KR20150041612A - 활성 물질의 연장된 방출을 위한 약제학적 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 물질이 연장된 기간에 걸쳐 균일하게 방출되게 할 수 있는 약제학적 형태가 기재된다. 본 약제학적 형태는 폴리알킬렌 옥시드 구조 모티프를 갖는 유화제를 포함한다. 본 약제학적 형태는 제1 활성 물질과 함께 제2 활성 물질을 방출시키는데 적절하다. 2개의 활성 물질이 용해도에 관하여 완전히 상이한 특성을 갖더라도 균일한 방출이 달성된다. 본 발명은 약제학적 형태를 위한 생성 방법 및 그의 용도도 또한 기재된다.

Description

활성 물질의 연장된 방출을 위한 약제학적 형태{Pharmaceutical form for extended release of active substances}
본 발명은 활성 물질, 특히 높은 pH 값에서 불량한 용해도를 갖는 활성 물질의 연장된 방출을 위한 약제학적 형태(pharmaceutical form)에 관한 것이다. 특정 구현예는 높은 pH 값에서 불량한 용해도를 갖는 제1 활성 물질을 연장된 방식으로 방출할 뿐 아니라, 제2 활성 물질, 특히 높은 pH 값에서 제1 활성 물질보다 더 나은 용해도를 갖는 제2 활성 물질을 지연된 방식으로 방출하는 이러한 약제학적 형태에 관한 것이다. 이를 위하여, 본 발명의 구현예는 각각 하나의 활성 물질을 포함할 수 있는 몇몇의 구획을 포함한다. 본 발명에 따른 이러한 약제학적 형태는 예를 들어, 층상 정제(layer tablet)로 설계될 수 있다.
많은 약제학적 활성 물질은 유기 염기이며, 다시 말하면, 그들은 7 미만, 특히 5 미만의 pKB 값을 갖는 작용기를 포함한다. 이러한 활성 물질은 장(intestine)의 환경에서 불량한 용해도를 나타낸다. 장이 알칼리성 pH 값을 갖는 것을 특징으로 하는 것이 그 이유이다. 따라서, 유기 염기는 양성자화되지 않으며, 이에 따라, 그들은 하전되지 않는다. 그 때, 이들 분자는 불량한 용해도를 나타낸다. 그러나, 장, 특히 소장은 보통 활성 물질의 흡수가 발생하고, 발생하여야 하는 장소이다.
활성 물질이 흡수될 수 있도록 하기 위해, 활성 물질은 이전에 용해되어야 한다. 활성 물질이 용해되지 않으면, 그것은 그의 약제학적 형태로부터 방출되지 않는다.
상기 언급된 유기 염기에 있어서, 유기 염기가 보통 산성 환경에서 더 나은 용해도를 보이는 것은 사실이다. 그 이유는 각각의 분자 내의 염기성 기가 산성 환경에서 양성자화되어, 유기 염기가 양으로 하전되기 때문이다. 이러한 산성 환경은 보통 공복의 인간 위에서 관찰될 수 있다.
한편으로는 공복의 위에서의 상기 언급된 더 나은 용해도 환경과, 다른 한편으로는 장에서의 악화된 용해도는 약제학적 형태가 제형화되는 경우, 특히, 연장된 방출이 요구되는 경우에 문제를 야기한다.
인간 위 내의 pH 값이 항상 강산이 아닌 것을 고려해야 한다. 식사 후에, pH 값은 중성 값, 일반적으로 약 pH 4 내지 6의 값에 도달할 수도 있다. 시간이 흐름에 따라 pH 값은 다시 점점 낮아진다. 일반적으로 2 미만의 pH 값은 오직 90 내지 120분 후에서야 다시 도달된다. 이는 상기 기재된 특성을 갖는 활성 물질이 식사 후에 섭취되는 경우, 활성 물질이 먼저, 위에서 불량한 용해도를 보이며, 위에서의 pH 값이 다시 더욱 산성이 되는 경우, 이러한 불량한 용해도가 오직 점차적으로만 향상되는 것을 의미한다.
불량한 용해도를 갖는 이러한 활성 물질의 연장된 방출을 달성하는 것이 특히 어렵다. 언급된 문제를 해결하기 위한 하나의 발상은 방출이 연장된 약제학적 형태의 제형이다. 이는 활성 물질을 오직 천천히만 방출시키는 코팅을 갖거나, 활성 물질이 오직 천천히만 침식되는 매트릭스에 분산된 약제학적 형태로 달성된다.
그러나, 여기서, 활성 물질이 장의 알칼리성 환경에서 불량한 용해도를 보이는 문제가 다시 야기된다. 그러나, 연장된, 바람직하게는 선형 방출(linear release)을 위하여, 활성 물질이 계속 용해되는 것이 필요하다. 실제로, 이는 장에서 불량한 용해도를 갖는 염기성 활성 물질을 연장된 방식으로 방출시켜야 하는 약제학적 형태로 이어지는데, 그들은 실제로 처음에(위에서) 이러한 요건을 충족시키는데 성공적이나, 약제학적 형태가 장에 도달하는 경우 그 약제학적 형태는 이러한 불량한 방출을 야기하여, 전체적으로 그의 사용이 방편이 되지는 않는다.
상이한 용해도 거동을 갖는 2개의 활성 물질이 동일한 방식으로, 하나의 약제학적 형태로부터 방출되어야 하는 경우, 추가의 문제가 야기된다. 용해도가 더 나은 활성 물질, 특히 영구 전하를 갖는 것들의 경우에, 이들 용해도가 더 나은 활성 물질이 오직 지연된 방식으로만 방출되게 해야 하는 문제가 야기된다. 그래서, 제1 활성 물질에 관하여, 방출의 자극이 적어도 장에서 달성되어야 하며, 제2 활성 물질에 관하여, 지연이 달성되어야 한다.
본 발명의 목적은 높은 pH 값에서 불량한 용해도를 갖는 활성 물질의 연장된 방출을 가능하게 하는 약제학적 형태를 제공하는 것이다. 또한, 특정 구현예는 높은 pH에서 불량한 용해도를 갖는 활성 물질과, 더 높은 용해도를 갖는 활성 물질을 동일한 방식으로 연장 방출시키고자 하는 목적을 해결한다. 이와 관련하여 "방출"은 활성 물질을 흡수 부위에서, 이에 따라, 소장에서 이용가능하게 만드는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 약제학적 형태는 위에서의 긴 잔류 시간을 특징으로 하며, 이는 약제학적 형태가 상당한 비율의 제1 활성 물질이 용해될 수 있는 이러한 긴 시간 동안 위에 존재하게 한다.
상기 기재된 목적은 특허청구범위의 청구사항에 의해 해결된다.
본 발명의 약제학적 형태는 적어도 하나의 제1 활성 물질 및 적어도 하나의 유화제(emulsifier)를 포함하며, 여기서, 유화제는 하기 화학식의 구조 모티프를 갖는다:
R1-O-[CH2-CH2-O]n-R2
상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 글리세리드 및 폴리알킬렌 옥시드로부터 선택되며, n은 적어도 4의 정수이고, 활성 물질 대 유화제의 질량 비는 적어도 1 대 30, 최대 1 대 1이다.
본 발명에 따른 약제학적 형태는 제1 활성 물질이 있는 오직 하나의 구획, 또는 추가의 활성 물질을 포함할 수 있는 몇몇 구획 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 약제학적 형태는 적어도 하나의 제1 구획 및 하나의 제2 구획을 포함한다. 특별히 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 형태는 활성 물질을 포함하는 제1 구획 및 활성 물질을 포함하는 제2 구획으로 이루어진다.
본 발명의 약제학적 형태는 바람직하게는 고체 경구용 약제학적 형태이다. 본 발명에 따른 약제학적 형태의 설계는 그의 질량이 1750 ㎎, 바람직하게는 1500 ㎎, 더욱 바람직하게는 1400 ㎎, 더더욱 바람직하게는 1200 ㎎, 특히 바람직하게는 1000 ㎎의 값을 초과하지 않게 하는 것이 바람직하다. 이러한 제형의 조건에 따르면, 그의 질량은 바람직하게는 적어도 700 ㎎, 더욱 바람직하게는 적어도 800 ㎎이다. 여기서, 존재한다면, 제2 구획의 질량은 바람직하게는 적어도 150 ㎎, 더욱 바람직하게는 적어도 200 ㎎, 특히 최대 500 ㎎, 바람직하게는 최대 400 ㎎, 더욱 바람직하게는 최대 350 ㎎이다.
본 발명의 약제학적 형태는 일체형(monolithic) 약제학적 형태, 특히 정제의 형태의 설계를 가질 수 있다. 또한, 캡슐도 가능하다. 바람직한 형태는 정제, 특히, 층상 정제이다. 본 발명에 따른 약제학적 형태는 바람직하게는 적어도 2개의 층을 포함하는 층상 정제이며, 여기서, 제1 층은 상기 기재된 제1 구획이며, 제2 층은 상기 기재된 제2 구획이다. 또한, 이러한 층상 정제는 추가의 층을 포함할 수도 있다. 특히 바람직하게, 본 발명에 따른 약제학적 형태는 2개의 층으로 이루어진 층상 정제이며, 여기서, 한 층은 제1 구획이고, 다른 층은 제2 구획이다.
또한, 층상 정제는 쉘-코어(shell-core) 정제일 수도 있다. 이러한 경우에, 한 층은 코어에 배치되며, 추가의 층은 쉘을 형성한다. 다시 말하면, 층상 정제의 설계는 한 층이 다른 층을 완전히 둘러싸도록 이루어질 수 있다. 그러나, 층이 인접하지만, 한 층이 다른 층을 완전히 둘러싸지 않는 구현예가 바람직하다. 한 층의 전체 외표면의 바람직하게는 70% 이하, 더욱 바람직하게는 최대 62%, 특히 바람직하게는 최대 52%가 다른 층으로 덮이는 경우, 한 층이 다른 층을 "완전히 둘러싸지 않는다".
특히 바람직한 구현예에서, 여기에 기재된 약제학적 형태는 위에서 긴 잔류 시간을 갖는 형태이다. 이는 약제학적 형태가 유문 괄약근을 통해 위를 신속하게 이탈할 수 있도록 위에서 그렇게 심하게 용해되지 않음을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 형태는 적어도 2시간, 더욱 바람직하게는 적어도 3시간 동안 환자의 위에 잔류한 다음, 약제학적 형태는 장에 유입된다. 본 발명에 따르면, 이는 약제학적 형태가 매우 느리게 용해되도록 약제학적 형태를 설계함으로써 달성된다. 따라서, 약제학적 형태의 크기는 보다 긴 기간에 걸쳐, 그것이 위를 이탈할 수 없게 한다.
약제학적 형태는 바람직하게는 적어도 한 위치에서 2 ㎜ 초과, 특히 4 ㎜ 초과, 특히 바람직하게는 적어도 5 ㎜의 직경을 갖는다. 그래서, 약제학적 형태가 소정의 기간 동안 유문 괄약근을 통해 위를 이탈할 수 없고, 여전히 위에 남아 있는 것이 보장된다.
음식 섭취 후에, 위는 즉시 비워지지 않으며, 위는 유미즙을 조금씩 소장으로 방출한다. 이러한 생리학적 사실은 본 발명에 따른 약제학적 형태에서 이용될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 제1 활성 물질은 바람직하게는 낮은 pH 값에서, 이에 따라 알칼리성 환경에서보다 산성 환경에서 더 나은 용해도를 갖는 활성 물질이다.
전형적으로, 위에서, pH 값은 낮다. 그러나, 식사 후에, pH는 더 높은 값, 예를 들어, 약 pH 5로 증가한다. 오직 소정의 시간 후에서야, pH는 다시 더 낮은 값으로 점차 감소한다. 이는 음식 섭취 후에 pH 값이 너무 높기 때문에 처음에는 제1 활성 물질이 불량하게 용해되는 것을 의미한다. 그러나, 본 발명에 따른 약제학적 형태는 본 명세서에 기재된 조치에 의해, 제1 활성 물질의 일부의 용해를 가능하게 한다.
방출된 제1 활성 물질은 위의 운동을 통하여 유미즙과 혼합된 다음, 소장으로 점차 방출된다. 그 다음, 활성 물질은 위를 이탈한 직후, 근위의 소장에서 흡수된다. 그래서, 위는 제1 활성 물질을 위한 지연 수단으로 소용된다. 또한, 동시에, 존재한다면, 제2 활성 물질이 용해되며, 여기서, 이러한 제2 활성 물질은 바람직하게는 제1 활성 물질보다 더 높은 용해도를 보인다. 제2 활성 물질은 바람직하게는 그의 용해도가 제1 활성 물질의 용해도보다 적어도 10배 더 높은 경우에 더 높은 용해도를 갖는다.
위 내의 pH 값이 더 낮은 값, 예를 들어, 약 pH 3에 도달하면, 제1 활성 물질은 더 잘 용해된다. 제1 활성 물질의 전체 잔류 내용물이 한꺼번에 방출되지 않도록, 바람직하게 유화제를 선택하여, 유화제가 제1 활성 물질의 방출을 늦출 수 있게 한다. 그를 위하여, 임의로 적어도 하나의 계면활성제, 적어도 하나의 트리글리세리드 및/또는 적어도 하나의 지연제가 추가의 지원을 위해 존재한다.
제2 구획에서는, 유화제가 필요하지 않아서, 바람직하게는 유화제가 거기에 존재하지 않는다. 대신에, 바람직하게는 제2 활성 물질의 방출을 늦추는데 적절한 적어도 하나의 지연제가 거기에 존재하여, 연장된 방출이 달성될 수 있게 한다.
약제학적 형태는 오직 매우 느리게만 용해되기 때문에, 약제학적 형태는 바람직하게는 위가 거의 비워질 때까지 위에 남아 있는다. 그 다음, 대부분의 유미즙이 유문 괄약근을 통해 소장으로 유입된다. 이러한 운동에서, 위는 소위 하우스키퍼 컨트랙션(housekeeper contraction)의 수단에 의해 비워진다. 이러한 방식으로, 보통 유문 괄약근을 통해 소장으로 유입되지 않는 바디(body)도 또한 거기에 도달할 수 있다.
그 다음, 약제학적 형태는 활성 물질을 소장으로 추가로 방출시킬 것이다. 그래서, 활성 물질 둘 모두의 거의 선형의 방출이 가능하게 된다.
제1 활성 물질은 바람직하게는 염기성 환경에서 불량한 용해도를 갖는 활성 물질이다. 이는 특히, 7의 pH 값을 갖는 수용액 내의 제1 활성 물질이 0.5 mol/ℓ 미만, 특히 0.1 mol/ℓ 미만, 바람직하게는 0.01 mol/ℓ 미만의 용해도를 갖는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 용해도는 표준 조건(DIN 1343)으로 결정되며, 이는 이러한 설명에서의 모든 다른 매개변수에 대해서도 그러하다.
이는 통상 최대 5, 특히 최대 4의 pKB 값을 갖는 적어도 하나의 작용기를 갖는 활성 물질에 적용되며, 여기서, 본 발명의 제1 활성 물질은 바람직하게는 이러한 작용기를 포함한다. 이는 바람직하게는 아미노기, 구아니딘기 및 질소-함유 헤테로사이클릭기로부터 선택되는 작용기일 수 있다. 아미노기가 특히 바람직하다. 따라서, 제1 활성 물질은 아미노기, 구아니딘기 및 질소-함유 헤테로사이클릭기로부터 선택되는 적어도 하나의 작용기를 포함한다. 여기서, 본 발명에 따르면, 용어 "아미노기"는 포화 또는 부분 불포화 사이클릭 탄화수소 내의 질소 원자를 포함하는 일차, 이차 및 삼차 아민을 포함한다. 이는 제1 활성 물질이 적어도 하나의 아미노기, 더욱 바람직하게는 적어도 2개의 아미노기를 포함하는 경우에 특히 바람직하다.
그럼에도 불구하고, 본 발명에 따르면, 제1 활성 물질의 분자 구조가 매우 중요한 것이 아니라, 그의 용해도 거동이 중요하다. 따라서, 본 발명에 따른 상기 언급된 작용기를 포함하지 않는 활성 물질도 산성 pH 값의 위에서, 그들이 우수한 용해도를 보이고, 알칼리성 pH 값에서는 그들이 불량한 용해도를 보이는 경우에는 제1 활성 물질일 수 있다.
본 발명에 따르면, "용해성이 우수한" 또는 "우수한 용해도"는 이러한 특성화된 물질이 각각의 환경 및/또는 용매에 0.5 mol/ℓ 초과의 양으로 용해될 수 있음을 의미한다. "용해성이 불량한" 또는 "불량한 용해도"는 이러한 특성화된 물질이 각각의 환경 및/또는 용매에 최대 0.5 mol/ℓ, 특히 최대 0.1 mol/ℓ, 바람직하게는 최대 0.01 mol/ℓ의 양으로 용해될 수 있음을 의미한다.
본 발명에 따라 사용되는 제1 활성 물질은 바람직하게는 20℃에서, 1 초과, 바람직하게는 2 초과, 더욱 바람직하게는 3 초과, 특히 바람직하게는 4 초과, 특히 5 초과의 n-옥탄올/물 분배 계수(logPOW)를 갖는다. 이러한 분배 계수는 물질의 친유성에 대한 척도이다. 이미 상기 언급된 바와 같이, 특히 친유성 활성 물질은 본 발명의 활성 물질 매트릭스로부터 이익을 얻는다. 친유성 활성 물질의 흡수는 보통 이들 물질이 용해되는 경우에 매우 잘 기능하기 때문에, 이러한 활성 물질의 이점은 특히 강력한 것이다. 다시 말하면, 약제학적 형태로부터 이들 활성 물질의 용해는 신체로의 활성 물질의 흡수의 속도-결정 단계이다.
그러나, 친유성이 너무 강력하여서, 본 명세서에 제안된 활성 물질 매트릭스가 충분한 생체이용가능성을 보장하기에 충분하지 않은 활성 물질도 또한 존재한다. 따라서, 본 발명에 따라 사용되는 제1 활성 물질은 20℃에서, 바람직하게는 최대 100, 더욱 바람직하게는 최대 50, 특히 바람직하게는 최대 30, 특히 바람직하게는 최대 15, 특히 최대 7의 n-옥탄올/물 분배 계수(logPOW)를 갖는다.
적용 후에, 제1 활성 물질의 용해도를 향상시키기 위하여, 본 발명에 따라 제1 활성 물질을 작은 입자 크기로 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 형태 내의 제1 활성 물질은 바람직하게는 최대 1000 ㎚, 더욱 바람직하게는 최대 600 ㎚, 특히 바람직하게는 최대 300 ㎚의 평균 입자 크기를 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 따르면, 평균 입자 크기는 동적 광산란 분석 방법에 의해 결정된다.
활성 물질이 유화제 내에 용해되지 않거나 거의 용해되지 않는 경우에 작은 입자 크기가 특히 중요하다. 이는 종종 유화제가 특히 큰 친수성 비, 예를 들어, 다수의 폴록사머를 포함하고/거나 활성 물질이 특히 친유성인 경우에 그러하다. 본 발명에 따르면, 활성 물질이 유화제에 거의 완전히, 바람직하게는 완전히 용해될 수 있는 것이 바람직하다. 이에 따라, 향상된 방출이 달성된다.
유화제의 친유성 비가 활성 물질의 친유성에 대해 조정되는 경우에 이러한 효과가 간단하게 달성될 수 있다. 이를 달성하는 방법은 다음에서 찾을 수 있는 유화제 및 그의 분자 구조에 대한 설명으로부터 야기될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 형태는 적어도, 하나의 아미노기를 포함하는 활성 물질의 투여에 특히 매우 적절하다. 이는 이들 활성 물질이 하이드록실기 및/또는 카르복실기를 포함하지 않는 경우에 유리하다. 임의의 경우에, 이러한 활성 물질은 특히 본 발명에 따른 약제학적 형태의 설계로부터 이익을 얻는다. 그래서, 제1 활성 물질은 바람직하게는 어떠한 하이드록실기 및/또는 카르복실기도 포함하지 않는다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 제1 활성 물질은 하기의 활성 물질 및 그들의 염으로부터 선택된다:
항히스타민, 특히 디펜하이드라민(diphenhydramine), 클로르페녹사민(chlorphenoxamine), 독실아민(doxylamine), 카르비녹사민(carbinoxamine), 페닐톨록사민(phenyltoloxamine), 디페닐피랄린(diphenylpyraline), 클레마스틴(clemastine), 페니라민(pheniramine), 브롬페니라민(brompheniramine), 덱스클로르페니라민(dexchlorpheniramine), 트리프롤리딘(triprolidine), 디메틴덴(dimetindene), 프로메타진(promethazine), 메퀴타진(mequitazine), 옥사토미드(oxatomid), 메클로진(meclozine), 하이드록시진(hydroxyzine), 바미핀(bamipine), 사이프로헵타딘(cyproheptadine), 케토티펜(ketotifen), 피조티펜(pizotifen), 에메다스틴(emedastine), 아젤라스틴(azelastine), 에바스틴(ebastine), 로라타딘(loratadine), 데슬로라타딘(desloratadine), 라니티딘(ranitidine), 니자티딘(nizatidine), 록사티딘 아세테이트(roxatidine acetate), 시메티딘(cimetidine);
신경이완제, 특히, 프로마진(promazine), 클로르프로마진(chlorpromazine), 트리플루프로마진(triflupromazine), 프로티펜딜(prothipendyl), 알리메마진(alimemazine), 레보메프로마진(levomepromazine), 티오리다진(thioridazine), 페리시아진(periciazine), 페라진(perazine), 트리플루오페라진(trifluoperazine), 플루페나진 데카노에이트(fluphenazine decanoate), 클로르프로틱센(chlorprothixene), 할로페리돌 데카노에이트(haloperidol decanoate), 멜페론(melperone), 피팜페론(pipamperone), 벤페리돌(benperidol), 피모지드(pimozide), 플루스피릴렌(fluspirilene), 클로자핀(clozapine), 올란자핀(olanzapine), 조테핀(zotepine), 퀘티아핀(quetiapine), 술피리드(sulpiride), 아미술피리드(amisulpiride), 리스페리돈(risperidone), 지프라시돈(ziprasidone), 아리피프라졸(aripiprazole);
항우울제, 특히, 이미프라민(imipramine), 데시프라민(desipramine), 클로미프라민(clomipramine), 트리미프라민(trimipramine), 로페프라민(lofepramine), 아미트립틸린(amitriptyline), 노르트립틸린(nortriptyline), 독세핀(doxepin), 도술레핀(dosulepin), 디벤제핀(dibenzepin), 미안세린(mianserin), 마프로틸린(maprotiline), 플루옥세틴(fluoxetine), 파록세틴(paroxetine), 시탈로프람(citalopram), 세르트랄린(sertraline), 플루복사민(fluvoxamine), 레복세틴(reboxetine), 빌록사진(viloxazine), 아토목세틴(atomoxetine), 벤라팍신(venlafaxine), 둘록세틴(duloxetine), 미르타자핀(mirtazapine), 트라조돈(trazodone), 네파조돈(nefazodone), 트라닐시프로민(tranylcypromine), 모클로베미드(moclobemide);
트립탄(triptans), 특히, 수마트립탄(sumatriptan), 졸미트립탄(zolmitriptan), 알모트립탄(almotriptan), 리자트립탄(rizatriptan), 나라트립탄(naratriptan), 엘레트립탄(eletriptan), 프로바트립탄(frovatriptan);
구토방지제(antiemetics), 특히, 신나리진(cinnarizine), 베타히스틴(betahistine), 트로피세트론(tropisetron), 그라니세트론(granisetron), 돌라세트론(dolasetron), 온단세트론(ondansetron), 아프레피탄트(aprepitant);
신경안정제, 특히 클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide), 노르다제팜(nordazepam), 디아제팜(diazepam), 프라제팜(prazepam), 플루라제팜(flurazepam), 니트라제팜(nitrazepam), 클로나제팜(clonazepam), 플루니트라제팜(flunitrazepam), 테트라제팜(tetrazepam), 브로마제팜(bromazepam), 클로티아제팜(clotiazepam), 알프라졸람(alprazolam), 트리아졸람(triazolam), 미다졸람(midazolam), 브로티졸람(brotizolam), 조피클론(zopiclone), 잘레플론(zaleplon), 졸피뎀(zolpidem);
파킨슨병에 대한 작용제, 특히, 페르골리드(pergolide), 카베르골린(cabergoline), 리수리드(lisuride), 로피니롤(ropinirole), 프라미펙솔(pramipexole), 셀레길린(selegiline), 라자길린(rasagiline), 아만타딘(amantadine), 메만틴(memantine), 부디핀(budipine), 벤자트로핀(benzatropine), 보르나프린(bornaprine), 메틱센(metixene);
진경제, 특히, 파파베린(papaverine), 에타베린(ethaverine), 목사베린(moxaverine);
항치매제(antidementive), 특히 타크린(tacrine), 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 니모디핀(nimodipine);
교감신경억제제, 특히, 프라조신(prazosin), 테라조신(terazosin), 독사조신(doxazosin), 알푸조신(alfuzosin), 부나조신(bunazosin), 탐술로신(tamsulosin), 우라피딜(urapidil), 다피프라졸(dapiprazole), 인도라민(indoramin);
이뇨제, 특히, 하이드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide), 부티지드(butizide), 트리클로르메티아지드(trichlormethiazide), 폴리티아지드(polythiazide), 벤드로플루메티아지드(bendroflumethiazide), 베메티지드(bemetizide), 메톨라존(metolazone), 클로파미드(clopamide), 인다파미드(indapamide), 아조세미드(azosemide), 아밀로리드(amiloride), 트리암테렌(triamterene), 도르졸라미드(dorzolamide), 브린졸라미드(brinzolamide);
칼슘 채널 차단제, 특히, 니트렌디핀(nitrendipine), 니솔디핀(nisoldipine), 니모디핀, 이스라디핀(isradipine), 펠로디핀(felodipine), 니카르디핀(nicardipine), 닐바디핀(nilvadipine), 바르니디핀(barnidipine), 암로디핀(amlodipine), 라시디핀(lacidipine), 레르카니디핀(lercanidipine), 베라파밀(verapamil), 갈로파밀(gallopamil), 딜티아젬(diltiazem), 플루나리진(flunarizine), 벤사이클란(bencyclane);
항에스트로겐, 특히, 클로미펜(clomifene), 타목시펜(tamoxifene), 토레미펜(toremifene);
항당뇨병제, 특히, 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone).
상기 언급된 활성 물질은 모두 위의 환경에서 전형적으로 양성자화되고, 장의 환경에서 전형적으로 탈양성자화되는 적어도 하나의 아미노기를 포함하여, 활성 물질의 용해도가 실질적으로 이러한 작용기에 의해 특성화되게 한다. 또한, 이들 활성 물질은 하이드록실 또는 카르복실기 중 어느 것도 포함하지 않는다.
특히 바람직한 구현예에서, 제1 활성 물질은 신나리진, 신나리진의 염 및/또는 신나리진 유도체, 특히 전구-약물이다. 제1 활성 물질이 신나리진인 경우가 특히 바람직하다.
제1 활성 물질은 바람직하게는 약제학적 형태에서 적어도 10 ㎎, 더욱 바람직하게는 적어도 20 ㎎ 또는 특히 바람직하게는 적어도 40 ㎎의 양으로 사용된다. 제1 활성 물질의 양은 바람직하게는 200 ㎎, 더욱 바람직하게는 100 ㎎, 특히 바람직하게는 80 ㎎의 값을 초과하지 않아야 한다.
유화제는 제1 활성 물질의 방출을 돕는다. 제1 활성 물질의 적어도 일부가 위에서 가능한 신속하게 그리고 균일하게 용해되기 위하여, 유화제가 특히 중요하다. 상기 기재된 바와 같이, 식사 후의 위 내의 pH 값은 오직 천천히만 낮아진다. 그러나, 제1 활성 물질이 유미즙과 혼합되도록 위에서 제1 활성 물질이 이미 용해되어 있는 것이 필요하다. 혼합은 위의 운동에 의해 행해진다. 본 발명에 따른 약제학적 형태에서 본 발명에 따른 유화제의 사용에 의해, 특히 더 높은 pH 값에서 제1 활성 물질의 용해도가 향상될 수 있다. 본 발명에 따른 유화제는 제1 활성 물질이 이상적으로 이미 용해된 형태로 방출된 다음, 흡수될 수 있게 하는데 기여한다.
방출의 향상이 특히 분명하도록, 유화제는 바람직하게는 적어도 1 및 최대 16, 특히, 적어도 9 및 최대 14의 HLB 값을 가져야 한다. 바람직하게는, 유화제는 이온성의 것이 아니다.
특정 구조 모티프를 갖는 이러한 유화제가 특히 유리한 결과를 달성하는 것이 관찰되었다. 이러한 구조 모티프는 폴리에틸렌 글리콜 쇄이다. 이러한 구조 모티프를 갖는 유화제가 이중의 기능을 특징으로 하는 것이 관찰되었다. 그들은 한편으로는, 약 pH 4에서 시작하는 높은 pH 값에서, 제1 활성 물질의 용해도의 향상을 야기한다. 그들은 다른 한편으로는, 낮은 pH 값에서, 다시 말해, 제1 활성 물질이 더 나은 용해도를 보이는 경우에 방출의 지연을 야기한다. 이는 제1 활성 물질의 방출이 긴 기간에 걸쳐 가능한 지속적으로 발생해야 하기 때문에, 본 발명에 따라 요망되는 거동이다.
폴리에틸렌 글리콜 쇄는 유화제의 친수성 부분이며, 친유성 부분과 연결된다. 친유성 부분은 유리하게는 글세리드기 또는 다른 폴리알킬렌 옥시드 쇄일 수 있다.
글리세리드 기로서, 모노- 및 디글리세리드기가 사용될 수 있으며, 여기서, 디글리세리드기가 바람직하다. 사용되는 지방산 기의 쇄 길이에 따라, 모노글리세리드기는 임의로, 충분히 친유성이 아닐 수 있다.
폴리알킬렌 옥시드 쇄로서, 특히 적어도 3개의 탄소 원자의 탄소 쇄가 개재되지 않은 폴리알킬렌 옥시드가 사용될 수 있다. 본 발명의 유화제에서 폴리알킬렌 옥시드 쇄의 바람직한 예는 폴리프로필렌 옥시드이다.
이들 유화제는 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 수득될 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드는 각각의 글리세리드를 폴리에틸렌 글리콜과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 구매가능한 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드에는 예를 들어, 겔루시르(Gelucire)®43/01 및 겔루시르®50/13이 있다.
다시 말하면, 본 발명에 따른 약제학적 형태에 사용되는 유화제는 하기의 구조 요소를 포함한다:
R1-O-[CH2-CH2-O]n-R2 (화학식 1)
상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하다. R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 글리세리드 또는 폴리알킬렌 옥시드이다. 알킬은 바람직하게는 단쇄 알킬이며, 다시 말하면, 그의 쇄 길이는 최대 6개의 탄소 원자이다. 바람직하게는, R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소, 글리세리드 또는 폴리알킬렌 옥시드이다.
R1 또는 R2 중 하나의 기가 수소인 경우, 기 R1 및 R2는 상이하며, 다시 말하면, 각각의 다른 기는 수소가 아니고; R1 또는 R2가 알킬이면, 기 R1 및 R2는 상이하며, 다시 말하면, 각각의 다른 기는 알킬이 아니다. 다시 말하면, 분자는 필요한 유화 효과를 갖지 않을 것이다. 바람직하게는, 각각의 다른 기가 수소 또는 알킬인 경우에 R1 및 R2는 수소나 알킬 중 어느 것도 아니다.
n은 폴리에틸렌 옥시드 쇄 내의 쇄 구성원의 개수이다. 바람직하게는 n은 적어도 4, 더욱 바람직하게는 적어도 10, 특히 바람직하게는 적어도 20의 정수이다. n이 더 작으면, 본 발명에 따른 요망되는 효과는 매우 강력하지 않은데, 이는 유화제의 친유성 부분이 매우 작기 때문이다. 바람직한 구현예에서, n은 100 이하, 특히 50 이하, 더욱 바람직하게는 40 이하 또는 30 이하이다. 보다 긴 쇄가 판크레아틴 및 리파제에 의한 유화제의 분해를 더 늦추는 것이 관찰되었다. 그와 함께, 연장된 방출이 조절될 수 있다. 그러나, 쇄가 너무 길면, 약제학적 형태는 제1 활성 물질을 충분히 신속하게 방출하지 않는다.
R1 및/또는 R2가 폴리알킬렌 옥시드기이면, 잔기는 하기의 일반식을 갖는다:
-O-[Y-O]m-R3 (화학식 II)
상기 식에서,
R3은 수소 또는 알킬, 특히 단쇄 알킬(최대 C6)이다. Y는 적어도 C3, 바람직하게는 최대 C6, 더욱 바람직하게는 최대 C4의 탄소 쇄 길이를 갖는 알킬렌기이다.
m은 폴리알킬렌 옥시드 쇄 내의 쇄 구성원의 개수이다. m은 바람직하게는 적어도 3, 특히 적어도 5, 특히 바람직하게는 적어도 10의 정수이다. 바람직하게는 m은 50, 특히 40, 특히 바람직하게는 30 또는 20의 정수를 초과하지 않아야 한다. 바람직한 구현예에서, R1 및 R2는 폴리알킬렌 옥시드기이다.
R1 및/또는 R2가 글리세리드(glyceride)기이면, 글리세리드기는 하기의 일반식을 갖는다:
Figure pct00001
여기서, 화학식 III은 위치 R4, R5 또는 R6 중 하나에서, 화학식 I의 구조 요소와 연결된다. 본 발명에 따르면, 화학식 III의 구조가 화학식 I의 구조와 연결된 위치는 중요하지 않다. 그래서, 기 R4, R5 또는 R6 중 하나는 화학식 I의 구조이다. 나머지 2개의 기에 대하여, 다음이 참(true)이다:
R4는 바람직하게는 수소 또는 지방산 기이다. 지방산 기 R4는 바람직하게는 적어도 C6, 더욱 바람직하게는 적어도 C8, 특히 바람직하게는 적어도 C10의 쇄 길이를 갖는다. 최소 쇄 길이를 만족시켜, 글리세리드기의 친유성이 충분해져야 한다. 지방산 내의 탄소 원자의 개수는 바람직하게는 짝수이다. 바람직하게는, 쇄 길이는 C22, 더욱 바람직하게는 C18, 특히 바람직하게는 C16의 값을 초과하지 않아야 하는데, 그렇지 않으면, 유화제의 용해성이 위태로워질 수 있기 때문이다.
R5는 바람직하게는 수소 또는 지방산 기이다. 지방산 기 R5는 적어도 C6, 더욱 바람직하게는 적어도 C8, 특히 바람직하게는 적어도 C10의 쇄 길이를 갖는다. 최소 쇄 길이를 만족시켜, 글리세리드 기의 친유성이 충분해져야 한다. 지방산 내의 탄소 원자의 개수는 바람직하게는 짝수이다. 바람직하게는, 쇄 길이는 C22, 더욱 바람직하게는 C18, 특히 바람직하게는 C16의 값을 초과하지 않아야 하는데, 그렇지 않으면, 유화제의 용해성이 위태로워질 수 있기 때문이다.
R6은 바람직하게는 수소 또는 지방산 기이다. 지방산 기 R6은 적어도 C6, 더욱 바람직하게는 적어도 C8, 특히 바람직하게는 적어도 C10의 쇄 길이를 갖는다. 최소 쇄 길이를 만족시켜, 글리세리드 기의 친유성이 충분해져야 한다. 지방산 내의 탄소 원자의 개수는 바람직하게는 짝수이다. 바람직하게는, 쇄 길이는 C22, 더욱 바람직하게는 C18, 특히 바람직하게는 C16의 값을 초과하지 않아야 하는데, 그렇지 않으면, 유화제의 용해성이 위태로워질 수 있기 때문이다.
바람직하게는, 기 R4, R5 및 R6 중 2개는 지방산 기이다. 따라서, 그것은 디글리세리드기이다.
지방산 기의 정확한 쇄 길이가 폴리에틸렌 옥시드 쇄 내의 쇄 구성원의 개수(n)에 강력하게 상응하는 것이 고려되어야 한다. 폴리에틸렌 옥시드 쇄가 더 길면, 지방산 쇄도 또한 더 길 수 있다.
본 명세서에 기재된 유화제는 각각의 모노-, 디- 및/또는 트리글리세리드와 각각의 폴리알킬렌 옥시드의 반응에 의해 생성될 수 있다. 이들 추출물은 구매가능하다. 본 발명에 따른 유화제는 바람직하게는 언급된 물질의 혼합물이다.
바람직한 구현예에서, 유화제는 겔루시르®50/13, 겔루시르®43/01, 폴록사머(Poloxamer) 407 및 그들의 혼합물로부터 선택된다.
활성 물질 대 유화제의 질량 비가 적어도 1 대 30, 더욱 바람직하게는 적어도 1 대 20, 특히 바람직하게는 적어도 1 대 10, 더더욱 바람직하게는 적어도 1 대 8인 경우에 우수한 가용화가 달성된다. 언급된 비는 최대 1 대 1, 바람직하게는 1 대 1 미만, 더욱 바람직하게는 최대 1 대 2, 더더욱 바람직하게는 최대 1 대 3, 더더욱 바람직하게는 최대 1 대 4, 특히 바람직하게는 최대 1 대 6이다. 기본적으로, 보다 많은 양의 유화제가 더 나은 가용화를 가능하게 하는 것은 틀림 없다. 그러나, 약제학적 형태의 섭취가 불필요하게 불편하지 않도록, 약제학적 형태가 특정 최대 부피를 초과하지 않아야 하는 것이 고려되어야 한다. 또한, 너무 많은 양의 유화제도 제1 활성 물질의 방출을 방해할 수 있다. 적어도 1 대 10 및 최대 1 대 2의 활성 물질 대 유화제의 질량 비가 특히 적절하며, 적어도 1 대 8 및 최대 1 대 2의 질량 비가 이상적인 것이 관찰되었다. 이들 질량 비가 충족되면, 이는 특히 유리한 약제학적 형태의 크기와 함께 특히 유리한 방출 가속화를 야기하였다.
약제학적 형태 또는 제1 구획은 바람직하게는 적어도 7 중량%, 바람직하게는 적어도 10 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 15 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 20 중량%의 비의 유화제를 포함한다. 유화제의 비는 바람직하게는 50 중량%, 더욱 바람직하게는 40 중량%, 특히 바람직하게는 32 중량%의 비를 초과하지 않아야 한다. 약제학적 형태의 가용화 및 부피의 최적의 비를 결정하기 위한 시험에서, 이들 양이 유리한 것으로 관찰되었다.
특히 바람직한 구현예에서, 상기 언급된 물질 대신에, 또는 상기 언급된 물질에 더하여, 적어도 하나의 인지질이 사용된다. 인지질은 바람직하게는 포스파티딜콜린(레시틴), 포스파티딜에탄올아민(케팔린), 포스파티딜세린, 스핑고마이엘린 및 그들의 혼합물로부터 선택된다. 포스파티딜콜린(레시틴)이 특히 바람직하다. 인지질도 또한 상기 언급된 유화제와 같이 상기 기재된 유리한 효과를 야기하는 것이 놀랍게도 관찰되었다.
따라서, 유화제는 인지질일 수 있다. 바람직하게는, 유화제는 상기 언급된 물질 중 적어도 하나에 더하여 인지질을 포함한다. 이러한 경우에, 인지질은 상기 언급된 물질의 유리한 효과를 강화시킨다.
바람직한 구현예에서, 약제학적 형태는 적어도 하나의 계면활성제도 또한 포함한다. 계면활성제의 목적은 유화제에 의해 부여되는 가용화를 강화시키는 것이다. 다시 말하면, 유화제 및 계면활성제의 혼합물이 사용된다면, 이들 물질의 효과는 상승적 효과이다. 따라서, 활성 물질에 비한 유화제와 계면활성제의 총 질량이 감소될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이 최적의 가용화를 위하여, 활성 물질에 비하여 매우 많은 양의 유화제를 선택하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 많은 양은 계면활성제의 이용에 의해 감소될 수 있다.
바람직한 계면활성제는 이온성 계면활성제, 특히 음이온성 계면활성제이다. 금속 비누가 특히 유리한 것으로 관찰되었다. 금속 비누는 바람직하게는 음이온성 성분으로서, 유기산과, 양이온성 성분으로서, 금속 양이온을 포함하는 물질을 의미한다. 금속 양이온은 바람직하게는 알칼리 및 알칼리 토금속 이온으로부터 선택된다. 알칼리 금속 이온, 특히 나트륨 및 칼륨이 특히 바람직하다. 알칼리 토금속 이온 중에, 마그네슘 및 칼슘이 특히 바람직하다.
계면활성제에서 음이온성 성분으로서 사용될 수 있는 바람직한 유기산은 적어도 6개의 탄소 원자를 갖는 산이다. 더 짧은 탄소 쇄 길이를 갖는 유기산이 더 낮은 효능을 갖는 것이 관찰되었다. 그러나, 유기산은 바람직하게는 22개의 탄소 원자의 쇄 길이를 초과하지 않아야 한다. 더 긴 탄소 쇄의 경우에, 유화제와 관련한 상승 효과는 매우 강력하지 않다. 계면활성제 내의 유기산이 적어도 10 및 최대18, 더욱 바람직하게는 적어도 12 및 최대 16의 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는 경우가 특히 바람직하다.
유기산은 분지형 또는 비분지형 탄소 쇄를 포함할 수 있지만, 바람직하게는 탄소 쇄는 비분지형이다. 특히 바람직한 계면활성제는 미리스트산나트륨이다.
본 발명에 따른 계면활성제의 추가의 목적은 유미즙의 위-장 통과를 늦추어, 이에 따라, 제1 활성 물질의 흡수를 늦추는 것이다. 흥미롭게도, 본 명세서에 기재된 금속 비누로 이것이 달성될 수 있으며, 그들이 위장 통과의 조절에 직접적인 효과를 가질 수 있어, 전체적으로, 더 많은 양의 제1 활성 물질이 흡수될 수 있는 결과를 갖는 것이 관찰되었다.
본 발명에 따른 약제학적 형태 내의 계면활성제의 비는 바람직하게는 적어도 2 중량%, 바람직하게는 적어도 7 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 12 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 17 중량%여야 한다. 그러면, 계면활성제의 효과가 특히 더욱 분명한 것이 관찰되었다. 그러나, 바람직하게는 35 중량%, 더욱 바람직하게는 25 중량%, 특히 바람직하게는 20 중량%의 양을 초과해서는 안된다. 그렇지 않으면, 제1 활성 물질의 방출이 너무 많이 방해될 것이기 때문이다. 약제학적 형태 내의 계면활성제의 절대량은 300 ㎎, 더욱 바람직하게는 250 ㎎, 특히 바람직하게는 200 ㎎의 값을 초과하지 않아야 한다. 계면활성제의 최소량은 바람직하게는 10 ㎎, 더욱 바람직하게는 50 ㎎, 특히 바람직하게는 100 ㎎의 값 미만에 속하지 않아야 한다.
질량 비로서의 계면활성제 대 제1 활성 물질의 함량은 1 대 1, 더욱 바람직하게는 1.5 대 1, 특히 바람직하게는 2 대 1의 비 미만에 속하지 않아야 한다. 바람직하게는, 상기 비는 5 대 1, 더욱 바람직하게는 4 대 1, 특히 3 대 1의 값을 초과하지 않아야 한다. 이들 값이 충족된다면, 상기 기재된 유리한 효과가 최적으로 사용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 약제학적 형태는 적어도 하나의 트리글리세리드를 포함한다. 트리글리세리드의 목적은 약제학적 형태의 위-장 통과를 늦추는 것이다. 트리글리세리드도 또한 제1 활성 물질의 방출을 더욱 늦추기 위하여 계면활성제와 병용될 수 있다.
트리글리세리드는 바람직하게는 적어도 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 적어도 12개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 적어도 16개의 탄소 원자를 갖는 지방산 기를 포함한다. 이러한 쇄의 최소 길이가 요망되는데, 그러면, 위에서 약제학적 형태의 잔류 시간의 연장이 특히 분명해지고, 제1 활성 물질의 방출이 특히 효율적인 방식으로 지원될 수 있기 때문이다. 그러나, 쇄 길이는 바람직하게는 22개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 20개의 탄소 원자의 값을 초과하지 않아야 한다. 특히 바람직한 구현예에서, 트리글리세리드 내의 적어도 2개, 특히 바람직하게는 모든 지방산 기는 이들 전제 조건을 충족시킨다.
트리글리세리드는 바람직하게는 5 중량% 초과, 바람직하게는 적어도 7 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 10 중량%, 더더욱 바람직하게는 적어도 15 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 20 중량%의 비로, 본 발명에 따른 약제학적 형태에 사용될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 40 중량%, 더욱 바람직하게는 30 중량%, 특히 바람직하게는 25 중량%의 최대 비를 초과하지 않아야 하는데, 그렇지 않으면, 제1 활성 물질의 방출이 너무 많이 제한될 것이기 때문이다.
약제학적 형태 내의 트리글리세리드의 절대 질량은 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 400 ㎎, 특히 바람직하게는 300 ㎎의 값을 초과하지 않아야 한다. 트리글리세리드의 최소량은 바람직하게는 50 ㎎, 더욱 바람직하게는 100 ㎎, 특히 바람직하게는 150 ㎎의 값 미만에 속하지 않아야 한다.
질량 비로서, 트리글리세리드 대 제1 활성 물질의 함량은 바람직하게는 1 대 1 초과이다. 질량 비로서, 트리글리세리드 대 제1 활성 물질의 함량은 더욱 바람직하게는 2 대 1, 더더욱 바람직하게는 3 대 1, 특히 바람직하게는 3.5 대 1의 비 미만에 속하지 않아야 한다. 바람직하게는, 이러한 비는 20 대 1, 더욱 바람직하게는 10 대 1, 더더욱 바람직하게는 7 대 1, 특히 6 대 1의 값을 초과하지 않아야 한다. 이들 값이 충족된다면, 상기 언급된 유리한 효과가 임의로 사용될 수 있다.
제1 구획은 압축 보조제를 포함할 수 있다. 압축 보조제는 바람직하게는 락토스 및 옥수수 전분으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 압축 보조제는 옥수수 전분이다. 다른 구현예에서, 락토스는 압축 보조제로서 사용된다. 압축 보조제의 목적은 특히 생성 동안 활성 물질과 유화제의 혼합물의 융점을 증가시켜, 이러한 혼합물의 추가의 처리를 가능하게 하는 것이다.
약제학적 형태 내의, 또는 약제학적 형태가 몇몇의 구획을 포함하는 경우에는 제1 구획 내의 이러한 압축 보조제의 비는 바람직하게는 적어도 10 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 20 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 30 중량%여야 한다. 사용되는 압축 보조제의 양이 너무 적다면, 요망되는 효과가 달성될 수 없다. 너무 많은 압축 보조제의 양은 약제학적 형태의 크기를 증가시켜서, 요망되지 않는다. 따라서, 약제학적 형태 내의, 또는 약제학적 형태가 몇몇의 구획을 포함하는 경우에는 제1 구획 내의 압축 보조제의 비는 65 중량%, 바람직하게는 60 중량%, 더욱 바람직하게는 50 중량%, 특히 바람직하게는 40 중량%의 값을 초과하지 않아야 한다.
본 발명의 약제학적 형태는 또한 지연제를 포함할 수도 있다. 지연제는 바람직하게는 폴리머 유기 물질, 특히, 팽윤가능한 것으로부터 선택된다. 바람직한 지연제는 아크릴레이트 폴리머, 메타크릴레이트 폴리머 및 그들의 코폴리머 및 그들의 혼합물이다. 다른 바람직한 지연제는 셀룰로스, 특히 고도의 점성 셀룰로스이다. 본 발명의 약제학적 형태의 지연제는 바람직하게는 폴리머, 특히 다당류이다. 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 알긴산염 및 그들의 혼합물 및 그들의 수화물이 바람직하며, 폴리아크릴레이트, 폴리메틸아크릴레이트 및 그들의 코폴리머 및 혼합물도 사용될 수 있다. 특히 바람직한 셀룰로스 유도체는 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스이다.
바람직하게는, 20℃의 온도 및 101.325 kPa의 압력에서, 2 중량%의 비의 수용액 내에서 적어도 1500 mPa의 점도를 야기하는 지연제가 사용된다. 점도는 낙하구 점성도계(DIN 53015)를 사용하여 측정된다. 제1 활성 물질의 요망되는 방출의 연장에 따라, 더 높은 점도를 선택하는 것도 요망될 수 있다. 지연제의 점도가 더 높을수록, 방출의 연장이 더 높아진다. 특히 바람직한 구현예에서, 지연제의 점도는 심지어 적어도 2500 mPa, 특히 바람직하게는 적어도 3500 mPa이다. 그러나, 점도가 너무 높으면, 제1 활성 물질의 방출은 너무 느리다. 이것은 위장관을 통한 제1 활성 물질의 통과 동안 제1 활성 물질이 아마도 완전히 방출될 수 없는 결과를 가질 것이다. 따라서, 점도는 최대 200,000 mPa, 더욱 바람직하게는 최대 120,000 mPa의 값으로 제한되어야 한다.
약제학적 형태 내의, 또는 약제학적 형태가 몇몇의 구획을 포함하는 경우에는 제1 구획 내의 이러한 지연제의 비는 바람직하게는 적어도 10 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 20 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 30 중량%여야 한다. 사용되는 지연제의 양이 너무 적으면, 요망되는 효과가 달성되지 않는다. 양이 너무 많은 경우에는 제1 활성 물질의 방출이 너무 느리다. 따라서, 약제학적 형태 내의, 또는 약제학적 형태가 몇몇의 구획을 포함하는 경우에는 제1 구획 내의 지연제의 비는 60 중량%, 더욱 바람직하게는 50 중량%, 특히 바람직하게는 40 중량%의 값을 초과하지 않아야 한다. 질량 비로서, 지연제 대 제1 활성 물질의 함량은 바람직하게는 적어도 3 대 1, 더욱 바람직하게는 적어도 5 대 1, 특히 바람직하게는 적어도 7 대 1이어야 한다. 그러나, 이러한 비는 20 대 1, 더욱 바람직하게는 15 대 1, 특히 바람직하게는 10 대 1의 값을 초과하지 않아야 한다.
또한, 제1 및/또는 제2 구획에, 지방 알콜이 첨가될 수 있다. 이러한 경우에, 지방 알콜은 바람직하게는 적어도 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 적어도 12개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 적어도 14개의 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는 알콜이다. 그러나, 쇄 길이는 바람직하게는 20개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 18개의 탄소 원자, 특히 16개의 탄소 원자의 값을 초과하지 않아야 한다. 지방 알콜의 첨가가 활성 물질, 특히 제2 활성 물질의 방출을 지연시키는데 적절한 것이 관찰되었다.
약제학적 형태 또는 제1 구획(약제학적 형태가 몇몇의 구획을 포함하는 경우) 내의 지방 알콜의 중량 비는 바람직하게는 적어도 5 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 10 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 18 중량%이다. 약제학적 형태 또는 제1 구획(약제학적 형태가 몇몇의 구획을 포함하는 경우) 내의 지방 알콜의 비가 너무 낮으면, 본 발명에 따른 효과는 위태로워질 수 있다. 함량이 너무 높은 경우에, 약제학적 형태의 구조적 아이덴티티(identity)가 위태로워질 수 있다. 따라서, 약제학적 형태 또는 제1 구획(약제학적 형태가 몇몇의 구획을 포함하는 경우) 내의 지방 알콜의 함량은 바람직하게는 최대 40 중량%, 더욱 바람직하게는 최대 35 중량%, 특히 바람직하게는 최대 30 중량%이다.
본 발명의 약제학적 형태는 추가의 약제학적 애쥬번트(adjuvant)를 포함할 수 있다. 이들 애쥬번트는 바람직하게는 블로킹 방지제(anti-blocking agent), 윤활제, 결합제, 붕해제, 산화방지제, 착물-형성제, 코팅제, 유동 촉진제, 보존제, 충전제, 가소제, 안료 및 이러한 물질의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
약제학적 형태 내의 바람직한 애쥬번트는 약제학적으로 허용되는 담체이다. 바람직한 담체는 다당류, 특히 셀룰로스 및/또는 락토스이다. 담체는 약제학적 형태의 충분한 안정성을 야기한다. 왜냐하면, 약제학적 형태가 높은 비의 유화제를 포함하기 때문이다. 유화제는 약제학적 형태의 구조적 무결성을 오직 매우 제한된 범위로만 지원한다. 바람직하게는, 약제학적 형태는 적어도 10 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 20 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 30 중량%의 중량비로 담체를 포함한다.
약술하면, 약제학적 형태 또는 약제학적 형태가 몇몇의 구획을 포함하는 경우에는 제1 구획은 특히 하기의 것을 포함할 수 있다:
a. 제1 활성 물질;
b. 높은 pH 값에서 제1 활성 물질의 용해도를 향상시키고, 낮은 pH 값에서 제1 활성 물질의 용해를 늦추기 위한 유화제;
c. 임의로, 제1 활성 물질의 용해도를 향상시키고, 위에서 장으로의 제1 활성 물질의 수송을 늦추기 위한 계면활성제;
d. 임의로, 또한, 제1 활성 물질의 용해도를 향상시키고, 위에서 장으로의 제1 활성 물질의 수송을 늦추기 위한 트리글리세리드;
e. 임의로, 낮은 pH 값에서 제1 활성 물질의 용해를 늦추기 위한 지연제;
f. 임의로, 생성 동안 제1 활성 물질과 유화제의 혼합물의 가공을 지원하기 위한 압축 보조제;
g. 임의로, 낮은 pH 값에서 제1 활성 물질의 용해를 늦추기 위한 지방 알콜;
h. 임의로, 추가의 애쥬번트.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 약제학적 형태는 바람직하게는 상이한 활성 물질을 포함하는 적어도 2개의 구획을 포함한다. 이러한 경우에, 제1 구획은 상기 언급된 물질, 즉, 제1 활성 물질 및 유화제, 또한 임의로, 계면활성제, 트리글리세리드, 지연제, 압축 보조제, 지방 알콜 및 임의로 추가의 애쥬번트를 포함한다. 약제학적 형태가 활성 물질을 포함하는 2개의 구획으로 이루어진 경우에, 이들 활성 물질이 상이한 활성 물질이며, 제1 구획이 상기 언급된 물질을 포함하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명에 따르면, "상이한 활성 물질"은 구획의 활성 물질이 상이하며, 이에 따라, 동일한 활성 물질이 상이한 구획에 포함되지 않음을 의미한다.
제1 구획은 적어도 제1 활성 물질을 포함하며, 제2 구획은 적어도, 하나의 제2 활성 물질을 포함한다. 약제학적 형태 내의 제1 및 제2 활성 물질 외에도, 추가의 활성 물질도 또한 포함될 수 있다. 따라서, 제1 및/또는 제2 활성 물질 외에도, 제1 구획 및 적어도 제2 구획은 추가의 활성 물질을 포함할 수 있다. 그러나, 약제학적 형태의 활성 물질 비가 제1 및 제2 활성 물질로 이루어지는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 약제학적 형태 내의 제1 구획의 중량 비는 바람직하게는 45 내지 100 중량%, 더욱 바람직하게는 55 내지 87.5 중량%이다. 그의 이유는 제1 구획이 보통 가까스로 제형화될 수 있는 제1 활성 물질의 연장된 방출뿐 아니라 가용화에 기여하기 때문이다.
약제학적 형태의 제2 구획은 적어도 제2 활성 물질을 포함한다. 제2 활성 물질은 바람직하게는 제1 활성 물질보다 더 높은 수용해도를 갖고, 이에 따라, 제1 활성 물질보다 위와 장에서도 더 잘 용해하는 활성 물질이다. 따라서, 제2 활성 물질은 바람직하게는 특히 pH 7에서, 제1 활성 물질보다 적어도 10배 정도 더 높은 용해도를 갖는다.
제2 구획은 특히 하기의 것을 포함할 수 있다:
a. 제2 활성 물질,
b. 임의로, 제2 활성 물질의 방출을 늦추기 위한 지연제,
c. 임의로, 제2 활성 물질의 방출을 늦추기 위한 장쇄 알콜,
d. 임의로, 위에서 장으로의 활성 물질의 수송을 늦추기 위한 상기 기재된 바와 같은 계면활성제;
e. 임의로, 위에서 장으로의 활성 물질의 수송을 늦추기 위한 상기 기재된 바와 같은 트리글리세리드;
f. 임의로, 추가의 애쥬번트.
종래 기술에서, 특히, 제2 활성 물질이 제1 활성 물질보다 더 높은 용해도를 보이는 경우에 하나의 약제학적 형태에서 불량한 용해도를 갖는 활성 물질(본 명세서에서 제1 활성 물질)과 또한 제2 활성 물질 각각의 지연된 방출을 가능하게 하는 만족스러운 약제학적 형태가 제안되지 않았다. 그 이유는 불량한 용해도를 갖는 활성 물질의 방출이 지원되어야 하고, 동시에, 더 나은 용해도를 갖는 제2 활성 물질의 경우에 제2 활성 물질의 방출이 억제되어야 하기 때문이다. 본 발명은 바람직하게는 2개의 구획을 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 형태를 제공함으로써 이러한 문제에 대한 해결책을 제공하며, 여기서, 제1 구획은 제1 활성 물질을 포함하며, 제2 구획은 제2 활성 물질을 포함한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 형태에 관하여, 제2 활성 물질의 방출을 지연시키는 것이 도전과제이다. 그의 이유는 제1 활성 물질의 가용화를 위하여, 상대적으로 많은 양의 유화제가 필요하기 때문이다. 이는 제1 활성 물질에 관하여 필요한 용해도-향상 조치 때문에, 약제학적 형태의 부피가 이미 거의 완전히 채워진다는 사실로 이어진다. 따라서, 제2 활성 물질에 관한 방출-지연 조치는 최소 부피에서 가능해야 한다.
따라서, 전체 약제학적 형태의 단순한 코팅은 바람직하지 않은데, 이는 이러한 코팅이 활성 물질 둘 모두의 방출을 억제할 것이기 때문이다. 따라서, 본 발명에 따르면, 약제학적 형태가 2개의 구획을 포함하고, 제1 구획이 적어도 제1 활성 물질 및 적어도 하나의 유화제를 포함하는 것이 바람직하다. 제2 구획은 제2 활성 물질을 포함한다. 제2 활성 물질이 연장 방출되기 위하여, 제2 구획은 바람직하게는 지연제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 약제학적 형태는 층 형태의 적어도 2개의 구획을 포함한다. 본 명세서에서 층 중 하나가 제1 구획이며, 층 중 다른 하나가 제2 구획인 것이 바람직하다. 약제학적 형태는 추가의 층, 특히 제3 층을 포함할 수도 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약제학적 형태는 쉘(shell) 및 코어(core)를 포함한다. 이러한 경우에, 코어는 본 발명의 구획, 특히 제1 구획일 수 있다. 쉘은 다른 구획, 특히 제2 구획일 수 있다. 이러한 경우, 쉘은 바람직하게는 코어를 완전히 둘러싼다. 다시 말하면, 코어는 쉘 내에 완전히 매립된다.
기본적으로, 각 활성 물질은 더 긴 기간 동안 연장된 방식으로 투여되어야 하는 본 발명에 따른 약제학적 형태의 제시 형태에서 이익을 얻을 수 있다. 본 발명에 있어서 제2 활성 물질로 유리하게 사용될 수 있는 이러한 활성 물질 및 활성 물질의 부류는 하기로 예시된다:
말초 작용 진통제, 중추 작용 진통제 및 비-진통제 애쥬번트를 사용하는 통증의 치료 및 통증 치료법을 위한 약제품(pharmaceutical product). 바람직하게는 하기의 진통제 및 애쥬번트 물질이 본 명세서에 고려된다:
아세틸살리실산, 이부프로펜(ibuprofen), 디클로페낙(diclofenac), 인도메타신(indomethacin), 나프록센(naproxen), 피록시캄(piroxicam), 파라세타몰(paracetamol), 메타미졸(metamizole), 셀레콕십(celecoxib), 파레콕십(parecoxib), 트라마돌(tramadol), 페티딘(pethidine), 코데인(codeine), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 피리트라미드(piritramide), 틸리딘(tilidine), 모르핀(morphine), 하이드로모르폰(hydromorphone), 옥시코돈(oxycodone), 레보메타돈(levomethadone), 펜타닐(fentanyl), 수펜타닐(sufentanil), 부프레노르핀(buprenorphine), 펜타조신(pentazocine), 날록손(naloxone), 플루피르틴(flupirtine), 카르바마제핀(carbamazepine), 메토프롤롤(metoprolol), 메토클로프라미드(metoclopramide), 아미트립틸린, 독세핀, 클로미프라민, 미안세린(mianserin), 마프로틸린, 트립탄, 예를 들어, 나라트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄, 졸미트립탄, 칼슘 길항제, 예를 들어, 플루나리진, 토피라메이트(topiramate), 발프로산(valproic acid), 페니토인(phenytoin), 바클로펜(baclofen), 다른 작용제, 예를 들어, 보툴리눔 독소, 에르고타민(ergotamine), 리수리드(lisuride), 메티세르지드(methysergide), 피조티펜(pizotifen), 옥스카르바제핀(oxcarbazepine), 가바펜틴(gabapentin) 및 라모트리진(lamotrigine), 덱사메타손(dexamethasone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니솔론(prednisolone), 트리암시놀론(triamcinolone), 디아제팜(diazepam), 테트라제팜(tetrazepam), 티자니딘(tizanidine), 부틸스코폴라민(butylscopolamine) 및/또는 틸리딘 및 날록손의 조합.
단독의 또는 병용되는 신경계의 치료용 약물, 예를 들어, 발작 장애(특히, 클로나제팜, 디아제팜, 로라제팜(lorazepam), 미다졸람, 클로바잠(clobazam), 페니토인(phenytoin), 클로메티아졸, 발프로산, 페노바르비탈(phenobarbital), 가바펜틴, 라모트리진, 옥스카르바제핀, 프레가발린(pregabalin), 토피라메이트, 에토숙시미드(ethosuximide), 레베트라세탐(levetracetam), 메숙시미드(mesuximide), 프리미돈(primidone), 니트라제팜 및/또는 비가비트린(vigabitrine)), 파킨슨 증후군(특히, 레보도파(levodopa), 벤세라지드(benserazide)/카르비도파(carbidopa), 브로모크립틴(bromocriptine), 카베르골린(cabergoline), 디하이드로에르고크립틴(dihydroergocriptine), 리수리드(lisuride), 페르골리드 메실레이트(pergolide mesylate), 프라미펙솔(pramipexole), 로피니롤(ropinirole), 아포모르핀(apomorphine), 비페리덴(biperidene), 메틱센 하이드로클로라이드(metixene hydrochloride), 트리헥스페니딜(trihexphenidyl), 엔타카폰(entacapone), 아만타딘, 부디딘(budidine), 셀레길린(selegiline) 및/또는 아포모르핀(apomorphine)), 뇌졸중(특히, 아세틸살리실산, 클로피도그렐(clopidogrel), 디피리다몰(dipyridamole), 티클로피딘(ticlopidine), 헤파린(heparin), 펜프로코우몬(phenprocoumon), 와파린(warfarin), 프로타민(protamine), 피토메나디온(phytomenadione), 니모디핀, 파라세타몰(paracetamol), 트라마돌(tramadol) 및/또는 부프레노르핀(buprenorphine)), 두개내압(특히, 푸로세미드(furosemide) 및/또는 만니톨), 진전(특히, 프로프라놀롤(propranolol), 클로자핀, 알프라졸람 및/또는 프리미돈).
정신의학 질환의 치료용 약물, 예를 들어, 불안 장애(특히, 알프라졸람, 디아제팜, 플루옥세틴, 파록세틴, 클로르프로틱센, 레보메프로마진, 티오리다진, 플루펜틱솔(flupentixol) 및/또는 플루스피릴렌(fluspirilene)), 우울증(특히, 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 마프로틸린, 미나세린(minaserine), 시탈로프람, 플루옥세틴, 파록세틴, 트라조돈, 모클로베미드(moclobemide) 및/또는 미라타제팜(miratazepam)), 정신병 및 조현병(특히, 술피리드, 프로마진, 멜페론, 티오리다진, 클로르프로틱센, 페라진, 피모지드, 플루페나진, 올란자핀 및/또는 리스페리돈), 수면 장애(특히, 트리아졸람, 브로티졸람, 옥사제팜, 플루라제팜, 니트라제팜, 테마제팜(temazepam), 졸피뎀 타르트레이트, 조피클론, 프로메타진, 클로르프로틱센, 피팜페론, 티오리다진 및/또는 클로랄 하이드레이트), 불안 증상(condition) 및 지남력장애/착란(특히, 알프라졸람, 옥사제팜(oxazepam), 독세핀, 클로미프라민, 이미프라민, 티오리다진 및/또는 페라진), 알츠하이머형의 치매(특히, 도네페질, 리바스티그민, 타크린, 메만틴, 니모디핀 및/또는 셀레기닌(seleginine)).
심혈관 질환의 치료용 약물, 예를 들어, 관상동맥 심질환/협심증(특히, 아세틸살리실산, 클로피도그렐, 티클로피딘, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 니트로글리세린(nitroglycerin), 몰시도민(molsidomine), 트라피딜(trapidil), 메토프롤롤, 비소프롤롤(bisoprolol), 아테놀롤(atenolol), 아세부톨롤(acebutolol), 카르베딜롤(carvedilol), 니트렌디핀, 니페디핀(nifedipine), 딜티아젬, 베라파밀, 베나제프릴(benazepril), 리시노프릴(lisinopril), 라미프릴(ramipril), 포시노프릴(fosinopril) 및/또는 에날라프릴(enalapril)), 심근경색증 및 심부전증(특히, 이소소르비드 모노- 및 디니트레이트, 클로피도그렐, 티클로피딘, 카프토프롤(captoprol), 라미프릴, 리시노프릴, 칸데사르탄(candesartan), 에프로사르탄(eprosartan), 이르베사탄(irbesatan), 로사르탄(losartan), 클로르탈리돈(chlortalidone), 지파미드(xipamide), 하이드로클로로티아지드, 푸로세미드, 피레타니드, 트리아메테렌(triameterene), 디지탈리스 글리코시드(digitalis glycoside), 카르베딜롤, 메토프롤롤 및/또는 프라조신(prazosine)), 심장 부정맥(특히, 애즈멀린(ajmaline), 퀴니딘(quinidine), 디소피라미드(disopyramide), 플레카이니드(flecainide), 프로파페논(propafenone), 프로프라놀롤, 카르베딜롤, 아미오다론(amiodarone), 베라파밀 및/또는 딜티아젬), 고혈압(특히, 메토프롤롤, 아테놀롤, 우라피딜, 클로니딘(clonidine), 디하이드랄라진(dihydralazine), 클로르탈리돈, 하이드로클로로티아지드, 푸로세미드, 펠로디핀, 이스라피딘(israpidine), 라시디핀, 딜티아젬, 카프토프릴(captopril), 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 람니프릴(ramnipril), 베라파밀, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사탄, 로사르탄, 독사조신(doxazosine), 부나조신(bunazosine), 프라조신, 테라조신(terazosine), 목소니딘(moxonidine), 디하이드랄라진 및/또는 미녹시딜(minoxidil)).
단독의 또는 병용되는 호흡관 및 폐의 치료용 약물(특히, 테오필린(theophylline), 메틸프레드니솔론, 플루코르톤(flucortone), 덱사메타손, 몬테쿨라스트(montekulast), 록시트로마이신(roxithromycin), 에리트로마이신(erythromycin), 아지트로마이신(azithromycin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 레보플록사신(levofloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 독시사이클린(doxycycline), 앰피실린(ampicillin) 및 술바크탐(sulbactam), 아목시실린(amoxicillin), 세푸록심(cefuroxime), 클린다마이신(clindamycin), 세포티암(cefotiam), 세푸록심, 세프타지딤(ceftazidime), 세프트리악손(ceftriaxone), 피페라실린(piperacillin) 및/또는 목시플록사신(moxifloxacin)).
위장관 및 췌장의 치료용 약물(특히, 플루코나졸(fluconazole), 메살라진(mesalazine), 술파살라진(sulfasalazine), 부데노시드(budenoside), 아자티오프린(azathioprine), 프레드니손(prednisone), 메트로니다졸(metronidazole), 인플릭시맙(infliximab), 로페라미드(loperamide), 코트리목사졸(cotrimoxazole), 시프로플록사신, 메트로니다졸, 반코마이신(vancomycin), 에소메프라졸(esomeprazole), 란소프라졸(lansoprazole), 판토프라졸(pantoprazole), 라베프라졸(rabeprazole), 시메티딘, 파모티딘(famotidine), 라니티딘, 니자티딘, 수크랄페이트(sucralfate), 미소프로스톨(misoprostol), 메토클로프라미드, 피렌제핀(pirenzepine), 비사코딜(bisacodyl), 돔페리돈(domperidone), 술피리드, 알리자프리드(alizapride), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 신나리진, 플루나리진, 레보메프라진(levomeprazine), 온단세트론, 베타히스틴 및/또는 아프레피탄트).
항생제 또는 항바이러스 활성 물질이 있는 감염 방어용 약물(특히, 아시클로버(acyclovir), 아만타딘, 아지트로마이신, 바캄피실린(bacampicillin), 세파클로르(cefaclor), 세파졸린(cefazoline), 세픽심(cefixime), 세프프로질(cefprozil), 세프트리악손, 클로로퀸(chloroquine), 시프로플록사신, 클로트리마졸(clotrimazole), 디클록사실린(dicloxacillin), 독시사이클린(doxycyclline), 에코나졸(econazole), 에리트로마이신, 에탐부톨(ethambutol), 포스포마이신(fosfomycin), 플루클록사실린(flucloxacillin), 플루코나졸, 푸시딘산, 그라미시딘(gramicidin), 이독수리딘(idoxuridine), 인디나비르(indinavir), 인터페론, 이트라코나졸(itraconazole), 이소니아지드(isoniazide), 조사마이신(josamycin), 케토코나졸(ketoconazole), 라미부딘(lamivudine), 로메플록사신(lomefloxacin), 마페니드(mafenide), 메벤다졸(mebendazole), 메살라진, 메즐로질린(mezlozillin), 무피로신(mupirocine), 미코나졸(miconazole), 나프티핀(naftifine), 날리딕스산, 노르플록사신(norfloxacin), 오플록사신, 옥사실린(oxacillin), 옥시테트라사이클린(oxytetracycline), 피페라실린, 프라지쿠안텔(praziquantel), 프리마큄(primaquim), 프로구아닐(proguanil), 리바비린(ribavirine), 리파부틴(rifabutine), 리만타딘(rimantadine), 록소트로마이신(roxothromycin), 사퀴나비르(saquinavir), 스펙티노마이신(spectinomycin), 스프리라마이신(spriramycin), 스타부딘(stavudine), 술바크탐, 테이우코플라닌(teiucoplanin), 테르비나핀(terbinafin), 테트라사이클린, 테트록소프림(tetroxoprim), 티카르실린(ticarcillin), 티니다졸(tinidazole), 트로만타딘(tromantadine), 톨나프테이트(tolnaftate), 반코마이신, 지도부딘(zidovudine) 및/또는 잘시타빈(zalcitabine)).
발기 부전의 치료용 약물(특히, 실데나필(sildenafil), 타달라필(tadalafil), 바르데나필(vardenafil), 테오브로민(theobromine), 카페인 및/또는 테오필린).
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 형태는 약제학적 활성량의 항생제, 특히, 대표적인 부류의 테트라사이클린의 활성 물질을 포함하지 않는다. 항생제는 장 내의 중요한 박테리아를 사멸시킴으로써 장의 미생물총을 위태롭게 한다. 본 발명의 약제학적 형태의 경우에, 이러한 효과는 약제학적 형태가 오직 매우 늦게만 부분적으로 용해되기 때문에, 강력한 역효과를 야기할 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 형태는 양성자 펌프 억제제를 포함하지 않는다. 양성자 펌프 억제제는 위에서 pH 값을 증가시켜, 이에 따라, 활성 물질, 특히 약염기성 활성 물질을 포함하는 제1 유닛으로부터의 많은 약물의 용해를 방해한다.
바람직하게는, 제2 활성 물질은 작은 입자의 형태로 제2 구획에 포함된다. 이는 제2 활성 물질의 평균 입자 크기가 바람직하게는 1000 ㎚를 초과하지 않는 것을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 제2 활성 물질의 평균 입자 크기는 300 ㎚ 이하이다. 활성 물질의 입자 크기는 레이저 회절의 수단에 의해 결정될 것이다.
제2 활성 물질은 우수한 수용해도를 갖는 활성 물질일 수 있다. 제2 활성 물질은 특히 적어도 하나의 하이드록실기, 적어도 하나의 카르복실기 및/또는 적어도 하나의 영구 전하를 포함하는 활성 물질이다. 바람직한 활성 물질은 디멘하이드리네이트이다.
제2 활성 물질은 바람직하게는 적어도 50 ㎎, 더욱 바람직하게는 적어도 80 ㎎ 또는 특히 바람직하게는 적어도 100 ㎎의 양으로 약제학적 형태에서 사용된다. 제2 활성 물질의 양은 바람직하게는 400 ㎎, 더욱 바람직하게는 300 ㎎, 특히 바람직하게는 200 ㎎의 값을 초과하지 않아야 한다.
본 발명의 약제학적 형태의 제2 구획 내의 지연제는 바람직하게는 폴리머, 특히 다당류이다. 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 알긴산염 또는 그들의 혼합물이 바람직할 뿐 아니라, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 및 그들의 코폴리머 및 혼합물이 사용될 수 있다. 특히 바람직한 셀룰로스 유도체는 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스이다. 이러한 셀룰로스 유도체는 특히 바람직한 제2 활성 물질의 방출을 가능하게 하며, 불리한 pH 의존성 거동을 보이지 않는다.
바람직하게는, 20℃의 온도 및 101.325 kPa의 압력에서, 2 중량%의 비의 수용액 중에서 적어도 1500 mPa의 점도를 야기하는 지연제가 사용된다. 점도는 낙하구 점성도계(DIN 53015)를 사용하여 측정된다. 제2 활성 물질의 요망되는 방출의 지연에 따라, 보다 높은 점도를 선택하는 것도 요망될 수 있다. 지연제의 점도가 더 높을수록, 방출의 지연이 더 강해진다. 특히 바람직한 구현예에서, 지연제의 점도는 심지어 적어도 2500 mPa, 특히 바람직하게는 적어도 3500 mPa이다. 그러나, 점도가 너무 높으면, 제2 활성 물질의 방출은 너무 느리다. 이것은 위장관을 통한 제2 활성 물질의 통과 동안 제2 활성 물질이 아마도 완전히 방출될 수 없는 결과를 가질 것이다. 따라서, 점도는 최대 200,000 mPa, 더욱 바람직하게는 최대 120,000 mPa의 값으로 제한되어야 한다.
제2 구획 내의 이러한 지연제의 비는 바람직하게는 적어도 10 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 20 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 30 중량%여야 한다. 사용되는 지연제의 양이 너무 적으면, 본 발명에 따른 효과가 달성되지 않는다. 양이 너무 많으면, 제2 활성 물질의 방출이 너무 느리다. 따라서, 제2 구획 내의 지연제의 비는 60 중량%, 더욱 바람직하게는 50 중량%, 특히 바람직하게는 40 중량%의 값을 초과하지 않아야 한다.
또한, 제1 및/또는 제2 구획에, 장쇄 알콜이 첨가될 수 있다. 본 명세서에서 "장쇄" 알콜은 적어도 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 적어도 12개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 적어도 14개의 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는 알콜을 의미한다. 그러나, 쇄 길이는 바람직하게는 20개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 18개의 탄소 원자, 특히 16개의 탄소 원자의 값을 초과하지 않아야 한다. 장쇄 알콜의 첨가가 활성 물질, 특히 제2 활성 물질의 방출을 지연시키는데 적절한 것이 관찰되었다.
본 발명의 제2 구획 내의 장쇄 알콜의 중량 비는 바람직하게는 적어도 5 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 10 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 18 중량%이다. 제2 구획 내의 장쇄 알콜의 비가 너무 낮으면, 요망되는 효과가 달성되지 않는다. 함량이 너무 높으면, 약제학적 형태의 구조적 무결성이 위태로워질 수 있다. 따라서, 제2 구획 내의 장쇄 알콜의 함량은 바람직하게는 최대 40 중량%, 더욱 바람직하게는 최대 35 중량%, 특히 바람직하게는 최대 30 중량%이다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 형태 내의 제2 구획은 추가의 애쥬번트를 포함할 수 있다. 이들 애쥬번트는 바람직하게는 블로킹 방지제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 산화방지제, 착물-형성제, 코팅제, 유동 촉진제, 보존제, 충전제, 가소제, 안료 및 이러한 물질의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 형태의 특히 바람직한 구현예는 제1 활성 물질로서 신나리진을 포함하며, 여기서, 제1 활성 물질이 신나리진이고, 제2 활성 물질이 디멘하이드리네이트인 것이 특히 바람직하다. 약제학적 형태는 임의의 원인의 어지럼증의 치료에 사용하기에 적절하다. 따라서, 임의의 원인의 어지럼증의 치료를 위한 이러한 약제학적 형태의 용도도 또한 본 발명에 따른다.
본 발명에 따른 약제학적 형태의 큰 이점은 그것이 비용 효율적인 방식으로 생성될 수 있다는 점이다.
바람직하게는, 약제학적 형태의 생성 방법은 하기의 단계를 포함한다:
a. 약제학적 형태의 성분을 혼합하는 단계,
b. 혼합물을 과립화하는 단계, 및
c. 과립으로부터 일체형 약제학적 형태를 제조하는 단계.
약제학적 형태의 성분의 혼합은 약제학적 형태가 적어도 2개의 구획을 포함하는 구현예에서, 바람직하게는 각 단일의 구획의 성분을 혼합하여, 적어도 2개의 구획 혼합물을 수득함으로써 행해진다. 혼합물의 과립화는 약제학적 형태가 적어도 2개의 구획을 포함하는 구현예에서, 바람직하게는 적어도 2개의 구획 혼합물의 과립화에 의해, 적어도 2개의 구획 과립을 수득하는 것을 포함한다. 과립으로부터 일체형 약제학적 형태의 생성은 약제학적 형태가 적어도 2개의 구획을 포함하는 구현예에서, 바람직하게는 적어도 2개의 구획 과립의 압축을 포함한다.
구획의 성분이 각각 혼합되고 용융 과립화로 처리되는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 약제학적 형태가 코팅을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 대안적인 구현예에서, 약제학적 형태는 우수한 용해도를 갖는 코팅을 포함한다.
2개의 구획이 생성되어야 한다면, 바람직하게는 제1 구획의 성분을 함께 혼합하고, 그의 용융 과립을 생성한다. 제2 구획의 성분에서도 동일하게 행해지는 것이 바람직하다. 또한, 분무 방법의 도움으로, 과립이 생성될 수 있다.
그 다음, 과립으로부터 약제학적 형태를 생성한다. 층상 정제의 경우에, 과립을 정제-압축기에서 압축한다.
바람직한 생성 방법의 구현예에서, 제1 활성 물질을 제1 구획의 생성을 위해 유화제와 혼합한다. 바람직하게는, 활성 물질은 유화제에 용해된다. 임의로, 용매를 사용할 수 있다. 그 다음, 활성 물질, 유화제 및 용매를 혼합한다. 활성 물질과 유화제의 정확한 성질에 따라, 상이한 용매가 고려될 수 있다. 바람직하게는, 약제학적 기술에서, 통상의 애쥬번트, 특히 알콜, 에스테르 및/또는 케톤, 특히 아세톤이 사용된다.
그 다음, 이러한 혼합물을 담체 상으로 분무한다. 담체는 상기 언급된 압축 보조제 및/또는 지연제일 수 있다. 분무 작업이 유동층 시설에서 행해질 수 있는 것이 바람직하다.
대안적인 구현예에서, 활성 물질을 특히 강제 혼합기에서 유화제와 혼합하고 용융시킨다. 그 다음, 이러한 혼합물을 압축 보조제 및/또는 지연제일 수 있는 담체 상으로 적용한다.
압축 전에, 용융 방법 또는 대안적인 분무 방법에 의해 제조되는 과립에, 애쥬번트, 예를 들어, 윤활제 및 유동 촉진제를 첨가한 다음, 그들을 요망되는 구획으로 직접 압축시킬 수 있다.
필요에 따라, 활성 물질을 이전에 특히, 나노 밀(nano mill)에서 분쇄시킬 수 있다. 이에 따라 수득된 분말을 유화제로 혼입시키는 것이 바람직하다. 혼입을 위하여, 활성 물질이 용해되지 않는 용매, 특히 물을 사용한다. 혼입은 활성 물질 입자의 재응집을 방지한다.
제2 구획은 동일한 방식으로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 활성 물질 및 지연제의 과립을 예를 들어, 습식 과립화 방법으로 제조하고, 여기서, 이들 과립을 임의로 애쥬번트와 함께 제2 구획으로 압축시킨다.
실시예
실시예 1
하기의 조성을 갖는 약제학적 형태를 제조하였다(각각 ㎎ 단위의 양):
Figure pct00002
여기서, 언급된 성분을 혼합한 다음, 통상의 용융 과립화 방법에 의해 과립으로 가공한 후에, 정제로 압축시켰다. 방출을 패들 장치(paddle apparatus)를 사용하여 5.5의 pH에서 측정하였다.
도 1은 약제학적 형태 내의 유화제의 상대량이 용해 거동에 미치는 영향을 보여준다. 세로축은 활성 물질의 상대량을 백분율로 보여주며, 가로축은 분 단위의 경과 시간을 보여준다. 또한, 소정량의 유화제가 방출되는 활성 성분의 양을 증가시키는 것을 관찰할 수 있다.
실시예 2
하기의 조성을 갖는 약제학적 형태를 제조하였다:
Figure pct00003
여기서, 먼저, 제1 구획의 성분을 함께 혼합하고, 용융 과립화의 수단에 의해 과립으로 가공하였다. 또한, 그 후에, 제2 구획의 성분을 동일한 방식으로 용융 과립으로 가공하였다. 그 후에, 둘 모두의 과립을 함께 정제-압축기에서, 2개의 구획을 갖는 약제학적 형태로 압축시켰다.
실시예 3
하기의 실시예는 불량한 용해도를 갖는 활성 물질의 방출에 대한 트리글리세리드의 효과를 보여준다. 시험을 패들 장치에서 5.5의 pH 값에서 행하였다. 성분의 양은 ㎎ 단위로 제공되어 있다.
Figure pct00004
도 2는 제1 활성 물질의 용해 거동에 대한 약제학적 형태 내의 트리글리세리드의 영향을 보여준다. 트리글리세리드가 신나리진의 방출을 향상시키는 것을 관찰할 수 있다. 따라서, 실시예 5에 따라, 480분 후에, 이미 23.6 ㎎의 신나리진이 용해되었다. 5.5의 pH 값(수성 완충제)에서 신나리진이 최대 1 내지 2 ㎎의 양만 용해되기 때문에, 이는 놀랍고도 유리한 점이다. 세로축은 방출되는 활성 물질의 양을 백분율로 보여주고, 가로축은 분 단위의 경과 시간을 보여준다.
실시예 4
하기의 실시예는 불량한 용해도를 갖는 활성 물질의 용해되는 양에 대한 유화제의 영향을 결정하기 위한 추가의 시험을 보여준다. 그를 위하여, 하기의 조성물을 정제로 압축시켰다(양은 각각 ㎎ 단위임). 시험을 Bio-Dis 시설에서 pH 5.5에서 행하였다(15 dip/분과 함께 30분). 30분 후에, 각 용기를 교환하였다. 용액을 측광 방식으로 분석하였다.
Figure pct00005
신나리진의 용해된 양에 대하여 하기의 값을 수득하였다:
Figure pct00006
활성 물질의 총량을 증가시키면, 용해되는 물질의 절대량도 또한 증가한다는 것은 놀라운 사실이다. 따라서, 신나리진의 방출된 양이 유화제에 의해 영향을 받으며, 한계 농도에 의해 제한되지 않는 것이 명백해졌다.
실시예 5
하기의 실시예는 본 발명에 따른 약제학적 형태의 임의의 제2 구획의 형성을 위한 시험을 보여준다. 그를 위하여, 본 발명에 따른 생성 방법을 사용하여 하기의 조성(각각 ㎎ 단위의 양)과 함께 18×8 ㎜의 크기를 갖는 층상 정제를 제조하고, 제1 구획을 위하여, 플라시보 혼합물을 사용하였다.
Figure pct00007
도 3은 약제학적 형태로부터의 디멘하이드리네이트의 방출을 보여준다. 세로축은 방출되는 활성 성분의 양을 백분율로 보여주며, 가로축은 분 단위의 경과 시간을 보여준다. 처음 60분 내에, 디멘하이드리네이트가 제2 구획으로부터 신속하게 방출되는 것을 관찰할 수 있으며, 여기서, 활성 물질은 이후에 더 느리게 그리고 거의 선형으로 방출된다. 제2 구획 내의 활성 물질의 10시간에 걸친 지연을 달성하였다.

Claims (15)

  1. 적어도 하나의 제1 활성 물질 및 적어도 하나의 유화제를 갖는 약제학적 형태(pharmaceutical form)로서, 상기 유화제가 하기의 화학식을 갖는 구조 모티프를 갖는 약제학적 형태:
    R1-O-[CH2-CH2-O]n-R2
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 글리세리드 또는 폴리알킬렌 옥시드이며, n은 적어도 4의 정수이고, 활성 물질 대 유화제의 질량 비는 적어도 1 대 30 및 최대 1 대 1이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 활성 물질 대 유화제의 질량 비가 1 대 1 미만인 약제학적 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 형태가 적어도 하나의 트리글리세리드를 포함하는 약제학적 형태.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트리글리세리드 대 활성 물질의 질량 비가 1 대 1 초과 및 최대 10 대 1인 약제학적 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 형태가 적어도 2 중량%의 양의 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 약제학적 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 활성 물질이 신나리진(cinnarizine) 또는 신나리진의 염인 약제학적 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 형태가 2개의 구획(compartment)을 포함하는 약제학적 형태.
  8. 제7항에 있어서, 상기 구획이 상이한 활성 물질을 포함하는 약제학적 형태.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 약제학적 형태가 제1 구획에서 제1 활성 물질 및 유화제를 포함하며, 제2 구획에서 제2 활성 물질을 포함하는 약제학적 형태.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제2 구획에 지연제가 포함되는 약제학적 형태.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 제1 활성 물질이 신나리진 또는 신나리진의 염이고, 제2 활성 물질이 디멘하이드리네이트인 약제학적 형태.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, pH 7의 수용액 내의 상기 제1 활성 물질이 0.5 mol/ℓ 미만의 용해도를 갖는 약제학적 형태.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 형태가 층상 정제(layer tablet)인 약제학적 형태.
  14. 하기의 단계를 사용한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 형태의 생성 방법:
    a. 상기 약제학적 형태의 성분을 혼합하는 단계,
    b. 상기 혼합물을 과립화하는 단계, 및
    c. 상기 과립으로부터 일체형(monolithic) 약제학적 형태를 제조하는 단계.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 형태.
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