JP2023524872A - がんの治療のためのａｔｒ阻害剤 - Google Patents

Abstract

本明細書は、これまでに免疫療法を受けたことのある患者の特定のサブセットにおける、がんを治療するためのＡＴＲ阻害剤の使用、好ましくはタキサンを併用した使用について開示する。

Description

本明細書は、これまでに免疫療法を受けたことのある患者にＡＴＲ阻害剤を投与することを特徴とする、がんの治療における４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（ＡＺＤ６７３８、セララセルチブ、下記の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩）などのＡＴＲ阻害剤の使用に関する。本明細書はまた、これまでに免疫療法を受けたことのある患者へのＡＴＲ阻害剤の投与、これまでに免疫療法を受けたことのある患者のがんの治療用の医薬を製造するためのＡＴＲ阻害剤の使用、がん療法における一定量のＡＴＲ阻害剤を含む医薬組成物の使用、並びにそのような医薬組成物を含むキットを含む治療方法に関する。

ＡＴＲは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーである。ＡＴＲは、通常のＤＮＡ複製時に、不対のままであれば二重鎖切断に進行する可能性がある停止した複製フォークにおいてリクルートされる。ＡＴＲはまた、複製タンパク質Ａ（ＲＰＡ）に覆われた一本鎖ＤＮＡにリクルートされ、その後一本鎖ＤＮＡを損傷させ、又は二重鎖切断を切除する。ＡＴＲのリクルート及び活性化により、Ｓ期において細胞周期の停止が生じる一方、ＤＮＡが修復され、停止した複製フォークが分解するか、又は核の断片化及びプログラム細胞死（アポトーシス）に移行する。

結果として、ＡＴＲ阻害剤は、ＤＮＡ修復をＡＴＲに依存する腫瘍細胞、例えばＡＴＭ欠損腫瘍において増殖を阻害することが期待されている。ＡＴＲ阻害剤は、そのような単剤療法における活性に加えて、併用して使用した場合に細胞傷害性のＤＮＡ傷害剤及び放射線療法の活性を（ＡＴＲ依存性ＤＮＡ修復プロセスを阻害することによって）増強することも予測されている。

例示的なＡＴＲ阻害剤としては、特許文献１に最初に開示されている、他のＰＩＫＫファミリーメンバーに対して良好な選択性を有するＡＴＲの強力な阻害剤、ＡＺＤ６７３８が挙げられる。この化合物は、ＤＮＡ修復をＡＴＲの機能に依存する疾患、例えば、セリン／スレオニン特異タンパク質キナーゼであるＡＴＭを欠損した腫瘍を有する患者における経口抗腫瘍剤として開発されている。

ＡＴＲ阻害剤は、悪性黒色腫を含む様々な形態のがんに対して研究されている。黒色腫は、皮膚のメラノサイトとして知られている色素産生細胞から発症するものであり、皮膚がんの最も危険な形態である。２０１５年には、３１０万人の人々が活動性黒色腫であり、５９，８００名の死亡例がもたらされた（非特許文献１）が、アメリカがん協会は、２０２０年に約１００，０００名の新たな症例が局所的に診断され、約７，０００名の死亡例を伴うであろうと推定している。

現在の黒色腫の標準治療は、例えば、ニボルマブ又はペムブロリズマブなどの免疫チェックポイント阻害剤を用いた一次免疫療法を基準としたものである。ＢＲＡＦ変異などのような対応可能な変異を有する患者は、標的剤を受けることができる。患者は、いくつかの異なる系統の免疫療法を受けることができるが、この療法がもはや有効でなくなれば、二剤のカルボプラチン及びパクリタキセル又は単剤のパクリタキセルなどの標準的な化学療法を用いて治療を継続することができる。しかしながら、化学療法に対する奏効は不十分なものであることが多く、二重化学療法に対して約２０％が奏効し、タキサンに対して奏効する患者は約５％しかいなかった。従って、免疫療法ではもはや対応することができない、黒色腫などの抵抗性のがんの治療に使用することができる、更なるアプローチが早急に求められている。

国際公開第２０１１／１５４７３７号パンフレット

Ｖｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３８８，１５４５－１６０２

驚くべきことに、ＡＺＤ６７３８などのＡＴＲ阻害剤が、これまでに免疫療法による治療を受けたことがあるがん患者（黒色腫患者を含む）に特に有効であり、そのような個体が高い割合で後続のＡＴＲ阻害に奏効することが判明した。従って、ＡＺＤ６７３８などのＡＴＲ阻害剤による治療の標的集団として、以前に免疫療法を受けたことのある患者が特定されている。更に、ＡＴＲの阻害はまた、パクリタキセルなどのタキサンによる化学療法に対し、免疫療法に抵抗性のがんの奏効率を増大させるものと思われる。

理論に束縛されるものではないが、免疫療法によって治療したがんは、免疫療法それ自体が疾患の処置に有効でなくなった後であっても、ＡＴＲ阻害剤治療に感作されるようになる可能性があると考えられる。

本明細書の目的は、特にがんの治療における、ＡＺＤ６７３８などのＡＴＲ阻害剤の新規の使用を提供することである。

本明細書の一態様では、がんの治療における使用のためのＡＴＲ阻害剤が提供され、これまでに免疫療法を受けたことのある患者にＡＴＲ阻害剤が投与される。

本明細書の更なる態様では、これまでに免疫療法を受けたことのある患者にＡＴＲ阻害剤を投与することを含む、このような治療を必要とするヒト又は動物患者のがんを治療する方法が提供される。

本明細書の更なる態様では、がんの治療用の医薬の製造におけるＡＴＲ阻害剤の使用が提供され、これまでに免疫療法を受けたことのある患者に医薬が投与される。

本明細書の更なる態様では、がんの治療における使用のためのＡＴＲ阻害剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供され、これまでに免疫療法を受けたことのある患者に医薬組成物が投与される。

本明細書の更なる態様では、これまでに免疫療法を受けたことのある患者に投与されるＡＴＲ阻害剤及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物と、がんの治療において医薬組成物を使用するための指示書とを含むキットが提供される。

ＡＺＤ６７３８の治療上の可能性を評価するように設計された臨床試験の試験デザイン。 ＡＺＤ６７３８及びパクリタキセルによる治療を受けた患者の最大の解析対象集団における、標的病変の合計の最良変化率のウォーターフォールプロット。Ｙ軸はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準に従って評価された最大腫瘍縮小率を表している。Ｍ＝黒色腫。棒は、最良総合効果によって分けられている。 ＡＺＤ６７３８及びパクリタキセルを併用した治療に奏効する黒色腫患者を示す棒グラフ。 患者の奏効及びＡＴＭ変異状態と共に、黒色腫患者のＡＺＤ６７３８及びパクリタキセルによる治療期間を示すスイマープロット。 最良奏効として非進行性疾患（ＣＲ、ＰＲ又はＳＤ）を有する黒色腫患者のＡＺＤ６７３８及びパクリタキセルによる治療期間を示す、更新されたスイマープロット。棒は、最良奏効によって分けられている。

本明細書に詳述される発明は、引用される実施形態又は実施例のいずれかに限定されるものと解釈すべきではない。当業者には、他の実施形態が容易に明らかとなるであろう。

「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、「少なくとも１つの」を意味する。所与の要素を指すために「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」が用いられる任意の実施形態では、「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、１つを意味し得る。所与の要素を指すために「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」が用いられる任意の実施形態では、「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０を意味し得る。

一実施形態が「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」要素Ｘを含む場合、後続の「その（ｔｈｅ）」要素Ｘに対する言及は、その要素の１つのみが存在することを意味しない。むしろ、上記の「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」の解釈は、「その（ｔｈｅ）」が「少なくとも１つの」も意味するように引き続き適用される。換言すれば、「要素Ｘであって、要素Ｘが…」を含む実施形態は、「少なくとも１つの要素Ｘであって、少なくとも１つの要素Ｘが…」と解釈すべきである。

「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、所与の材料又は要素が、他の材料又は要素を含有し得ることを意味する。「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が言及される任意の実施形態では、所与の材料又は要素は、材料若しくは要素（又は材料若しくは要素の組み合わせ）の少なくとも１０％ｗ／ｗ、少なくとも２０％ｗ／ｗ、少なくとも３０％ｗ／ｗ、又は少なくとも４０％ｗ／ｗで形成され得る。「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が言及される任意の実施形態では、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、所与の材料又は要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（若しくは「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」）又は「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」（若しくは「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」）も意味し得る。

「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」又は「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」は、所与の材料又は要素が、材料若しくは要素（又は材料若しくは要素の組み合わせ）で完全に形成されていることを意味する。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」又は「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」が言及される任意の実施形態では、所与の材料又は要素は、材料又は要素の１００％ｗ／ｗで形成され得る。

「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、所与の材料又は要素が、その材料若しくは要素（又は材料若しくは要素の組み合わせ）でほとんど完全に構成されていることを意味する。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」が言及される任意の実施形態では、所与の材料又は要素は、材料又は要素の少なくとも５０％ｗ／ｗ、少なくとも６０％ｗ／ｗ、少なくとも７０％ｗ／ｗ、少なくとも８０％ｗ／ｗ、少なくとも９０％ｗ／ｗ、少なくとも９５％ｗ／ｗ又は少なくとも９９％ｗ／ｗで形成され得る。

「である（ｉｓ）」又は「であり得る（ｍａｙ ｂｅ）」を用いて材料又は要素を定義する任意の実施形態では、「である（ｉｓ）」又は「であり得る（ｍａｙ ｂｅ）」は、材料又は要素が、材料又は要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」又は「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを意味し得る。

特定の要素が存在する可能性のある「いくつかの実施形態では…」が言及される場合、要素は、本明細書の同じ項又はテキスト領域内の好適な実施形態だけでなく、本明細書のいずれかの部分の好適な実施形態に存在し得る。

特徴が特定のリスト「から選択される」場合、特徴は明記された代替形態からなるリストから選択され得る（即ち、それらの代替形態のリストであり、他の代替形態はない）。

特許請求の範囲が実施形態である。

治療的使用
一実施形態では、がんの治療における使用のためのＡＴＲ阻害剤が提供され、これまでに免疫療法を受けたことのある患者にＡＴＲ阻害剤が投与される。

一実施形態では、これまでに免疫療法を受けたことのある患者にＡＴＲ阻害剤を投与することを含む、そのような治療を必要とするヒト又は動物患者のがんを治療する方法が提供される。

一実施形態では、がんの治療用の医薬の製造におけるＡＴＲ阻害剤の使用が提供され、これまでに免疫療法を受けたことのある患者に医薬が投与される。

一実施形態では、がんの治療における使用のためのＡＴＲ阻害剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供され、これまでに免疫療法を受けたことのある患者に医薬組成物が投与される。

免疫療法
患者が「これまでに免疫療法を受けた」ことがある場合、患者のがんがそれぞれ治療に奏効したか、又は奏効しなかったような、免疫療法による治療に成功したか、又は成功しなかった患者が含まれる。これまでに免疫療法を受けたことのある患者は、免疫療法によってがんの増殖又は疾患の健康への影響が良好に対処されないか、又はもはや良好に対処されなくなった場合、治療が無効であったことによってこれまでの治療を中止している場合がある。そのような治療が無効であった場合、このがんは免疫療法に対して抵抗性であると述べることができる。一次抵抗性は、がんの何らかの固有の特徴が免疫療法の作用を妨げる場合に生じるが、二次抵抗性としても知られている獲得抵抗性は、がんが免疫療法の治療中に抵抗性となる場合に生じる。何名かの患者は、アジュバント療法として免疫療法を受けてもよい。アジュバント免疫療法において再発する患者も同様に、免疫療法に対して一次抵抗性を持つものとみなされ得る。

いくつかの実施形態では、患者のがんは、免疫療法に対して抵抗性であり得る。

いくつかの実施形態では、患者は、免疫療法に対して一次抵抗性を有する。一実施形態では、一次抵抗性は、≧６週間の免疫療法剤の暴露及び進行後６ヶ月未満の進行性疾患又は安定疾患の最良奏効を有するものとして、米国がん免疫療法学会（ＳＩＴＣ）の推奨事項に従って定義される。

いくつかの実施形態では、患者は、免疫療法に対して獲得抵抗性を有する。一実施形態では、獲得抵抗性は、≧６週間の免疫療法剤の暴露及び進行後６ヶ月超の完全奏効、進行性疾患又は安定疾患の最良奏効を有するものとして、ＳＩＴＣの推奨事項に従って定義される。

「免疫療法」は、疾患、例えばがんを治療するために患者自身の免疫系を用いるものである。免疫治療としては、体内の有害種（例えば、がん細胞）を発見して攻撃する際に免疫系が改善されるように、患者の免疫系の自然防御能を刺激すること、並びに、免疫系成分のように作用して、免疫系が身体を防御するための（例えば、がん細胞を発見して攻撃するための）機能を回復又は向上させる薬剤を投与することが挙げられる。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法による治療、サイトカインによる治療、免疫調節薬による治療、がんワクチンによる治療、モノクローナル抗体による治療及び／又は腫瘍溶解性ウイルスによる治療を含み得る。

「チェックポイント阻害剤」としては、免疫チェックポイントを遮断する任意の物質、つまり、刺激されたときに免疫刺激に対する免疫応答を弱めることが可能な免疫系の主要な調節因子が挙げられる。一部のがんは、免疫チェックポイントの標的を刺激することによって攻撃から自身を守ることができるため、阻害性チェックポイントを遮断し、免疫系の機能を回復させることが可能なチェックポイント療法が用いられる。

例示的なチェックポイント阻害剤としては、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ［Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）］、ニボルマブ［Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）］、セミプリマブ［Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標）］、スパルタリズマブ［ＰＤＲ００１］、カムレリズマブ［ＳＨＲ１２１０］、シンチリマブ［ＩＢＩ３０８］、チスレリズマブ［ＢＧＢ－Ａ３１７］、トリパリマブ［ＪＳ ００１］、ＡＭＰ－２２４又はＡＭＰ－５１４）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ［Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）］、アベルマブ［Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）］、デュルバルマブ［Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）］、ＫＮ０３５、ＣＫ－３０１、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０又はＢＭＳ－９８６１８９）、及びＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブ［Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）］、又はトレメリムマブ）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を含み得る。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＣＴＬＡ－４阻害剤から選択される免疫チェックポイント阻害剤による治療を含み得る。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、ＰＤ－１阻害剤である免疫チェックポイント阻害剤による治療を含み得る。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である免疫チェックポイント阻害剤による治療を含み得る。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である免疫チェックポイント阻害剤による治療を含み得る。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、ＣＫ－３０１、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ－９８６１８９、イピリムマブ又はトレメリムマブから選択される免疫チェックポイント阻害剤による治療を含み得る。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ及びイピリムマブから選択される免疫チェックポイント阻害剤による治療を含み得る。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペムブロリズマブ及びニボルマブから選択される免疫チェックポイント阻害剤による治療を含み得る。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法を含み得る。

「キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法」は、患者の血液からいくらかのＴ細胞を取り出し、Ｔ細胞に腫瘍細胞を攻撃する方法を学ばせる特別なウイルスと混合し、次いで患者にこの細胞を戻すことで、がんを見つけ出して攻撃し、死滅させることができるものである。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、サイトカインによる治療を含み得る。

「サイトカイン」は、細胞間のメッセージを伝達し、がんを攻撃するように免疫細胞を刺激する低分子タンパク質である。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫調節薬による治療を含み得る。

「免疫調節薬」は、一般に、特定の種類のがんを治療するために、免疫系の一部を増強させる薬剤である。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、がんワクチンによる治療を含み得る。

「がんワクチン」は、がんに対する免疫応答を開始させるために体内に入れられる物質である。がんワクチンは、予防的に使用することができるか、又は身体の免疫応答を増大させ、より効果的な治療を可能にするために使用することができる。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、モノクローナル抗体による治療を含み得る。

「モノクローナル抗体（ｍＡｂ又はＭｏＡｂ）」は、免疫系タンパク質の人工バージョンである。モノクローナル抗体は、がん細胞の極めて特異的な部分を攻撃するように設計することができる。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、腫瘍溶解性ウイルスによる治療を含み得る。

「腫瘍溶解性ウイルス」治療では、特定の腫瘍細胞を感染させて死滅させるように研究室で改変されているウイルスを使用する。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、１つの免疫療法剤による治療を含み得る。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、２つ以上の免疫療法剤、例えば、ＣＴＬＡ－４抗体を併用したＰＤ－Ｌ１抗体又はＰＤ－１抗体による治療を含み得る。

ＡＴＲ阻害
「ＡＴＲ阻害剤」は、ＡＴＲ酵素の活性をインビトロ又はインビボで減弱させる任意の化合物である。ＡＴＲ阻害剤は、選択的であっても又は非選択的であってもよく、小分子であっても又は生体分子であってもよい。

例示的なＡＴＲ阻害剤としては、ＡＺＤ６７３８、Ｍ６６２０、ＢＡＹ－１８９５３４４、ＥＰＴ－４６４６４、ＶＥ－８２１及びＶＸ－９７０が挙げられる。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８、Ｍ６６２０、ＢＡＹ－１８９５３４４、ＥＰＴ－４６４６４、ＶＥ－８２１及びＶＸ－９７０から選択されてもよい。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であってよい。

いくつかの実施形態では、ＡＺＤ６７３８は、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩であってよい。

用語「薬学的に許容される」は、対象物（例えば、塩、剤形又は賦形剤）が、患者に使用するのに好適であるか、及び／又は臨床的若しくは商業的に優先されることを明示するのに使用される。薬学的に許容される塩の例示的なリストは、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ“，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＦｉＣＡ，２００２又は後続版に見出すことができる。

いくつかの実施形態では、ＡＺＤ６７３８は、塩遊離形態（例えば、中性若しくは双性イオン形態、又は、例えば、遊離塩基若しくは遊離酸形態）の化合物（Ｉ）であってよい。

いくつかの実施形態では、ＡＺＤ６７３８は、化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩であってよい。

化合物（Ｉ）の好適な薬学的に許容される塩は、例えば酸付加塩である。化合物（Ｉ）の酸付加塩は、化合物を当業者に公知の条件下で好適な無機酸又は有機酸と接触させることによって形成してもよい。

酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸から選択される無機酸を用いて形成してもよい。酸付加塩はまた、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及びメタンスルホン酸から選択される有機酸を用いて形成してもよい。

化合物（Ｉ）の更なる好適な薬学的に許容される塩は、例えば、化合物（Ｉ）をヒト又は動物の体に投与した後に、前記ヒト又は動物の体内で形成される塩である。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８であってよく、２８日サイクルの１～２１日目に投与される。

「２８日サイクル」は、所与の患者のために連続的に反復され得る、又は個々のサイクル間における（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、３０又は６０日間の）治療と治療の隔たりを伴って反復され得る単一の治療期間である。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８であってよく、２８日サイクルの１～１４日目に投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８であってよく、２８日サイクルの１～７日目に投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８であってよく、２８日サイクル内で２週間の投薬／２週間の休薬（１４日間の投薬／１４日間の休薬）スケジュールに従って投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８であってよく、２８日サイクル内で７日間連続して投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８であってよく、２８日サイクル内で１４日間連続して投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８であってよく、３０ｍｇ～５００ｍｇの１日総用量で投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８であってよく、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇ、３２０ｍｇ又は４８０ｍｇの１日総用量で投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８であってよく、４８０ｍｇの１日総用量で投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８であってよく、２４０ｍｇの用量で１日２回投与される（即ち、４８０ｍｇの１日総用量で、それぞれ１日総用量の５０％からなる２つに分割した部分で投与される）。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８であってよく、２８日サイクルの１～２１日目に２４０ｍｇの用量で１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８であってよく、２８日サイクル内で７日間連続して２４０ｍｇの用量で１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８であってよく、２８日サイクルの１～７日目に２４０ｍｇの用量で１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８であってよく、２８日サイクル内の２週間の投薬／２週間の休薬スケジュールで１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８であってよく、２８日サイクル内で１４日間連続して２４０ｍｇの用量で１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８であってよく、２８日サイクルの１～１４日目に２４０ｍｇの用量で１日２回投与される。

がん
「がん」は、本明細書において腫瘍及び病変との同意語として使用される。がんは、原発性がんだけでなく、二次がん及び転移も含み得る。腫瘍は、検出可能なものであっても、又は検出不能なものであってもよく、例えば微小転移であってもよい。

「がんの治療」、「がんを治療すること」及び類似の用語は、既存のがんを治療すること、及び／又はがんを防止することを包含する。いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上の症状が発症した後に実施してもよい。他の実施形態では、治療は、症状がない場合に実施してもよい。例えば、感受性の個体の治療は、（例えば、病歴によるか、及び／又は遺伝的若しくは他の感受性因子を考慮して）症状が発症する前に開始してもよい。治療はまた、例えば、症状の再発を提示するか又は遅らせるために、症状が回復した後に継続してもよい。

いくつかの実施形態では、がんの治療又はがんを治療することは、がんを治療することと、がんを予防することとを意味し得る。

いくつかの実施形態では、がんの治療又はがんを治療することは、がんを治療することを意味し得る。

いくつかの実施形態では、がんの治療又はがんを治療することは、がんを予防することを意味し得る。

いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、胃がん、肉腫、大腸がん、神経内分泌がん、肝細胞がん、非小細胞肺がん、及び扁平上皮頭頸部がんから選択され得る。

いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、胃がん、肉腫、大腸がん、神経内分泌がん及び肝細胞がんから選択され得る。

いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、胃がん、非小細胞肺がん及び扁平上皮頭頸部がんから選択され得る。

いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫及び胃がんから選択され得る。

いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫であり得る。粘膜黒色腫及び末端黒色腫は、特に治療するのが困難な黒色腫の組織学的サブタイプとして知られている。しかしながら、本明細書に記載される治療によって治療された患者において、これらのサブタイプにおける奏効が観察された。

いくつかの実施形態では、がんは、皮膚黒色腫であり得る。

いくつかの実施形態では、がんは、皮膚肛門黒色腫であり得る。

いくつかの実施形態では、がんは、末端黒色腫であり得る。

いくつかの実施形態では、がんは、粘膜黒色腫であり得る。

いくつかの実施形態では、がんは、初期段階のがん、活動的に進行中のがん、進行（例えば、局所進行）がん、湿潤がん、転移がん及び／又は薬剤耐性がんであり得る。

いくつかの実施形態では、がんは、局所進行がんであり得る。

いくつかの実施形態では、がんは、進行がん及び／又は転移がんであり得る。

いくつかの実施形態では、がんは、局所進行がん及び／又は転移がんであり得る。

いくつかの実施形態では、がんは、転移がんであり得る。

いくつかの実施形態では、がんは、転移性黒色腫であり得る。

いくつかの実施形態では、がんは、湿潤がんであり得る。

いくつかの実施形態では、がんは、ステージＩＶの黒色腫であり得る。

いくつかの実施形態では、がんは、ステージＩＩＩの切除不能黒色腫であり得る。

患者の選定
いくつかの実施形態では、がんは、ＡＴＭを欠損していてもよい。

がんが「ＡＴＭを欠損」している場合、がん細胞は、同一の種類の通常の非がん性細胞よりもＡＴＭタンパク質を少なく発現する。例えば、ＩＨＣタンパク質染色によって分析したときに、同一の種類の正常細胞によって典型的に発現される総ＡＴＭタンパク質のＩＨＣタンパク質染色によって分析したときに、がん細胞が、同一の種類の正常細胞によって発現される総ＡＴＭタンパク質の≦５％、≦１０％、≦２０％、≦３０％、≦４０％、≦５０％、≦６０％、≦７０％、≦８０％、≦９０％又は≦１００％を発現し得る。ＡＴＭ欠損がん細胞はまた、ＡＴＭ遺伝子に両アレルの有害突然変異を含み得る。

いくつかの実施形態では、がんは、ＡＲＩＤ１Ａを欠損していてもよい。

がんが「ＡＲＩＤ１Ａを欠損」している場合、がん細胞は、同一の種類の通常の非がん性細胞よりもＡＲＩＤ１Ａタンパク質を少なく発現する。例えば、ＩＨＣタンパク質染色によって分析したときに、がん細胞が、同一の種類の正常細胞によって典型的に発現される総ＡＲＩＤ１Ａタンパク質の≦５％、≦１０％、≦２０％、≦３０％、≦４０％、≦５０％、≦６０％、≦７０％、≦８０％、≦９０％又は≦１００％を発現し得る。ＡＲＩＤ１Ａ欠損がん細胞はまた、ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子に変異（例えば、ナンセンス変異などの機能変異の喪失）を含み得る。

いくつかの実施形態では、がんは、ＡＴＭ欠損黒色腫であってよい。

いくつかの実施形態では、がんは、ＡＲＩＤ１Ａ欠損黒色腫であってよい。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、二次療法として、即ち、患者が免疫療法に無効であった後に患者に投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、三次療法として患者に投与される。ＡＴＲ阻害剤を三次療法として受ける患者は、免疫療法による治療の前に、ダブラフェニブ及びトラメチニブなどのＢＲＡＦ及びＭＥＫ阻害剤による治療を受けていてもよい。

臨床的特性
一実施形態では、がんの治療における使用のためのＡＴＲ阻害剤が提供され、これまでに免疫療法を受けたことのある患者にＡＴＲ阻害剤が投与され、ＡＴＲ阻害剤による治療によって、１０％～５０％、１０％～４０％、１０％～３５％、２０％～３５％、２５％～４０％、３０％～３５％、１０％超、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超又は７０％超の奏効率が達成される。

「奏効率」は、ベースライン時点で測定可能な疾患を有し、少なくとも１つの奏効を達成した患者の割合である。

「ＲＥＣＩＳＴ基準」（例えば、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準）は、以下のサイト、ｈｔｔｐｓ：／／ｒｅｃｉｓｔ．ｅｏｒｔｃ．ｏｒｇ／において詳述されており、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１６，６２，Ｐａｇｅｓ １３２－１３７に記載されている。

一実施形態では、がんの治療における使用のためのＡＴＲ阻害剤が提供され、これまでに免疫療法を受けたことのある患者にＡＴＲ阻害剤が投与され、ＡＴＲ阻害剤による治療によって、２５％～１００％、２５％～９０％、４０％～８０％、又は５０％～７０％の臨床的有用率が達成される。

「臨床的有用率」は、最初のスキャンで最良奏効が安定疾患であった、即ち、最初のスキャンで疾患進行のなかった患者の割合を加算した奏効率である（完全奏効＋部分奏効＋安定疾患）。

一実施形態では、がんの治療における使用のためのＡＴＲ阻害剤が提供され、これまでに免疫療法を受けたことのある患者にＡＴＲ阻害剤が投与され、ＡＴＲ阻害剤による治療によって、６ヶ月超、７ヶ月超、８ヶ月超、好ましくは９ヶ月超の無増悪生存期間が達成される。一実施形態では、ＡＴＲ阻害剤による治療によって、３～２４ヶ月の無増悪生存期間が達成される。

「無増悪生存期間」又は「ＰＦＳ」は、疾患が悪化せずに患者が生存している、治療中及び治療後の時間の長さである。ＰＦＳは、カプランマイヤー法を用いて測定され得る。

一実施形態では、がんの治療における使用のためのＡＴＲ阻害剤が提供され、これまでに免疫療法を受けたことのある患者にＡＴＲ阻害剤が投与され、ＡＴＲ阻害剤による治療によって、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、好ましくは少なくとも５ヶ月の奏効期間が達成される。一実施形態では、ＡＴＲ阻害剤による治療によって、２～６ヶ月の奏効期間が達成される。

「奏効期間」又は「ＤｏＲ」は、がんが増殖又は蔓延せずに腫瘍が治療に奏効し続けている時間の長さである。

「全生存期間」又は「ＯＳ」は、患者がまだ生存している、治療を開始してからの時間の長さである。

一実施形態では、がんの治療における使用のためのＡＴＲ阻害剤が提供され、これまでに免疫療法を受けたことのある患者にＡＴＲ阻害剤が投与され、ＡＴＲ阻害剤による治療は、がん患者にいかなる重篤な副作用も引き起こさない。

いくつかの実施形態では、重篤な副作用は、グレード４又は５の有害事象として定義され得る。

「グレード４又は５の有害事象」は、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）に従って分類することができる。

併用治療
一実施形態では、がんの治療における使用のためのＡＴＲ阻害剤が提供され、これまでに免疫療法を受けたことのある患者にタキサンと併用してＡＴＲ阻害剤が投与される。

用語「併用」が使用される場合、同時投与、個別投与又は連続投与を指すことが理解されよう。

いくつかの実施形態では、併用は、同時に、個別に及び／又は連続的に投与され得る。

いくつかの実施形態では、併用は、同時に投与され得る。

いくつかの実施形態では、併用は、個別に投与され得る。

いくつかの実施形態では、併用は、連続的に投与され得る。

併用の投与が連続的又は個別である場合、第２の成分の投与を遅らせることで、併用による有益な効果が損なわれるようなものであるべきではない。

「タキサン」は、タキサジエンのコアを有するジテルペン化合物である。タキサンは、天然物として単離することができるか、又は合成若しくは半合成によって作製することができる。

いくつかの実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、タキソール（クレモフォール ＥＬ－パクリタキセル）、アブラキサン（ｎａｂ－パクリタキセル）及びカバジタキセルから選択され得る。

いくつかの実施形態では、タキサンは、パクリタキセルであり得る。

いくつかの実施形態では、タキサンはパクリタキセルであってよく、２８日サイクルの１、８及び１５日目に投与される。

いくつかの実施形態では、タキサンはパクリタキセルであってよく、２８日サイクルの１、８及び１５日目に１日１回投与される。

いくつかの実施形態では、タキサンはパクリタキセルであってよく、８０ｍｇ／ｍ^２の量で投与される。

いくつかの実施形態では、タキサンはパクリタキセルであってよく、２８日サイクルの１、８及び１５日目に８０ｍｇ／ｍ^２の量で投与される。

いくつかの実施形態では、タキサンはパクリタキセルであってよく、２８日サイクルの１、８及び１５日目に８０ｍｇ／ｍ^２の量で１日１回投与される。

キット
一実施形態では、ＡＴＲ阻害剤及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物と、がんの治療において医薬組成物を使用するための指示書とを含むキットが提供され、これまでに免疫療法を受けたことのある患者にＡＴＲ阻害剤が投与される。

具体的な実施形態
一実施形態では、がんの治療における使用のためのＡＴＲ阻害剤が提供され、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８であり、免疫チェックポイント阻害剤による療法をこれまでに受けたことのある患者にタキサンと併用して投与される。

一実施形態では、黒色腫、胃がん、肉腫、大腸がん、神経内分泌がん、肝細胞がん、非小細胞肺がん及び扁平上皮頭頸部がんから選択されるがんの治療における使用のためのＡＴＲ阻害剤が提供され、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８であり、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、ＣＫ－３０１、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ－９８６１８９、イピリムマブ又はトレメリムマブから選択される免疫チェックポイント阻害剤による療法をこれまでに受けたことのある患者にパクリタキセルと併用して投与される。

一実施形態では、黒色腫の治療における使用のためのＡＴＲ阻害剤が提供され、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８であり、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、ＣＫ－３０１、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ－９８６１８９、イピリムマブ又はトレメリムマブから選択される免疫チェックポイント阻害剤による療法をこれまでに受けたことのある患者にパクリタキセルと併用して投与される。

一実施形態では、黒色腫の治療における使用のためのＡＴＲ阻害剤が提供され、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８であり、ペムブロリズマブ及びニボルマブから選択される免疫チェックポイント阻害剤による療法をこれまでに受けたことのある患者にパクリタキセルと併用して投与される。

略語
ＡＥ－有害事象
ＡＧＣ－進行胃がん
ＡＴＭ－血管拡張性失調症変異
ＡＴＲ－血管拡張性失調症及びＲａｄ３関連タンパク質
ＣＲＦ－症例報告書（電子／紙）
ＣＳＡ－臨床試験同意書
ＣＳＲ－臨床試験報告書
ＣＴＣＡＥ－有害事象共通用語規準
ＣｔＤＮＡ－循環腫瘍ＤＮＡ
ＤＡＥ－有害事象による試験薬の中断
ＤＮＡ－デオキシリボ核酸
ＥＣ－倫理委員会、施設内審査委員会（ＩＲＢ）及び独立倫理委員会（ＩＥＣ）と同義
ＥＣＧ－心電図
ＧＣＰ－優良臨床試験基準
ＩＣＨ－医薬品規制調和国際会議
ＩＰ－試験薬
ＬＳＬＶ－最後の被験者の最終来院
ＯＡＥ－他の重大な有害事象
ＰＩ－首席臨床試験医師
ＳＡＥ－重篤な有害事象

臨床試験プロトコル
序論：ＡＺＤ６７８３の有効性及び用量を決定するため、標準的な化学療法が無効であった転移がん患者におけるパクリタキセルを併用したＡＺＤ６７３８の単施設非盲検第Ｉ相試験を、以下の基本的なプロトコルに従って実施した。

主要目的及び評価項目：

副次的目的及び評価項目：

第三の目的及び評価項目：

全体的な試験デザイン：試験は２つのパートから構成され、それぞれでパクリタキセルを併用して与えられた場合のＡＺＤ６７３８の安全性及び忍容性を評価した。ＡＺＤ６７３８の経口製剤を使用した。第１のパート（パートＡ）では、パクリタキセルを併用した；開始用量の４０ｍｇのＡＺＤ６７３８ ＯＤを、進行した固形悪性腫瘍患者において用量制限毒性で定義される最大耐量に達するまで漸増した。連続生検を実施して、明らかになったＰＫとＰＤ間の関係に基づいて選択した用量でのＡＺＤ６７３８の生物活性を更に調査した。第２のパート（パートＢ）は、Ｄ１においてサイクル０のＡＺＤ６７３８（ＡＺＤ６７３８の７日間の休薬）、Ｄ８～Ｄ２１の単剤療法（パクリタキセルを併用する前）、その後サイクル１から毎週のパクリタキセルによる併用療法を伴う、並行ＰＫ拡大コホートであった。ＰＫデータが明らかになったときに調整することができるように、これらのコホートの数及び用量を柔軟に変化させた。第１のパートが主要な臨床試験であった。ＡＺＤ６７３８を用いた進行中の他の試験から生じたデータに応じて、患者の最少又は最大人数の募集を変更した。各コホートで独立して用量漸増を実施したが、しかしながら、コホートの数及び用量は、ＰＫデータが明らかになったときに変更するように適用させた。

パートＡ：難治性がん患者に固定用量のパクリタキセルを併用して与えた場合のＡＺＤ６７３８の最大耐量（ＭＴＤ）を決定するために、第１相試験を実施した。本パートＡでは、ローリング６デザインを使用した。治療スケジュールは以下の通りであった。開始レジメン（４週間毎）：４０ｍｇ ＯＤの用量のＡＺＤ６７３８、３週間の投薬／１週間の休薬；１、８、１５日目に８０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル。本パートは、標準的な用量のパクリタキセルを併用した；開始用量の４０ｍｇのＡＺＤ６７３８ ＯＤを、転移性固形がん患者において最大耐量に達するまで漸増した。各サイクルは４週間で構成された。サイクル２の１日目において、試験薬が投与される時間までに収集された安全性及び忍容性データを評価した時点で、用量漸増の判断を行った。このＤＬＴ評価期間は、そのような試験において用量漸増の中止につながる主な毒性（血液、胃腸、肝臓酵素）が、この期間の範囲内に存在することが見込まれるために選択されている。ＡＺＤ６７３８の用量及び／又はスケジュールは、ＳＲＣによって規定されるものであった。少なくとも３名～最大６名の患者（「ローリング６デザイン」）のコホートサイズは、安全性データの収集が損なわれることなく、ＤＬＴ評価期間中に評価不能となった患者を後に入れ替える必要性を低減することによって、推定された治療量に近いコホートへの患者の募集率を向上させるために採用されている。患者の総人数は、必要とされる用量調節の回数に応じて決められた。これらの患者は、関連する薬力学的バイオマーカーについて腫瘍を評価し、且つこれらの用量における忍容性、安全性及び薬物動態活性を更に調査するために、任意の対応する生検を有していた。最大で１０名の患者のコホートサイズ（最少で２名の患者）が採用された。この対応する生検を、ベースライン、Ｄ７、及び（任意で本試験のための）疾患の進行後の試料として定義した。

パートＢ：薬物動態を評価するために、並行ＰＫ拡大パートＢを行った。パートＢのサイクル１（４週間）を開始する前に、単回用量のＡＺＤ６７３８について、４週間のサイクル０で薬物動態評価を実施した。パートＢは、標準的な用量のパクリタキセルを併用した；開始用量の４０ｍｇのＡＺＤ６７３８ ＯＤを、パートＡによる最大耐量が得られるまで漸増した。治療スケジュールは以下の通りであった。開始レジメン（４週間毎）：４０ｍｇ ＯＤの用量のＡＺＤ６７３８、３週間の投薬／１週間の休薬；１、８、１５日目に８０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル。

組み入れ基準：以下の組み入れ基準の全てがあてはまり、且つ除外基準のいずれもあてはまらない場合に限り、患者は試験に組み入れられるのに適格であった。
１．任意の試験に特有の手順に先立ち、十分なインフォームドコンセントが提供されていること。
２．年齢が少なくとも１９歳であること。
３．標準治療の化学療法が無効であった難治性がん患者。
４．腫瘍試料（切除又は生検のいずれかによる）が提供されていること。この基準は、本試験では任意であった（即ち、利用可能な生検試料がない場合に除外基準としなかった）。
５．患者は、試験期間の間に、治療並びに予定された来院及び検査を受けることを含むプロトコルに従う意思があり、またそれが可能であった。特に、患者は、全ての用量で、服用の少なくとも２時間前から投与後の少なくとも１時間までは、絶食していなければならない（飲水のみ）。臨床的有用性が得られることが知られている既存の療法に対して難治性又は不耐性であった、転移性疾患又は局所領域の再発性疾患があること。
６．ＥＣＯＧの一般状態が０～１であること。
７．患者は、平均余命が提示された初回投与日から≧３ヶ月でなければならない。
８．ベースライン及び追跡調査来院時に、画像診断で正確に評価することができる少なくとも１つの測定可能な病変があること。
９．治療前に確認された、試験治療の２８日以内の尿又は血清妊娠検査が陰性であること。妊娠可能な患者は、適切な避妊手段（２つの形式の信頼性の極めて高い方法）を用いなければならず、授乳してはならず、投与を開始する前に妊娠検査が陰性でなければならないか、又は、患者は、スクリーニング時に以下の基準の１つに該当することによる妊娠の可能性がないという証拠がなければならない：
（ａ）閉経後であること－年齢が５０歳を超えていること、及び外因性ホルモン治療を全て中止した後に、少なくとも１２ヶ月間無月経であることとして定義される。
（ｂ）子宮摘出術、両側卵巣摘出術、又は両側卵管切除術（但し卵管結紮ではない）による不可逆的な不妊手術の記録があること。
（ｃ）１２ヶ月間無月経であり、閉経後の血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び血漿エストラジオール濃度が施設の範囲であること。
１０．男性患者は、性的パートナーが妊娠可能でなかった場合、試験期間の間及び試験薬の最終投与後の１週間、バリア避妊法を使用する意思がなければならない。

除外基準：患者は、以下の除外基準のいずれかに該当した場合、試験に参加しなかった：
１．がんの治療のための、４種類以上の化学療法レジメンによる前治療（アジュバント化学療法を除く）。
２．ＡＴＲ阻害剤（小分子）による任意の前治療。
３．パクリタキセルによる任意の前治療（医師の判断で、腫瘍がタキサンに完全に難治性でなかった場合はドセタキセルが許容された）。
４．二次原発がん患者であり、以下を除く：適切に治療された非黒色腫皮膚がん、根治治療を受けた子宮頸部の上皮内がん、又は≦５年間の疾患のエビデンスのない、根治治療を受けた他の固形腫瘍。
５．経口投与された薬物を嚥下することができない患者。
６．組み入れの直近で１４日間の間（又は、使用した薬剤の規定された特性に応じて更に長い期間）の任意の試験薬による治療。
７．試験治療の前の最終投与から３週間以内（又は、使用した薬剤の規定された特性に応じて更に長い期間）の任意の全身化学療法、放射線療法（対症療法的理由を除く）を受けた患者。患者は、骨移転のための一定用量のビスホスホネート又はデヌソマブ（ｄｅｎｕｓｏｍａｂ）を、治療の少なくとも４週間前に開始した場合、試験前及び試験中に受けてもよい。
８．ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビル、インジナビル、サキナビル、テリスロマイシン、クラリスロマイシン及びネルフィナビルなどの、公知の強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤の併用。ＣＹＰ３Ａ４又はＰｇｐ活性を大幅に調節する併用薬、ハーブ系サプリメント及び／又は食品を受けているか、又は受けたことがある（休薬期間は２週間であるが、セントジョーンズワートの場合は３週間）。これらには、一般的なアゾール系抗真菌薬及びマクロライド系抗生物質が含まれることに留意されたい。
９．脱毛症を除く、これまでに受けたがん療法によって引き起こされた任意の進行中の毒性（＞ＣＴＣＡＥグレード１）。
１０．組み入れ前の４週間以内の腸閉塞又はＣＴＣＡＥグレード３又はグレード４の上部消化管出血。
１１．２４時間以内の２つ以上の時点における測定可能なＱＴｃＦが＞４７０ミリ秒である安静時のＥＣＧ、又はＱＴ延長症候群の家族歴。
１２．以下の心臓障害を有する患者：治療開始前の６ヶ月以内における、コントロール不良な高血圧症又は低血圧症（ＢＰ≧１５０／９５ｍｍＨｇ（内科的療法に関わらない）、ＢＰ＜１００／６０ｍｍＨｇ又は起立性低血圧はＢＰ＞２０ｍｍＨｇに該当する）、心エコーによって測定された＜５５％の左室駆出分画、安静時のＥＣＧの心拍数が＞１００ｂｐｍの心房細動、症候性心不全（ＮＹＨＡグレードＩＩ～ＩＶ）、以前に心筋症であったか、又は現在心筋症である患者、重篤な心臓弁膜症、コントロール不良な狭心症（内科的療法に関わらないカナダ心臓血管学会のグレードＩＩ～ＩＶ）、急性冠症候群。
１３．授乳中又は妊娠中であった女性患者。
１４．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）であることが分かっている任意の患者を含む、重度又はコントロール不良な全身性疾患、活動性感染症、活動性の出血性素因又は腎移植のあらゆるエビデンス。
１５．血管拡張性失調症と診断されている。
１６．以下の検査室値のいずれかで示される、不十分な骨髄機能、及び低下した肝臓機能又は腎機能：
（ａ）ヘモグロビン＜９．０ｇ／ｄＬ（輸血が許容される）
（ｂ）好中球絶対数（ＡＮＣ）＜１．５×１０ ９／Ｌ
（ｃ）白血球（ＷＢＣ）≦３×１０ ９／Ｌ
（ｄ）血小板数＜１００×１０ ９／Ｌ（輸血が許容される）
（ｅ）アルブミン＜３３ｇ／Ｌ
（ｆ）総ビリルビン＜１．５×施設正常値上限（ＵＬＮ）
（ｇ）肝臓転移が存在しなければＡＳＴ（ＳＧＯＴ）／ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）＞２．５×施設正常値上限、存在する場合は＞５×ＵＬＮである必要がある
（ｈ）血清クレアチニン＞１．５×施設ＵＬＮ
（ｉ）調査施設で標準的な手法を使用して評価した場合の糸球体濾過率（ＧＦＲ）＜４５ｍＬ／分（即ち、コッククロフト・ゴールト式、ＭＤＲＤ式若しくはＣＫＤ－ＥＰＩ式、ＥＤＴＡクリアランス又は２４時間の採尿）
（ｊ）血尿：顕微鏡検査又は尿試験紙で＋＋＋
（ｋ）ＩＮＲ≧１．５又は肝臓における合成機能の低下についての他のエビデンス

加えて、以下を任意の探索的宿主遺伝子研究から除外するための基準とみなした：
１７．同種骨髄移植をこれまでに受けている
１８．遺伝子試料を採取した日の１２０日以内に、白血球が除去されていない全血輸血を受けている。

試験治療：ＡＺＤ６７３８を、パクリタキセルを併用して経口錠剤により投与した。患者は、全ての用量で、服用の少なくとも２時間前から投与後の少なくとも１時間までは絶食していなければならない（飲水のみ）。ＡＺＤ６７３８は、個別の錠剤のボトルとしてＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｒ＆Ｄにより供給されたものであった。併用薬剤は、現地調達（直接供給又は払い戻しによる現地供給のいずれか）により供給されたものであった。ラベルは、優良医薬品製造基準及び現地規制ガイドラインに従って、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｒ＆Ｄによって作製された。全ての試験薬は、適切な保存条件下で安全な場所で保管した。ＡＺＤ６７３８及び併用薬剤のボトル上の製品ラベルには、適切な保存法が明記されていた。

ＡＺＤ６７３８の開始用量／スケジュールは、４週間（２８日間）のサイクルにおいて、４０ｍｇ ＯＤを毎日２１日間、その後７日の休薬であった。試験をパートＡ（パクリタキセルを併用）で開始し、開始用量が１日１回の４０ｍｇである選択されたＡＺＤ６７３８を使用した。患者は、全ての用量で、服用の少なくとも２時間前から投与後の少なくとも１時間までは絶食していなければならない（飲水のみ）。最初のサイクルの前に、患者は、ＰＫを評価するため、投与の初日（サイクル０の１日目）に単回用量を受け、次いで試験薬を６日間受けなかった。次いで、パクリタキセルをサイクル１の１日目、８日目、１５日目に投与し、各２８日サイクルの１日目～２１日目に１日１回のＡＺＤ６７３８の投与を再開した。更なるパートの開始用量／スケジュールを、明らかになった安全性及び忍容性データを基準として決定した。

後続のコホートの１日用量、投薬回数及び投与スケジュールを、安全性、忍容性、薬物動態及び明らかになった非臨床データに対応させて増加又は減少させた。用量漸増及び用量漸減は、以下の論理による下記のスキームに従った：
（ａ）３名の評価可能患者のコホートで用量制限毒性（ＤＬＴ）が観察されない場合、用量漸増を行ってもよい。最少で３名の評価可能患者のデータを精査した後に、用量の増加が許可される。
（ｂ）３名以上の評価可能患者の群において１名の患者がＤＬＴを示す場合は、６名の評価可能患者を含むようにコホートを拡大する。完全な６名の評価可能患者のコホート内で１つのＤＬＴしか観察されない場合は、用量漸増を行ってもよい。
（ｃ）最大で６名の評価可能患者の群において２名以上の患者がＤＬＴを示す場合、組み入れられた患者の人数に関係なく、用量は忍容性が良好でないとみなされ、コホートの募集及び用量漸増を停止する。ＭＴＤをより明確にするために、より低い中間用量（漸減）が考慮され得る。

あるコホートの最後の評価可能患者における投与の完了と、後続のコホートにおける投与の開始との間で必要とされる、最低限の期間が存在しなかった。患者内の用量漸増はなかった。試験の用量漸増期の間の各用量レベルの後に、治験責任医師がＡＺＤ６７３８の安全性及び忍容性並びに薬物動態を評価し、次の用量及び／又はスケジュールを決定した。

明らかになったデータに基づき、次のコホートを変更するためにＳＲＣによって行われた任意の決断は、以下の通りであった：
（ａ）明らかになった忍容性データに対応して、所与のサイクルにわたってＡＺＤ６７３８^＊の暴露を増大、維持、若しくは減少させるように、ＡＺＤ６７３８の用量、１日の投薬回数若しくはスケジュールを修正する：
（ｂ）治験責任医師によって用量が忍容性良好であるとみなされる場合は、ＡＺＤ６７３８の用量を漸増する；又は
（ｃ）治験責任医師によって用量が忍容性不良であるとみなされる場合は、特定のスケジュールにおいて、これまでのより低い用量レベルに（最大で６名の評価可能患者まで）、若しくは中間のより低い用量レベルのいずれかにＡＺＤ６７３８の用量を漸減する（２０ｍｇ超の用量の場合）；又は
（ｄ）治験責任医師によって現行のスケジュールが忍容性不良であるとみなされる場合は、ＡＺＤ６７３８、その後のパクリタキセルの投与による治療の休薬期間に更なる日数を追加し、ＡＺＤ６７３８による治療日数の減少を対応させる；又は
（ｅ）明らかになったデータに基づき、パクリタキセルの最初のサイクルの前にＡＺＤ６７３８による治療の休薬期間を増加させる；
（ｆ）明らかになったデータに応じて、ＡＺＤ６７３８の１日の投薬回数を増加させる；又は
（ｇ）明らかになったデータに応じて、ＡＺＤ６７３８の１日の投薬回数を減少させる。

連続するコホート間で、以下のパラメータのうちの２つのみを変化させてもよい。
（ｈ）ＡＺＤ６７３８の用量。
（ｉ）ＡＺＤ６７３８の１日の投薬回数。
（ｊ）ＡＺＤ６７３８のスケジュール。
しかしながら、以前の最大耐容総サイクル用量と比較して、全サイクル用量又は予想されるＣｍａｘの２倍以下の増加とすべきである。パクリタキセルのスケジュール及び用量は固定されていた。

用量制限毒性（ＤＬＴ）：最大で６名の評価可能患者のうち２名以上がある用量レベルでＤＬＴを示した場合、用量は忍容性不良であるとみなし、用量漸増を停止した。忍容性不良の用量が定義された時点で、忍容性不良の用量に満たないこれまでの用量レベルでＭＴＤを確認すべきであるか、又は忍容性不良の用量から最後に忍容性良好であった用量の間の用量を調査すべきである。ＭＴＤを決定するのに６名の評価可能患者が必要であった。

ＤＬＴを、サイクル０（単剤療法）及びサイクル１（併用）の期間中（即ち、サイクル０の１日目における投薬からサイクル１における投薬の最終日まで）のあらゆる毒性として定義し、以下が含まれた：
（ａ）以下の通りの血液毒性：
－ 連続して４日以上継続する、グレード４の好中球減少症（ＡＮＣ＜５００細胞／ｍｍ３）
－ ≧３８．５℃の発熱又は全身性感染症を伴う、任意の期間のグレード３の好中球減少症（ＡＮＣ≧５００～＜１０００細胞／ｍｍ３）。
－ 出血を伴う、グレード３の血小板減少症（２５，０００～＜５０，０００／ｍｍ３）。
－ ≧ＣＴＣＡＥｖ４グレード４の、任意の他の確認された血液毒性（臨床徴候、症状又は他の異常検査、即ち、疑わしい偽性値がない場合における単独の異常を確認するために反復が必要とされる場合がある）。
（ｂ）以下を含む、≧ＣＴＣＡＥｖ４グレード３の非血液毒性：
－ 検査所見の異常（臨床徴候、症状又は他の異常検査、即ち、疑わしい偽性値がない場合における単独の異常を確認するために反復が必要とされる場合がある）。
－ ＱＴｃ延長（＞５００ミリ秒）。
（ｃ）ベースライン時の毒性を超過し、臨床的に重大及び／又は容認できず、支持療法に奏効しなかった任意の他の毒性。
（ｄ）ＳＲＣによってＤＬＴであると判断される、大幅な用量減量又は省略を含むあらゆる事象。
（ｅ）以下を除外したＤＬＴ：
－ あらゆるグレードの脱毛症。
－ 不十分な治療を受けたグレード３の悪心及び／又は嘔吐、並びにグレード３の下痢（任意のそのような患者は、最適な制吐及び／又は止瀉予防及び／又は治療を受けている必要がある）。
－ ＡＺＤ６７３８／カルボプラチン併用に明らかに関連しない、例えば、試験下で疾患又は疾患関連プロセスに単独で関連するあらゆる毒性。

有効性評価：本試験では、転移性固形がん患者にパクリタキセルを併用して与えた場合のＡＺＤ６７３８の有効性を評価した。ＲＥＣＩＳＴ１．１基準を用いて、ＰＦＳ及びＯＲＲを決定することによって治療に対する患者の奏効を評価した。ＲＥＣＩＳＴ１．１ガイドラインは、測定可能、測定不能の標的病変及び非標的病変、並びに客観的な腫瘍奏効基準（完全奏効、部分奏効、安定疾患又は疾患の進行）のためのものである。ベースライン時に使用された腫瘍負荷を評価する方法である、胸、腹部及び骨盤のＣＴ又はＭＲＩスキャンを、それぞれの後続の追跡調査を評価するときに使用することとした。ベースライン評価後に、全ての患者の有効性を、客観的な腫瘍評価によって初回投与の日付と比較して８週間毎に４０週目まで評価することとし、その時点でＲＥＣＩＳＴ１．１で定義されるような客観的な疾患進行となるまで１２週間毎に評価を実施することとした。

進行する前に患者が治療を中断した（及び／又は後続のがん療法を受けた）場合は、ＲＥＣＩＳＴ１．１で定義されるような客観的な疾患進行となるまで患者を引き続き追跡することとした。

客観的な腫瘍奏効評価の分類は、以下の奏効のＲＥＣＩＳＴ１．１基準に基づくものであった：ＣＲ（完全奏効）、ＰＲ（部分奏効）、ＳＤ（安定疾患）及びＰＤ（疾患の進行）。標的病変（ＴＬ）の進行は、腫瘍負荷が最小（即ち、試験においてこれまでに記録された最も小さい径和）であった時点と比較して算出した。進行がない場合、腫瘍奏効（ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ）を、治療開始前に得られたベースラインの腫瘍測定値と比較して算出した。

ベースライン時にのみ測定不能な疾患を有する任意の患者の場合、客観的な腫瘍奏効評価の分類は、以下の奏効のＲＥＣＩＳＴ１．１基準に基づくものであった：ＣＲ、ＰＤ、及び非ＣＲ／非ＰＤ。特にＮＴＬ（非標的病変）に対する奏効又は新病変の出現によって、進行が起こったかどうかを治験責任医師が疑わしく思う場合、次に予定されている評価まで治療を続けることが望ましく、又は臨床的に必要であれば、すぐに患者の状態を再評価すべきである。反復スキャンによって進行が確認された場合は、最初のスキャンの日付を進行の日付として公表することとした。

新たな疾患が疑われた任意の他の部位も適切に画像化することとした。予定外の評価が実施された場合、且つ患者が進行していなかった場合、患者の予定された来院時に、あらゆる努力をして後続の評価を実施することとした。非標的疾患を基準にして「明らかな進行」を達成するためには、標的疾患にＳＤ又はＰＲが存在したとしても、療法を中断するに値するほど十分に全体的な腫瘍負荷が増加するような、非標的疾患に全体レベルの実質的な悪化が存在していなければならなかった。１つ以上の非標的病変のサイズの控えめな「増加」は通常、明確な進行状態の性質として十分なものではない。

進行後、試験スケジュール（表１を参照されたい）に概説されるように、患者を生存週で引き続き追跡調査することとした。可能な限り詳細に評価スケジュールを追跡することが重要であった。

安全性及び臨床評価：ＡＺＤ６７８３の安全性及び忍容性は、本試験の主要目的であった。関連する評価項目は、ＤＬＴ、ＡＥ／ＳＡＥ、生命徴候、臨床化学検査／血液学的検査、及びＥＣＧであった。検査機関の安全性評価には、以下のものが含まれた。

完全な血液学的評価：
（ａ）ヘモグロビン。
（ｂ）赤血球（ＲＢＣ）。
（ｃ）血小板。
（ｄ）平均赤血球容積（ＭＣＶ）。
（ｅ）平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）。
（ｆ）平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）。
（ｇ）ＷＢＣ。
（ｈ）絶対白血球分画数（好中球、リンパ球、単球、好酸球及び好塩基球）並びに絶対好中球数又は分葉核好中球数であり、桿状核球は、各来院時及び臨床的に必要である場合に実施することとした。絶対分画数が入手可能でない場合は、分画率を提供することとした。
（ｉ）凝固：
－ ベースライン時、及び臨床的に必要であれば、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を実施することとした。
－ 患者がワルファリンを受けていない場合に限り、ベースライン時、及び臨床的に必要であれば、国際標準化比（ＩＮＲ）を実施することとした。ワルファリンを服用している患者は本試験に参加することができたが、しかしながら、プロトロンビン時間（ＩＮＲ及びＡＰＴＴ）を最初の月は１週間につき少なくとも１回注意深く経過観察し、次いでＩＮＲが安定しているかどうかを毎月経過観察することが推奨された。
（ｊ）安全性に関する生化学的評価；
－ ナトリウム
－ カリウム
－ カルシウム
－ マグネシウム
－ クレアチニン
－ 総ビリルビン
－ γグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）
－ ＡＬＰ
－ ＡＳＴ
－ ＡＬＴ
－ 尿素又は血中尿素窒素（ＢＵＮ）
－ 総タンパク質
－ アルブミン
－ 乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）。

尿検査：スクリーニング時、及び臨床的に必要であれば尿検査を実施することとした。必要であれば、病院の現地検査機関によって顕微鏡分析を実施することとした。初回投与前の７日以内に評価され、指定された適格基準を満たす場合（該当する場合）、著しく変化した可能性があったと治験責任医師が考えない限り、サイクル１の１日目に反復する必要はない。

身体検査：以下の評価を含む、完全な身体検査を実施した：一般的外見、呼吸器、心血管、腹部、皮膚、頭頸部（耳、目、鼻及び喉を含む）、リンパ節、甲状腺、腹部、筋骨格（脊椎及び四肢を含む）、並びに神経系。試験スケジュールに概説されるように、スクリーニング時にＥＣＯＧスケールを用いて一般状態を評価した。同一の観察者が一般状態を毎回評価することとした。初回投与前の７日以内に評価され、指定された適格基準を満たす場合（該当する場合）、著しく変化した可能性があったと治験責任医師が考えない限り、サイクル１の１日目に反復する必要はなかった。

ＥＣＧ：試験治療の開始前の７日以内、臨床的に必要である場合、及び患者が試験薬を中断した後の追跡調査来院時にＥＣＧが必要とされた。いずれの場合にも、患者が少なくとも５分間仰臥位で安静にした後に、１２誘導ＥＣＧを取得した。患者が仰臥位であった間に、全ての１２誘導ＥＣＧを記録することとした。治験責任医師又は指定医師は、それぞれの試験日の設定時間の１２誘導ＥＣＧの各々のコピーを、それらが収集されたときに精査することとした。ＥＣＧは、２５ｍｍ／秒で記録することとした。全てのＥＣＧは、それらが臨床的に重大な異常である／臨床的に重大な異常でないかどうかについて治験責任医師によって評価されなければならなかった。臨床的に重大な異常所見が存在した場合、治験責任医師は、ＣＲＦにＡＥとして記録しなければならなかった。試験ファイルには、試験番号及びＥコードを示すＥＣＧのコピーが含まれていなければならなかった。

生命徴候：身長は、スクリーニング時にだけ評価することとした。体重は、スクリーニング時、及び臨床的に必要であれば任意の他の時間に評価することとした。該当する場合、生命徴候におけるあらゆる変化をＡＥとして記録しなければならなかった。臥位ＢＰ及び脈拍数を、患者が少なくとも１０分間安静にした後に、適切なカフサイズを有する半自動ＢＰ記録装置を用いて測定することとし、サイクル０の１日目、サイクル１のＤ１、Ｄ８、Ｄ１５に評価し、次いでサイクル毎に（予定されている日付の＋／－７日の枠内で）実施することとした。起立性低血圧を経過観察した。採取及び測定日時を適切なＣＲＦに記録した。体温は、スクリーニング時、及び臨床的に必要であれば任意の他の時間に、自動体温計を用いて摂氏度で測定した。採取及び測定日を適切なＣＲＦに記録することとした。

他の安全性評価：任意の閉経期前の妊娠可能な女性に血液又は尿試料で２回の妊娠検査を実行することとし、一方は、試験治療を開始する前の２８日以内に、他方は治療開始前の試験の１日目に実行した。病院の現地検査機関によって検査を実施することとした。結果が陽性であった場合、患者を試験より不適格／中断とした。

併用薬：被験者の福祉に必要であるとみなされ、試験薬と干渉することのない任意の薬物（臨床試験プロトコルによって除外されたものを除く）を治験責任医師の裁量で与えることとした。治験責任医師は、ＣＲＦの適切な項に、試験中にインフォームドコンセントを署名した日付から被験者によって服用された全ての併用薬を記録しなければならなかった。

試験中は、以下のことが許容されなかった：
（ａ）予防的顆粒球コロニー刺激因子又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子。
（ｂ）ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビル、インジナビル、サキナビル、テリスロマイシン、クラリスロマイシン及びネルフィナビルなどの、公知の強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤の併用。
（ｃ）薬物相互作用による暴露の減少の可能性を回避するため、以下のＣＹＰ３Ａ４誘導剤を避けなければならなかった：フェニトイン、リファンピシン、リファペンチン、リファブチン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、ネビラピン、モダフィニル及びセントジョーンズワート。
（ｄ）承認された抗がん指標を有する、中国伝統医薬。

薬物動態：パートＡ、Ｂのサイクル０において、血漿中のＡＺＤ６７３８及び関連する活性代謝物の濃度を測定するため、静脈血試料（２ｍＬ）を採取した。各試料の採取日時を記録した。パートＡのサイクル０、並行ＰＫ拡大試験では、指定されたＰＫ施設でコホート毎に募集された最少６名の患者が存在することとなった。パートＡ、Ｂのサイクル１において、ＡＺＤ６７３８及びＡＺ１３３６８９８２（活性代謝物）又はパクリタキセルの濃度を測定し、血漿中の代謝物を特性決定するために、静脈血試料（４ｍＬ）を提示された時間で採取した。各試料の採取日時を記録することとした。試料を、一方はＡＺＤ６７３８及び関連する活性代謝物用に、一方は代謝物の同定作業用に分割することとした。

ＡＺＤ６７３８及び活性代謝物の血漿中の濃度、並びにＡＺＤ６７３８の尿中の濃度、並びにパクリタキセルの血漿中の濃度を測定するための試料を、適切な生物学的分析法を用いて分析した。生物学的分析検査機関から受け取った時点で、なお目的の分析物（即ち、ＡＺＤ６７３８又はパクリタキセル）の公知の安定性の範囲にあった全ての試料を分析した。加えて、薬剤代謝物の存在及び／又は同定について更に調査するため、薬物動態試料を更なる分析に適用してもよい。そのような分析のあらゆる結果は、臨床試験報告書とは別に報告することとした。

薬力学：薬力学的（ＰＤｃ）バイオマーカーは、本試験の主要な副次的目的であり、ＡＧＣ患者におけるＡＺＤ６７３８による治療後のＡＴＲ標的阻害の程度及び持続時間を知らせるために用いられた。また、患者のＡＺＤ６７３８のＰＫ－ＰＤ関係の予備的評価を得、ＡＴＭ状態とのあらゆるレトロスペクティブな相関関係及びＡＺＤ６７３８による治療に対する奏効を測定するために、ＰＤｃバイオマーカー分析が用いられた。

バイオマーカー：この第１相試験には、血液ベースのＰＤｃバイオマーカー試料の採取が義務づけられていた。精製末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）試料中の、γ－Ｈ２ＡＸ、ｐＣＨＫ、ｐＡＴＲを挙げてもよいがこれらに限定されないＡＴＲ経路バイオマーカーの下流分析のために、末梢血試料を採取して分析した。末梢血（１０ｍＬ）を、試験計画に詳細に述べられているように、週末に来院を行っていれば＋／－１日で採取した。バイオマーカーアッセイ用の血液、保存組織及び新鮮凍結組織の採取、試料の出荷及び保管についての更なる詳細は、臨床検査マニュアルに見出すことができる。

パラフィンブロックに包埋されたホルマリン固定腫瘍組織を全患者用に依頼する必要がある。ベースラインの生検試料を採取することも可能である場合、診断以降に腫瘍が発達したことを示すデータを提供するために、保存用の診断用腫瘍材料の回収も同様に強く推奨された。原発性腫瘍又は転移性腫瘍のいずれかに由来する保存試料が許容されるが、原発性腫瘍由来の組織が好ましかった。患者に複数の時点の保存組織試料がある場合は、直近の生検由来の組織が好ましかった。腫瘍ブロックを提出することができない場合、新たに調製された未染色のスライド（最少で１０個、好ましくは２０個）の、保存腫瘍ブロックからの４つの顕微鏡用切片が許容されるが、しかしながら、腫瘍組織ブロックが好ましかった。
予測バイオマーカーを分析するために、１０ｍＬの末梢血試料を採取して循環腫瘍ＤＮＡ用の血漿を得、遺伝子変異の変化及びＡＺＤ６７３８による治療に対する抵抗性の潜在的な機序を調べた。ｃｔＤＮＡ用の血液試料を以下の時点で採取しなければならなかった：治療前のサイクル０の１日目、サイクル１の１日目、及び各サイクルの１日目、並びに療法の中断時。

臨床試験結果
患者をＤＬＴ評価について評価可能とするため、患者は、少なくとも７５％の特定の用量のセララセルチブをサイクル１の間に受けているか、又は同時期にＤＬＴを経験している必要があった。ＲＥＣＩＳＴ１．１基準に従い、コンピューター断層撮影を用いて、最初の１０サイクルの間は２サイクル毎に、その後は進行するまで３サイクル毎に腫瘍奏効を評価した。

５７名の患者（黒色腫３３名、胃がん（ＧＣ）１５名、肉腫４名、大腸がん３名、神経内分泌がん１名、及び肝細胞がん１名）を、４０ｍｇ ＯＤ～２４０ｍｇ ＢＩＤの範囲の７用量コホートから構成される上記のプロトコルに従って臨床試験に組み入れた。１～１４日目の１６０ｍｇ ＢＤ及び２４０ｍｇ ＢＤのＡＺＤ６７３８でのｎ＝６の評価可能患者の各コホートにおいて、１例の好中球減少性発熱の用量制限毒性（ＤＬＴ）が発生した。プロトコルに従い、ＡＺＤ６７３８の最大耐量は１～１４日目の２４０ｍｇ ＢＩＤであった。

初期のデータセットより、最も多く見られた毒性（全ての因果関係、全てのグレード）は食欲不振（ｎ＝１５、２６％）、悪心（ｎ＝１５、２６％）、白血球減少症（ｎ＝１２、２１％）及び貧血（ｎ＝１１、１９％）であった。５１名の患者が有効性について評価可能であり、以下の結果が観察された：完全奏効１名（１．９％、黒色腫）、確定部分奏効１２名（２３．５％；胃がん２名、黒色腫１０名であり、全員が免疫療法後であった）、安定疾患１８名（３５．３％）及び疾患進行２０名（３９．２％）。用量漸増からの全体的な確定奏効率は２５．５％であった。特に、黒色腫の被験者で観察された確定奏効率（臨床試験責任医師の評価に基づく）は１０／３０名の患者、即ち３３．３％であった。

更新されたデータセットより、最も多く見られた治療下で発現した有害事象（全ての因果関係、全てのグレード）は、貧血（ｎ＝２７、４７％）及び減少した好中球数を含む好中球減少症（ｎ＝２４、４２％）であった。有害事象の概要を表３に示す。（少なくとも１回のセララセルチブ又はパクリタキセルの投与を受けた５７名の患者の）有効性セットでは、完全奏効（ＣＲ）１名（１．８％、黒色腫）、確定部分奏効（ＰＲ）１２名（１２／５７名［２１．１％］；胃がん２名、黒色腫１０名であり、黒色腫の症例の全てが免疫療法による前治療を受けていた）、最良奏効の安定疾患（ＳＤ）を有する患者１８名（３１．６％）、進行性疾患（ＰＤ）を有する患者２２名であり、４名が評価不能であった。データカットオフ時点で、依然として３名の患者が試験薬を受けていた。黒色腫患者（ｎ＝３３）のサブグループでは、ＯＲＲは３３．３％（９５％ＣＩ、１８．０～５１．８）であり、ＤＣＲは６０．６％（９５％ＣＩ ４２．１～７７．１％）であった。黒色腫患者の平均ＰＦＳは３．６０ヶ月（９５％ＣＩ ２．００～５．７８）であり、平均奏効期間は９．９ヶ月（９５％ＣＩ ３．７～２３．２）であり、ｍＯＳは７．４ヶ月（９５％ＣＩ ５．７～１１．９）であった。奏効は、黒色腫におけるネガティブな予後指標である、ＬＤＨのベースラインが高い患者で奏効が観察されるため、ＬＤＨのベースラインレベルと関連するようには見えず、このことは、この治療結果が十分でない群であっても有用であることを示唆している（ＬＤＨ＞ＵＬＮの２８名から８名のレスポンダーが存在した）。奏効は、ＰＤ－Ｌ１発現に関連するようには見えなかった（ＰＤ－Ｌ１発現が≦５％の１２名から６名のレスポンダーが存在した）。更に、全ての黒色腫の組織学的サブタイプにわたって奏効を観察し、皮膚黒色腫１１名のうち３名、末端黒色腫１０名のうち３名、及び粘膜黒色腫１１名のうち５名が含まれた。試験治療に奏効した黒色腫患者のうち２名はＰＤ－１免疫療法による前治療に奏効していた；６名が最良奏効としてＳＤを有し、３名が最良奏効としてＰＤを有していた。

ベースラインの血漿のゲノム分析（２７名の患者）により、ＮＦ１体細胞変異の促進及びＮＲＡＳ変異の活性が黒色腫患者間で明らかとなった（それぞれ６／１８名及び４／１８名）。免疫学的成分が奏効の機序に反映されている可能性がある病勢コントロールを伴う３名の患者において、インターロイキン１２レベルの周期的な変化が観察された。

図２、３、４及び５は、臨床試験データを選択したものをグラフ形式で示している。

ＩＯ：免疫療法；ＳＤ：安定疾患；ＰＤ：進行性疾患；ＰＲ：部分奏効；ＬＤＨ：乳酸デヒドロゲナーゼ；ＵＬＮ：正常値上限；一次及び二次抵抗性はＳＩＴＣ推奨事項に従って定義した。

Claims (28)

1. これまでに免疫療法を受けたことのある患者に投与される、がんの治療における使用のためのＡＴＲ阻害剤。
2. 前記ＡＴＲ阻害剤がＡＺＤ６７３８である、請求項１に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
3. 前記ＡＺＤ６７３８が、２８日サイクルの１～１４日目に投与される、請求項２に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
4. 前記ＡＺＤ６７３８の１日総用量が、３０ｍｇ～５００ｍｇである、請求項２又は請求項３に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
5. 前記ＡＺＤ６７３８が、２４０ｍｇ用量で１日２回投与される、請求項２～４のいずれか一項に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
6. 前記ＡＴＲ阻害剤が、タキサンと併用して投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
7. 前記タキサンがパクリタキセルである、請求項６に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
8. 前記タキサンが、２８日サイクルの１、８及び１５日目に投与される、請求項６又は請求項７に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
9. 前記がんが、黒色腫、胃がん、肉腫、大腸がん、神経内分泌がん、肝細胞がん、非小細胞肺がん、及び扁平上皮頭頸部がんから選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
10. 前記がんが、黒色腫及び胃がんから選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
11. 前記がんが黒色腫である、請求項１０に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
12. 前記がんが皮膚黒色腫である、請求項１１に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
13. 前記がんが末端黒色腫である、請求項１１に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
14. 前記がんが粘膜黒色腫である、請求項１１に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
15. 前記がんが、ＡＴＭを欠損している、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
16. 前記がんが、ＡＲＩＤ１Ａを欠損している、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
17. 前記免疫療法が、免疫チェックポイント阻害剤による治療を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
18. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＣＴＬＡ－４阻害剤から選択される、請求項１７に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
19. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、ＣＫ－３０１、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ－９８６１８９、イピリムマブ又はトレメリムマブから選択される、請求項１７に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
20. 前記患者が、免疫療法に対して一次抵抗性を有する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
21. 前記患者が、免疫療法に対して耐性を獲得している、請求項１～１９のいずれか一項に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
22. 前記治療が、３０％超の奏効率を達成する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
23. 前記ＡＴＲ阻害剤がＡＺＤ６７３８であり、免疫チェックポイント阻害剤による療法をこれまでに受けたことのある患者にタキサンと併用して投与される、請求項１に記載のがんの治療における使用のためのＡＴＲ阻害剤。
24. 前記ＡＴＲ阻害剤がＡＺＤ６７３８であり、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、ＣＫ－３０１、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ－９８６１８９、イピリムマブ又はトレメリムマブから選択される免疫チェックポイント阻害剤による療法をこれまでに受けたことのある黒色腫患者にパクリタキセルと併用して投与される、請求項２３に記載のがんの治療における使用のためのＡＴＲ阻害剤。
25. これまでに免疫療法を受けたことのある患者にＡＴＲ阻害剤を投与することを含む、そのような治療を必要とするヒト又は動物患者のがんを治療する方法。
26. がんの治療用の医薬の製造におけるＡＴＲ阻害剤の使用であって、これまでに免疫療法を受けたことのある患者に前記医薬が投与される、ＡＴＲ阻害剤の使用。
27. がんの治療における使用のためのＡＴＲ阻害剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、これまでに免疫療法を受けたことのある患者に投与される、医薬組成物。
28. ＡＴＲ阻害剤及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物と、がんの治療において前記医薬組成物を使用するための指示書とを含むキットであって、これまでに免疫療法を受けたことのある患者に前記ＡＴＲ阻害剤が投与される、キット。

Images