如图12、图13所示，此条件下共晶1样品稳定。
光照稳定性
将实施例1中的共晶1样品置于4500lux光照强度下，5天和10天后将样品取出进行XRD测试，以考察样品对光照的晶型稳定性。结果如图14、图15所示，此条件下共晶1样品稳定。
晶型A和共晶1的溶解度比较
晶型A即化合物I，根据原始化合物专利CN101747320A中的制备方法，制备出的晶体形式命名为晶型A。
称取过量晶型A和共晶1分别悬浮于二甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮和甲醇溶剂中，震荡24h，静置2h后，取上层清液过滤，采用超高效液相色谱测试溶解度。本实验选择Waters ACQUITYBEH C18柱(2.1×50mm,i.d.1.7μm)反相色谱柱，检测波长：340nm，检测温度：25℃，进样量：2μL，流动相：乙腈/水(75/25，v/v)。测试结果如下：
表4.晶型A和共晶1的溶解度比较
可以得出共晶1在溶剂中的溶解度均大于晶型A，尤其是二甲苯、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯，其溶解度可以提升2倍或以上。
晶型A和共晶1堆积密度比较
在室温条件下，将足够量的样品先过1.00mm孔径的筛网以去除存储时可能形成的大块。分别称取约5g(精确至0.1％)的晶型A和共晶1样品，分别置于10mL的量筒中，不要压实。读取量筒外观上最接近的刻度体积V0并进行记录，样品质量W除以该样品所占容器的体积V0求得堆积密度，即ρ＝W/V0。测试结果如下：
表5.晶型A和共晶1的堆积密度比较
可以得出共晶1堆积密度为共晶A的2.3倍。
实施例2共晶2的制备
分别称取1g环氧虫啶原药和420mg配体化合物2三氟甲磺酰胺于球磨容器中，加入0.4mL的二氯甲烷溶剂后，在室温条件以25rpm/min的转速研磨10min。固体真空干燥后得到共晶2。
所得共晶2的XRD图谱见图16，衍射角数据基本如下表6所示。
表6.共晶2的XRD数据
/>
共晶2的DSC图谱基本如图17所示，其中吸热峰对应熔融分解过程。
共晶2的TG图谱基本如图18所示，在分解前基本无失重。
对比例3配体2
配体2的XRD图谱见图19，衍射角数据基本如下表7所示。
表7.配体2的XRD数据
| 2-Theta | d(A) | I(Height)％ |
| 15.8 | 5.5898 | 43.4 |
| 23.8 | 3.7292 | 9.4 |
| 32.0 | 2.7965 | 100 |
| 40.2 | 2.2393 | 4.5 |
配体2的DSC图谱基本如图20所示，其中吸热峰对应熔融分解过程。
配体2的TG图谱基本如图21所示，在分解前基本无失重。
实施例3晶型B的制备
称取800mg环氧虫啶于容器中，加入48mL硝基甲烷溶剂中，超声至溶清后旋转蒸发，旋蒸温度35℃，固体真空干燥后得到晶型B。
所得晶型B的XRD图谱见图22，衍射角数据基本如下表8所示。
表8.晶型B的XRD数据
/>
/>
晶型B的DSC图谱基本如图23所示，其中第一个吸热峰对应失溶剂过程，第二个吸热峰对应熔融分解过程。
晶型B的TG图谱基本如图24所示，其中在100℃前大约15％的失重为失溶剂过程。可判断出晶型B为硝基甲烷溶剂化物。
实施例4晶型C的制备
称取40mg环氧虫啶于容器中，加入2.0mL二氯甲烷溶剂，超声至溶清后放置于-10℃低温挥发，得到晶型C。
所得晶型C的XRD图谱见图25，衍射角数据基本如下表9所示。
表9.晶型C的XRD数据
/>
晶型C的DSC图谱基本如图26所示，其中，第一个吸热峰对应失溶剂过程，第二个吸热峰对应熔融分解过程。
晶型C的TG图谱基本如图27所示，其中，在100℃前大约11％的失重为失溶剂过程。可判断出晶型C为二氯甲烷溶剂化物。
实施例5晶型D的制备
称取40mg环氧虫啶于容器中，加入4.0mL 1,2-二氯乙烷溶剂，超声至溶清后放置-10℃低温静置一周后旋转蒸发，旋蒸温度35℃，得到晶型D。
所得晶型D的XRD图谱见图28，衍射角数据基本如下表10所示。
表10.晶型D的XRD数据
/>
晶型D的DSC图谱基本如图29所示，其中第一个吸热峰对应失溶剂过程，第二个吸热峰对应熔融分解过程。
晶型D的TG图谱基本如图30所示，其中在90℃前大约20％的失重为失溶剂过程。可判断出晶型D为1，2-二氯乙烷溶剂化物。
实施例6晶型E的制备
称取40mg环氧虫啶于容器中，加入0.6mL 2，2，2-三氟乙醇溶剂溶清后，再加入3.0mL乙醇溶剂，放置15℃静置析出，固体真空干燥后得到晶型E。
所得晶型E的XRD图谱见图31，衍射角数据基本如下表11所示。
表11.晶型E的XRD数据
/>
晶型E的DSC图谱基本如图32所示，其中第一个吸热峰对应失溶剂过程，第二个吸热峰对应熔融分解过程。
晶型E的TG图谱基本如图33所示，其中在90℃前大约14％的失重为失溶剂过程。可判断出晶型E为2，2，2-三氟乙醇溶剂化物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.一种式(I)所示化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为共晶或溶剂合物；
其中，所述的多晶型物选自：共晶1、共晶2；
其中，共晶1的X射线粉末衍射图谱的2θ值包含8.6±0.2°、11.4±0.2°、12.9±0.2°、14.8±0.2°、15.3±0.2°、15.6±0.2°、16.0±0.2°、17.2±0.2°、18.6±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°、20.5±0.2°、21.1±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.5±0.2°、26.1±0.2°、26.4±0.2°、27.2±0.2°、28.1±0.2°、28.5±0.2°、29.6±0.2°、30.1±0.2°、30.4±0.2°、31.1±0.2°、31.8±0.2°、32.2±0.2°、33.1±0.2°、33.6±0.2°、34.0±0.2°、35.9±0.2°、37.6±0.2°、38.0±0.2°、39.2±0.2°、39.6±0.2°、39.9±0.2°、41.3±0.2°、41.7±0.2°、43.0±0.2°、44.2±0.2°、44.6±0.2°；
其中，共晶2的X射线粉末衍射图谱的2θ值包含8.8±0.2°、11.6±0.2°、12.8±0.2°、13.4±0.2°、14.4±0.2°、15.9±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、19.6±0.2°、20.5±0.2°、20.8±0.2°、21.6±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、24.5±0.2°、25.4±0.2°、25.9±0.2°、26.5±0.2°、27.1±0.2°、28.1±0.2°、29.1±0.2°、30.6±0.2°、31.3±0.2°、32.1±0.2°、32.8±0.2°、33.4±0.2°、35.3±0.2°、36.1±0.2°、36.6±0.2°、36.9±0.2°、37.6±0.2°、38.4±0.2°、39.5±0.2°、40.2±0.2°、41.4±0.2°、42.7±0.2°。
2.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述共晶1的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
3.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述共晶1的还具有选自下组的特征：
(1)所述共晶1的DSC图在110～160℃范围内具有放热峰；和/或
(2)所述共晶1的DSC图基本如图2所示；和/或
(3)所述共晶1的TG图基本如图3所示。
4.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述共晶2的X射线粉末衍射图谱基本如图16所示。
5.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述共晶2还具有选自下组的特征：
(1)所述共晶2的DSC图在110-120℃范围内具有放热峰；和/或
(2)所述共晶2的DSC图基本如图17所示；和/或
(3)所述共晶2的TG图基本如图18所示。
6.一种农药组合物，其特征在于，所述组合物包含：
(a)如权利要求1-5中任一项所述的多晶型物，和
(b)农药学上可接受的载体。
7.一种如权利要求1所述的多晶型物的制备方法，其特征在于，
(i)所述方法包括步骤：
1)提供第一混合液，所述第一混合液包含式(I)所示化合物、配体1和第一溶剂，
2)旋蒸所述第一混合液，得到所述多晶型物即共晶1；
或(ii)所述方法包括步骤：
1')提供第一混合液，所述第一混合液包含式(I)所示化合物、配体2和第一溶剂，2')球磨所述第一混合液，真空干燥得到所述多晶型物即共晶2；
其中，配体1为丁二酰亚胺；
配体2为三氟甲磺酰胺；
第一溶剂为二氯甲烷。
8.一种权利要求1-5任一项所述的多晶型物或权利要求6所述的农药组合物的用途，其特征在于，用于制备杀灭或预防害虫的药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011112967.0A CN114426553B (zh) | 2020-10-16 | 2020-10-16 | 环氧虫啶的共晶和溶剂合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011112967.0A CN114426553B (zh) | 2020-10-16 | 2020-10-16 | 环氧虫啶的共晶和溶剂合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114426553A CN114426553A (zh) | 2022-05-03 |
| CN114426553B true CN114426553B (zh) | 2023-08-01 |
Family
ID=81309871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011112967.0A Active CN114426553B (zh) | 2020-10-16 | 2020-10-16 | 环氧虫啶的共晶和溶剂合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114426553B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102197808A (zh) * | 2011-03-31 | 2011-09-28 | 上海生农生化制品有限公司 | 环氧虫啶水分散粒剂及其制备方法 |
| CA3008132A1 (en) * | 2015-12-30 | 2017-07-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Nematocidal heterocyclic amides |
| CN107235993A (zh) * | 2017-06-29 | 2017-10-10 | 南通天泽化工有限公司 | 一种环氧虫啶的制备方法 |
| WO2017178917A1 (en) * | 2016-04-11 | 2017-10-19 | Basf Se | Pesticidally active mixtures of tioxazafen |
-
2020
- 2020-10-16 CN CN202011112967.0A patent/CN114426553B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102197808A (zh) * | 2011-03-31 | 2011-09-28 | 上海生农生化制品有限公司 | 环氧虫啶水分散粒剂及其制备方法 |
| CA3008132A1 (en) * | 2015-12-30 | 2017-07-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Nematocidal heterocyclic amides |
| WO2017178917A1 (en) * | 2016-04-11 | 2017-10-19 | Basf Se | Pesticidally active mixtures of tioxazafen |
| CN107235993A (zh) * | 2017-06-29 | 2017-10-10 | 南通天泽化工有限公司 | 一种环氧虫啶的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Divalent and Oxabridged Neonicotinoids Constructed by Dialdehydes and Nitromethylene Analogues of Imidacloprid:Design, Synthesis, Crystal Structure, and Insecticidal Activities;XUSHENG SHAO,et al.;《J. Agric. Food Chem. 》;20091211;第58卷(第5期);第2696-2702页 * |
| 吴正红 等.药物共晶技术.《药剂学》.中国医药科技出版社,2020,(第1版),第379-384页. * |
| 环氧虫啶的合成新工艺;张洪玉 等;《世界农药》;20141231;第36卷(第06期);第21-24页 * |
| 药物共晶研究进展及应用;戈东旭 等;《中国抗生素杂志》;20110831;第36卷(第8期);第561-565、575页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114426553A (zh) | 2022-05-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5914425A (en) | Modifications of 2-amino-4-(4-5fluorobenzylamino)-1-ethoxycarbonylaminobenzene, and processes for their preparation | |
| Ranjan et al. | Three new hydrochlorothiazide cocrystals: Structural analyses and solubility studies | |
| US11149017B2 (en) | Solid state forms of apalutamide | |
| CN108864077A (zh) | 小檗碱有机酸盐的固体形式及其制备方法 | |
| US7875642B2 (en) | Crystalline forms of an inhibitor of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 | |
| US11673860B2 (en) | Crystalline siponimod fumaric acid and polymorphs thereof | |
| US20210355108A1 (en) | Novel salt of a bcl-2 inhibitor, related crystalline form, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same | |
| CN114426553B (zh) | 环氧虫啶的共晶和溶剂合物及其制备方法 | |
| CN111518075B (zh) | 萘酰亚胺哌嗪三唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| KR101596554B1 (ko) | 펩타이드계 물질의 결정체 및 그의 제조방법과 용도 | |
| CN107522689B (zh) | 氯虫苯甲酰胺的多晶型及其制备方法 | |
| US10183024B2 (en) | Crystalline forms of ibrutinib | |
| CN111406046B (zh) | 戊唑醇的多晶型及其制备方法 | |
| US10301344B2 (en) | L-proline complex of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, monohydrate and crystal form thereof | |
| CN114539161A (zh) | 一种奥拉帕尼-尿素共晶及其制备方法 | |
| CN116490492A (zh) | 溴氰虫酰胺的固态形式 | |
| US20110165202A1 (en) | Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and processes for preparation thereof | |
| CN116444401A (zh) | 氰氟虫腙晶型及其制备方法和应用 | |
| CN109020905B (zh) | 两种环丙唑醇的多晶型及其制备方法 | |
| US20230092495A1 (en) | Solid forms of tezacaftor and processes for the preparation thereof | |
| US20080064727A1 (en) | Crystalline forms of tiagabine hydrochloride | |
| WO2017219769A1 (zh) | 噁唑菌酮的多晶型及其制备方法 | |
| CN111747899A (zh) | 嘧菌酯通道型溶剂化物、共晶及其制备方法 | |
| CN110272393B (zh) | 丙硫菌唑溶剂化物及其制法和应用 | |
| US9221870B2 (en) | Crystal form of an organic compound and process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |