CN109053865B

CN109053865B - 一种羧基保护制备奥利万星的方法

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Publication number: CN109053865B
Application number: CN201810802090.4A
Authority: CN
Inventors: 李冰冰; 姜桥; 王龙书; 卢增杰
Original assignee: Livzon New North River Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Livzon New North River Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2018-07-20
Filing date: 2018-07-20
Publication date: 2021-04-13
Anticipated expiration: 2038-07-20
Also published as: CN109053865A

Abstract

本发明公开了一种羧基保护制备奥利万星的方法，包括：对A82846B的羧基进行保护，然后与4'‑氯联苯‑4‑甲醛进行醛胺缩合，接着还原C＝N键，最后脱除羧基保护基，得到奥利万星。本发明打破现有技术的局限，在奥利万星的合成过程中，增加了对A82846B的羧基进行保护的操作，再与4'‑氯联苯‑4‑甲醛进行醛胺缩合等后续的合成操作，意外提高了反应的选择性，不仅未降低奥利万星的最终产率，反而有效提高了后续反应的效率，减少了副产物的产生，提高了奥利万星的产率和纯度，具有意料之外的效果。

Description

一种羧基保护制备奥利万星的方法

技术领域

本发明涉及制药领域，特别涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种制备奥利万星的方法。

背景技术

奥利万星磷酸盐（Oritavancin DipHospHate，CAS：192564-14-0），商品名Orbactiv/Nuvocid，具有特定的立体结构，其结构式如下式所示：

2014年8月7日FDA批准抗生素Orbactiv(oritavancin，奥利万星，IV)注射液，用于由敏感革兰氏阳性菌(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，MRSA)导致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSIs)成人患者的治疗。Orbactiv是FDA批准用于ABSSSIs治疗的首个和唯一一种单剂量治疗方案的抗生素。患者仅接受一次Orbactiv输液，整个治疗方案便已结束。此次Orbactiv的获批，也代表着细菌性皮肤和皮肤结构感染疾病治疗方面远超当前临床标准的重大进步。目前，患者往往需要多次静脉输注抗生素，而Orbactiv单剂量治疗方案，将显著减少患者的剂量负担。目前在美国由HaoeyoupHarmacy上架提供给患者。

Orbactiv的获批，是基于SOLOI和SOLOII研究的数据，这2项研究均为随机、双盲、多中心临床试验，评估了单剂量Orbactiv(1200mg，静脉注射，IV)治疗方案用于1987例ABSSSI患者的治疗，并对记录有MRSA感染的一个大亚组患者(n=405)进行了评估。这些实验证明，仅注射一次Orbactiv(1200mg，IV)与7-10天每天注射2次万古霉素(1g或15mg/kg体重)在主要终点和次要终点均具有非劣性(non-inferiority)。

Orbactiv注射液适用于如下革兰氏阳性菌敏感株导致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSIs)成人患者的治疗，包括:金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药菌株)、化脓性链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、咽峡炎链球菌群(包括S.anginosus、S.intermedius和S.constellatus)和粪肠球菌(仅万古霉素敏感株)。

目前制备奥利万星的国内外文献路线主要有以下几种：

文献J. Antibiot.， 1996， 49:575-581和专利 CN1071334C/EP0667353 A1公开了奥利万星的合成步骤，如式1-1所示：

文献和专利以A82846B为起始物，与4'-氯联苯-4-甲醛进行醛胺缩合，合成希夫碱，再通过金属硼氢化物进行还原胺化，得到奥利万星。此反应步骤虽然合成步骤短，但侧链4'-氯联苯-4-甲醛通过与不同的位点反应生成了多种不同的杂质，其杂质多，产率较低。

专利CN100463917C公开了奥利万星的合成步骤，此反应步骤通过加入催化剂醋酸铜制备可溶性糖肽铜配合物来提高糖肽的区域选择性，从而提高奥利万星的产率。根据其所报道的产率可知，其产率有所提高。

CN106188243 A公开了奥利万星的合成步骤，在催化剂 [2-( 二环己基磷 )-3，6-甲氧基 -2'，4'，6'- 三异丙基 -1，1'- 联苯 ][2-(2- 氨基乙基 ) 苯 ] 氯化钯、配体 2-( 二环己基膦 )-3，6- 二甲氧基 -2'-4'-6'- 三异丙基 -11'- 联苯、碱和溶剂的存在下，与化合物侧链4'-氯联苯-4-甲醛进行反应，得到奥利万星，产率65%，但是其中的BrettpHos催化剂、BrettpHos 配体价格昂贵，不适合工业化。

如何低成本、高效地制备得到低杂质含量的奥利万星是有待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种反应条件温和，低成本，低杂质含量适合工业化生产的奥利万星生产工艺。

本发明所采取的技术方案是：

一种制备奥利万星的方法，其合成路线包括：

式中，R为羧基保护基；

1)对A82846B的羧基进行保护，反应得到中间体1；

2)将中间体1溶于有机溶剂A中，加入化合物4'-氯联苯-4-甲醛进行醛胺缩合，反应完全后还原C=N键得到中间体2；

3)将中间体2的羧基保护基脱除，得到奥利万星。

作为上述方法的进一步改进，R 选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苄氧基甲基、乙烯基、苯基、苄基或对甲氧基苄基；任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苯基或任选取代的苄基。

作为上述方法的进一步改进，使用硼氢盐还原C=N键得到中间体2。

作为上述方法的进一步改进，硼氢盐为氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或其混合物。

作为上述方法的进一步改进，在碱性溶液中水解脱除中间体2的羧基保护基。

作为上述方法的进一步改进，碱性溶液中碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N，N-二异丙基乙胺、醋酸钠、碳酸氢钠或其混合物。

作为上述方法的进一步改进，溶剂A 为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃、水或其混合溶剂。

作为上述方法的进一步改进，步骤1）中的反应温度为60～100℃。

作为上述方法的进一步改进，步骤2）中醛胺缩合的反应温度为20～50℃。

作为上述方法的进一步改进，羧基保护剂与奥利万星中间体A82846B的摩尔比为（1～2.5）：1。

作为上述方法的进一步改进，中间体1和4'-氯联苯-4-甲醛摩尔比为1：（1～1.5）。

本发明的有益效果是：

本发明打破现有技术的局限，在奥利万星的合成过程中，为解决化合物溶解性先对A82846B的羧基进行保护，虽增加了合成的操作步骤，酯化增加其溶解性之后再与4'-氯联苯-4-甲醛进行醛胺缩合等后续的合成操作，意外提高了反应的选择性，不仅未降低奥利万星的最终产率，反而有效提高了后续反应的效率，减少了副产物的产生，提高了奥利万星的产率和纯度，具有意料之外的效果。

具体实施方式

一种制备奥利万星的方法，其合成路线包括：

式中，R为羧基保护基；

1)对A82846B的羧基进行保护，反应得到中间体1；

3)将中间体2的羧基保护基脱除，得到奥利万星。

用于和A82846B的羧基反应的羧基保护剂优选为R-OH。这样可以方便地通过酯化反应进行羧基保护。

羧基保护基可以是本领域常用的羧基保护基。作为上述方法的进一步改进，R 选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苄氧基甲基、乙烯基、苯基、苄基或对甲氧基苄基；任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苯基或任选取代的苄基。进一步的实验数据表明，占用空间较大的保护基可以带来更好的反应选择性，进一步减少杂质的量，是更佳的选择。

可以使用现有方法还原C=N键得到中间体2。考虑到反应的成熟度、操作的方便性、成本等，作为上述方法的进一步改进，使用硼氢盐还原C=N键得到中间体2。

作为上述方法的进一步改进，硼氢盐为氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或其混合物。通过监测反应的速度、杂质的生成情况等，可以确定不同反应条件下的最佳硼氢盐及其用量。从反应结果等考虑，优选为氰基硼氢化钠。

羧基脱保护可以使用现有成熟的方法进行。从操作的难度、脱保护的效果等考虑，作为上述方法的进一步改进，在碱性溶液中水解脱除中间体2的羧基保护基。

作为上述方法的进一步改进，碱性溶液中碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N，N-二异丙基乙胺、醋酸钠、碳酸氢钠或其混合物。其种类对反应结果基本无影响，可以根据实际情况进行选择。

作为上述方法的进一步改进，溶剂A 为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃、水或其混合溶剂。其种类对反应结果基本无影响，可以根据实际情况进行选择。

反应温度过低，反应速度比较慢；而反应温度过高，又容易产生过多的副产物。作为上述方法的进一步改进，步骤1）中的反应温度为60～100℃。具体的反应温度可以通过监测反应过程，基于反应速度和副产物的量综合确定。

反应温度过低，反应速度比较慢；而反应温度过高，又容易产生过多的副产物。作为上述方法的进一步改进，步骤2）中醛胺缩合的反应温度为20～50℃。具体的反应温度可以通过监测反应过程，基于反应速度和副产物的量综合确定。

为保证羧基可以更为充分地被保护，保护基可适当过量。作为上述方法的进一步改进，羧基保护剂，如R-OH与奥利万星中间体A82846B的摩尔比为（1～2.5）：1。羧基保护剂与奥利万星中间体A82846B的具体摩尔比可以进一步通过监控反应结果确定。

类似的，为使中间体1充分反应，同时减少原料的浪费，作为上述方法的进一步改进，中间体1和4'-氯联苯-4-甲醛摩尔比为1：（1～1.5）。4'-氯联苯-4-甲醛的量可以进一步通过监控反应结果确定。

下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。

下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法具体条件通常按照常规条件或制造商建议的实施条件；所述原料及试剂均购自市售品；所述的比例、比率、百分比或份数，如无特别说明，均按照重量计算。

对A82846B进行羧基保护时，可以按现有成熟的酯化反应条件进行。考虑到反应的便捷性，优选将A82846B和R-OH（R为羧基保护基）溶解于溶剂中，之后在催化剂，如浓硫酸的催化作用下进行酯化。当然，本领域技术人员也可以使用其他成熟的方法进行A82846B的酯化反应，以保护其羧基。方便比较起见，使用的催化剂均为浓硫酸。也可以根据需要使用其他酯化反应催化剂进行催化操作。

羧基脱保护的操作为极为成熟的技术，方便比较起见，以下实施例中，均使用NaOH/CH₃OH/H₂O的混合体系进行羧基脱保护。当然，本领域技术人员可以使用其他熟知的方法进行羧基脱保护。

实施例1：

酯化中间体3的合成：

1）200mg起始物 A82846B溶解于15mL CH₃OH溶剂中，滴加0.02mL浓硫酸，60℃反应3h；

2）加入50 mL乙醚，抽滤，固体用乙醚洗涤。得192mg粉末，产率95%；

奥利万星的合成：

3）150mg中间体化合物3溶解于15mL DMSO/DMF/MeOH（1:1:1，V/V /V）的混合溶剂中，加入26 mg 4'-氯联苯-4-甲醛，20～50℃下搅拌2h,分批缓慢加入12mg NaBH₃CN，25～30℃下反应5 h；

4）加入100mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤，干燥的得中间体化合物4的褐色粉末147mg；

5）将中间体5加入含有10mgNaOH的15mL CH₃OH/H₂O（1:1， V /V）的混合溶剂中，60℃反应2h；

6）滴加冰醋酸调节pH=4，加入50ML丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤, 将固体溶于10mLDMSO，加入100mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤，干燥得所得固体为奥利万星乙酸盐，色谱柱脱盐处理，得到奥利万星126mg,产率76%。

实施例2：

酯化中间体5的合成：

1）200mg起始物 A82846B和23 mg对硝基酚溶解于15mL DMSO溶剂中，滴加0.02mL浓硫酸，100℃反应1h；

2）加入50 mL乙醚，抽滤，固体用乙醚洗涤；得211mg粉末，产率97%；

奥利万星的合成：

3）200mg中间体化合物5溶解于20mL DMSO/DMF/MeOH（1:1:1，V/V /V）的混合溶剂中，加入38 mg 4'-氯联苯-4-甲醛，20～50℃下搅拌2h,分批缓慢加入15mg NaBH₃CN，25～30℃下反应4 h；

4）加入150mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤；干燥的得中间体化合物6的褐色粉末189mg；

5）将中间体5加入含有20mg NaOH的20mL CH₃OH/H₂O（1:1， V /V）的混合溶剂中，60℃反应2h。

6）滴加冰醋酸调节pH=4，加入50ML丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤, 将固体溶于10mLDMSO，加入100mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤，干燥得所得固体为奥利万星乙酸盐，色谱柱脱盐处理，干燥得到奥利万星165mg，产率79%。

实施例3：

酯化中间体7的合成：

1）150mg起始物 A82846B溶解于15mL (CH₃)₂CHOH溶剂中，滴加0.02mL浓硫酸，75～80℃反应2h；

2）加入50 mL乙醚，抽滤，固体用乙醚洗涤；得149mg粉末，产率97%；

奥利万星的合成：

3）120mg中间体化合物7溶解于15mL DMSO/DMF/(CH₃)₂CHOH（1:1:1，V/V /V）的混合溶剂中，加入24 mg 4'-氯联苯-4-甲醛，20～50℃下搅拌2h,分批缓慢加入10mg NaBH₃CN，25～30℃下反应4 h；

4）加入100mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤；干燥的得中间体化合物8的褐色粉末118mg；

6）滴加冰醋酸调节pH=4，加入50ML丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤, 将固体溶于10mLDMSO，加入100mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤，干燥得所得固体为奥利万星乙酸盐，色谱柱脱盐处理，得到奥利万星109mg，产率83%。

根据文献和专利所述路线收率，与本发明数据进行对比：

对比例1：文献J. Antibiot.，1996，49:575-581例4和专利 CN1071334C/EP0667353 A1实施例4公开的奥利万星的制备方法。

对比例2： CN100463917C实施例4公开的奥利万星的制备方法。

对比例3： CN106188243 A实施例4公开的奥利万星的制备方法。

不同奥利万星制备方法的比较情况如表1所示：

表1、不同奥利万星制备方法的产率比较表

不同奥利万星制备方法的杂质比较情况如表2所示：

表2、不同奥利万星制备方法的杂质比较表

说明：侧链仅接入N1位点为目标产物，其余接入方式为杂质。

分析表中的数据：

1）通过对比例1，对比例2，对比例3，实施例1，实施例2，实施例3对比可知：

通过引入催化剂或者引入羧基保护基，意外提高了糖肽的区域选择性，均可以使反应产率得到了明显的提高。

2）通过实施例1，实施例2，实施例3对比可知：

表2的实验数据显示通过对羧基进行保护后，引入的保护基所占空间越大，其产生的杂质含量越低。其原因可能是由于羧基保护基的引入，使奥利万星分子的整体构型改变，减少了侧链与反应位点N1反应的空间位阻，而保护基所占空间越大，其构型改变越大越有利于目标产物的生成。

3）通过对比例3，实施例1，实施例2，实施例3对比可知：

本发明通过对反应位点N1进行羧基保护，相对于专利CN106188243 A所述方法，不仅极大地降低了生产成本，其纯度和产率同样得到提升。

4）通过对比例1，实施例1，实施例2，实施例3对比可知：

对羧基的保护，提高了糖肽的选择性，反应的杂质含量有了明显的降低。

综合表1，表2的数据，本方法通过对羧基进行保护，意外减少了副反应，极大地减少了杂质的含量，产率也得到了提升。

综上所述，本发明方法提供了一条更好地制备奥利万星的路线。该路线反应条件简单温和，无需使用高温、高压及剧毒试剂，成本低，工业上易于实现。

Claims

1.一种制备奥利万星的方法，其合成路线包括：

式中，R为甲基、对硝基苯基或异丙基；

1）对A82846B的羧基进行保护，60～100℃反应得到中间体1；羧基保护剂与奥利万星中间体A82846B的摩尔比为（1～2.5）：1；

2）将中间体1溶于有机溶剂A中，加入化合物4'-氯联苯-4-甲醛进行醛胺缩合，反应完全后还原C=N键得到中间体2；

3）将中间体2的羧基保护基脱除，得到奥利万星。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：使用硼氢盐还原C=N键得到中间体2。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：硼氢盐为氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或其混合物。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在碱性溶液中水解脱除中间体2的羧基保护基。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：碱性溶液中碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N，N-二异丙基乙胺、醋酸钠、碳酸氢钠或其混合物。

6.根据权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于：溶剂A 为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃、水或其混合溶剂。

7.根据权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于：步骤2）中醛胺缩合的反应温度为20～50℃。

8.根据权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于：中间体1和4'-氯联苯-4-甲醛摩尔比为1：（1～1.5）。