JP2023504460A

JP2023504460A - 癌の治療におけるｂｉ８５３５２０の使用

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Publication number: JP2023504460A
Application number: JP2022532106A
Authority: JP
Inventors: 在▲チ▼ 王; 江▲偉▼ ▲張▼; 君江; 宝袁 ▲張▼
Original assignee: ▲應▼世生物科技（南京）有限公司
Priority date: 2019-11-28
Filing date: 2020-11-27
Publication date: 2023-02-03
Also published as: BR112022010319A2; AU2020390236A2; CA3159860A1; MX2022006402A; WO2021104454A1; KR20220107229A; US20230000867A1; AU2020390236A1; TW202133852A; US20230372340A1; EP4066837A1; US12059421B2; CN114728005A; EP4066837A4; PE20230180A1

Abstract

本発明は、ＫＲＡＳ変異を伴う腫瘍を治療する方法に関し、この方法では、化合物２－フルオロ－５－メトキシ－４－［（４－（２－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－オキシ）－５－トリフルオロメチル－ピリミジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩が、単独で投与され、またはＫＲＡＳ阻害剤および／またはＭＥＫ阻害剤と併用される。

Description

本発明は、医薬化学の分野に属する。具体的に、本発明は、ＫＲＡＳ変異を伴う腫瘍を治療するための医薬品の調製における化合物の使用に関する。

Ｒａｓ遺伝子ファミリーは、細胞シグナル伝達に関与する低分子量ＧＴＰａｓｅをコードする。Ｒａｓ遺伝子における変異は、それを恒常的に活性化状態にして、細胞外シグナルがない場合に不適切な細胞内シグナル伝達を引き起こす可能性がある。シグナル伝達は細胞の成長と分裂につながるため、調節不全のＲａｓシグナル伝達は、最終的に腫瘍と癌の形成につながる可能性がある。Ｒａｓ遺伝子は、ＫＲＡＳ遺伝子によってコードされるＫＲＡＳ（Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ）タンパク質を含むＲａｓスーパーファミリータンパク質をコードする。

ＫＲＡＳ遺伝子の変異は、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、胆嚢癌、甲状腺癌、および胆管癌によく見られる。一般的に、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ＴＫＩは、これらの癌の治療に使用される。ＫＲＡＳ変異は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ＴＫＩ標的療法に対する腫瘍の反応の予測マーカーであることが報告された。最も一般的なＫＲＡＳ変異は、エクソン２のコドン１２と１３で発生する。他の稀な変異は、エクソン３のコドン５９と６１で発生する。研究によると、コドン１２、１３または６１でのＫＲＡＳ変異により、Ｒａｓタンパク質の活性形態をより長時間維持し、ＥＧＦＲ経路の過剰活性化につながることが明らかになった。したがって、コドン１２、１３または６１にＫＲＡＳ変異を持つ患者は、チロシンキナーゼ阻害剤治療に対する反応がよくない。さらに、ＫＲＡＳにおけるコドン１２または１３での変異は、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体療法に反応しない患者の強力な予測指標であることが示されており、例えば、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）および肺癌のためのＥＲＢＩＴＵＸ．ＲＴＭ（セツキシマブ；ＩｍＣｌｏｎｅＳｙｓｔｅｍｓＩｎｃ．，ニューヨーク、米国）およびＶＥＣＴＩＢＩＸ．ＲＴＭ（パニツムマブ、Ａｍｇｅｎ、サウザンドオークス、カリフォルニア州、米国）を含む特定の癌性疾患の治療に用いられる。Ｍａｓｓａｒｅｌｌｉｅｔａｌ．，ＫＲＡＳＭｕｔａｔｉｏｎｉｓａｎＩｍｐｏｒｔａｎｔＰｒｅｄｉｃｔｏｒｏｆＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏＴｈｅｒａｐｙｗｉｔｈＥｐｉｄｅｒｍａｌＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒＴｙｒｏｓｉｎｅＫｉｎａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎＮｏｎ－ＳｍａｌｌＣｅｌｌＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，ＣＬＩＮＣＡＮＣＥＲＲＥＳ．，１３（１０）：２８９０－２８９６（２００７）；Ａｍａｄｏｅｔａｌ．，Ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅＫＲＡＳｉｓＲｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒＰａｎｉｔｕｍｕｍａｂＥｆｆｉｃｉｅｎｃｙｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭｅｔａｓｔａｔｉｃＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒ，Ｊ．ＣＬＩＮＯＮＣＯＬ，２６（１０）：１６２６－１６３４（２００８）；ＶａｎＣｕｔｓｅｍｅｔａｌ．，ＫＲＡＳＳｔａｔｕｓａｎｄＥｆｆｉｃａｃｙｉｎｔｈｅＦｉｒｓｔ－ＬｉｎｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭｅｔａｓｔａｔｉｃＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒ（ｍＣＲＣ）ＴｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＦＯＬＦＩＲＩｗｉｔｈｏｒｗｉｔｈｏｕｔＣｅｔｕｘｉｍａｂ：ＴｈｅＣＲＹＳＴＡＬＥｘｐｅｒｉｅｎｃｅ，ＪＣＬＩＮＯＮＣＯＬ，２６（１５Ｓ）：Ｍａｙ２０Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，Ａｂｓｔｒａｃｔ２（２００８）；Ｂａｋｅｒｅｔａｌ．，ＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＴｕｍｏｒＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＫＲＡＳＭｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＦＦＰＥＴｕｍｏｒＴｉｓｓｕｅａｓＰｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆＲｅｓｐｏｎｓｅｔｏＣｅｔｕｘｉｍａｂｉｎＭｅｔａｓｔａｔｉｃＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒ，ＪＣＬＩＮＯＮＣＯＬ，２６（１５Ｓ）：Ｍａｙ２０Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，Ａｂｓｔｒａｃｔ３５１２（２００８）；ＶａｎＺａｋｏｗｓｋｉｅｔａｌ．，ＲｅｆｌｅｘＴｅｓｔｉｎｇｏｆＬｕｎｇＡｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓｆｏｒＥＧＦＲａｎｄＫＲＡＳＭｕｔａｔｉｏｎｓ：ＴｈｅＭｅｍｏｒｉａｌＳｌｏａｎ－ＫｅｔｔｅｒｉｎｇＥｘｐｅｒｉｅｎｃｅ，Ｊ．ＣＬＩＮＯＮＣＯＬ，２６（１５Ｓ）：Ｍａｙ２０Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，Ａｂｓｔｒａｃｔ２２０３１（２００８）。

したがって、ＫＲＡＳ変異を伴う癌の治療法を見出す必要がある。

一態様では、本発明は、ＫＲＡＳ変異を伴う腫瘍を治療するための医薬品の調製における、化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、前記の化合物は、２－フルオロ－５－メトキシ－４－［（４－（２－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－オキシ）－５－トリフルオロメチル－ピリミジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）ベンズアミド（以下「化合物」と呼ばれ、「ＢＩ８５３５２０」とも呼ばれ、ＷＯ２０１００５８０３２を参照）であり、前記の化合物の構造は以下のとおりである。

前記の化合物は、ＫＲＡＳ変異を伴う腫瘍において特に効果的であった（実施例１を参照）。さらに、前記の化合物は、ＫＲＡＳ阻害剤またはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤と併用して効力を増加させ、長期性および持続性の腫瘍退縮をもたらすことが見出された（実施例２および３を参照）。

オプションとして、前記の腫瘍は、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、胃癌、前立腺癌または卵巣癌である。

オプションとして、前記のＫＲＡＳ変異は、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１ＲまたはＱ６１Ｈ変異である。
オプションとして、前記のＫＲＡＳ変異は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３ＣまたはＱ６１Ｋ変異である。

オプションとして、前記の腫瘍は、１）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を伴う肺癌、結腸直腸癌または膵臓癌；２）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３ＤまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う急性髓細胞性白血病；３）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３ＤまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う膀胱癌；４）ＫＲＡＳＧ１２ＣまたはＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を伴う乳癌；５）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２ＶまたはＫＲＡＳＧ１３Ｄ変異を伴う子宮頸癌；６）ＫＲＡＳＧ１２ＲまたはＫＲＡＳＱ６１Ｋ変異を伴う胆管癌；７）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２ＤまたはＫＲＡＳＧ１３Ｄ変異を伴う結腸直腸癌；８）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を伴う食道癌；９）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３ＤまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う胃癌；１０）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を伴う神経膠芽腫；１１）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２ＤまたはＫＲＡＳＧ１３Ｄ変異を伴う肝癌；１２）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ，ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３Ｃ、ＫＲＡＳＧ１３Ｄ、ＫＲＡＳＱ６１ＫまたはＫＲＡＳＱ６１Ｌ変異を伴う肺癌；１３）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１３Ｄ、ＫＲＡＳＱ６１Ｋ、ＫＲＡＳＱ６１ＬまたはＫＲＡＳＱ６１Ｒ変異を伴う黒色腫；１４）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を伴う中皮腫；１５）ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＱ６１ＬまたはＫＲＡＳＧ１３Ｃ変異を伴う卵巣癌；１６）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３ＣまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う膵臓癌；１７）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２ＲまたはＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を伴う前立腺癌；１８）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２ＤまたはＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を伴う腎癌；１９）ＫＲＡＳＧ１３ＣまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う肉腫；２０）ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＱ６１ＫまたはＫＲＡＳＱ６１Ｒ変異を伴う甲状腺癌；２１）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＱ６１ＬまたはＫＲＡＳＱ６１Ｒ変異を伴う精巣癌；２２）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を伴う胸腺腫；または、２３）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３Ｃ、ＫＲＡＳＧ１３Ｄ、ＫＲＡＳＧ１３Ｖ、ＫＲＡＳＱ６１ＨまたはＫＲＡＳＱ６１Ｌ変異を伴う子宮癌である。

オプションとして、前記の薬学的に許容される塩は酒石酸塩である。

オプションとして、前記の医薬品は、ＫＲＡＳ阻害剤と併用され、さらに有効量のＫＲＡＳ阻害剤と併用される。

オプションとして、前記のＫＲＡＳ阻害剤は、ＢＩ１７０１９６３、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＭＲＴＸ１２５７、ＭＲＴＸ８４９、ＡＭＧ５１０、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、前記のＡＭＧ５１０の構造は以下のとおりである。

オプションとして、前記のＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ５１０またはその薬学的に許容される塩である。

オプションとして、前記の腫瘍は、ＫＲＡＳ変異を伴う肺癌、結腸直腸癌または膵臓癌である。

オプションとして、前記のＫＲＡＳ変異はＧ１２Ｃ変異である。

オプションとして、前記の医薬品は、ＭＥＫ阻害剤と併用され、さらに有効量のＭＥＫ阻害剤と併用される。

オプションとして、前記のＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ－３２５９０１、ＴＡＫ－７３３、またはそれらの薬学的に許容される塩。

オプションとして、前記のＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブまたはコビメチニブである。

別の態様では、本発明は、有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を被験者に投与することを含む、ＫＲＡＳ変異を伴う腫瘍を治療する方法を提供し、ここで、前記の化合物の構造は以下のとおりである。

オプションとして、前記のＫＲＡＳ変異は、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１ＲまたはＱ６１Ｈ変異である。

オプションとして、前記のＫＲＡＳ変異は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３ＣまたはＱ６１Ｋ変異である。

オプションとして、前記の腫瘍は、１）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を伴う肺癌、結腸直腸癌または膵臓癌；２）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３ＤまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う急性髓細胞性白血病；３）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３ＤまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う膀胱癌；４）ＫＲＡＳＧ１２ＣまたはＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を伴う乳癌；５）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２ＶまたはＫＲＡＳＧ１３Ｄ変異を伴う子宮頸癌；６）ＫＲＡＳＧ１２ＲまたはＫＲＡＳＱ６１Ｋ変異を伴う胆管癌；７）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２ＤまたはＫＲＡＳＧ１３Ｄ変異を伴う結腸直腸癌；８）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を伴う食道癌；９）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３ＤまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う胃癌；１０）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を伴う神経膠芽腫；１１）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２ＤまたはＫＲＡＳＧ１３Ｄ変異を伴う肝癌；１２）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ，ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３Ｃ、ＫＲＡＳＧ１３Ｄ、ＫＲＡＳＱ６１ＫまたはＫＲＡＳＱ６１Ｌ変異を伴う肺癌；１３）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１３Ｄ、ＫＲＡＳＱ６１Ｋ、ＫＲＡＳＱ６１ＬまたはＫＲＡＳＱ６１Ｒ変異を伴う黒色腫；１４）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を伴う中皮腫；１５）ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＱ６１ＬまたはＫＲＡＳＧ１３Ｃ変異を伴う卵巣癌；１６）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３ＣまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う膵臓癌；１７）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２ＲまたはＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を伴う前立腺癌；１８）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２ＤまたはＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を伴う腎癌；１９）ＫＲＡＳＧ１３ＣまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う肉腫；２０）ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＱ６１ＫまたはＫＲＡＳＱ６１Ｒ変異を伴う甲状腺癌；２１）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＱ６１ＬまたはＫＲＡＳＱ６１Ｒ変異を伴う精巣癌；２２）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を伴う胸腺腫；または２３）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３Ｃ、ＫＲＡＳＧ１３Ｄ、ＫＲＡＳＧ１３Ｖ、ＫＲＡＳＱ６１ＨまたはＫＲＡＳＱ６１Ｌ変異を伴う子宮癌である。

オプションとして、前記の方法は、被験者に有効量のＫＲＡＳ阻害剤を投与することをさらに含む。

オプションとして、前記の腫瘍は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を伴う膵臓癌である。

オプションとして、前記の腫瘍は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を伴う結腸直腸癌である。

オプションとして、前記の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＫＲＡＳ阻害剤と同時に、交互に、または順次に投与される。

オプションとして、前記の方法は、被験者に有効量のＭＥＫ阻害剤を投与することをさらに含む。

オプションとして、前記のＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ－３２５９０１、ＴＡＫ－７３３、またはそれらの薬学的に許容される塩である。

オプションとして、前記の腫瘍は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を伴う膵臓癌、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を伴う結腸直腸癌、またはＫＲＡＳＱ６１Ｋ変異を伴う肺癌である。

別の態様では、本発明は、
ａ）被験者の癌に由来する組織サンプルにＫＲＡＳ変異があるかどうかを評価すること；および
ｂ）癌にＫＲＡＳ変異がある場合は、有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を被験者に投与すること
を含むＫＲＡＳ変異を伴う腫瘍を治療する方法であって、
前記の化合物の構造は以下のとおりである方法を提供する。

オプションとして、ｃ）癌がＫＲＡＳ変異を特徴としない場合、ＦＡＫ阻害剤以外の抗癌剤を投与することをさらに含む。

別の態様では、本発明は、化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＫＲＡＳ阻害剤とを含む医薬組成物を提供し、ここで、前記の化合物の構造式は以下の通りである。

オプションとして、前記のＫＲＡＳ阻害剤は、ＢＩ１７０１９６３、ＭＲＴＸ８４９、ＡＭＧ５１０、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、前記のＡＭＧ５１０の構造は以下のとおりである。

別の態様では、本発明は、化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＭＥＫ阻害剤とを含む医薬組成物を提供し、前記の化合物の構造式は以下の通りである。

オプションとして、前記のＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブまたはその薬学的に許容される塩である。

別の態様では、本発明は、ＫＲＡＳ変異を伴う腫瘍を治療するための医薬品の調製における、化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＫＲＡＳ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤との使用を提供し、前記の化合物の構造は、

である。

別の態様では、本発明は、ＫＲＡＳ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤と併用してＫＲＡＳ変異を伴う腫瘍を治療する医薬品の調製における、化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、前記の化合物の構造は、

である。

別の態様では、本発明は、化合物またはその薬学的に許容される塩と併用してＫＲＡＳ変異を伴う腫瘍を治療する医薬品の調製における、ＫＲＡＳ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤の使用を提供し、前記の化合物の構造は、

である。

別の態様では、本発明は、ＫＲＡＳ変異を伴う腫瘍を治療するための以下の化合物、或いはＫＲＡＳ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤、或いはそれらの組み合わせを提供する。前記の化合物の構造は、

である。

オプションとして、前記のＫＲＡＳ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤は本明細書で定義された通りであり、前期の変異は本明細書で定義された通りであり、前記の腫瘍は本明細書で定義された通りである。

図１は、化合物の抗腫瘍効果を示し、膵臓癌細胞ＭＩＡＰａＣａ－２（Ｇ１２Ｃ変異）、肺癌細胞Ｃａｌｕ－６（Ｑ６１Ｋ変異）とＨＣＣ－４６１（Ｇ１２Ｄ変異）および卵巣癌細胞ＴＯＶ－２１Ｇ（Ｇ１３Ｃ変異）のヌードマウス異種移植モデルにおいて、５０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回投与された場合の化合物の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ，％）を示す。図２は、膵臓癌細胞ＭＩＡＰａＣａ－２のヌードマウス異種移植モデルにおける腫瘍増殖動態を示し、膵臓癌細胞ＭＩＡＰａＣａ－２のヌードマウス異種移植モデルにおいて、異なる試験群の抗腫瘍効果を示す（実施例２）。試験群は、それぞれ、ブランク対照群；２５ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回投与される化合物群；１０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回投与されるＡＭＧ５１０群；および、２５ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回化合物が投与され、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回ＡＭＧ５１０が投与される化合物とＡＭＧ５１０との併用投与群である。図３は、膵臓癌細胞ＭＩＡＰａＣａ－２のヌードマウス異種移植モデルにおける動物の１１日目の腫瘍体積（ｍｍ^３）を示し、膵臓癌細胞ＭＩＡＰａＣａ－２のヌードマウス異種移植モデルにおいて、異なる試験群の抗腫瘍効果を示す（実施例２）。試験群は、それぞれ、ブランク対照群；２５ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回投与される化合物群；１０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回投与されるＡＭＧ５１０群；および、２５ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回化合物が投与され、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回ＡＭＧ５１０が投与される化合物とＡＭＧ５１０との併用投与群である。図４は、肺癌細胞Ｃａｌｕ－６のヌードマウス異種移植モデルにおける平均腫瘍体積（ｍｍ^３）を示し、肺癌細胞Ｃａｌｕ－６のヌードマウス異種移植モデルにおいて、異なる試験群の抗腫瘍効果を示す（実施例３）。試験群は、それぞれ、ブランク対照群；５０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回投与される化合物群；０．１２５ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回投与されるトラメチニブ群；および、５０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回化合物が投与され、０．１２５ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回トラメチニブが投与される化合物とトラメチニブとの併用投与群である。図５は、結腸直腸癌ＣＯ－０４－００７０のヌードマウス異種移植モデルにおける腫瘍増殖動態を示し、結腸直腸癌ＣＯ－０４－００７０のヌードマウス異種移植モデルにおいて、異なる試験群の抗腫瘍効果を示す（実施例４）。試験群は、それぞれ、ブランク対照群；２５ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回投与される化合物群；３０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回投与されるＡＭＧ５１０群；および、２５ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回化合物が投与され、３０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回ＡＭＧ５１０が投与される化合物とＡＭＧ５１０との併用投与群である。

また、本発明は、ＫＲＡＳ変異を伴う腫瘍を治療するための医薬品の調製における、化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。さらに、本発明は、被験者に有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＫＲＡＳ変異を伴う腫瘍を治療する方法に関する。

本明細書で使用される「ＫＲＡＳ」という用語は、ＲＡＳ遺伝子ファミリーに属するタンパク質であるＫｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログを指し、固有のＧＴＰアーゼ活性を有する低分子量Ｇタンパク質をコードし、アポトーシス、増殖および分化を含む複数の経路に関与する下流エフェクターの活性化に寄与する。

本明細書において、「ＫＲＡＳ変異」という用語は、ＫＲＡＳにおける突然変異、すなわち、野生型ＫＲＡＳのアミノ酸配列における１つまたは複数の変化を指す。ＫＲＡＳの変異は、内因性ＧＴＰａｓｅ活性の喪失につながる可能性があり、したがって細胞増殖シグナル伝達の調節不全につながる可能性がある。一部の実施形態において、ＫＲＡＳは、コドン１２、１３、５９および６１から選択される１つまたは複数の位置で変異を起こす。一部の実施形態において、ＫＲＡＳは、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｓ１７、Ｐ３４、Ａ５９およびＱ６１から選択される１つまたは複数のアミノ酸の位置で変異を起こす。一部の実施形態において、ＫＲＡＳは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１２Ｌ、Ｇ１２Ｎ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｐ、Ｓ１７Ｇ、Ｐ３４Ｓ、Ａ５９Ｅ、Ａ５９Ｇ、Ａ５９Ｔ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１ＲおよびＱ６１Ｈから選択される１つまたは複数のアミノ酸の位置で変異を起こす。一部の実施形態において、ＫＲＡＳは、Ｇ１２、Ｇ１３、Ａ５９、Ｑ６１、Ｋ１１７およびＡ１４６から選択される１つまたは複数のアミノ酸の位置で変異を起こす。一部の実施形態において、ＫＲＡＳは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ａ５９Ｅ、Ａ５９Ｇ、Ａ５９Ｔ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｈ、Ｋ１１７Ｎ、Ｋ１１７Ｒ、Ｋ１１７Ｅ、Ａ１４６Ｐ、Ａ１４６ＴおよびＡ１４６Ｖから選択される１つまたは複数のアミノ酸の位置で変異を起こす。一部の実施形態において、ＫＲＡＳは、Ｇ１２、Ｇ１３、Ａ５９およびＱ６１から選択される１つまたは複数のアミノ酸の位置で変異を起こす。一部の実施形態において、ＫＲＡＳは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ａ５９Ｅ、Ａ５９Ｇ、Ａ５９Ｔ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１ＲおよびＱ６１Ｈから選択される１つまたは複数のアミノ酸の位置で変異を起こす。一部の実施形態において、ＫＲＡＳは、Ｇ１２、Ｇ１３およびＤ１５３から選択される１つまたは複数のアミノ酸の位置で変異を起こす。一部の実施形態において、ＫＲＡＳは、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３ＤおよびＤ１５３Ｖから選択される１つまたは複数のアミノ酸の位置で変異を起こす。一部の実施形態において、ＫＲＡＳは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２ＳおよびＤ１５３Ｖから選択される１つまたは複数のアミノ酸の位置で変異を起こす。

一部の実施形態において、ＫＲＡＳ変異は、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１ＲまたはＱ６１Ｈで起こる。一部の実施形態において、ＫＲＡＳ変異は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３ＣまたはＱ６１Ｋで起こる。

患者から癌細胞を取得する従来の診断方法により、癌がＫＲＡＳ変異を有するかどうかを決定する。これらの方法としては、生検、血液検査、および他の診断方法が挙げられるが、これらに限定されない。これらの方法により、組織サンプル、循環腫瘍細胞、または癌の特徴を有する生体分子（例えば循環核酸）などの癌細胞のサンプルを得る。次いで、ＫＲＡＳ変異が癌細胞に存在するかどうかを決定する。

ＫＲＡＳ変異を特徴づける方法、例えば、ＫＲＡＳ遺伝子またはその発現（例えば、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ）の検出、配列決定、分析には、ＫＲＡＳ核酸増幅および／または視覚化が含まれる。ＫＲＡＳ遺伝子またはその発現を検出するために、当技術分野の従来の方法によって被験者から核酸を単離することができる。次いで、単離された核酸を増幅（例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（例えば、直接ＰＣＲ、定量的リアルタイムＰＣＲ、逆転写酵素ＰＣＲなどによる）、リガーゼ連鎖反応、自動継続配列複製（ｓｅｌｆ－ｓｕｓｔａｉｎｉｎｇｓｅｑｕｅｎｃｅｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）、転写増幅システム、Ｑ－ベータレプリカーゼなど）および視覚化（例えば、増幅中の核酸の標識、挿入化合物／色素への曝露、プローブによる）することができる。ＫＲＡＳのコドン１２および１３の変異を検出する別の方法としては、ＴＨＥＲＡＳＣＲＥＥＮ（商標）、ＫＲＡＳ変異検出キット（ＤｘＳＬｉｍｉｔｅｄ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ）を購入することである。ＫＲＡＳ変異を検出する他の方法は、ＤｅｔｍｅｒらのＵＳ２０１８０２２３３７７およびＨｕａｎｇらのＵＳ２０１８００３６３０４に開示されており、その全ての教示は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の別の実施形態は、前記の化合物またはその薬学的に許容される塩がＭＥＫ阻害剤と併用されることである。

本明細書で使用される「ＭＥＫ」という用語は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、セリン－スレオニンキナーゼを指し、タンパク質および細胞機能の調節に関与する細胞内シグナルの伝達を媒介する。ここで、前記の機能は、膜、細胞内および細胞間のプロセス、ならびに形質転換、増殖／成長、分化、生存および死に関連する。

本明細書で使用される「ＭＥＫ阻害剤」という用語は、ＭＥＫ依存性細胞シグナル伝達／機能を減少／低下させ、ＭＥＫ関連腫瘍細胞の増殖／成長を減少／低下させる化合物または薬剤を指す。ＭＥＫ阻害剤の例としては、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ－３２５９０１、ＴＡＫ－７３３、またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「ＫＲＡＳ阻害剤」という用語は、ＫＲＡＳ活性（例えば、ＧＴＰアーゼ活性）を減少／低下させ、ＫＲＡＳ関連のアポトーシス、増殖および分化の低下をもたらす化学物質または医薬品を指す。ＫＲＡＳ阻害剤の例としては、ＢＩ１７０１９６３、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＭＲＴＸ１２５７、ＭＲＴＸ８４９、ＡＭＧ５１０、またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、ＫＲＡＳ阻害剤の例としては、ＢＩ１７０１９６３、ＭＲＴＸ８４９、ＡＭＧ５１０またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。前記のＢＩ１７０１９６３は、ドイツのベーリンガーインゲルハイムによって開発され、米国臨床試験データベース（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）の登録番号がＮＣＴ０４１１１４５８である。前記のＭＲＴＸ８４９は、米国のバイオテクノロジー企業Ｍｉｒａｔｉによって開発され、米国臨床試験データベースの登録番号がＮＣＴ０３７８５２４９である。前記のＡＭＧ５１０の構造は次のとおりである。

前記の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＭＥＫ阻害剤（またはＫＲＡＳ阻害剤）と同時に、交互に、または順次に投与される。

前記の化合物またはその薬学的に許容される塩は、他の抗増殖剤または抗癌療法と併用して、腫瘍を治療することができる。前記の抗増殖剤または抗癌療法としては、手術、放射線療法（ガンマ線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、全身放射線同位体を含むがこれらに限定されない）、内分泌療法、生物学的反応修飾薬（インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を含むがこれらに限定されない）、温熱療法および凍結療法、副作用を軽減する医薬品（例えば制吐剤）、ならびにその他の承認された化学療法剤が挙げられる。

前記の化合物およびその薬学的に許容される塩は、単独で、またはＭＥＫ阻害剤またはＫＲＡＳ阻害剤と併用して、ＫＲＡＳ変異腫瘍を治療することができる。本明細書で使用される「ＫＲＡＳ変異腫瘍」という用語は、ＫＲＡＳ変異を有する腫瘍を指す。ＫＲＡＳ変異は、内因性ＧＴＰａｓｅ活性の喪失、および／または細胞増殖シグナル伝達の調節不全を引き起こす。一部の実施形態において、前記の腫瘍は、結腸直腸癌、膵臓癌、腎癌、肺癌、肝癌、乳癌、前立腺癌、消化管癌、腹膜癌、黒色腫、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、膀胱癌、神経膠芽腫、転移性脳腫瘍、唾液腺癌、甲状腺癌、脳癌、リンパ腫、骨髄腫および頭頸部癌からなる群から選択される。一部の実施形態において、前記の腫瘍は、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、肝細胞癌、結腸癌、子宮内膜癌および肝細胞癌からなる群から選択される。一部の実施形態において、前記の腫瘍は、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、腎癌および神経膠芽細胞腫からなる群から選択される。一部の実施形態において、前記の腫瘍は、非小細胞肺癌、膵臓癌および神経膠芽細胞腫からなる群から選択される。一部の実施形態において、前記の腫瘍は、非小細胞肺癌である。一部の実施形態において、ＫＲＡＳ変異腫瘍は、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、脳癌、膀胱癌、子宮頸癌、食道癌、肝癌、甲状腺癌、精巣癌、子宮癌、胸腺瘤、肝細胞癌、頭頸部癌、胆管癌、神経芽細胞腫、黒色腫、神経膠芽腫、リンパ腫、白血病、急性髓細胞性白血病、黒色腫、中皮腫、肉腫、傍神経節腫、骨肉腫、胚細胞腫瘍、または中皮腫である。一部の実施形態において、ＫＲＡＳ変異腫瘍は、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、胃癌、前立腺癌または卵巣癌である。

一部の実施形態において、ＫＲＡＳ変異腫瘍の具体的な例としては、１）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を伴う肺癌、結腸直腸癌または膵臓癌；２）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３ＤまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う急性髓細胞性白血病；３）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３ＤまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う膀胱癌；４）ＫＲＡＳＧ１２ＣまたはＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を伴う乳癌；５）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２ＶまたはＫＲＡＳＧ１３Ｄ変異を伴う子宮頸癌；６）ＫＲＡＳＧ１２ＲまたはＫＲＡＳＱ６１Ｋ変異を伴う胆管癌；７）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２ＤまたはＫＲＡＳＧ１３Ｄ変異を伴う結腸直腸癌；８）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を伴う食道癌；９）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３ＤまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う胃癌；１０）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を伴う神経膠芽腫；１１）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２ＤまたはＫＲＡＳＧ１３Ｄ変異を伴う肝癌；１２）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ，ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３Ｃ、ＫＲＡＳＧ１３Ｄ、ＫＲＡＳＱ６１ＫまたはＫＲＡＳＱ６１Ｌ変異を伴う肺癌；１３）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１３Ｄ、ＫＲＡＳＱ６１Ｋ、ＫＲＡＳＱ６１ＬまたはＫＲＡＳＱ６１Ｒ変異を伴う黒色腫；１４）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を伴う中皮腫；１５）ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＱ６１ＬまたはＫＲＡＳＧ１３Ｃ変異を伴う卵巣癌；１６）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３ＣまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う膵臓癌；１７）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２ＲまたはＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を伴う前立腺癌；１８）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２ＤまたはＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を伴う腎癌；１９）ＫＲＡＳＧ１３ＣまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う肉腫；２０）ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＱ６１ＫまたはＫＲＡＳＱ６１Ｒ変異を伴う甲状腺癌；２１）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＱ６１ＬまたはＫＲＡＳＱ６１Ｒ変異を伴う精巣癌；２２）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を伴う胸腺腫；または２３）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３Ｃ、ＫＲＡＳＧ１３Ｄ、ＫＲＡＳＧ１３Ｖ、ＫＲＡＳＱ６１ＨまたはＫＲＡＳＱ６１Ｌ変異を伴う子宮癌が挙げられる。

一部の実施形態において、本発明における前記の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ－３２５９０１、ＴＡＫ－７３３、特にトラメチニブ）と併用され、ＫＲＡＳ変異を伴う肺癌、大腸癌または膵臓癌の治療に用いられる。ＫＲＡＳ変異は、前記の変異のいずれかであってもよい。一実施形態において、ＫＲＡＳ変異はＧ１２Ｃ変異である。

一部の実施形態において、前記の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＫＲＡＳ阻害剤（例えば、ＢＩ１７０１９６３、ＭＲＴＸ８４９およびＡＭＧ５１０であり、特にＡＭＧ５１０である）と併用され、ＫＲＡＳ変異を伴う肺癌、結腸直腸癌または膵臓癌の治療に用いられる。ＫＲＡＳ変異は、前記の変異のいずれかであってもよい。一実施形態において、ＫＲＡＳ変異はＧ１２Ｃ変異である。

本明細書において、「薬学的に許容される」という用語は、毒性がなく、生物学的に許容可能であり、被験者への投与に適していることを意味する。

本明細書において、「薬学的に許容される塩」という用語は、毒性がなく、生物学的に許容され、個体への投与に適している塩を指す。前記の化合物の薬学的に許容される塩は、毒性がなく、生物学的に許容され、被験者への投与に適している酸付加塩であり、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩などの無機酸と前記の化合物によって形成される酸付加塩；および、ギ酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、および式ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＯＯＨ（ｎは０～４）などのアルカン－ジカルボン酸と形成される塩などの有機酸と前記の化合物によって形成される酸付加塩が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の従来の方法によって得られる。例えば、アミンなどの十分な塩基性を持つ化合物を、生理学的に許容される陰イオンを提供する適切な酸と反応させることによって得ることができる。一部の実施形態において、前記の塩は酒石酸塩である。

本明細書において、「被験者」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を指す。哺乳動物とは、哺乳類の任意のメンバーを意味し、ヒト；チンパンジー、他の類人猿、サル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの農場動物；ウサギ、イヌ、ネコなどの家畜；ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類などの実験動物；などが含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例として、トリなどが含まれるが、これらに限定されない。「被験者」という用語は、特定の年齢や性別を意味するものではない。一部の実施形態では、被験者はヒトである。

本明細書で使用される「治療」という用語は、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを指す。この効果は、以下の１つ以上の部分的または実質的に達成する効果を含む治療的な効果であり得る。例えば、疾患、病症または症候群の程度の部分的または全体的な減軽、疾患に関連する臨床症状または指標の改善、或いは疾患、病症または症候群の進行を遅延、抑制または低下する可能性である。

本明細書において、「有効量」という用語とは、疾患または病症の重症度、持続時間、進行または発症を軽減または改善すること、疾患または病症の退行を引き起こすこと、または症状の再発や進行を遅延させること、ならびに他の治療法の治療効果を増強または改善することに十分な化合物（またはその薬学的に許容される塩）、ＭＥＫ阻害剤および／またはＫＲＡＳ阻害剤の量を指す。被験者に投与される化合物（またはその薬学的に許容される塩）、ＭＥＫ阻害剤および／またはＫＲＡＳ阻害剤の正確な量は、例えば、所定の医薬品または化合物、医薬製剤、投与経路、疾患、病症、治療される被験者または宿主の身分などの様々な要因に依存するが、当業者は通常通り決定することができる。たとえば、有効量の決定は、細胞増殖の程度、重症度、およびタイプにも依存する。当業者は、これらおよび他の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。他の治療薬と同時投与される場合、例えば、抗癌剤と同時投与される場合、他の治療薬の「有効量」は、使用される医薬品の種類に依存する。適切な投与量は、承認された治療薬では知られているが、当業者は、被験者の病症、治療される病症の種類、および前記の化合物またはその薬学的に許容される塩の量に応じて調整することができる。量が明記されていない場合、その量を仮定する必要がある。前記の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効投与量は、１０μｇ～２０００ｍｇの範囲であり得る。これらの実施例は非制限的である。ＭＥＫ阻害剤およびＫＲＡＳ阻害剤の有効量は、当業者に知られている。

化合物またはその薬学的に許容される塩は、任意の適切な投与方法によって投与することができる。適切な方法には、被験者への経口、経腸、非経口、静脈内、筋肉内または皮下投与が含まれる。

したがって、前記の化合物またはその薬学的に許容される塩は、不活性希釈剤または吸収性食用担体などの薬学的に許容される担体と共に経口投与することができる。それらは、ハードシェルまたはソフトシェルを有するゼラチンカプセルに封入するか、錠剤に打錠するか、または患者の食品と直接混合することができる。経口投与の場合、前記の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、口腔内錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤またはウエハー（ｗａｆｅｒ）剤として使用することができる。これらの製剤には、有効量の前記化合物が含まれている。

錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などには、例えば、トラガカント、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；または、ショ糖、果糖、乳糖、アスパルテームなどの甘味剤；または矯味剤をさらに含んでもよい。

また、前記の化合物は、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与される。前記の化合物の溶液は、任意選択で無毒の界面活性剤と混合して、水で調製することができる。

注射または注入のための例示的な医薬剤形としては、滅菌水溶液、分散液、或いは滅菌注射・注入可能な溶液または分散液の即時調製に適する有効成分を含む滅菌粉末が含まれる。なお、最終的な剤形は、製造および保管の条件下で、無菌であり、流動性があり、且つ安定しているものである。

無菌の注射可能な溶液は、必要に応じて上記の他の成分とともに、必要な量の前記化合物を適切な溶媒に混合して、濾過、滅菌することによって調製される。無菌の注射可能な溶液を調製するための無菌粉末について、好ましい調製方法は、活性成分および滅菌濾過後の他の所望の成分からなる粉末を生成する、真空乾燥および凍結乾燥の技術であってもよい。

治療に必要な化合物の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、治療される疾患の性質、および患者の年齢や状態によっても変化する可能性があり、最終的に主治医または臨床医の裁量に決定される。一般的に、投与量は、１日あたり約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であってもよい。

必要な投与量は、単回投与量、または適切な間隔での投与のための分割投与量である。

本明細書で使用される「ＦＡＫ阻害剤」という用語は、哺乳動物、特にヒトに適しているＦＡＫの有効的な阻害剤を指す。

実施例
以下、実施例により本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を説明するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものではない。

以下の実施例における具体的な条件を明記しない実験方法は、このタイプの反応の通常の条件に従って、または製造業者によって提案された条件に従って実施することができる。

以下の実施例で使用される実験材料および試薬は、特に明記しない限り、市販されているものである。

実施例で使用される略語の意味は以下の通りである。
ＡＴＣＣアメリカンタイプカルチャーコレクション
ＣＯ_２二酸化炭素
ｄ日
ＦＣＳウシ胎仔血清
ｋｇキログラム
ｌリットル
ｍｇミリグラム
ｍｌミリリットル
ｍｍ^３立方ミリメートル
ＰＢＳリン酸緩衝生理食塩水
ＲＰＭＩ１６４０ＲＰＭＩ１６４０培地
ｐ．ｏ．経口投与
ｑｄ／ＱＤ毎日
ＴＧＩ腫瘍増殖阻害

抗腫瘍研究のための汎用的な異種移植モデル：
本研究は、ＫＲＡＳ変異を有するヒト癌細胞のヌードマウス異種移植モデルを使用した。

無胸腺メスＢｏｍＴａｃ：約６週齢のＮＭＲＩ－Ｆｏｘｎ１ｎｕマウスをデンマークのＴａｃｏｎｉｃから購入した。動物室に到着した後、アッセイの前に、マウスを少なくとも３日間新しい環境に順応させた。これらの動物は、標準条件下（温度：２１．５±１．５℃、湿度：５５＋１０％）で飼育され、各群に５匹のマウスがいた。標準食およびオートクレーブ処理した水道水を自由に給餌した。首領域に皮下移植されたＤａｔａｍａｒｓＴ－ＩＳ８０１０ＦＤＸ－ＢトランスポンダーとＬａｂＭａｘＩＩ固定リーダーを使用してそれぞれのマウスを識別した。ケージカードには、試験番号、動物識別番号、化合物と用量レベル、投与経路、およびアッセイ全体にわたる動物の投与スケジュールが示された。

皮下腫瘍を確立するために、トリプシン処理によって、ＫＲＡＳ変異を有するヒト癌細胞を収集し、遠心分離し、洗浄し、氷冷ＰＢＳ＋５％ＦＣＳおよび成長因子減少マトリゲル（１：１）に細胞濃度１×１０^８細胞／ｍｌで懸濁した。次に、２．５×１０^６～１×１０^７細胞を含む１００μｌの細胞懸濁液をヌードマウスの右側腹部に皮下注射した（マウスあたり１部位）。

投与する化合物を１ＭＨＣｌに懸濁させ、０．５％ヒドロキシエチルセルロースで希釈し、強制経口投与針を通して胃内に毎日投与した。投与量は１０ｍＬ／Ｋｇであった。

腫瘍の直径は、週に３回（月曜日、水曜日および金曜日）ノギスで測定された。各腫瘍の体積［単位：ｍｍ^３］は、「腫瘍の体積＝長さ×直径^２×π／６」の式に従って算出された。治療の副作用をモニタリングするために、マウスの異常を毎日チェックし、週に３回（月曜日、水曜日および金曜日）体重を測定した。研究完了の時（治療開始から約３週間後）に動物を殺処分した。なお、研究において、腫瘍壊死または２０００ｍｍ^３を超える腫瘍を有する動物は、倫理的理由により予定より早く殺処分された。

アッセイ完了時に、腫瘍体積および体重パラメーターを統計して評価を行った。絶対腫瘍体積および体重の変化率（１日目の初期体重を基準）を使用した。ノンパラメトリックアプローチを使用し、観測数、中央値、最小値、および最大値を算出した。治療効果を簡単に説明するために、各治療群Ｔの腫瘍体積の中央値および対照群Ｃの腫瘍体積の中央値を使用して、１日目からｄ日目までのＴＧＩを算出した。

相対腫瘍体積（Ｔ／Ｃ）：

１日目からｄ日目までのＴＧＩ：

ここで、
Ｃ_１、Ｔ_１＝アッセイ開始１日目の対照群と治療群の腫瘍体積の中央値
Ｃ_ｄ、Ｃ_ｄ＝ｄ日目アッセイ完了時の対照群と治療群の腫瘍体積の中央値

片側下降ウィルコクソン検定を使用して、試験化合物の各用量を対照群と比較し、腫瘍体積の減少を治療効果とし、体重減少を副作用とした。Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ－Ｈｏｌｍに従って、腫瘍体積（有効性パラメーター）のＰ値を複数回で比較および調整したが、体重（忍容性パラメーター）のＰ値は、起こりうる副作用を見落とさないように調整しなかった。有意水準はα＝５％に固定された。０．０５未満のｐ値（調整済み）は、群間で統計的に有意な差を示すと見なされ、０．０５≦ｐ値＜０．１０であると、指標となる差と見なされた。統計的評価は、ソフトウェアパッケージＳＡＳバージョン９．２（ＳＡＳＩｎｓｔｉｔｕｔｅＩｎｃ．，米国ノースカロライナ州）およびＰｒｏｃＳｔａｔＸａｃｔバージョン８．０（ＣｙｔｅｌＳｏｆｔｗａｒｅ、米国マサチューセッツ州）を使用して実行された。

実施例１：異種移植モデルにおける前記化合物の抗腫瘍活性研究
この研究は、一般的な異種移植モデルにおける抗腫瘍研究に記載された手順に従った。
このアッセイで使用された細胞株はＡＴＣＣから得られ、膵臓癌細胞ＭＩＡＰａＣａ－２（Ｇ１２Ｃ突然変異）、肺癌細胞Ｃａｌｕ－６（Ｑ６１Ｋ突然変異）およびＨＣＣ－４６１（Ｇ１２Ｄ突然変異）、ならびに卵巣癌細胞ＴＯＶ－２１Ｇ（Ｇ１３Ｃ突然変異）を含む（図１）。ＢＩＲＣＶＧｍｂＨ＆ＣｏＫＧ基準に従ってマスターセルバンクおよびワーキングセルバンク（ＷＣＢ）を設立した。以下の培地を使用して、Ｔ１７５組織培養フラスコで細胞を増殖させた。
ＭＩＡＰａＣａ－２：１０％の熱不活化ウシ胎児血清、１％の非必須アミノ酸および１％のピルビン酸ナトリウムを補充したＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ。
ＴＯＶ－２１Ｇ：１．５ｇ／Ｌの炭酸水素ナトリウムを含むＭＣＤＢ１０５培地を、１５％の熱不活化ＦＣＳを含む培地１９９と、１：１の比率で混合した。
Ｃａｌｕ－６：ＭＥＭ＋１％ＮＥＡＡ＋１％ピルビン酸ナトリウム＋１％Ｇｌｕｔａｍａｘ＋１０％ＦＣＳ。
ＨＣＣ－４６１：ＲＰＭＩ－１６４０／ＧｌｕｔａＭＡＸ、１０％ＦＣＳ。

３７℃および５％ＣＯ_２の加湿空気中で細胞を培養した。８×１０^６細胞／ｍｌ～１２×１０^７細胞／ｍｌの濃度で培養物を維持した。腫瘍モデルを確立するための各細胞の接種数は、ＭＩＡＰａＣａ－２（１×１０^７）、ＴＯＶ－２１Ｇ（５×１０^６）、Ｃａｌｕ－６（２．５×１０^６）、およびＨＣＣ－４６１（５×１０^６）である。

５つの独立した実験を実施した。各実験において、各群の１０匹または１２匹の担癌マウスを、それぞれブランク製剤または前記の化合物のいずれかで治療した。腫瘍体積の中央値が約５０～１００ｍｍ^３に達した際に治療を開始し、２～４週間後に終了した。治療群の前記化合物を０．５％ヒドロキシエチルセルロースに懸濁し、５０ｍｇ／ｋｇの投与量で毎日投与し、対照群は０．５％ヒドロキシエチルセルロースのみで治療した。

５０ｍｇ／ｋｇの前記化合物で１日１回治療した後、膵臓癌細胞ＭＩＡＰａＣａ－２、肺癌細胞Ｃａｌｕ－６およびＨＣＣ－４６１、ならびに卵巣癌細胞ＴＯＶ－２１ＧのＴＧＩの範囲は、９３％～１０４％（ｐ＜０．０００１）であった（図１）。

実施例２：ＭＩＡＰａＣａ－２細胞株異種移植モデルにおける前記の化合物およびＫＲＡＳ阻害剤の抗腫瘍研究。
この研究は、一般的な異種移植モデルにおける抗腫瘍研究に記載された手順に従った。
ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を有するヒト膵臓癌ＭＩＡＰａＣａ－２細胞は、ＡＴＣＣから得られた。ＢＩＲＣＶＧｍｂＨ＆ＣｏＫＧ基準に従ってマスターセルバンク（ＭＣＢ）およびワーキングセルバンク（ＷＣＢ）を設立した。各アッセイで使用した細胞は、ＷＣＢ１６．１０．２００６（ＬａｂＴｏｎｔｓｃｈ－Ｇｒｕｎｔ）またはＷＣＢ１１．０２．２００９（ＬａｂＨｉｒｔ）から入手した。細胞は、１０％の熱不活化ウシ胎児血清、１％の非必須アミノ酸および１％のピルビン酸ナトリウムを添加したＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘを含むＴ１７５組織培養フラスコで増殖させた。３７℃、５％ＣＯ_２の加湿空気中で細胞を培養した。１×１０^６細胞／ｍｌ～３×１０^６細胞／ｍｌの濃度で培養物を維持した。

各群４匹の担癌マウスは、ブランク対照群（０．５％ヒドロキシエチルセルロースで治療）、前記化合物群（０．５％ヒドロキシエチルセルロースに懸濁し、２５ｍｇ／ｋｇの投与量で毎日投与）、ＡＭＧ５１０（ＫＲＡＳ阻害剤）群（０．５％ヒドロキシエチルセルロースに懸濁し、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で毎日投与）、および前記化合物（０．５％ヒドロキシエチルセルロースに懸濁し、２５ｍｇ／ｋｇの投与量で毎日投与）とＡＭＧ５１０（０．５％ヒドロキシエチルセルロースに懸濁し、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で毎日投与）との併用群でそれぞれ治療された。腫瘍体積の中央値が約２００ｍｍ^３に達した際に治療を開始し、１１日間の連続投与後、１２日目に投与を中止し、マウスの腫瘍増殖を継続して観察した。

２５ｍｇ／ｋｇの前記化合物と１０ｍｇ／ｋｇのＡＭＧ５１０との併用群において、腫瘍は１００％消失した（図２および図３）。

ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を有する膵臓癌ＭＩＡＰａＣａ－２細胞モデルにおいて、前記の化合物とＫＲＡＳ阻害剤との併用は、良好な相乗効果を示した。

実施例３：Ｃａｌｕ－６細胞株異種移植モデルにおける前記の化合物およびＭＥＫ阻害剤の抗腫瘍研究。
この研究は、一般的な異種移植モデルにおける抗腫瘍研究に記載された手順に従った。
ＫＲＡＳＱ６１Ｋ変異を有するヒト肺癌Ｃａｌｕ－６細胞は、ＡＴＣＣから得られた。ＢＩＲＣＶＧｍｂＨ＆ＣｏＫＧ基準に従ってマスターセルバンク（ＭＣＢ）およびワーキングセルバンク（ＷＣＢ）を設立した。各アッセイで使用した細胞は、ＷＣＢ１６．１０．２００６（ＬａｂＴｏｎｔｓｃｈ－Ｇｒｕｎｔ）またはＷＣＢ１１．０２．２００９（ＬａｂＨｉｒｔ）から入手した。細胞は、ＭＥＭ＋１％ＮＥＡＡ＋１％ピルビン酸ナトリウム＋１％Ｇｌｕｔａｍａｘ＋１０％ＦＣＳを培地として含むＴ１７５組織培養フラスコで培養した。３７℃、５％ＣＯ_２の加湿空気中で細胞を培養した。２．５×１０^６細胞／ｍｌの濃度で培養物を維持した。

各群１０匹の担癌マウスは、ブランク対照群（０．５％ヒドロキシエチルセルロースで治療）、前記化合物群（０．５％ヒドロキシエチルセルロースに懸濁し、５０ｍｇ／ｋｇの投与量で毎日投与）、トラメチニブ（ＭＥＫ阻害剤）群（０．５％ヒドロキシエチルセルロースに懸濁し、０．１２５ｍｇ／ｋｇの投与量で毎日投与）、および前記化合物（０．５％ヒドロキシエチルセルロースに懸濁し、５０ｍｇ／ｋｇの投与量で毎日投与）とＡＭＧ５１０（０．５％ヒドロキシエチルセルロースに懸濁し、０．１２５ｍｇ／ｋｇの投与量で毎日投与）との併用群でそれぞれ治療された。腫瘍体積の中央値が約２００ｍｍ^３に達した際に治療を開始し、腫瘍体積が１０００ｍｍ^３を超えた際に治療を中止した。

５０ｍｇ／ｋｇの前記化合物と０．１２５ｍｇ／ｋｇのトラメチニブとの併用群において、腫瘍体積は有意に減少した（図４）。

ＫＲＡＳＱ６１Ｋ変異を有する肺癌Ｃａｌｕ－６細胞モデルにおいて、前記の化合物とＭＥＫ阻害剤との併用は、良好な相乗効果を示した。

実施例４：ＣＯ－０４－００７０（ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異）皮下異種移植モデルにおける前記の化合物およびＫＲＡＳ阻害剤の抗腫瘍研究。

６～８週齢のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスは、ＢｅｉｊｉｎｇＶｉｔａｌＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から購入した。動物室に到着した後、アッセイの前に、マウスを少なくとも３日間新しい環境に順応させた。動物は標準条件（温度：２０～２６℃、湿度：４０～７０％）下、各群あたり５匹で飼育された。ケージカードには、ケージ内の動物の量、性別、系統、受領日、投与スケジュール、実験番号、群、およびアッセイの開始日が示された。すべてのケージ、マット、飲料水は使用前に滅菌された。ケージ、飼料、飲料水は週に２回交換された。アッセイの動物は、耳タグによって識別された。

ヒト由来の結腸直腸癌ＣＯ－０４－００７０モデルは、もともと、臨床手術中に切除された腫瘍サンプルに由来した。手術で切除された腫瘍サンプルについては、次世代シーケンシング技術で突然変異と遺伝子発現のシーケンシングを行った後、腫瘍組織を２０～３０ｍｍ^３に切断し、数匹のマウスに接種した。順調に成長した腫瘍組織を切除し、その後の蘇生のために液体窒素で凍結保存した。

継代の命名法は、腫瘍サンプルをヌードマウスに接種した後、Ｐ０世代とし、引き続きＰ１世代とし、その以降同様にして、蘇生された標本はＦＰと名付けられた。このアッセイで使用された腫瘍組織はＦＰ３世代であった。２０～３０ｍｍ^３のＣＯ－０４－００７０ＦＰ３腫瘍組織塊を各マウスの右背中に皮下接種し、腫瘍を成長させた。平均腫瘍体積が約１１２ｍｍ^３に達したときに、ランダムに群分けして投与を実施した（表１）。

表１．アッセイ動物の群分けおよび投与スケジュール

各群の担癌マウスは、ブランク対照群（０．５％ヒドロキシエチルセルロースで治療）、ＡＭＧ５１０（ＫＲＡＳ阻害剤）群（０．５％ヒドロキシエチルセルロースに懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇの投与量で毎日投与）、および前記化合物（０．５％ヒドロキシエチルセルロースに懸濁し、２５ｍｇ／ｋｇの投与量で毎日投与）とＡＭＧ５１０（０．５％ヒドロキシエチルセルロースに懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇの投与量で毎日投与）との併用群でそれぞれ治療された。

アッセイは、腫瘍の成長が抑制、遅延または治癒されたかどうかを指標とした。週に２回ノギスで腫瘍の直径を測定した。腫瘍体積の計算式は次のとおりである。Ｖ＝０．５ａ×ｂ^２、ここで、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。

化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）または腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）によって評価された。
ＴＧＩ（％）は腫瘍増殖阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）の計算：
ＴＧＩ（％）＝［１－（ある処理群における投与終了時の平均腫瘍体積－この処理群における投与開始時の平均腫瘍体積）／（ブランク対照群における治療終了時の平均腫瘍体積－ブランク対照群における治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）は、以下のように計算された。
Ｔ／Ｃ（％）＝Ｔｉ／Ｖｉ×１００
ここで、Ｖｉは、ある測定における溶媒対照群の平均腫瘍体積であり、Ｔｉは、同一測定における投与群の平均腫瘍体積である。
アッセイの後、腫瘍重量を測定し、Ｔ／Ｃ_{ｗｅｉｇｈｔ}の百分率を算出した。Ｔ_{ｗｅｉｇｈｔ}とＣ_{ｗｅｉｇｈｔ}は、それぞれ投与群と溶媒対照群の腫瘍重量を表す。

統計分析には、各群の各時点での腫瘍体積の平均値および標準誤差（ＳＥＭ）が含まれる。投与開始２１日目のデータに基づいて統計分析を行い、群間の差異を評価した。複数の群間の比較では、一元配置分散分析法（Ｏｎｅ－ＷａｙＡＮＯＶＡ）を使用して分析した。Ｆ値に有意差があった場合、Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ法で検定した。すべてのデータ分析はＳＰＳＳ１７．０を使用して実行され、ｐ＜０．０５は有意差があると見なされた。

アッセイの結果：
投与開始後２１日目に、ブランク対照群における担癌マウスの腫瘍体積は、１，３８８ｍｍ^３に達した。ブランク対照群と比較して、群２、群３、群４の動物の腫瘍体積は、それぞれ９７８ｍｍ^３（Ｔ／Ｃ＝６６．８９％、ＴＧＩ＝３５．３４％、ｐ＝０．０４）、４３６ｍｍ^３（Ｔ／Ｃ＝３１．３８％、ＴＧＩ＝７４．６３％、ｐ＝０．００１）、および９１ｍｍ^３（Ｔ／Ｃ＝６．５７％、ＴＧＩ＝１０１．６５％、ｐ＝０．００１）であり、いずれも腫瘍抑制効果があった（図５）。ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異を伴う結腸直腸癌のＣＯ－０４－００７０モデルにおいて、化合物とＫＲＡＳ阻害剤ＡＭＧ５１０の組み合わせは、良好な相乗効果を示した。

ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を有する結腸直腸癌のＣＯ－０４－００７０モデルにおいて、前記の化合物とＫＲＡＳ阻害剤ＡＭＧ５１０との併用は、良好な相乗効果を示した。

本出願で引用されたすべての参考文献（文献参考文献、公開された特許、公開された特許出願、および係属中の特許出願を含む）の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特に他の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当技術分野で一般に知られているのと同じ意味を有する。本明細書で開示されているすべての要件は、任意に組み合わせることができる。

本明細書で開示されている各要件は、同じ、同等、または類似の目的を果たす代替要件に置き換えることができる。したがって、特に明記されていない限り、開示されている各要件は、一連の同等または類似の要件の例にすぎない。

上記の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明の様々な変更および修正を行い、それらを様々な応用および条件に適合させることができる。したがって、他の実施形態は、添付の特許請求の範囲内にある。

Claims

ＫＲＡＳ変異を伴う腫瘍を治療するための医薬品の調製における、化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、
前記の化合物の構造が

である、使用。
前記の腫瘍が、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、胃癌、前立腺癌または卵巣癌である、請求項１に記載の使用。
前記のＫＲＡＳ変異が、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１ＲまたはＱ６１Ｈ変異である、請求項１または２に記載の使用。
前記のＫＲＡＳ変異が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｃ、またはＱ６１Ｋ変異である、請求項３に記載の使用。
前記の腫瘍が、１）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を伴う肺癌、結腸直腸癌または膵臓癌；２）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３ＤまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う急性髓細胞性白血病；３）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３ＤまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う膀胱癌；４）ＫＲＡＳＧ１２ＣまたはＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を伴う乳癌；５）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２ＶまたはＫＲＡＳＧ１３Ｄ変異を伴う子宮頸癌；６）ＫＲＡＳＧ１２ＲまたはＫＲＡＳＱ６１Ｋ変異を伴う胆管癌；７）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２ＤまたはＫＲＡＳＧ１３Ｄ変異を伴う結腸直腸癌；８）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を伴う食道癌；９）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３ＤまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う胃癌；１０）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を伴う神経膠芽腫；１１）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２ＤまたはＫＲＡＳＧ１３Ｄ変異を伴う肝癌；１２）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ，ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３Ｃ、ＫＲＡＳＧ１３Ｄ、ＫＲＡＳＱ６１ＫまたはＫＲＡＳＱ６１Ｌ変異を伴う肺癌；１３）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１３Ｄ、ＫＲＡＳＱ６１Ｋ、ＫＲＡＳＱ６１ＬまたはＫＲＡＳＱ６１Ｒ変異を伴う黒色腫；１４）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を伴う中皮腫；１５）ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＱ６１ＬまたはＫＲＡＳＧ１３Ｃ変異を伴う卵巣癌；１６）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３ＣまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う膵臓癌；１７）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２ＲまたはＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を伴う前立腺癌；１８）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２ＤまたはＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を伴う腎癌；１９）ＫＲＡＳＧ１３ＣまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う肉腫；２０）ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＱ６１ＫまたはＫＲＡＳＱ６１Ｒ変異を伴う甲状腺癌；２１）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＱ６１ＬまたはＫＲＡＳＱ６１Ｒ変異を伴う精巣癌；２２）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を伴う胸腺腫；或いは、２３）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３Ｃ、ＫＲＡＳＧ１３Ｄ、ＫＲＡＳＧ１３Ｖ、ＫＲＡＳＱ６１ＨまたはＫＲＡＳＱ６１Ｌ変異を伴う子宮癌である、請求項１に記載の使用。
前記の薬学的に許容される塩が酒石酸塩である、請求項１に記載の使用。
前記の医薬品が、ＫＲＡＳ阻害剤と併用し、好ましくは有効量のＫＲＡＳ阻害剤と併用する、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用。
前記のＫＲＡＳ阻害剤が、ＢＩ１７０１９６３、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＭＲＴＸ１２５７、ＭＲＴＸ８４９、ＡＭＧ５１０、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、前記のＡＭＧ５１０の構造が、

である、請求項７に記載の使用。
前記のＫＲＡＳ阻害剤が、ＡＭＧ５１０またはその薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の使用。
前記の腫瘍が、ＫＲＡＳ変異を伴う肺癌、結腸直腸癌または膵臓癌である、請求項７に記載の使用。
前記のＫＲＡＳ変異がＧ１２Ｃ変異である、請求項１０に記載の使用。
前記の医薬品が、ＭＥＫ阻害剤と併用し、好ましくは有効量のＭＥＫ阻害剤と併用する、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用。
前記のＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ－３２５９０１、ＴＡＫ－７３３、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１２に記載の使用。
前記のＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブまたはコビメチニブである、請求項１３に記載の使用。
前記の腫瘍が、ＫＲＡＳ変異を伴う肺癌、結腸直腸癌または膵臓癌である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の使用。
前記のＫＲＡＳ変異がＧ１２Ｃ変異である、請求項１５に記載の使用。
有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を被験者に投与することを含む、ＫＲＡＳ変異を伴う腫瘍を治療する方法であって、
前記の化合物の構造は、

である、ＫＲＡＳ変異を伴う腫瘍を治療する方法。
前記の腫瘍が、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、胃癌、前立腺癌または卵巣癌である、請求項１７に記載の方法。
前記のＫＲＡＳ変異が、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１ＲまたはＱ６１Ｈ変異である、請求項１７または１８に記載の方法。
前記のＫＲＡＳ変異が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３ＣまたはＱ６１Ｋ変異である、請求項１９に記載の方法。
前記の腫瘍が、１）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を伴う肺癌、結腸直腸癌または膵臓癌；２）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３ＤまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う急性髓細胞性白血病；３）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３ＤまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う膀胱癌；４）ＫＲＡＳＧ１２ＣまたはＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を伴う乳癌；５）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２ＶまたはＫＲＡＳＧ１３Ｄ変異を伴う子宮頸癌；６）ＫＲＡＳＧ１２ＲまたはＫＲＡＳＱ６１Ｋ変異を伴う胆管癌；７）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２ＤまたはＫＲＡＳＧ１３Ｄ変異を伴う結腸直腸癌；８）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を伴う食道癌；９）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３ＤまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う胃癌；１０）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を伴う神経膠芽腫；１１）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２ＤまたはＫＲＡＳＧ１３Ｄ変異を伴う肝癌；１２）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ，ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３Ｃ、ＫＲＡＳＧ１３Ｄ、ＫＲＡＳＱ６１ＫまたはＫＲＡＳＱ６１Ｌ変異を伴う肺癌；１３）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１３Ｄ、ＫＲＡＳＱ６１Ｋ、ＫＲＡＳＱ６１ＬまたはＫＲＡＳＱ６１Ｒ変異を伴う黒色腫；１４）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を伴う中皮腫；１５）ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＱ６１ＬまたはＫＲＡＳＧ１３Ｃ変異を伴う卵巣癌；１６）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３ＣまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う膵臓癌；１７）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２ＲまたはＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を伴う前立腺癌；１８）ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２ＤまたはＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を伴う腎癌；１９）ＫＲＡＳＧ１３ＣまたはＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を伴う肉腫；２０）ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＱ６１ＫまたはＫＲＡＳＱ６１Ｒ変異を伴う甲状腺癌；２１）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＱ６１ＬまたはＫＲＡＳＱ６１Ｒ変異を伴う精巣癌；２２）ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を伴う胸腺腫；或いは、２３）ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１３Ｃ、ＫＲＡＳＧ１３Ｄ、ＫＲＡＳＧ１３Ｖ、ＫＲＡＳＱ６１ＨまたはＫＲＡＳＱ６１Ｌ変異を伴う子宮癌である、請求項１７に記載の方法。
前記の方法が、被験者に有効量のＫＲＡＳ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の方法。
前記のＫＲＡＳ阻害剤が、ＢＩ１７０１９６３、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＭＲＴＸ１２５７、ＭＲＴＸ８４９、ＡＭＧ５１０、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、前記のＡＭＧ５１０の構造が、

である、請求項２２に記載の方法。
前記のＫＲＡＳ阻害剤が、ＡＭＧ５１０またはその薬学的に許容される塩である、請求項２３に記載の方法。
前記の腫瘍が、ＫＲＡＳ変異を伴う肺癌、結腸直腸癌または膵臓癌である、請求項２２に記載の方法。
前記の腫瘍が、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を伴う膵臓癌である、請求項２５に記載の方法。
前記の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、ＫＲＡＳ阻害剤と同時に、交互に、または順次に投与される、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の方法。
前記の方法が、被験者に有効量のＭＥＫ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の方法。
前記のＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ－３２５９０１、ＴＡＫ－７３３、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項２８に記載の方法。
前記のＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブまたはコビメチニブである、請求項２９に記載の方法。
前記の腫瘍が、ＫＲＡＳ変異を伴う肺癌、結腸直腸癌または膵臓癌である、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
前記の腫瘍が、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を伴う膵臓癌、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を伴う結腸直腸癌またはＫＲＡＳＱ６１Ｋ変異を伴う肺癌である、請求項３１に記載の方法。
前記の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、ＫＲＡＳ阻害剤と同時に、交互に、または順次に投与される、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の方法。
前記の薬学的に許容される塩が酒石酸塩である、請求項１７に記載の方法。
ａ）被験者の癌に由来する組織サンプルにＫＲＡＳ変異があるかどうかを評価すること；および
ｂ）癌にＫＲＡＳ変異がある場合は、有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を被験者に投与すること
を含むＫＲＡＳ変異を伴う腫瘍を治療する方法であって、
前記の化合物の構造は、

である、ＫＲＡＳ変異を伴う腫瘍を治療する方法。
ｃ）癌がＫＲＡＳ変異を特徴としない場合、ＦＡＫ阻害剤以外の抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
化合物またはその薬学的に許容される塩と、
ＫＲＡＳ阻害剤と
を含む医薬組成物であって、
前記の化合物の構造は、

である、医薬組成物。
前記のＫＲＡＳ阻害剤が、ＢＩ１７０１９６３、ＭＲＴＸ８４９、ＡＭＧ５１０、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、前記のＡＭＧ５１０の構造は、

である、請求項３７に記載の組成物。
前記のＫＲＡＳ阻害剤が、ＡＭＧ５１０またはその薬学的に許容される塩である、請求項３８に記載の組成物。
化合物、またはその薬学的に許容される塩と、
ＭＥＫ阻害剤と
を含む医薬組成物であって、
前記の化合物の構造は、

である、医薬組成物。
前記のＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ－３２５９０１、ＴＡＫ－７３３、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項４０に記載の組成物。
前記のＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の組成物。
前記の薬学的に許容される塩が酒石酸塩である、請求項３７～４２のいずれか一項に記載の組成物。
ＫＲＡＳ変異を伴う腫瘍を治療するための医薬品の調製における、化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＫＲＡＳ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤との使用であって、前記の化合物の構造は、

である、使用。
ＫＲＡＳ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤と併用してＫＲＡＳ変異を伴う腫瘍を治療する医薬品の調製における、化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記の化合物の構造は、

である、使用。
化合物またはその薬学的に許容される塩と併用してＫＲＡＳ変異を伴う腫瘍を治療する医薬品の調製における、ＫＲＡＳ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤の使用であって、前記の化合物の構造は、

である、使用。
前記のＫＲＡＳ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤が、請求項８または請求項１３で定義された通りである、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の使用。
前記の変異が、請求項３または請求項４で定義された通りであり、前記の腫瘍が、請求項５で定義された通りである、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の使用。