MX2014015642A - Forma farmaceutica para la liberacion prolongada de sustancias activas. - Google Patents

Forma farmaceutica para la liberacion prolongada de sustancias activas.

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Abstract

Se describe una forma farmacéutica, que hace posible liberar uniformemente una sustancia activa durante un período de tiempo prolongado. La forma farmacéutica comprende un emulsionante con un motivo estructura de óxido de polialquileno. La forma farmacéutica es adecuada para liberar una segunda sustancia activa junto con la primera sustancia activa. Se obtiene una liberación uniforme aun cuando dos sustancias activas tienen propiedades completamente diferentes en términos de solubilidad. También se describe un método para la producción de la forma farmacéutica y su uso.

Description

FORMA FARMACEUTICA PARA LA LIBERACION PROLONGADA DE SUSTANCIAS ACTIVAS DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a formas farmacéuticas para la liberación prolongada de sustancias activas, en particular de sustancias activas con mala solubilidad a altos valores de pH. Una modalidad especial se refiere a tal forma farmacéutica que no solamente libera una primera sustancia activa con mala solubilidad a altos valores de pH en una forma extendida, sino que libera una segunda sustancia activa en una forma retrasada, en particular una segunda sustancia activa con una mejor solubilidad a altos valores de pH que la primera sustancia activa. Para este propósito las modalidades de esta invención comprenden varios compartimientos que pueden contener una sustancia activa cada uno. Tal forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención por ejemplo puede tener el diseño de una tableta con capas.
Una gran cantidad de sustancias farmacéuticamente activas son bases orgánicas, es decir comprenden grupos funcionales con un valor pKB menor de 7, en particular menor de 5. Tales sustancias activas muestran mala solubilidad en el medio ambiente del intestino. La razón de esto es que el intestino se caracteriza por un valor de pH alcalino. De esta forma, ahí las bases orgánicas no adquieren un protón y por Ref . 253213 lo tanto no están cargadas. Después estas moléculas muestran mala solubilidad. Pero el intestino, en particular el intestino delgado, es el lugar en donde típicamente tiene lugar la resorción de las sustancias activas y deberá tener lugar.
De tal forma que una sustancia activa que puede resorberse, primero tiene que disolverse. Cuando no se disuelve, entonces no se libera de su forma farmacéutica.
Para las bases orgánicas antes mencionadas es cierto que éstas típicamente muestran una mejor solubilidad en un medio ambiente ácido. La razón de esto es que el grupo básico en la molécula respectiva adquiere un protón en el medio ambiente ácido de tal manera que la base orgánica está positivamente cargada. Tal medio ambiente ácido típicamente puede encontrarse en el estómago humano en ayunas.
Las circunstancias antes mencionadas de una mejor solubilidad en el estómago en ayunas por un lado y una peor solubilidad en el intestino por el otro lado resultan en problemas, cuando las formas farmacéuticas se formulan, en particular en el caso, en donde se desea una liberación prolongada.
Se tiene que considerar que el valor del pH en el estómago humano no siempre es extremadamente ácido. Después de la ingestión de una comida el valor del pH también puede alcanzar valores neutrales, generalmente valores de entre aproximadamente pH 4 y 6. Solamente con el tiempo el valor del pH se hace cada vez más bajo de nuevo. Generalmente, un valor del pH de < 2 se alcanza de nuevo solamente después de 90 a 120 minutos. Esto significa que la sustancia activa con las propiedades antes descritas al principio muestra mala solubilidad en el estómago, cuando se toma después de una comida, y que esta mala solubilidad mejora solamente gradualmente, cuando el valor del pH en el estómago se hace más ácido de nuevo.
Es particularmente difícil lograr una liberación prolongada de tales sustancias activas con mala solubilidad. Una idea para resolver el problema mencionado es la formulación de formas farmacéuticas con liberación prolongada. Esto por lo general se logra con una forma farmacéutica con una capa que libera la sustancia activa solamente lentamente, o en que la sustancia activa se dispersa en una matriz que solamente se erosiona lentamente.
Pero aquí de nuevo surge el problema de que la sustancia activa muestra mala solubilidad en el medio ambiente alcalino del intestino. Pero para la liberación prolongada, preferiblemente lineal se requiere que la sustancia activa se disuelva continuamente. En la práctica esto resulta en formas farmacéuticas que deberán liberar una sustancia activa básica con mala solubilidad en el intestino en una forma prolongada, y ciertamente tienen éxito en el cumplimiento de este requerimiento al principio (en el estómago), pero cuando la forma farmacéutica llega al intestino da como resultado tal mala liberación que su uso en total no es conveniente.
Un problema más surge cuando dos sustancias activas con diferente comportamiento de solubilidad deberán liberarse de una forma farmacéutica de la misma clase. En el caso de mejores sustancias activas solubles, en particular la que tienen una carga permanente, el problema surge en que estas mejores sustancias activas solubles solamente pueden liberarse en una forma retrasada. Así con respecto a la primera sustancia activa tiene que obtenerse una simulación de la liberación, al menos en el intestino, y con respecto a la segunda sustancia activa tiene que obtenerse el retraso.
Es un objeto de la presente invención proporcionar formas farmacéuticas que permitan la liberación prolongada de una sustancia activa con mala solubilidad a altos valores de pH. Ciertas modalidades además resuelven el objeto de la liberación prolongada de sustancia activa con mala solubilidad a altos valores de pH y una sustancia activa con mayor solubilidad en una forma igual. "Liberación" en esta conexión significa que la sustancia activa se encontrará disponible en el sitio de la resorción, de esta forma en el intestino delgado. Las formas farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se caracterizan por un largo tiempo de residencia en el estómago de tal manera que están presentes en el estómago por tal largo tiempo que una significativa proporción de la primera sustancia activa puede disolverse.
Los objetos antes descritos se resuelven por el tema de las reivindicaciones de patente.
La forma farmacéutica de esta invención contiene al menos una primera sustancia activa y al menos un emulsionante, en donde el emulsionante tiene un motivo estructural de la siguiente fórmula R!-O-[CH2-CH2-O]n-R2 en donde R1 y R2 independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno, alquilo, glicérido y óxido de polialquileno, y n es un número entero de al menos 4, en donde la proporción en masa de la sustancia activa al emulsionante es de al menos 1 a 30 y a lo sumo de 1 a 1.
La forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede comprender ya sea solo un compartimiento con la primera sustancia activa o varios compartimientos que pueden contener sustancias activas adicionales. En una modalidad preferida La forma farmacéutica comprende al menos un primer compartimiento y un segundo compartimiento. En modalidades excepcionalmente preferidas la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención consiste del primer compartimiento conteniendo la sustancia activa y el segundo compartimiento conteniendo la sustancia activa.
La forma farmacéutica de esta invención es preferiblemente una forma farmacéutica oral sólida. El diseño de la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención es preferiblemente tal que su masa no excede un valor de 1750 mg, preferiblemente 1500 mg, además preferiblemente 1400 mg, aún además preferiblemente 1200 mg y particularmente de preferencia 1000 mg. De acuerdo con las condiciones de esta formulación su masa es preferiblemente de al menos 700 mg, además preferiblemente de al menos 800 mg. Aquí, la masa del segundo compartimiento, si está presente, es preferiblemente de al menos 150 mg, además preferiblemente de al menos 200 mg y en particularmente a lo sumo 500 mg, preferiblemente a lo sumo 400 mg y además preferiblemente a lo sumo 350 mg.
La forma farmacéutica de esta invención puede tener el diseño de una forma farmacéutica monolítica, en particular la forma de una tableta. También es posible una cápsula. Las formas preferidas son tabletas, en particular tabletas con capas. La forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención es preferiblemente una tableta con capas que comprende al menos dos capas, en donde la primera capa es el primer compartimiento antes descrito y la segunda capa es el segundo compartimiento antes descrito. Además, tal tableta con capas también puede contener más capas. Excepcionalmente de preferencia, la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención es una tableta con capas que consiste de dos capas, en donde una capa es el primer compartimiento y la otra capa es el segundo compartimiento.
La tableta con capas también puede ser una tableta de centro con cubierta. En este caso una capa se dispone en el centro y una capa adicional forma la cubierta. En otras palabras, el diseño de la tableta con capas puede ser tal que una capa rodea completamente la otra capa. Pero se prefiere una modalidad en donde las capas estén adyacentes, en donde sin embargo una capa no rodea completamente a la otra capa. Una capa no rodea "completamente" ala otra capa, cuando preferiblemente no más del 70%, además preferiblemente a lo sumo 62% y excepcionalmente de preferencia a lo sumo 52% de la superficie exterior de una capa está cubierto con la otra capa.
En modalidades particularmente preferidas la forma farmacéutica que se describe en la presente es una forma con largo tiempo de residencia en el estómago. Esto significa que la forma farmacéutica no está tan fuertemente disuelta en el estómago como para salir rápidamente del estómago a través del esfínter del píloro. Preferiblemente, la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención reside en el estómago del paciente durante al menos 2 horas, además preferiblemente al menos 3 horas, antes de entrar en el intestino. De acuerdo con la presente invención esto se logra diseñando la forma farmacéutica de tal forma que se disuelve muy lentamente. Por lo tanto durante un período de tiempo más largo el tamaño de ésta es tal que no puede salir del estómago.
La forma farmacéutica preferiblemente al menos en un sitio tiene un diámetro de más de 2 mm, en particularmente más de 4 mm y particularmente de preferencia de al menos 5 mm. Por ende se garantiza que la forma farmacéutica no puede salir del estómago a través del esfínter del píloro, sin aún permanece en el estómago por un período de tiempo.
Después de la ingestión de alimentos el estómago no se vacía inmediatamente, sino que libera paso por paso el quimo dentro del intestino delgado. Este hecho fisiológico puede utilizarse con la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención. Como se describe anteriormente, la primera sustancia activa es preferiblemente una sustancia activa con una solubilidad que es mejor a un valor de pH bajo, de esta forma en un medio ambiente ácido, que en un ambiente alcalino.
Típicamente, en el estómago el valor del pH es bajo. Pero después de una comida el pH aumenta a valores más altos, por ejemplo aproximadamente un pH 5. Solamente después de un cierto tiempo el pH gradualmente se reduce a valores más bajos de nuevo. Esto significa que la primera sustancia activa después de la ingestión de alimentos primero se disolvería deficientemente, porque el valor del pH Es demasiado alto. Pero la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención permite la disolución de una parte de la primera sustancia activa mediante las medidas que se describen en la presente.
A través del movimiento del estómago la primera sustancia activa liberada se mezcla con el quimo y después se libera gradualmente en dentro del intestino delgado. Después la sustancia activa se resorbe en el intestino delgado próximo, de esta forma después de un corto tiempo o sale del estómago. De esta manera el estómago sirve como un medio de retraso para la primera sustancia activa. Al mismo tiempo también la segunda sustancia activa si está presente, se disuelve, en donde esta segunda sustancia activa preferiblemente muestra una mayor solubilidad que la primera sustancia activa. La segunda sustancia activa preferiblemente tiene mayor solubilidad, cuando su solubilidad es de al menos una potencia decimal superior que la solubilidad de la primera sustancia activa.
Cuando el valor del pH en el estómago ha alcanzado un valor inferior, por ejemplo aproximadamente pH 3, entonces la primera sustancia activa se disuelve mejor. Para que se libere el contenido residual total de la primera sustancia activa de inmediato, el emulsionante preferiblemente se selecciona de tal forma que pueda desacelerar la liberación de la primera sustancia activa.
Para esto al menos un agente tensioactivo, de al menos un triglicérido y/o de al menos un agente retardante está presente para soporte adicional.
En el segundo compartimento no se requiere un emulsionante, de tal manera que preferiblemente no está presente ningún emulsionante ahí. Más bien preferiblemente al menos un agente de retardante está presente ahí que es adecuado para desacelerar la liberación de la segunda sustancia activa de tal manera que puede obtenerse una liberación prolongada.
Debido que la forma farmacéutica sólo se disuelve muy lentamente, preferiblemente permanece el estómago hasta que esté casi se vacía. Entonces ha entrado una gran proporción de quimo en el intestino delgado vía el esfínter del píloro. En esta formada también cuerpos que normalmente no entran en el intestino delgado vía el esfínter el píloro, son capaces de llegar allí.
Después la forma farmacéutica además liberará las sustancias activas en el intestino delgado. Por lo cual se hace posible la liberación casi lineal de ambas sustancias activas.
La primera sustancia activa es preferiblemente una sustancia activa con mala solubilidad en el ambiente básico. Esto significa en particular que la primera sustancia activa en una solución acuosa con un valor del pH de 7 tiene una solubilidad menor de 0.5 mol/1, en particular menor de 0.1 mol/1 así como preferiblemente menor de 0.01 mol/1. A menos que se dicte lo contrario, la solubilidad se determina a condiciones estándar (DIN 1343), y esto también es cierto para todos los otros parámetros en esta descripción.
Esto regularmente se aplica a la sustancias activas con al menos un grupo funcional que tiene un valor pKB de a lo sumo 5, en particular una lo sumo 4, en donde la primera sustancia activa de esta invención preferiblemente comprende tal grupo funcional. Este preferiblemente puede ser un grupo funcional que se selecciona de grupos amino, grupos guanidina y grupos heterocíclicos que contiene nitrógeno. Los grupos amino son particularmente preferidos. De esta forma, la primera sustancia activa comprende al menos un grupo funcional que se selecciona del grupo amino, grupo guanidina y grupo heterocíclico que contiene nitrógeno. Aquí de acuerdo con la presente invención el término "grupo amino" comprende aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo átomos de nitrógeno en hidrocarburos cíclicos saturados o parcialmente insaturados. Esto es excepcionalmente preferido, cuando la primera sustancia activa comprende al menos un grupo amino, además preferiblemente al menos dos grupos amino.
Sin embargo de acuerdo con la presente invención no es importante la estructura molecular de la primera sustancia activa, sino más bien su comportamiento de solubilidad. Por consiguiente, también las sustancias activas que no comprenden un grupo funcional antes mencionado de acuerdo con la presente invención pueden ser la primera sustancia activa, cuando en el estómago a un valor de pH ácido muestran buena solubilidad y a un valor de pH alcalino muestran mala solubilidad.
De acuerdo con la presente invención "bien soluble" o "dueña solubilidad" significa que la sustancia caracterizada puede disolverse en el ambiente respectivo y/o solvente en una cantidad mayor de 0.5 mol/1. "Soluble deficiente" o "mala solubilidad" significa que la sustancia caracterizada puede disolverse en el ambiente respectivo y/o solvente en una cantidad de a lo sumo 0.5 mol/1, en particular a lo sumo 0.1 mol/1 y preferiblemente a lo sumo 0.01 mol/1.
La primera sustancia activa que se utiliza de acuerdo con la presente invención tiene preferiblemente un coeficiente de distribución de n-octanol/agua (logPOW) a 20°C mayor de 1, preferiblemente mayor de 2, más preferiblemente mayor de 3 y particularmente de preferencia mayor de 4, en particular mayor de 5. Este coeficiente de distribución es una medida para la propiedad lipófila de una sustancia. Como ya se mencionó anteriormente, en particular las sustancias activas lipófilas se benefician de la matriz de la sustancia activa de esta invención. La ventaja para tales sustancias activas también es particularmente mayor, porque normalmente la resorción de las sustancias activas lipófilas funciona muy bien, cuando éste sustancias se disuelven. En otras palabras, La disolución de estas sustancias activas de una forma farmacéutica es el paso que determina el grado de asimilación de la sustancia activa dentro del cuerpo.
Pero también existen sustancias activas, la propiedad lipófila de las cuales es de tal manera resistente que la matriz de la sustancia activa que se propone en la presente no es suficiente para garantizar una suficiente biodisponibilidad. Por consiguiente, las primeras sustancias activas que se utilizan de acuerdo con la presente invención tienen coeficientes de distribución de n-octanol/agua (logPOW) a 20°C de preferiblemente a lo sumo 100, además preferiblemente a lo sumo 50, en particularmente de preferencia a lo sumo 30, particularmente de preferencia a lo sumo 15 y en particularmente a lo sumo 7.
Para mejorar la solubilidad de la primera sustancia activa después de la aplicación se prefiere de acuerdo con la presente invención usar la primera sustancia activa en un Tamaño de partícula pequeño. Por consiguiente, la primera sustancia activa en la forma farmacéutica de esta invención tiene tamaños de partícula promedio preferiblemente de a lo sumo 1000 nm, además preferiblemente a lo sumo 600 nm y particularmente de preferencia a lo sumo 300 nm . Preferiblemente de acuerdo con la presente invención el tamaño de partícula medio se determina mediante el metodo de análisis de diseminación de luz dinámica.
El pequeño tamaño de las partículas es especialmente importante, cuando la sustancia activa no se disuelve o se disuelve difícilmente en el emulsionante. Esto por lo general es cierto, cuando el emulsionante comprende una proporción hidrófila particularmente grande, de tal forma que muchos de los poloxámeros, y/o la sustancia activa es especialmente lipófila. De acuerdo con la presente invención se prefiere que la sustancia activa pueda casi completamente, preferiblemente concretamente, disolverse en el emulsionante. Así se obtiene una liberación mejorada.
Este efecto puede simplemente lograrse, cuando la proporción del emulsionante se ajusta a la propiedad lipófila de la sustancia activa. Esto puede lograrse consultando las explicaciones acerca del emulsionante y su estructura molecular que se encuentra a continuación.
La forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención es particularmente adecuada para la administración de sustancias activas que al menos comprenden un grupo amino. Es ventajoso, cuando estas sustancias activas no comprenden hidroxilo y/o grupos carboxilo. En cualquier caso, tales sustancias activas especialmente se benefician del diseño de la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención. De esta forma la primera sustancia activa preferiblemente lo comprende ningún grupo hidroxilo y/o grupo carboxilo.
En una modalidad preferida la primera sustancia activa de acuerdo con la presente invención se selecciona de las siguientes sustancias activas y sus sales: • antihistaminas, en particular difenhidramina, clorfenoxamina, doxiamina, carbinoxamina, feniltoloxamina, difenilpiralina, clemastina, feniramina, bromfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, dimetinden, prometazina, mequitazina, oxatomid, meclozina, hidroxizina, bamipina, ciproheptadina, cetotifeno, pizotifeno, emedastina, azelastina, ebastina, loratadina, desloratadina, ranitidina, nizatidina, acetato de roxatidina, cimetidina; • neurolépticos, en particular promazina, clorpromazina, triflupromazina, protipendil, alimemazina, levomepromazina, tioridazina, periciazina, perazina, trifluoperazina, flufenazina decanoato, clorprotixeno, haloperidol decanoato, melperona, pipamperona, benperidol, pimozida, fluspirilene , clozapina, olanzapina, zotepina, quetiapina, sulpirida, amisulpirida, risperidona, ziprasidona, aripiprazol; • antidepresivos, en particular imipramina, desipramina, clomipramina, trimipramina, lofepramina, amitriptilina, nortriptilina, doxepina, dosulepina, dibenzepina, mianserina, maprotilina, fluoxetina, paroxetina, citalopram, sertralina, fluvoxamina, reboxetina, viloxazina, atomoxetina, venlafaxina, duloxetina, mirtazapina, trazodona, nefazodona, tranilcipromina, moclobemida; • triptano, en particular sumatriptano, zolmitriptano, almotriptano, rizatriptano, naratriptano, eletriptano, frovatriptano; • antieméticos, en particular cinarizina, betahistina, tropisetron, granisetron, dolasetron, ondansetron, aprepitant; • tranquilizantes, en particular clordiazepóxido, nordazepam, diazepam, prazepam, flurazepam, nitrazepam, clonazepam, flunitrazepam, tetrazepam, bromazepam, clotiazepam, alprazolam, triazolam, midazolam, brotizolam, zopiclon, zaleplon, zolpidem; • agentes contra la enfermedad de Parkinson, en particular pergolide, cabergoline, lisuride, ropinirol, pramipexol, selegilina, rasagilina, amantadina, memantina, budipina, benzatropina, bornaprina, metixene; • agentes espasmolíticos, en particular papaverina, etaverina, moxaverina; • agentes antidemencia, en particular tacrina, donepezil, rivastigmina, nimodipina; • agentes simpatolítico, en particular prazosina, terazosina, doxazosina, alfuzosina, bunazosina, tamsulosina, urapidil, dapiprazol, indoramina; • diuréticos, en particular hidroclorotiazida, butizida, triclormetiazida, politiazida, bendroflumetiazida, bemetizida, metolazona, clopamid, indapamid, azosemid, amiloride, triamteren, dorzolamida, brinzolamida; • bloqueadores del canal de calcio, en particular nitrendipina, nisoldipina, nimodipina, isradipina, felodipina, nicardipina, nilvadipina, barnidipina, amlodipina, lacidipina, lercanidipina, verapamil, galopamil, diltiazem, flunarizina, benciclan • antiestrógenos, en particular clomifeno, tamoxifeno, toremifeno; • antidiabéticos, en particular pioglitazona, rosiglitazona.
Las sustancias activas antes mencionadas todas comprenden al menos un grupo amino que típicamente está protonado en el ambiente del estómago de tal manera que la solubilidad de las sustancias activas sustancialmente se caracteriza por este grupo funcional. Además, estas sustancias activas lo comprenden ni grupos hidroxilo ni carboxilo.
En una modalidad particularmente preferida la primera sustancia activa es cinarizina, una sal de cinarazina y/o un derivado de cinarazina, en particular un profármaco. Es excepcionalmente preferido que la primera sustancia activa sea cm arazina.
La primera sustancia activa preferiblemente se utiliza en una cantidad de al menos 10 mg y además preferiblemente al menos 20 mg o especialmente de preferencia de al menos 40 mg en la forma farmacéutica. La cantidad de la primera sustancia activa preferiblemente no deberá exceder un valor de 200 mg, además preferiblemente 100 mg y especialmente de preferencia 80 mg.
El emulsionante soporta la liberación de la primera sustancia activa. Esto es especialmente importante de tal manera que al menos una parte de la primera sustancia activa se disuelve tan rápido como sea posible y uniformemente ya en el estómago. Como se describe anteriormente, el valor del pH en el estómago después de la ingestión alimento sólo se disminuye lentamente. Pero se requiere que la primera sustancia activa ya esté disuelta ahora en el estómago de tal manera que se mezcla con el quimo. El mezclado se conduce a través del movimiento del estómago. El uso de un emulsionante de acuerdo con la presente invención en las formas farmacéuticas de acuerdo con la presente invención en particular permite el mejoramiento de la solubilidad de la primera sustancia activa a valores de pH más altos. El que emulsionante de acuerdo con la presente invención contribuye a la liberación de la primera sustancia activa, idealmente ya en forma disuelta, y posteriormente la posibilidad de una la resorción de ésta.
Así para que la mejora de la liberación sea especialmente diferente, el emulsionante deberá preferiblemente a tener un valor HLB de al menos 1 y a lo sumo 16, en particular al menos 9 y a lo sumo 14. Preferiblemente, el emulsionante uno es uno iónico.
Se ha mostrado que tales emulsionantes con un cierto motivo estructural obtienen resultados particularmente ventajosos. Este motivo estructural es una cadena de polietilenglicol. Se encontró que los emulsionantes con este motivo estructural se caracterizan por una función doble. Por un lado, a altos valores de pH que parten de un pH 4 dan como resultado una mejora de la solubilidad de la primera sustancia activa. Por el otro lado, a bajos valores de pH, principalmente cuando la primera sustancia activa muestra mejor solubilidad, da como resultado el retardo de la liberación. Esto es un comportamiento deseado de acuerdo con la presente invención, porque la liberación de la primera sustancia activa deberá suceder tan continuamente como sea posible durante un largo periodo de tiempo.
La cadena de polietilenglicol es la parte hidrófila del emulsionante y está conectada con una parte lipófila. La parte lipófila puede ser ventajosamente un grupo glicérido u otra cadena de óxido de polialquileno.
Como grupos glicérido pueden usarse grupos mono- o diglicérido, en donde los grupos diglicérido son preferidos. De acuerdo con las longitudes de cadena de los grupos de ácido graso usados, los grupos monoglicérido pueden opcionalmente no ser suficientemente lipófilos.
Como cadenas de óxido de polialquileno en particular óxidos de polialquileno con cadenas de carbono sin alterar de al menos 3 átomos de carbono pueden usarse. Un ejemplo preferido de una cadena de óxido de polialquileno en el emulsionante de esta invención es óxido de polipropileno.
Estos emulsionantes pueden obtenerse de acuerdo con los métodos conocidos por el experto en la téenica. Los glicéridos de polietilenglicol por ejemplo pueden prepararse por la reacción con glicéridos respectivos con polietilenglicol. Los glicéridos de polietilenglicol comercialmente disponibles son por ejemplo Gelucire® 43/01 y Gelucire® 50/13.
En otras palabras: los emulsionantes que se utilizan en la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprenden los siguientes elementos estructurales: Rl-O-[CH2-CH2-0]n-R (fórmula 1) En esta fórmula R1 y R2 son iguales o diferentes. R1 y R1 independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo, glicérido u óxido de polialquileno. Alquilo es preferiblemente un alquilo de cadena corta, es decir su longitud de cadena representa a lo sumo 6 átomos de carbono.
Preferiblemente, R1 y R2 independientemente entre sí son hidrógeno, glicérido u óxido de polialquileno.
Cuando un grupo R1 o R2 es hidrógeno, entonces los grupos R1 y R2 son diferentes, es decir el otro grupo respectivo no es hidrógeno; y cuando R1 o R2 es alquilo, entonces los grupos R1 y R2 son diferentes, es decir el otro grupo respectivo no es alquilo. Por el contrario, la molécula no tendría el efecto emulsionante requerido. Preferiblemente, R1 y R2 ni son hidrógeno ni alquilo, cuando el otro grupo respectivo es hidrógeno o alquilo. n es el número de miembros de cadena en la cadena de óxido de polietileno. Preferiblemente, n es un número entero al menos 4, además preferiblemente al menos 10 y particularmente de preferencia al menos 20. Cuando n es inferior, entonces el efecto deseado de acuerdo con la presente invención no es muy fuerte, porque la parte lipófila del emulsionante es demasiado pequeña. En modalidades preferidas n no es mayor de 100, en particular no mayor de 50, además preferiblemente no mayor de 40 o no mayor de 30. Se ha mostrado que las cadenas más largas resultan en una más lenta degradación del emulsionante por pancreatina y lipasas. Con esto la liberación prolongada puede controlarse. Pero cuando la cadena es demasiado larga, entonces la forma farmacéutica no libera la primera sustancia activa lo suficientemente rápido.
Cuando R1 y/o R2 son un grupo óxido de polialquileno, entonces el residuo tiene la siguiente fórmula general: -O-[Y-0]m-R3 (fórmula II) En esta fórmula R3 es hidrógeno o alquilo, en particular alquilo de cadena corta (de hasta Ce). Y es un grupo alquileno con una longitud de cadena de carbono de al menos C3 y preferiblemente a lo sumo C6, además preferiblemente a lo sumo C4. m es el número de miembros de cadena en la cadena de óxido de polialquileno. m es preferiblemente un número entero de al menos 3, en particular al menos 5 y particularmente de preferencia al menos 10. Preferiblemente, m no deberá exceder un número entero de 50, en particular 40 y particularmente de preferencia 30 o 20. En modalidades preferidas R1 y R2 son grupos de óxido de polialquileno.
Cuando R1 y/o R2 son grupos glicérido, entonces el grupo glicérido tiene la siguiente fórmula general: (fórmula III) Aquí la formula III en una de las posiciones R4, R5 o R6 está conectada al elemento estructural de la fórmula I. De acuerdo con la presente invención es irrelevante en que posición está conectada la estructura de la fórmula III con la estructura de la fórmula I. Por lo tanto uno de los grupos R4, R5 o R6 es la estructura de la fórmula I. Para los otros dos grupos es cierto lo siguiente: R4 es preferiblemente hidrógeno o un grupo de ácido graso. El grupo de ácido graso R4 tiene una longitud de cadena de preferiblemente al menos C6, además preferiblemente al menos C8 y particularmente de preferencia al menos Cío. Una longitud de cadena mínima deberá satisfacerse, de tal manera que la propiedad lipófila del grupo glicérido es suficiente. El número de átomos de carbono en los ácidos grasos es preferiblemente par. Preferiblemente, la longitud de la cadena no deberá exceder un valor de C22, además preferiblemente Cis y particularmente de preferencia Ci6, porque de lo contrario la solubilidad del emulsionante se comprometería.
R5 es preferiblemente hidrógeno o un grupo de ácido graso. El grupo de ácido graso de R5 tiene una longitud de cadena de preferiblemente al menos Cs, además preferiblemente al menos Cs y particularmente de preferencia al menos Cío. Una longitud de cadena mínima deberá de satisfacerse, de tal manera que la propiedad lipófila del grupo glicérido sea suficiente. El número de los átomos de carbono en los ácidos grasos es preferiblemente un número par. Preferiblemente, la longitud de la cadena no deberá exceder un valor de C22, además preferiblemente Cíe y particularmente de preferencia Ci6, porque de lo contrario la solubilidad del emulsionante podría comprometerse.
R6 es preferiblemente hidrógeno o un grupo de ácido graso. El grupo de ácido graso R6 tiene una longitud de cadena de preferiblemente al menos Ce, además preferiblemente al menos C8 y particularmente de preferencia al menos Cío. Una longitud de cadena mínima deberá de satisfacerse, de tal manera que la propiedad lipófila del grupo glicérido sea suficiente. El número de los átomos de carbono en los ácidos grasos es preferiblemente un número par. Preferiblemente, la longitud de la cadena no deberá exceder un valor de C22, además preferiblemente Cíe y particularmente de preferencia Ci6, porque de lo contrario la solubilidad del emulsionante podría comprometerse.
Preferiblemente, dos de los grupos R4, R5 y R6 son grupos de ácido graso. Por lo tanto entonces es un grupo diglicérido.
Se tiene que considerar que la longitud correcta de la cadena de los grupos de ácido graso fuertemente corresponde al número de miembros de la cadena en la cadena de óxido de polietileno (n). Cuando la cadena de óxido de polietileno es más larga, entonces también las cadenas de ácido graso pueden ser más largas.
Los emulsionantes descritos en la presente pueden producirse por la reacción de los mono-, di- y/o triglicéridos respectivos con los óxidos de polialquileno respectivos. Estos eductos están comercialmente disponibles. Los emulsionantes de acuerdo con la presente invención preferiblemente son mezclas de las sustancias mencionadas.
En modalidades preferidas el emulsionante se selecciona de Gelucire® 50/13, Gelucire® 43/01, Poloxámero 407 y sus mezclas.
La buena solubilización se obtiene cuando la proporción de las masas de la sustancia activa a los emulsionantes es al menos 1 a 30, además preferiblemente al menos 1 a 20 y particularmente de preferencia al menos 1 a 10 y aún además preferiblemente al menos 1 a 8. La proporción mencionada es a lo sumo 1 a 1, preferiblemente menor de 1 a 1, además preferiblemente a lo sumo 1 a 2, aún además preferiblemente a lo sumo 1 a 3 y aún además preferiblemente a lo sumo 1 a 4 y particularmente de preferencia a lo sumo 1 a 6. Básicamente es cierto, que una cantidad más alta del emulsionante permite una mejor solubilización. Pero se debe considerar que una forma farmacéutica no deberá exceder un cierto volumen máximo, de tal manera que su ingestión no sea innecesariamente desagradable. Además, una cantidad demasiado alta de un emulsionante también puede dar como resultado la inhibición de la liberación de la primera sustancia activa. Se ha mostrado que una proporción en masa de la sustancia activa al emulsionante de al menos 1 a 10 y a lo sumo 1 a 2 es particularmente adecuada, en donde una proporción en masa de al menos 1 a 8 y a lo sumo 1 a 2 es la ideal. Cuando estas proporciones en masas se cumplen, entonces esto da como resultado una aceleración de la liberación particularmente ventajosa con un especialmente favorable tamaño de la forma farmacéutica.
La forma farmacéutica o el primer compartimiento contienen el emulsionante preferiblemente en una proporción de al menos 7% en peso, preferiblemente al menos 10% en peso, además preferiblemente al menos 15% en peso y particularmente de preferencia al menos 20% en peso. La proporción del emulsionante preferiblemente no deberá exceder una proporción de 50% en peso, además preferiblemente 40% en peso y particularmente de preferencia 32% en peso. En pruebas para determinar la proporción óptima de la solubilización y el volumen de la forma farmacéutica se ha demostrado que estas cantidades son ventajosas.
En modalidades particularmente preferidas en lugar de las sustancias antes mencionadas o además de las sustancias antes mencionadas al menos se utiliza un fosfolípido. El fosfolípido preferiblemente se selecciona de fosfatidilcolinas (lecitinas), fosfatidiletanolaminas (cefalinas), fosfatidilserinas, esfingomielinas y sus mezclas. Especialmente preferidos son las fosfatidilcolinas (lecitinas). Sorprendentemente se ha encontrado que los fosfolípidos también resultan en los ventajosos efectos antes descritos, como los emulsionantes antes mencionados.
De esta forma, el emulsionante puede ser un fosfolípido. Preferiblemente, el emulsionante comprende el fosfolípido además de al menos una de las sustancias antes mencionada. En tal caso el fosfolípido refuerza los efectos ventajosos de las sustancias antes mencionadas.
En modalidades preferidas la forma farmacéutica además contiene al menos un agente tensioactivo. El propósito del agente tensioactivo es fortalecer la solubilización impartida por el emulsionante. Principalmente, cuando se utiliza una mezcla del emulsionante y el agente tensioactivo, entonces el efecto de estas sustancias es uno sinérgico. De tal forma que la masa total del emulsionante y el agente tensioactivo con relación a la sustancia activa puede reducirse. Como se mencionó anteriormente, para la solubilización óptima puede ser necesario seleccionar una cantidad muy alta de emulsionante con relación a la sustancia activa. Esta alta cantidad puede reducirse por el uso de un agente tensioactivo.
Los agente tensioactivos preferidos son agentes tensioactivos, en particular agentes tensioactivos no iónicos. Los jabones de metal han demostrado ser particularmente ventajosos. Jabón metálico preferiblemente significa sustancias que comprenden como componente aniónico un ácido orgánico y como componente catiónico un catión metálico. El catión metálico preferiblemente se selecciona de iones de metal alcalino y de metal alcalinotérreo. Los iones de metal alcalino especialmente preferidos son en particular sodio y potasio. Bajo los iones de metal alcalinotérreo el magnesio y el calcio son especialmente preferidos.
Los ácidos orgánicos que pueden usarse como componente aniónico en los agentes tensioactivos son ácidos con al menos 6 átomos de carbono. Se ha mostrado que los ácidos orgánicos con longitudes de cadenas de carbono más cortas tienen una mejor eficiencia. Pero los ácidos orgánicos preferiblemente no deberán exceder longitudes de cadena de 22 átomos de carbono. En el caso de cadenas de carbono más largas el efecto sinérgico en conexión con el emulsionante no es muy fuerte. Es particularmente preferido, cuando los ácidos orgánicos en los agentes tensioactivos tienen longitudes de cadena de al menos 10 y a lo sumo 18, además preferiblemente al menos 12 y a lo sumo 16 átomos de carbono.
Los ácidos orgánicos pueden comprender cadenas de carbono ramificadas o sin ramificar, pero preferiblemente las cadenas de carbono están sin ramificar. Un agente tensioactivo particularmente preferido es miristato de sodio.
Un propósito más de los agentes tensioactivos de acuerdo con la presente invención es la desaceleración del paso del quimo en el estómago-intestino y de esta forma la resorción de la primera sustancia activa. Se han encontrado interesantemente que esto puede lograrse especialmente con los jabones de metal descritos en la presente y que pueden tener un efecto directo sobre el control del pasaje gastrointestinal, con el resultado de que en total una cantidad mayor de la primera sustancia activa puede resorberse.
La proporción del agente tensioactivo en la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención preferiblemente deberá ser de al menos 2% en peso, preferiblemente al menos 7% en peso, además preferiblemente al menos 12% en peso y particularmente de preferencia al menos 17% en peso. Se ha mostrado que de tal manera los efectos del agente tensioactivo son especialmente diferentes. Pero una cantidad de preferiblemente 35% en peso, además preferiblemente 25% en peso y particularmente de preferencia 20% en peso no deberá excederse. Porque por el contrario la liberación de la primera sustancia activa podría alterarse demasiado. La masa absoluta del agente tensioactivo en la forma farmacéutica no deberá exceder un valor de 300 mg, además preferiblemente 250 mg y particularmente de preferencia 200 mg. La cantidad mínima del agente tensioactivo preferiblemente no deberá caer por debajo de un valor de 10 mg, además preferiblemente 50 mg y particularmente de preferencia 100 mg.
El contenido del agente tensioactivo como una proporción en masa a la primera sustancia activa no deberá caer por debajo de una proporción de 1 a 1, además preferiblemente de 1.5 a 1 y particularmente de preferencia de 2 a 1. Preferiblemente, esta proporción no deberá exceder un valor de 5 a 1, además preferiblemente de 4 a 1 y en particular de 3 a 1. Cuando se cumplen estos valores, entonces el efecto ventajoso antes descrito puede utilizarse óptimamente.
En una modalidad preferida la forma farmacéutica de esta invención comprende al menos un triglicérido. El propósito del triglicérido es la desaceleración del paso de la forma farmacéutica en el estómago-intestino. El triglicérido también puede usarse en combinación con el agente tensioactivo para adicionalmente desacelerar la liberación de la primera sustancia activa.
El triglicérido preferiblemente comprende un grupo de ácido graso con al menos 10 átomos de carbono, además preferiblemente al menos 12 átomos de carbono y particularmente de preferencia al menos 16 átomos de carbono. La longitud mínima de la cadena se desea, porque de tal manera la prolongación del tiempo de residencia de la forma farmacéutica en el estómago es especialmente diferente y la liberación de la primera sustancia activa puede estar soportada n una forma particularmente eficiente. Pero la longitud de la cadena preferiblemente no deberá exceder un valor de 22 átomos de carbono, además preferiblemente 20 átomos de carbono. En modalidades particularmente preferidas al menos dos y excepcionalmente de preferencia todos los grupos de ácido graso en la triglicérido cumplen con estos pre-requisitos.
El triglicérido preferiblemente puede usarse en la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención en una proporción de mayor de 5% en peso, preferiblemente al menos 7% en peso, además preferiblemente al menos 10% en peso, aún además preferiblemente al menos 15% en peso y particularmente de preferencia al menos 20% en peso. Pero una proporción máxima de preferiblemente 40% en peso, además preferiblemente 30% en peso y particularmente de preferencia 25% en peso no deberá excederse, porque de lo contrario la liberación de la primera sustancia activa se restringiría demasiado.
La masa absoluta del triglicérido en la forma farmacéutica no deberá exceder un valor de 500 mg, además preferiblemente 400 mg y particularmente de preferencia 300 mg. La cantidad mínima del triglicérido preferiblemente no deberá caer por debajo de un valor de 50 mg, además preferiblemente 100 mg y particularmente de preferencia 150 mg.
El contenido del triglicérido como una proporción en masa a la primera sustancia activa es preferiblemente mayor de 1 a 1. El contenido del triglicérido como una proporción en masa a la primera sustancia activa además preferiblemente no deberá caer por debajo de una proporción de 2 a 1, aún además preferiblemente de 3 a 1 y particularmente de preferencia de 3.5 a 1. Preferiblemente, esta proporción no deberá exceder un valor de 20 a 1, además preferiblemente de 10 a 1, aún además preferiblemente de 7 a 1 y en particular de 6 a 1. Cuando se cumplen estos valores, entonces el efecto antes mencionado puede usarse óptimamente.
El primer compartimiento puede comprender un auxiliar de compresión. El auxiliar de compresión es preferiblemente seleccionado de lactosa y almidón de maíz. Además preferiblemente, el auxiliar de compresión es almidón de maíz. En otra modalidad lactosa se utiliza como un auxiliar de compresión. El propósito del auxiliar de compresión es nter alia aumentar el punto de fusión de una mezcla de la sustancia activa y el emulsionante durante la producción de tal manera que un procesamiento adicional de esta mezcla es posible.
La proporción de este auxiliar de compresión en la forma farmacéutica o, cuando la forma farmacéutica comprende varios compartimientos, en el primer compartimiento deberá haber preferiblemente al menos 10% en peso, además preferiblemente al menos 20% en peso y particularmente de preferencia al menos 30% en peso. Cuando la cantidad del auxiliar de compresión utilizada es baja, entonces no puede obtenerse el efecto deseado. Una cantidad del auxiliar de compresión que es demasiado alta aumenta el tamaño de la forma farmacéutica y de esta forma no es deseado. Por lo tanto la proporción del auxiliar de compresión en la forma farmacéutica o, cuando la forma farmacéutica comprende carios compartimientos, en el primer compartimiento no deberá exceder un valor de 65% en peso, preferiblemente 60% en peso, además preferiblemente 50% en peso y particularmente de preferencia 40% en peso.
La forma farmacéutica de esta invención también puede contener un agente retardante. El agente retardante preferiblemente se selecciona de sustancias orgánicas poliméricas, en particular las que se expande. Los agentes retardantes preferidos son polímeros de acrilato, polímeros de metacrilato y sus copolímeros así como sus mezclas. Otros agentes retardantes preferidos son celulosas, en particular celulosas con alta viscosidad. El agente retardante de la forma farmacéutica de esta invención es preferiblemente un polímero, en particular una polisacárido. Los preferidos son celulosa, derivados de celulosa, alginatos y sus mezclas así como sus hidratos, pero también poliacrilatos, polimetilacrilatos y sus copolímeros y mezclas pueden usarse.
Los derivados de celulosa especialmente preferidos son metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
Preferiblemente se usa un agente retardante que en una solución acuosa con una proporción de 2% en peso a una temperatura de 20°C y una presión de 101.325 kPa resulta en una viscosidad de al menos 1500 mPas. La viscosidad se mide con un viscómetro de esfera en caída (DIN 53015). De acuerdo con la prolongación deseada de la liberación de la primera sustancia activa puede desearse también seleccionar viscosidades más altas. Entre más alta es la viscosidad del agente retardante, más alta es la prolongación de la liberación. En modalidades especialmente preferidas la viscosidad del agente retardante es de aún al menos 2500 mPas y particularmente de preferencia al menos 3500 mPas. Pero cuando la viscosidad es demasiado alta, entonces la liberación de la primera sustancia activa es demasiado lenta. Esto tendría el resultado de que la primera sustancia activa durante su paso a través del tracto gastrointestinal posiblemente no se liberaría completamente. Por lo tanto, la viscosidad deberá restringirse a un valor de a lo sumo 200.000 mPas, además preferiblemente a lo sumo 120.000 mPas.
La proporción de este agente retardante en la forma farmacéutica o, cuando la forma farmacéutica comprende varios compartimientos, en el primer compartimiento preferiblemente deberá haber al menos 10% en peso, además preferiblemente al menos 20% en peso y particularmente de preferencia al menos 30% en peso. Cuando la cantidad del agente retardante utilizada es demasiado baja, entonces no se obtiene el efecto deseado. Cuando las cantidades son demasiado altas, entonces la liberación de la primera sustancia activa es demasiado lenta. Por consiguiente, la proporción del agente retardante en la forma farmacéutica o, cuando la forma farmacéutica comprende varios compartimientos, en el primer compartimiento no deberá exceder un valor de 60% en peso, además preferiblemente 50% en peso y particularmente de preferencia 40% en peso. El contenido del agente retardante como la proporción en masa a la primera sustancia activa preferiblemente deberá haber al menos 3 a 1, además preferiblemente al menos 5 a 1 y particularmente de preferencia al menos 7 a 1. Pero esta proporción no deberá exceder un valor de 20 a 1, además preferiblemente 15 a 1 y particularmente de preferencia 10 a 1.
Además, puede agregarse el primero y/o al segundo compartimiento un alcohol graso. En este caso el alcohol graso es preferiblemente un alcohol con una longitud de cadena de al menos 10 átomos de carbono, además preferiblemente al menos 12 átomos de carbono y particularmente de preferencia al menos 14 átomos de carbono. Pero la longitud de la cadena preferiblemente no deberá exceder un valor de 20 átomos de carbono, además preferiblemente 18 átomos de carbono y en particular 16 átomos de carbono. Se ha mostrado que la adición de un alcohol grado es adecuado para retardar la liberación de las sustancias activas, en particular la segunda sustancia activa.
La proporción en peso del alcohol graso en la forma farmacéutica o el primer compartimiento (cuando la forma farmacéutica comprende varios compartimientos) es preferiblemente al menos 5% en peso, además preferiblemente al menos 10% en peso y particularmente de preferencia al menos 18% en peso. Cuando la proporción del alcohol graso en la forma farmacéutica o el primer compartimiento (cuando la forma farmacéutica comprende varios compartimientos) es demasiado bajo, entonces el efecto de acuerdo con la presente invención puede comprometerse. En el caso de un contenido demasiado alto, la identidad estructural de la forma farmacéutica puede comprometerse. Por consiguiente, el contenido de alcohol graso en la forma farmacéutica o el primer compartimiento (cuando la forma farmacéutica comprende varios compartimientos) es preferiblemente a lo sumo 40% en peso, además preferiblemente a lo sumo 35% en peso y particularmente de preferencia a lo sumo 30% en peso.
La forma farmacéutica de esta invención puede comprender adyuvantes farmacéuticos adicionales. Estos adyuvantes preferiblemente pueden seleccionarse de agentes anti-bloqueo, lubricantes, aagglluuttiinnaanntteess,, disgregantes, antioxidantes, agentes formadores de complejo, agentes de recubrimiento, promotores de flujo, conservantes, rellenos, plastificantes, pigmentos y mezclas de tales sustancias.
Un adyuvante preferido en la forma farmacéutica es un portador farmacéuticamente aceptable. Los portadores preferidos son polisacáridos, en particular celulosa y/o lactosa. El portador resulta en una suficiente estabilidad de la forma farmacéutica. Porque, la forma farmacéutica contiene una alta proporción de emulsionante. El emulsionante soporta la integridad estructural de la forma farmacéutica solamente en un grado muy limitado. Preferiblemente, la forma farmacéutica contiene el portador en una proporción en peso de al menos 10% en peso, además preferiblemente al menos 20% en peso y particularmente de preferencia al menos 30% en peso.
En resumen, la forma farmacéutica o el primer compartimiento, cuando la forma farmacéutica comprende varios compartimientos, puede contener nter alia a. una primera sustancia activa, b. un emulsionante para mejorar la solubilidad de la primera sustancia activa a altos valores de pH y para desacelerar la disolución de la primera sustancia activa a bajos valores de pH; c. opcionalmente un agente tensioactivo para mejorar la solubilidad de la primera sustancia activa y para desacelerar el transporte de la primera sustancia activa del estómago hacia el intestino; d. opcionalmente un triglicérido, también para mejorar la solubilidad de la primera sustancia activa y para desacelerar el transporte de la primera sustancia activa del estómago hacia el intestino; e. opcionalmente un agente retardante para desacelerar la disolución de la primera sustancia activa a bajos valores de pH; f. opcionalmente un auxiliar de compresión para soportar el procesamiento de una mezcla de la primera sustancia activa y el emulsionante durante la producción; g. opcionalmente un alcohol graso para desacelerar la disolución de la primera sustancia activa a bajos valores de pH; h. opcionalmente adyuvantes adicionales.
En una modalidad preferida de esta invención la forma farmacéutica comprende al menos dos compartimientos que preferiblemente contienen diferentes sustancias activas. En este caso el primer compartimiento comprende las sustancias antes mencionadas, principalmente la primera sustancia activa y el emulsionante y también opcionalmente el agente tensioactivo, triglicérido, agente retardante, auxiliar de compresión, alcohol graso y opcionalmente adyuvantes adicionales. Es excepcionalmente preferido, cuando la forma farmacéutica consiste de dos compartimientos conteniendo las sustancias activas, en donde las sustancias activas son diferentes sustancias activas y en donde el primer compartimiento comprende las sustancias antes mencionadas. De acuerdo con la presente invención "diferentes sustancias activas" significa que las sustancias activas de los compartimientos son diferentes, de esta forma una sola sustancia activa no está contenida en diferentes compartimientos.
El primer compartimiento al menos comprende la primera sustancia activa, el segundo compartimiento al menos comprende una segunda sustancia activa. Aparte de la primera y segunda sustancias activas en la forma farmacéutica también pueden estar contenidas sustancias activas adicionales. De esta forma, aparte de la primera y/o segunda sustancias activas el primero y al menos el segundo compartimiento pueden contener sustancias activas adicionales. Sin embargo, excepcionalmente de preferencia la proporción de la sustancia activa de la forma farmacéutica consiste de la primera y segunda sustancias activas.
La proporción en peso del primer compartimiento en la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención es preferiblemente de 45 a 100% en peso, además preferiblemente 55 a 87.5% en peso. La razón de esto es que el primer compartimiento no solo es responsable de la liberación prolongada, sino también de la solubilización de la primera sustancia activa que normalmente puede formularse solamente con dificultades.
Un segundo compartimiento de la forma farmacéutica comprende al menos la segunda sustancia activa. La segunda sustancia activa es preferiblemente una sustancia activa con mayor solubilidad en agua que la primera sustancia activa que de esta forma se disuelve mejor en el estómago y también en el intestino que la primera sustancia activa. Por lo que la segunda sustancia activa preferiblemente tiene una mayor solubilidad que la primera sustancia activa, al menos en un grado de una potencia decimal, en particular a un pH 7.
El segundo compartimiento en particular puede contener: a. una segunda sustancia activa, b. opcionalmente un agente retardante para desacelerar la liberación de la segunda sustancia activa, c. opcionalmente un alcohol de cadena larga para desacelerar la liberación de la segunda sustancia activa, d. opcionalmente un agente tensioactivo como se describe anteriormente para desacelerar el transporte de la sustancia activa del estómago hacia el intestino,- e. opcionalmente un triglicérido como se describe anteriormente para desacelerar el transporte de la sustancia activa del estómago hacia el intestino; f. opcionalmente adyuvantes adicionales.
En la téenica anterior no se propone una forma farmacéutica satisfactoria que permita en una forma farmacéutica una liberación retardada de una sustancia activa con mala solubilidad (aquí: primera sustancia activa) y también de toda la segunda sustancia activa, en particular cuando la segunda sustancia activa muestra mayor solubilidad que la primera sustancia activa. Debido a que la liberación de la sustancia activa con mala solubilidad tiene que estar soportada y en el caso de una segunda sustancia activa con mejor solubilidad al mismo tiempo, la liberación de la segunda sustancia activa tiene que suprimirse. Esta invención provee una solución para este problema al proporcionar una forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención que preferiblemente comprende dos compartimientos, en donde el primer compartimiento contiene la primera sustancia activa y el segundo compartimiento contiene la segunda sustancia activa.
En el contexto de la forma farmacéutica descrita en la presente, es un reto retardar la liberación de la segunda sustancia activa. Una razón de esto es que para la solubilización de la primera sustancia activa es necesaria una cantidad relativamente alta del emulsionante. Esto resulta en el hecho de que debido a medida de potenciar la solubilidad necesaria con respecto a la primera sustancia activa el volumen de la forma farmacéutica está casi completamente consumido. De tal forma que la medida para retardar la liberación con respecto a la segunda sustancia activa debe ser posible en un volumen mínimo.
De esta forma, un simple recubrimiento de la forma farmacéutica completa no es preferido, porque este recubrimiento suprimiría la liberación de ambas sustancias activas. Por lo tanto de acuerdo con la presente invención es preferible que la forma farmacéutica comprenda dos compartimientos, en donde el primer compartimiento al menos comprende la primera sustancia activa y al menos un emulsionante. El segundo compartimiento comprende la segunda sustancia activa. De tal forma que la segunda sustancia activa se libera prolongadamente, el segundo compartimiento preferiblemente contiene un agente retardante.
En una modalidad preferida de esta invención la forma farmacéutica comprende al menos dos compartimientos en la forma de capas. Aquí preferiblemente una de las capas es el primer compartimiento y otra de las capas es el segundo compartimiento. La forma farmacéutica también puede comprender capas adicionales, en particular una tercera capa.
En una modalidad de esta invención la forma farmacéutica de esta invención comprende una cubierta y un centro. En este caso el centro puede ser un compartimiento de esta invención, en particular el primer compartimiento. La cubierta puede ser otro compartimiento, en particular el segundo compartimiento. En este caso la cubierta preferiblemente rodea completamente el centro. En otras palabras, el centro está completamente embebido dentro de la cubierta.
Básicamente cada sustancia activa puede beneficiarse de la forma de presentación de la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención que deberá administrarse durante un más largo período de tiempo en una forma prolongada. Los ejemplos de tales sustancias activas y clases de sustancias activas que pueden usarse ventajosamente como una segunda sustancia activa en el contexto de la presente invención son: Productos farmacéuticos para el tratamiento del dolor y para terapia del dolor con analgésicos de acción periférica, analgésicos de acción central y adyuvantes no analgésicos. Preferiblemente, los referidos en la presente son los siguientes analgésicos y sustancias adyuvantes: ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, diclofenaco, indometacina, naproxeno, piroxicam, paracetamol, metamizol, celecoxib, parecoxib, tramadol, petidina, codeína, dihidrocodeína, piritramida, tilidina, morfina, hudromorfona, oxicodona, levometadona, fentanilo, sufentanilo, buprenorfina, pentazocina, naloxona, flupirtina, carbamazepina, metoprolol, metoclopramida, amitriptilina, doxepina, clomipramina, mianserina, maprotilina, triptanos tales como por ejemplo naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan, antagonistas de calcio tales como: flunarizina, topiramato, ácido valproico, fenitoina, baclofen, otros agentes tales como: la toxina botulínica, ergotamina, lisurida, metisergida, pizotifen, oxcarbazepina, gabapentina y lamotrigina, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, triamcinolona, diazepam, tetrazepam, tizanidina, butilscopolamina y/o combinación de tilidina y naloxona.
Los fármacos para el tratamiento del sistema nervioso, solos o en combinación, por ejemplo trastornos epilépticos (en particular clonazepam, diazepam, lorazepam, midazolam, clobazam, fenitoina, clometiazol, ácido valproico, fenobarbital, gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina, pregabalina, topiramato, etosuximida, levetracetam, mesuximida, primidona, nitrazepam y/o vigabitrine), síndrome de Parkinson (en particular levodopa, con benserazida/carbidopa, bromocriptina, cabergolina, dihidroergocriptina, lisurida, pergolida mesilato, pramipexol, ropinirol, apomorfina, biperiden, clorhidrato de metixeno, trihexfenidilo, entacapona, amantadina, budidina, selegilina y/o apomorfina), infarto (en particular ácido acetilsalicílico, clopidogrel, dipiridamol, ticlopidina, heparina, fenprocoumon, warfarina, protamina, fitomenadiona, nimodipina, paracetamol, tramadol y/o buprenorfina), presión intracraneal (en particular furosemida y/o manitol), convulsiones (en particular propranolol, clozapina, alprazolam y/o primidona).
Los fármacos para el tratamiento de enfermedades psiquiátrica tales como trastornos de ansiedad (en particular unalprazolam, diazepam, fluoxetina, paroxetina, clorprotixeno, levomepromazina, tioridazina, flupentixol y/o fluspirileno), depresiones (en particular imipramina, amitriptilina, desipramina, maprotilina, minaserina, citalopram, fluoxetina, paroxetina, trazodona, moclobemida y/o miratazepam), psicosis y esquizofrenias (en particular sulpirida, promazina, melperona, tioridazina, clorprotixeno, perazina, pimozida, flufenazina, olanzapina y/o risperidona), trastornos del sueño (en particular triazolam, brotizolam, oxazepam, flurazepam, nitrazepam, temazepam, zolpidem tartrato, zopiclon, prometazina, clorprotixeno, pipamperona, tioridazina y/o d oral hidratado), condiciones de nerviosismo, desorientación y/o confusión (en particular unalprazolam, oxazepam, doxepina, clomipramina, imipramina, tioridazina y/o perazina), demencia del tipo Alzheimer (en particular donepezil, rivastigmina, tacrina, memantina, nimodipina y/o seleginina).
Los fármacos para el tratamiento de enfermedades cardiovascular, tales como enfermedad cardíaca coronaria/angina de pecho (en particular ácido acetilsalicílico, clopidogrel, ticlopidina, isosorbide dinitrato, mononitrato de isosorbide, nitroglicerina, molsidomina, trapidil, metoprolol, bisoprolol, atenolol, acebutolol, carvedilol, nitrendipina, nifedipina, diltiazem, verapamil, benazepril, lisinopril, ramipril, fosinopril y/o enalapril), infarto cardíaco e insuficiencia cardíaca (en particular mono- y dinitrato de isosorbide, clopidogrel, ticlopidina, captoprol, ramipril, lisinopril, candesartan, eprosartan, irbesatan, losartan, clortalidona, xipamida, hidroclorotiazida, furosemida, piretanida, triametereno, glicosidas digitalis, carvedilol, metoprolol y/o prazosina), arritmia cardíaca (en particular ajmalina, quinidina, disopiramida, flecainida, propafenona, propranolol, carvedilol, amiodarona, verapamil y/o diltiazem), hipertensión (en particular metoprolol, atenolol, urapidil, clonidina, dihidralazina, clortalidona, hidroclorotiazida, furosemida, felodipina, israpidina, lacidipina, diltiazem, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, ramnipril, verapamil, candesartan, eprosartan, irbesatan, losartan, doxazosina, bunazosina, prazosina, terazosina, moxonidina, dihidralazina y/o minoxidil).
Fármacos, solos o en combinación para el tratamiento del tracto respiratorio y el pulmón (en particular teofilina, metilprednisolona, flucortona, dexametasona, montekulast, roxitromicina, eritromicina, azitromicina, ciprofloxacina, claritromicina, levofloxacina, ofloxacina, doxicielina, ampicilina y sulbactam, amoxicilina, cefuroxima, clindamicina, cefotiam, cefuroxima, ceftazidima, ceftriaxona, piperacilina y/o moxifloxacina).
Fármacos para el tratamiento del tracto gastrointestinal y el páncreas (en particular fluconazol, mesalazina, sulfasalazina, budenosida, azatioprina, prednisona, metronidazol, infliximab, loperamida, cotrimoxazol, ciprofloxacina, metronidazol, vancomicina, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, cimetidina, famotidina, ranitidina, nizatidina, sucralfato, misoprostol, metoclopramida, pirenzepina, bisacodil, domperidona, sulpirida, alizaprida, dimenhidrinato, cinarazina, flunarizina, levomeprazina, ondansetron, betahistina y/o aprepitant).
Fármacos para defensa contra infección con antibióticos o sustancias activas antivíricas (en particular unaciclovir, amantadina, azitromicina, bacampicilina, cefaclor, cefazolina, cefixima, cefprozil, ceftriaxona, cloroquina, ciprofloxacina, clotrimazol, dicloxacilina, doxiciclina, econazol, eritromicina, etambutol, fosfomicina, flucloxacilina, fluconazol, ácido fusídico, gramicidina, idoxuridina, indinavir, interferón, itraconazol, isoniazida, josamicina, cetoconazol, lamivudina, lomefloxacina, mafenida, mebendazol, mesalazina, mezlozilina, mupirocina, miconazol, naftifina, ácido nalidíxico, norf loxacina, ofloxacina, oxacilina, oxitetracielina, piperacilina, praziquantel, primaquim, proguanil, ribavirina, rifabutina, rimantadina, roxotromicina, saquinavir, espectinomicina, espriramicina, estavudina, sulbactam, teiucoplanina, terbinafina, tetraciclina, tetroxoprim, ticarcilina, tinidazol, tromantadina, tolnaftato, vancomicina, zidovudina y/o zalcitabina).
Fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil (en particular sildenafil, tadalafil, vardenafil, teobromina, cafeína y/o teofilina).
En modalidades preferidas la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención no comprende antibióticos en cantidades farmacéuticamente activas, en particular no representantes de la clase de sustancias activas de las tetraciclinas. Los antibióticos comprometen la flora del intestino al aniquilar importantes bacterias en el intestino. En el caso de la forma farmacéutica de esta invención este efecto resultaría en fuertes eventos adversos, debido a que la forma farmacéutica se disuelve solo muy tarde.
En modalidades preferidas la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención no comprende inhibidores de la bomba de protones. Los inhibidores de la bomba de protones aumentan el valor del pH en el estómago y de esta forma alteran la disolución de muchos fármacos del a primera unidad conteniendo la sustancia activa, en particular las débiles sustancias activas básicas.
Preferiblemente, la segunda sustancia activa está contenida en el segundo compartimiento en la forma de pequeñas partículas. Esto significa que el tamaño de partícula medio de la segunda sustancia activa preferiblemente no excede 1000 nm. Además preferiblemente, el tamaño de partícula medio de la segunda sustancia activa no es mayor de 300 nm. El tamaño de partícula de la sustancia activa será determinado por medio de difracción láser.
La segunda sustancia activa puede ser una sustancia activa con buena solubilidad en agua. La segunda sustancia activa es en particular una sustancia activa que comprende al menos un grupo hidroxilo, al menos un grupo carboxilo y/o al menos una carga permanente. Una sustancia activa preferida es dimenhidrinato.
La segunda sustancia activa preferiblemente se usa en la forma farmacéutica en una cantidad de al menos 50 mg y además preferiblemente al menos 80 mg o particularmente de preferencia al menos 100 mg. La cantidad de la segunda sustancia activa preferiblemente no deberá exceder un valor de 400 mg, además preferiblemente 300 mg y particularmente de preferencia 200 mg.
El agente retardante en el segundo compartimiento de la forma farmacéutica de esta invención es preferiblemente un polímero, en particular una polisacárido. Los preferidos son celulosas, derivados de celulosa, alginatos o sus mezclas, pero también poliacrilatos, polimetacrilatos y sus copolímeros y mezclas pueden usarse. Los derivados de celulosa especialmente preferidos son metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Tales derivados de celulosa permiten una liberación particularmente preferida de la segunda sustancia activa y no muestran un comportamiento dependiente del pH desfavorable.
Preferiblemente un agente retardante se utiliza, el cual en solución acuosa en una proporción de 2% en peso a una temperatura de 20°C y una presión de 101.325 kPa resulta en una viscosidad de al menos 1500 mPas. La viscosidad se mide con un viscómetro de esfera en caída (DIN 53015). De acuerdo con el retardo deseado de la liberación de la segunda sustancia activa puede desearse también seleccionar una mayor viscosidad. Entre más alta es la viscosidad del agente retardante, más fuerte es el retardo de la liberación. En modalidades especialmente preferidas la viscosidad del agente retardante de al menos 2500 mPas y particularmente de preferencia al menos 3500 mPas. Pero cuando la viscosidad es demasiado alta, entonces la liberación de la segunda sustancia activa es demasiado lenta. Esto sería el resultado de que la segunda sustancia activa durante su paso a través del tracto gastrointestinal posiblemente no se liberaría completamente. Por consiguiente, la viscosidad deberá restringirse a un valor de a lo sumo 200.000 mPas, además preferiblemente a lo sumo 120.000 mPas.
La proporción de este agente retardante en el segundo compartimiento preferiblemente deberá ser de al menos 10% en peso, además preferiblemente al menos 20% en peso y particularmente de preferencia al menos 30% en peso. Cuando la cantidad del agente retardante utilizada es demasiado baja, entonces no se obtiene el efecto de acuerdo con la presente invención. Cuando la cantidad es demasiado alta, entonces la liberación de la segunda sustancia activa es demasiado lenta. Por consiguiente, la proporción del agente retardante en el segundo compartimiento no deberá exceder un valor de 60% en peso, además preferiblemente 50% en peso y particularmente de preferencia 40% en peso.
Además, puede agregarse al primero y/o el segundo compartimiento un alcohol de cadena larga. Aquí alcohol de "cadena larga" significa alcohol con una longitud de cadena de al menos 10 átomos de carbono, además preferiblemente al menos 12 átomos de carbono y particularmente de preferencia al menos 14 átomos de carbono. Pero la longitud de la cadena preferiblemente no deberá exceder un valor de 20 átomos de carbono, además preferiblemente 18 y en particularmente 16 átomos de carbono. Se ha mostrado que la adición de un alcohol de cadena larga es adecuada para retardar la liberación de las sustancias activas, en particular de la segunda sustancia activa.
La proporción en peso del alcohol de cadena larga en el segundo compartimiento de la invención es preferiblemente al menos 5% en peso, además preferiblemente al menos 10% en peso y particularmente de preferencia al menos 18% en peso. Cuando la proporción del alcohol de cadena larga en el segundo compartimiento es demasiado baja, entonces no se obtiene el efecto deseado. Cuando el contenido es demasiado alto, entonces la integridad estructural de la forma farmacéutica puede comprometerse. Por consiguiente, el contenido del alcohol de cadena larga en el segundo compartimiento es preferiblemente a lo sumo 40% en peso, además preferiblemente a lo sumo 35% en peso y particularmente de preferencia a lo sumo 30% en peso.
Además, el segundo compartimiento en la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede contener adyuvantes adicionales. Estos adyuvantes preferiblemente pueden seleccionarse de agentes anti-bloqueo, lubricantes, aglutinantes, disgregantes, antioxidantes, agentes formadores de complejo, agentes de recubrimiento, promotores de flujo, conservantes, rellenos, plastificantes, pigmentos y mezclas de tales sustancias.
Una modalidad especialmente preferida de la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende como la primera sustancia activa cinarazina, en donde es excepcionalmente preferido que la primera sustancia activa sea cinarazina y la segunda sustancia activa es dimenhidrinato. La forma farmacéutica es adecuada para usarse en terapia del vértigo de cualquier origen. Por lo tanto, también el uso de esta forma farmacéutica para el tratamiento del vértigo de cualquier origen está de acuerdo con la presente invención.
Una gran ventaja de la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención es que puede producirse en una forma económica.
Preferiblemente, el método para la producción de la forma farmacéutica comprende los pasos: a. mezclar los constituyentes de la forma farmacéutica, b. granular la mezcla y c. preparar una forma farmacéutica monolítica de los gránulos.
El mezclado de los constituyentes de la forma farmacéutica se conduce en modalidades en donde la forma farmacéutica comprende al menos dos compartimientos, preferiblemente por el mezclado de los constituyentes de cada compartimiento individual de tal manera que se obtienen al menos dos mezclas de compartimiento. La granulación de la mezcla comprende en modalidades en donde la forma farmacéutica comprende al menos dos compartimientos preferiblemente la granulación de al menos mezclas de dos compartimientos, de tal manera que se obtienen al menos granulados de dos compartimientos. La producción de una forma farmacéutica monolítica de los gránulos comprende en modalidades en donde la forma farmacéutica comprende al menos dos compartimientos preferiblemente la compresión de al menos granulados de dos compartimientos.
Los ingredientes del compartimiento cada uno preferiblemente se mezcla y somete a granulación por fundición. Preferiblemente, la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención no comprende una cubierta. En modalidades alternativas la forma farmacéutica comprende una cubierta con una buena solubilidad.
Cuando dos compartimientos tienen que producirse, entonces preferiblemente los constituyentes del primer compartimiento se mezclan juntos y de ahí se produce la fundición de sus gránulos. Preferiblemente se hace lo mismo con los constituyentes del segundo compartimiento. Pero también con la ayuda de un método de aspersión pueden producirse los gránulos.
Después a partir de los granulados se produce una forma farmacéutica. En el caso de una tableta con capas los gránulos se comprimen en una máquina para comprimir tabletas.
En modalidades preferidas del método de producción, la primera sustancia activa se mezcla con el emulsionante para la producción del primer compartimiento. Preferiblemente, la sustancia activa se disuelve en la emulsionante. Opcionalmente, se puede usar un solvente. Después la sustancia activa, el emulsionante y el solvente se mezclan. De acuerdo con la naturaleza exacta de la sustancia activa y el emulsionante pueden considerarse diferentes solventes. Preferiblemente, en la teenología farmacéutica se utilizan adyuvantes comunes, en particular alcoholes, ásteres y/o cetonas, en particular acetona.
Esta mezcla después preferiblemente se rocía sobre un portador. ?1 portador puede ser el auxiliar de compresión y/o el agente retardante antes mencionados. La operación de aspersión preferiblemente se lleva a cabo en un dispositivo de lecho fluidificado.
En una modalidad alternativa la sustancia activa se mezcla con el emulsionante, en particular en un mezclador reglamentario y se funde. Después esta mezcla se aplica sobre el portador que puede ser el auxiliar de compresión y/o el agente retardante.
Antes de la compresión, a los granulados que se están preparando mediante el método de fundición o el método de aspersión alternativo, pueden agregarse los adyuvantes tales como lubricantes y promotores de flujo y pueden comprimirse directamente en los compartimientos deseados.
Si se requiere, la sustancia activa puede desmenuzarse antes, en particular en un nano molino. El polvo obtenido de esta forma preferiblemente se incorpora en el emulsionante. Para la incorporación se usa un solvente en donde la sustancia activa no es soluble, en particular agua. La incorporación evita la re-aglomeración de las partículas de la sustancia activa.
El segundo compartimiento puede prepararse en la misma forma. Preferiblemente, los gránulos de la sustancia activa y el agente retardante se preparan, por ejemplo por medio de granulación en húmedo, en donde los gránulos después se comprimen en el segundo compartimiento, opcionalmente junto con los adyuvantes.
Ejemplos Ejemplo 1 Se preparó la forma farmacéuticas con las siguientes composiciones (cantidades en mg cada una): Aquí los ingredientes mencionados se mezclaron y después procesaron dentro de los gránulos por medio de un método de granulación por fundición común y posteriormente se comprimieron en tabletas. La liberación se midió a un pH de 5.5 con un aparato con paletas.
La Figura 1 muestra la influencia de la cantidad relativa del emulsionante en la forma farmacéutica sobre el comportamiento de la disolución. La ordenada muestra la cantidad liberada de la sustancia activa en porcentaje, la abscisa muestra los minutos transcurridos. Se pueden ver que la cantidad del emulsionante también aumenta la cantidad de sustancia activa liberada.
Ejemplo 2 Se preparó una forma farmacéutica con la siguiente composición: Aquí en primer lugar los ingredientes del primer compartimiento se mezclaron juntos y procesaron en los gránulos por medio de la granulación por fundición. A continuación también los ingredientes del segundo compartimiento se procesaron en la misma forma en los gránulos fundidos. A continuación ambos granulados juntos se comprimieron en una máquina para comprimir tabletas para una forma farmacéutica con dos compartimientos.
Ejemplo 3 El siguiente ejemplo muestra la influencia de un triglicérido sobre la liberación de la sustancia activa con mala solubilidad. La prueba se condujo a un valor del pH de 5.5 con un aparato con paletas. Las cantidades de los constituyentes se dan en mg.
La Figura 2 muestra la influencia del triglicérido en la forma farmacéutica sobre el comportamiento de la disolución de la primera sustancia activa. Se puede ver que el triglicérido mejora la liberación de cinarazina. Por lo tanto de acuerdo con el Ej. 5 después de 480 min ya se disolvieron 23.6 mg de cinarazina. Esto es un hecho sorprendente y ventajoso, porque la cinarazina a un valor de pH of 5.5 (regulador de pH acuoso) solamente se disuelve en una cantidad máxima de 1 a 2 mg. La ordenada muestra la cantidad de sustancia activa liberada en porcentaje, la abscisa muestra los minutos transcurridos.
Ejemplo 4 El siguiente ejemplo muestra otras pruebas para determinar la influencia del emulsionante sobre la cantidad de sustancia activa disuelta con mala solubilidad. Para esto se comprimieron las siguientes composiciones en tabletas (las cantidades están en mg en cada una). La prueba se condujo a un pH 5.5 en una instalación Bio-Dis (30 minutos con 15 inmersiones/minuto). Después de 30 minutos cada uno de los recipientes se cambió. Las soluciones se analizaron en una forma fotométrica.
Para la cantidad de cinarazina disuelta se obtuvieron los siguientes valores: Es un hecho sorprendente que con el aumento de la cantidad total de la sustancia activa también la cantidad absoluta de la sustancia que se disuelve aumenta. Por lo tanto se aclara que la cantidad de cinarazina liberada está influenciada por el emulsionante y no se restringe por una concentración 1imitante .
Ejemplo 5 El siguiente ejemplo muestra pruebas para la formación de un segundo compartimiento opcional de la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención. Para esto se prepararon las siguientes composiciones (cantidades en mg cada una) utilizando el método de producción de acuerdo con la presente invención para tabletas con capas con dimensiones de 18x8 mm, en donde para el primer compartimiento se utilizó una mezcla de placebo.
La Figura 3 shows la liberación de dimenhidrinato de la forma farmacéutica. La ordenada muestra la cantidad de sustancia activa liberada en porcentaje, la abscisa muestra los minutos transcurridos. Se puede ver que en primer lugar dentro de los 60 minutos el dimenhidrinato se liberó rápidamente del segundo compartimiento, en donde posteriormente la sustancia activa se liberó lentamente y casi en forma lineal. Se obtuvo un retardo de la sustancia activa en el segundo compartimiento de 10 horas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguient es reivindicaciones
1. Una forma farmacéutica con al menos una primera sustancia activa y al menos un emulsionant e, caracterizada porque el emulsionante tiene un moti vo estructural con la siguiente fórmula R!-O- [CH2-CH2-O]n-R2 en donde R1 y R2 independientemente entre si son hidrógeno, alquilo, glicérido u óxido de polialquileno y n es un número entero al menos 4 y en donde la proporción en masa de la sustancia activa al emulsionante es al menos 1 a 30 y a lo sumo 1 a 1.
2. La forma farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción en masa de la sustancia activa al emulsionante es menor de 1 al.
3. La forma farmacéutica de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriore s, caracterizada porque comprende al menos un triglicérido .
4. La forma farmacéutica de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriore s, caracterizada porque la proporción en masa de triglicérido a la sustancia activa es mayor de 1 a 1 y a lo sumo de 10 a 1.
5. La forma farmacéutica de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende al menos un agente tensioactivo en una cantidad de al menos 2% en peso.
6. La forma farmacéutica de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la primera sustancia activa es cinarazina o una sal de cinarazina.
7. La forma farmacéutica de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende dos compartimientos.
8. La forma farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque los compartimientos contienen diferentes sustancias activas .
9. La forma farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, caracterizada porque en un primer compartimiento contiene la primera sustancia activa y el emulsionante y en un segundo compartimiento una segunda sustancia activa.
10. La forma farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque en el segundo compartimiento está contenido un agente retardante .
11. La forma farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9 o 10, caracterizada porque la primera sustancia activa es cinarazina o una sal de cinarazina y la segunda sustancia activa es dimenhidr inato .
12. La forma farmacéutica de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la primera sustancia activa en una solución acusa a un pH 7 tiene una solubilidad menor de 0.5 mol/1.
13. La forma farmacéutica de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque es una tableta con capas.
14. Un método para la producción de una forma farmacéutica de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque comprende los pasos: a. mezclar los constituyentes de la forma farmacéutica , b. granular la mezcla y c. preparar una forma farmacéutica monolítica de los gránulos.
15. La forma farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para usarse en un método de terapia.
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