TW202133852A - Bi853520在癌症治療中的用途 - Google Patents

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張江偉
江君
張寶袁
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Abstract

本發明涉及一種治療發生KRAS突變的腫瘤的方法，所述方法使用化合物2-氟-5-甲氧基-4-[(4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-氧基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)氨基]-N-(1-甲基-呱啶-4-基)苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽，其可以單獨給藥，或者與KRAS抑制劑和/或MEK抑制劑聯用。

Description

BI853520在癌症治療中的用途
本發明屬於藥物化學領域。具體地，本發明涉及一種化合物在製備用於治療KRAS突變的腫瘤的藥物中的用途。
Ras基因家族編碼參與細胞信號轉導的小GTPase。Ras基因中的突變可以使其處於永久啟動狀態，並在沒有細胞外信號的情況下導致細胞內不當的信號傳導。因為信號傳導導致細胞生長和分裂，所以失調的Ras信號傳導最終可能導致腫瘤發生和癌症。Ras基因編碼蛋白質的Ras超家族，其中包括由KRAS基因編碼的KRAS (Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)蛋白。
KRAS基因突變在胰腺癌，肺癌，結直腸癌，膽囊癌，甲狀腺癌和膽管癌中很常見。表皮生長因數受體(EGFR) TKI通常用於治療這些癌症。據報導KRAS突變是腫瘤對表皮生長因數受體(EGFR) TKI靶向治療的預測標誌物。最常見的KRAS突變發生在第2外顯子的第12和13位元密碼子上。其他罕見的突變發生在第3外顯子的第59和61位元密碼子上。研究發現，密碼子12、13或61處的KRAS突變會導致Ras蛋白更長時間的保持其活性形式，從而導致對EGFR途徑的過度啟動。因此，密碼子12、13或61處具有KRAS突變的患者對酪氨酸激酶抑制劑治療的反應不佳。此外，已經顯示出KRAS密碼子12或13的突變是患者對抗EGFR單克隆抗體療法無應答的強有力的預測指標，例如用於治療某些癌性疾病，包括轉移性結直腸癌(mCRC)和肺癌的ERBITUX.RTM (西妥昔單抗；ImClone Systems Inc.，紐約，美國)和VECTIBIX.RTM (帕尼單抗，Amgen，美國加利福尼亞州千橡市)。Massarelli et al., KRAS Mutation is an Important Predictor of Resistance to Therapy with Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer,CLIN CANCER RES., 13(10):2890-2896 (2007)；Amado et al., Wild-type KRAS is Required for Panitumumab Efficiency in Patients with Metastatic Colorectal Cancer,J. CLIN ONCOL , 26(10):1626-1634 (2008)；Van Cutsem et al., KRAS Status and Efficacy in the First-Line Treatment of Patients with Metastatic Colorectal Cancer (mCRC) Treated with FOLFIRI with or without Cetuximab: The CRYSTAL Experience,J CLIN ONCOL , 26(15S): May 20 Supplement, Abstract 2 (2008)；Baker et al., Evaluation of Tumor Gene Expression and KRAS Mutations in FFPE Tumor Tissue as Predictors of Response to Cetuximab in Metastatic Colorectal Cancer,J CLIN ONCOL , 26(15S): May 20 Supplement, Abstract 3512 (2008)；Van Zakowski et al., Reflex Testing of Lung Adenocarcinomas for EGFR and KRAS Mutations: The Memorial Sloan-Kettering Experience,J. CLIN ONCOL , 26(15S): May 20 Supplement, Abstract 22031 (2008)。
因此，需要找到一種針對KRAS突變的癌症的療法。
一方面，本發明提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療KRAS突變的腫瘤的藥物中的用途，所述化合物為2-氟-5-甲氧基-4-[(4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-氧基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)氨基]-N-(1-甲基-呱啶-4-基)苯甲醯胺(以下稱為“化合物”，也稱“BI853520”，參見WO2010058032)，所述化合物的結構如下：
Figure 02_image001
。
所述化合物在KRAS突變的腫瘤中特別有效(請參閱實施例1)。另外，還發現所述化合物與KRAS抑制劑或絲裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑的聯用增加了功效，導致持久和持續的腫瘤消退(請參閱實施例2和3)。
可選的，所述腫瘤為胰腺癌、結直腸癌、肺癌、腎癌、胃癌、前列腺癌或卵巢癌。
可選的，所述KRAS突變為G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13C、G13D、G13V、Q61K、Q61L、Q61R或者Q61H突變。
可選的，所述KRAS突變為G12C、G12D、G13C或Q61K突變。
可選的，所述腫瘤為1) KRAS G12C突變的肺癌、結直腸癌或胰腺癌；2) KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G13D或KRAS Q61H突變的急性髓細胞性白血病；3) KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G12V、KRAS G13D或KRAS Q61H突變的膀胱癌；4) KRAS G12C或KRAS G12V突變的乳腺癌；5) KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V或KRAS G13D突變的宮頸癌；6) KRAS G12R或KRAS Q61K突變的膽管癌；7) KRAS G12A、KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G13D突變的結直腸癌；8) KRAS G12D突變的食道癌；9) KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13D或KRAS Q61H突變的胃癌；10) KRAS G12D突變的膠質母細胞瘤；11) KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G13D突變的肝癌；12) KRAS G12A、KRAS G12D，KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS Q61K或KRAS Q61L突變的肺癌；13) KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G13D、KRAS Q61K、KRAS Q61L或KRAS Q61R突變的黑色素瘤；14) KRAS G12C突變的間皮瘤；15) KRAS G12R、KRAS G12V、KRAS Q61L或KRAS G13C突變的卵巢癌；16) KRAS G12A、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G12V、KRAS G13C或KRAS Q61H突變的胰腺癌；17) KRAS G12D、KRAS G12R或KRAS G12V突變的前列腺癌；18) KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G12V突變的腎癌；19) KRAS G13C或KRAS Q61H突變的肉瘤；20) KRAS G12V、KRAS Q61K或KRAS Q61R突變的甲狀腺癌；21) KRAS G12A、KRAS G12R、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS Q61L或KRAS Q61R突變的睾丸癌；22) KRAS G12D突變的胸腺瘤；或23) KRAS G12A、KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS G13V、KRAS Q61H或KRAS Q61L突變的子宮癌。
可選的，所述藥學上可接受的鹽為酒石酸鹽。
可選的，所述藥物和KRAS抑制劑聯用，進一步的和有效量的KRAS抑制劑聯用。
可選的，所述KRAS抑制劑為BI 1701963、JNJ-74699157、MRTX1257、MRTX849、AMG510，或其藥學上可接受的鹽，所述AMG510的結構如下：
Figure 02_image003
。
可選的，所述KRAS抑制劑為AMG510或其藥學上可接受的鹽。
可選的，所述腫瘤為KRAS突變的肺癌、結直腸癌或胰腺癌。
可選的，所述KRAS突變為G12C突變。
可選的，所述藥物和MEK抑制劑聯用，進一步的和有效量的MEK抑制劑聯用。
可選的，所述MEK抑制劑為曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733、或其藥學上可接受的鹽。
可選的，所述MEK抑制劑為曲美替尼或考比替尼。
可選的，所述腫瘤為KRAS突變的肺癌、結直腸癌或胰腺癌。
可選的，所述KRAS突變為G12C突變。
另一方面，本發明提供了一種治療發生KRAS突變的腫瘤的方法，其包括向受試者施用有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物的結構如下：
Figure 02_image005
。
可選的，所述腫瘤為胰腺癌、結直腸癌、肺癌、腎癌、胃癌、前列腺癌或卵巢癌。
可選的，所述KRAS突變為G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13C、G13D、G13V、Q61K、Q61L、Q61R或者Q61H突變。
可選的，所述KRAS突變為G12C、G12D、G13C或Q61K突變。
可選的，所述腫瘤為1) KRAS G12C突變的肺癌、結直腸癌或胰腺癌；2) KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G13D或KRAS Q61H突變的急性髓細胞性白血病；3) KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G12V、KRAS G13D或KRAS Q61H突變的膀胱癌；4) KRAS G12C或KRAS G12V突變的乳腺癌；5) KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V或KRAS G13D突變的宮頸癌；6) KRAS G12R或KRAS Q61K突變的膽管癌；7) KRAS G12A、KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G13D突變的結直腸癌；8) KRAS G12D突變的食道癌；9) KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13D或KRAS Q61H突變的胃癌；10) KRAS G12D突變的膠質母細胞瘤；11) KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G13D突變的肝癌；12) KRAS G12A、KRAS G12D，KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS Q61K或KRAS Q61L突變的肺癌；13) KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G13D、KRAS Q61K、KRAS Q61L或KRAS Q61R突變的黑色素瘤；14) KRAS G12C突變的間皮瘤；15) KRAS G12R、KRAS G12V、KRAS Q61L或KRAS G13C突變的卵巢癌；16) KRAS G12A、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G12V、KRAS G13C或KRAS Q61H突變的胰腺癌；17) KRAS G12D、KRAS G12R或KRAS G12V突變的前列腺癌；18) KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G12V突變的腎癌；19) KRAS G13C或KRAS Q61H突變的肉瘤；20) KRAS G12V、KRAS Q61K或KRAS Q61R突變的甲狀腺癌；21) KRAS G12A、KRAS G12R、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS Q61L或KRAS Q61R突變的睾丸癌；22) KRAS G12D突變的胸腺瘤;或23) KRAS G12A、KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS G13V、KRAS Q61H或KRAS Q61L突變的子宮癌。
可選的，所述方法進一步包括給受試者施用有效量的KRAS抑制劑。
可選的，所述KRAS抑制劑為BI 1701963、JNJ-74699157、MRTX1257、MRTX849、AMG510或其藥學上可接受的鹽，所述AMG510的結構如下：
Figure 02_image003
。
可選的，所述KRAS抑制劑為AMG510或其藥學上可接受的鹽。
可選的，所述腫瘤為KRAS突變的肺癌、結直腸癌或胰腺癌。
可選的，所述腫瘤為KRAS G12C突變的胰腺癌。
可選的，所述腫瘤為KRAS G12C突變的結直腸癌。
可選的，所述化合物或其藥學上可接受的鹽與KRAS抑制劑同步、交替或序貫給藥。
可選的，所述方法進一步包括給受試者施用有效量的MEK抑制劑。
可選的，所述MEK抑制劑為曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733、或其藥學上可接受的鹽。
可選的，所述MEK抑制劑為曲美替尼或考比替尼。
可選的，所述腫瘤為KRAS突變的肺癌、結直腸癌或胰腺癌。
可選的，所述腫瘤為KRAS G12C突變的胰腺癌、KRAS G12C突變的結直腸癌、或KRAS Q61K突變的肺癌。
可選的，所述化合物或其藥學上可接受的鹽與KRAS抑制劑同步、交替或序貫給藥。
可選的，所述藥學上可接受的鹽為酒石酸鹽。
另一方面，本發明提供了一種治療KRAS突變的腫瘤的方法，其包括如下步驟：
a) 評估從受試者的癌症中獲得的組織樣本是否具有KRAS突變；和
b) 如果癌症有KRAS突變，則向受試者施用有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽；
所述化合物的結構如下：
Figure 02_image005
。
可選的，其進一步包括c) 如果癌症的特徵不是KRAS突變，則應施用FAK抑制劑以外的抗癌藥物。
另一方面，本發明提供藥物組合物，其包括化合物或其藥學上可接受的鹽，和KRAS抑制劑，所述化合物的結構式如下：
Figure 02_image005
。
可選的，所述KRAS抑制劑為BI 1701963、MRTX849、AMG510或其藥學上可接受的鹽，所述AMG510的結構如下：
Figure 02_image003
。
可選的，所述KRAS抑制劑為AMG510或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明提供藥物組合物，其包括化合物或其藥學上可接受的鹽，和MEK抑制劑，所述化合物的結構式如下：
Figure 02_image005
。
可選的，所述MEK抑制劑為曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733、或其藥學上可接受的鹽。
可選的，所述MEK抑制劑為曲美替尼或其藥學上可接受的鹽。
可選的，所述藥學上可接受的鹽為酒石酸鹽。
另一方面，本發明提供化合物或其藥學上可接受的鹽與KRAS抑制劑或MEK抑制劑在製備用於治療KRAS突變的腫瘤的藥物中的用途，所述化合物的結構為：
Figure 02_image005
。
另一方面，本發明提供化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於與KRAS抑制劑或MEK抑制劑聯用治療KRAS突變的腫瘤的藥物中的用途，所述化合物的結構為：
Figure 02_image005
。
另一方面，本發明提供KRAS抑制劑或MEK抑制劑在製備用於與化合物或其藥學上可接受的鹽聯用治療KRAS突變的腫瘤的藥物中的用途，所述化合物的結構為：
Figure 02_image005
。
另一方面，本發明提供用於治療KRAS突變的腫瘤的如下化合物或KRAS抑制劑或MEK抑制劑或其組合，所述化合物的結構為：
Figure 02_image005
。
可選的，所述KRAS抑制劑或MEK抑制劑如本說明書中所定義，所述突變如本說明書中所定義，所述腫瘤如本說明書中所定義。
本發明涉及一種化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療KRAS突變的腫瘤的藥物中的用途。本發明還涉及一種治療發生KRAS突變的腫瘤的方法，其包括向受試者施用有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本文所用術語“KRAS”指的是Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物，屬於RAS基因家族的蛋白，其編碼具有固有GTP酶活性的小G蛋白，並有助於啟動涉及多途徑的下游效應子，包括凋亡，增殖和差異化。
本文所有術語“KRAS突變”指的是KRAS中的突變，即野生型KRAS的氨基酸序列中的一個或多個改變。KRAS中的突變可導致內在GTP酶活性喪失，並因此導致細胞增殖信號失調。在一些實施例中，KRAS在選自密碼子12、13、59和61的一個或多個位置處發生突變。在一些實施例中，KRAS在選自G12、G13、S17、P34、A59和Q61的一個或多個氨基酸位置處發生突變。在一些實施例中，KRAS在選自G12C、G12S、G12R、G12F、G12L、G12N、G12A、G12D、G12V、G13C、G13S、G13D、G13V、G13P、S17G、P34S、A59E、A59G、A59T、Q61K、Q61L、Q61R和Q61H的一個或多個氨基酸位置處發生突變。在一些實施例中，KRAS在選自G12、G13、A59、Q61、K117和A146的一個或多個氨基酸位置處發生突變。在一些實施例中，KRAS在選自G12C、G12R、G12S、G12A、G12D、G12V、G13C、G13R、G13S、G13A、G13D、G13V、A59E、A59G、A59T、Q61K、Q61L、Q61R、Q61H、K117N、K117R、K117E、A146P、A146T和 A146V的一個或多個氨基酸位置處發生突變。在一些實施例中，KRAS在選自G12、G13、A59和Q61的一個或多個氨基酸位置處發生突變。在一些實施例中，KRAS在選自G12C、G12R、G12S、G12A、G12D、G12V、G13C、G13R、G13S、G13A、G13D、A59E、A59G、A59T、Q61K、Q61L、Q61R和Q61H的一個或多個氨基酸位置處發生突變。在一些實施例中，KRAS在選自G12、G13和D153的一個或多個氨基酸位置處發生突變。在一些實施例中，KRAS在選自G12A、G12C、G12D、G12V、G12S、G13D和D153V的一個或多個氨基酸位置處發生突變。在一些實施例中，KRAS在選自G12C、G12S和D153V的一個或多個氨基酸位置處發生突變。
在一些實施例中，KRAS突變發生在G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13C、G13D、G13V、Q61K、Q61L、Q61R或Q61H。在一些實施例中，KRAS突變發生在G12C、G12D、G13C或Q61K。
通過常規的從患者那裡獲得癌細胞的診斷方法確定該癌症是否發生KRAS突變，這些方法包括但不限於活檢，血液檢查和其他診斷方法，通過這些方法獲得癌細胞樣品，例如組織樣品，迴圈腫瘤細胞或癌症特徵的生物分子(例如迴圈核酸)。然後確定癌細胞中是否存在KRAS突變。
表徵KRAS突變的方法，例如檢測，測序，分析KRAS基因或其表達(例如DNA，mRNA)，包括KRAS核酸擴增和/或視覺化。為了檢測KRAS基因或其表達，可以通過本領域常規的方法從受試者中分離核酸，然後可以擴增分離的核酸(例如，通過聚合酶鏈反應(PCR)(例如，直接PCR，定量即時PCR，逆轉錄酶PCR)，連接酶鏈反應，自我持續序列複製，轉錄擴增系統，Q-Beta複製酶，等等)和視覺化(例如，通過在擴增過程中標記核酸，暴露於嵌入化合物/染料，探針)。用於檢測KRAS密碼子12和13突變的另一種方法是可購買THERASCREEN™，KRAS突變測試套件(DxS Limited，Manchester, UK)。用於檢測KRAS突變的其他方法在Detmer等人的US20180223377和Huang等人的US20180036304中公開，其全部教導通過引用併入本文。
本發明的另一個實施方案是所述化合物或其藥學上可接受的鹽和MEK抑制劑聯用。
本文所用術語“MEK”是指絲裂原活化蛋白激酶，絲氨酸-蘇氨酸激酶，其介導細胞內信號傳導，該信號涉及調節蛋白質和細胞功能，所述功能與膜，細胞內和細胞間過程以及轉化，增殖/生長，分化，存活和死亡有關。
如本文所用術語“MEK抑制劑”是指降低或減少MEK依賴性細胞信號傳導/功能，並且降低或減少與MEK相關的腫瘤細胞增殖/生長的化合物或藥物。MEK抑制劑的實例包括但不限於曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733或其藥學上可接受的鹽。
如本文所用術語“KRAS抑制劑”是指減少或降低KRAS活性(例如，GTP酶活性)並導致與KRAS有關的凋亡，增殖和分化降低的化學物質或藥物。KRAS抑制劑的實例包括但不限於BI 1701963、JNJ-74699157、MRTX1257、MRTX849、AMG510或其藥學上可接受的鹽，在一些實施例中，KRAS抑制劑的實例包括但不限於BI1701963、MRTX849、AMG510或其藥學上可接受的鹽，所述BI1701963為德國勃林格殷格翰開發的，美國臨床試驗資料庫(ClinicalTrials.gov)登記號為NCT04111458；所述MRTX849為美國生物技術公司Mirati開發的，美國臨床試驗資料庫登記號為NCT03785249；所述AMG510的結構如下：
Figure 02_image003
(AMG510)。
所述化合物或其藥學上可接受的鹽和MEK抑制劑(或KRAS抑制劑)可以同步、交替或序貫給藥。
所述化合物或其藥學上可接受的鹽可以和其他抗增殖劑或抗癌療法聯合以治療腫瘤。所述抗增殖或抗癌療法包括手術，放射療法(包括但不限於伽馬射線，中子束放射療法，電子束放射療法，質子療法，近距離放射療法和全身放射性同位素)，內分泌治療，生物反應調節劑(包括但不限於干擾素，白介素和腫瘤壞死因數(TNF))，熱療和冷凍療法，可減輕任何不良影響的藥物(例如止吐藥)，以及其他批准的化療藥物。
所述化合物及其藥學上可接受的鹽可單獨使用或與MEK抑制劑或KRAS抑制劑聯合使用，以治療KRAS突變的腫瘤。如本文所用術語“KRAS突變腫瘤”是指具有KRAS突變的腫瘤。KRAS突變導致固有GTP酶活性的喪失和/或細胞增殖信號的失調。在一些實施方案中，所述腫瘤選自結直腸癌、胰腺癌、腎癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、胃腸道癌、腹膜癌、黑素瘤、子宮內膜癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮癌、膀胱癌、膠質母細胞瘤、腦轉移瘤、唾液腺癌、甲狀腺癌、腦癌、淋巴瘤、骨髓瘤和頭頸癌。在一些實施方案中，所述腫瘤選自鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗狀癌、肝細胞癌、結腸癌、子宮內膜癌和肝細胞癌。在一些實施方案中，所述腫瘤選自結直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、子宮內膜癌、多發性骨髓瘤、胰腺癌、腎癌和成膠質細胞瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤選自非小細胞肺癌、胰腺癌和成膠質細胞瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤是非小細胞肺癌。在一些實施例中，KRAS突變的腫瘤為胰腺癌、結直腸癌、肺癌、腎癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、膀胱癌、宮頸癌、食道癌、肝癌、甲狀腺癌、睾丸癌、子宮癌、胸腺瘤、肝細胞癌、頭頸癌、膽管癌、神經母細胞瘤、黑素瘤、膠質母細胞瘤、淋巴瘤、白血病、急性髓細胞性白血病、黑素瘤、間皮瘤、肉瘤、副神經膠質瘤、骨肉瘤、生殖瘤、或間皮瘤。在一些實施例中，KRAS突變的腫瘤為胰腺癌、結直腸癌、肺癌、腎癌、胃癌、前列腺癌或卵巢癌。
在一些實施例中，KRAS突變的腫瘤的具體實例包括1) KRAS G12C突變的肺癌、結直腸癌或胰腺癌；2) KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G13D或KRAS Q61H突變的急性髓細胞性白血病；3) KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G12V、KRAS G13D或KRAS Q61H突變的膀胱癌；4) KRAS G12C或KRAS G12V突變的乳腺癌；5) KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V或KRAS G13D突變的宮頸癌；6) KRAS G12R或KRAS Q61K突變的膽管癌；7) KRAS G12A、KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G13D突變的結直腸癌；8) KRAS G12D突變的食道癌；9) KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13D或KRAS Q61H突變的胃癌；10) KRAS G12D突變的膠質母細胞瘤；11) KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G13D突變的肝癌；12) KRAS G12A、KRAS G12D，KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS Q61K或KRAS Q61L突變的肺癌；13) KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G13D、KRAS Q61K、KRAS Q61L或KRAS Q61R突變的黑色素瘤；14) KRAS G12C突變的間皮瘤；15) KRAS G12R、KRAS G12V、KRAS Q61L或KRAS G13C突變的卵巢癌；16) KRAS G12A、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G12V、KRAS G13C或KRAS Q61H突變的胰腺癌；17) KRAS G12D、KRAS G12R或KRAS G12V突變的前列腺癌；18) KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G12V突變的腎癌；19) KRAS G13C或KRAS Q61H突變的肉瘤；20) KRAS G12V、KRAS Q61K或KRAS Q61R突變的甲狀腺癌；21) KRAS G12A、KRAS G12R、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS Q61L或KRAS Q61R突變的睾丸癌；22) KRAS G12D突變的胸腺瘤;或23) KRAS G12A、KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS G13V、KRAS Q61H或KRAS Q61L突變的子宮癌。
在一些實施方案中，本發明所述化合物或其藥學上可接受的鹽與MEK抑制劑(例如曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733，尤其是曲美替尼)聯用，用於治療KRAS突變的肺癌、大腸癌或胰腺癌。KRAS突變可以是上述突變中的任何一種。在一實施方案中，KRAS突變是G12C突變。
在一些實施方案中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽與KRAS抑制劑(例如BI 1701963、MRTX849和AMG510，尤其是AMG510)聯用，用於治療KRAS突變的肺癌，結直腸癌或胰腺癌。KRAS突變可以是上述突變中的任何一種。在一實施方案中，KRAS突變是G12C突變。
本文所用的術語“藥學上可接受的”指的是無毒的、生物學上可耐受的，適合給受試者施用的。
本文所用的術語“藥學上可接受的鹽”指的是無毒的、生物學上可耐受的適合給受試者施用的鹽，所述化合物藥學上可接受的鹽指的是無毒的、生物學上可耐受的適合給受試者施用的酸加成鹽，包括但不限於：所述化合物與無機酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；以及所述化合物與有機酸形成的酸加成鹽，例如甲酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和與式HOOC-(CH2 )n -COOH (其中n是0-4)的鏈烷二羧酸形成的鹽等。藥學上可接受的鹽可以通過本領域眾所周知的常規方法獲得，例如通過使足夠鹼性的化合物例如胺與提供生理上可接受的陰離子的合適的酸反應來獲得。在一些實施方案中，所述鹽為酒石酸鹽。
本文所用的術語“受試者”是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳類的任何成員，其包括但不限於：人；非人靈長類動物，如黑猩猩及其它猿類和猴類物種；農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳動物的例子包括但不限於鳥等。術語“受試者”並不限定特定的年齡或性別。在一些實施方案中，受試者是人。
如本文所用術語“治療”是指獲得期望的藥理和/或生理作用。該作用可以是治療性的，包括部分或基本獲得以下一項或多項結果：部分或全部減輕疾病、病症或綜合症的程度；改善與疾病相關的臨床症狀或指標；或延遲、抑制或降低疾病，病症或綜合症進展的可能性。
如本文所用術語“有效量”是指化合物(或其藥學上可接受的鹽)，MEK抑制劑和/或KRAS抑制劑的量，其足以降低或改善疾病或病症的嚴重性，持續時間，進展或發作，延遲或阻止疾病或病症的進展，引起疾病或病症的消退或延遲症狀的復發或進展，或增強或改善另一種療法的治療效果。給予受試者的化合物(或其藥學上可接受的鹽)，MEK抑制劑和/或KRAS抑制劑的精確量將取決於各種因素，例如給定的藥物或化合物，藥物製劑，給藥途徑，疾病類型，病症，所治療的受試者或宿主的身份等，但是仍然可以由本領域技術人員常規確定。例如，確定有效量還取決於細胞增殖的程度，嚴重性和類型。技術人員將能夠根據這些和其他因素確定合適的劑量。當與其他治療劑共同給藥時，例如，當與抗癌劑共同給藥時，任何其他治療劑的“有效量”將取決於所用藥物的類型。合適的劑量對於批准的治療劑是已知的，並且可以由技術人員根據受試者的病情，所治療的病情的類型以及所述化合物或其藥學上可接受的鹽的量進行調整。在沒有明確注明量的情況下，應假定有量。所述化合物或其藥學上可接受的鹽的有效劑量可以是10μg- 2000mg。此實施例是非限制性的。MEK抑制劑和KRAS抑制劑的有效量是本領域技術人員已知的。
可以通過任何合適的給藥方法來給予化合物或其藥學上可接受的鹽。合適的方法包括對受試者口服，腸內，腸胃外，靜脈內，肌內或皮下施用。
因此，所述化合物或其藥學上可接受的鹽可以與藥學上可接受的載體例如惰性稀釋劑或可吸收的食用載體一起口服給藥。它們可以封裝在硬殼或軟殼明膠膠囊中，可以壓制成片劑，或者可以直接與患者的食物混合。對於口服治療性給藥，所述化合物或其藥學上可接受的鹽可以與一種或多種賦形劑組合，並以可攝取的片劑，口腔片劑，錠劑，膠囊，酏劑，懸浮液，糖漿或糯米紙囊劑等形式使用。這些製劑中包含有效量的所述化合物。
片劑，錠劑，丸劑，膠囊劑等可進一步包括：粘合劑，例如黃芪膠，阿拉伯膠，玉米澱粉或明膠；賦形劑，如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米澱粉，馬鈴薯澱粉，海藻酸等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；或甜味劑，例如蔗糖，果糖，乳糖或阿斯巴甜；或調味劑。
所述化合物也可以通過輸注或注射靜脈內或腹膜內給藥。所述化合物的溶液可以在水中製備，任選地與無毒的表面活性劑混合。
用於注射或輸注的示例性藥物劑型包括：無菌水溶液，分散液，或包含活性成分的無菌粉末，該無菌粉末適合於臨時製備無菌注射或輸注溶液或分散液。無論如何，最終劑型在生產和儲存條件下均應無菌，流動且穩定。
無菌注射溶液可以通過將所需量的所述化合物與所需的上述各種其他成分摻入適當的溶劑中，然後過濾滅菌來製備。對於用於製備無菌注射溶液的無菌粉末，優選的製備方法可以是真空乾燥和冷凍乾燥技術，其可以產生活性成分加上先前無菌過濾後存在的任何其他所需成分的粉末。
用於治療所需的化合物的量不僅可以隨所選擇的特定鹽而變化，還可以隨給藥途徑，所治療疾病的性質以及患者的年齡和狀況而變化，並且最終可以由主治醫師或臨床醫生自行決定。然而，一般而言，劑量可以在每天約0.1至約50mg / kg體重的範圍內。
所需劑量可以方便地以單劑量或以適當間隔施用的分劑量存在。
本文所述的術語“FAK抑制劑”是指FAK的有效抑制劑，可適於哺乳動物，特別是人。
實施例：
提供下面的實施例以進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於舉例說明本發明，而不用於限制本發明的範圍。
下列實施例中未注明具體條件的實驗方法均可以按照這類反應的常規條件進行或者按照製造廠商所建議的條件進行。
以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售管道獲得。
實施例中所用的縮寫含義如下：
ATCC 美國典型培養物保藏中心
CO2 二氧化碳
d 天
FCS 小牛血清
kg 千克
l 升
mg 毫克
ml 毫升
mm3 立方毫米
PBS 磷酸鹽緩衝鹽
RPMI 1640 RPMI 1640 培養基
p.o. 經口
qd/QD 每天
TGI 腫瘤生長抑制
通用的異種移植模型的抗腫瘤研究：
該研究使用具有KRAS突變的人類癌細胞的裸鼠異種移植模型。
無胸腺雌性BomTac：大約6周齡的NMRI-Foxn1nu小鼠購自丹麥Taconic。在到達動物房後，老鼠在新的環境下適應至少3天，然後再用於實驗。這些動物飼養在標準條件下(溫度21.5±1.5°C和55±10%濕度)，每組5個。標準化飲食和隨意提供高壓滅菌的自來水。Datamars T-IS 8010 FDX-B皮下植入頸部區域的應答器和LabMax II固定式讀取器被用來識別每只小鼠。籠卡上顯示研究編號，動物識別號，化合物和劑量水準，給藥途徑以及在整個實驗過程中動物的給藥時間表都保留在動物身上。
為建立皮下腫瘤，用胰酶消化法採集具有KRAS突變的人類癌細胞，離心、洗滌並懸浮在冰冷的PBS + 5% FCS和生長因數降低的基質膠(1:1)中，細胞濃度為1 x 108 細胞/ml。然後將含有2.5 x 106 -1 x 107 細胞的100μl細胞懸液皮下注射到裸鼠的右側脅腹(每只小鼠1個位點)。當腫瘤形成並達到6-8mm直徑(細胞注射後7天)時，將小鼠隨機分配到治療組和空白對照組。
給藥化合物懸浮於1M HCl中，並用0.5%的羥乙基纖維素稀釋，每日通過灌胃針胃內給藥，給藥量為10mL/Kg。
每週用卡尺測量腫瘤直徑三次(週一、週三和週五)。根據公式計算每個腫瘤的體積[以mm3 為單位]，“腫瘤體積=長度x直徑2 xπ/6”。為了監測治療的副作用，每日檢查小鼠的異常情況，並每週三次(週一、週三和週五)測定體重。動物在研究結束時處死(大約在治療開始後三周)；在研究期間，出於倫理原因，腫瘤壞死或腫瘤大小超過2000 mm3 的動物會提前被處死。
在實驗結束時，對腫瘤體積和體重參數進行統計評估。腫瘤體積絕對值和體重的變化百分比(參考第1天的初始重量)被使用。採用了非參數方法，計算了觀察次數、中位數、最小值和最大值。為了快速瞭解可能的治療效果，每個治療組T的腫瘤體積中位數和對照組C的腫瘤體積中位數被用於計算從第1天到第d天的TGI：
相對腫瘤體積 (T/C)：
Figure 02_image010
• 從第1天到第d天的TGI ：
Figure 02_image012
其中，
C1，T1=在實驗開始第一天對照組和治療組的腫瘤體積中位數
Cd，Td=第d天實驗結束時對照組和治療組腫瘤體積的中位數
採用單側遞減wilcoxon試驗，將每個劑量的試驗化合物與對照組進行比較，腫瘤體積減少作為治療效果，體重減少作為副作用。根據Bonferroni-Holm對腫瘤體積(療效參數)的P值進行了多次比較調整，而體重(耐受性參數)的P值未進行調整，以免忽略可能的副作用。顯著性水準固定在α=5%。p值(調整後)小於0.05的被認為顯示出組間的統計學顯著性差異，當0.05≤p值＜0.10時，差異被視為指示性差異。使用套裝軟體SAS版本9.2 (SAS Institute Inc.，美國卡裡北卡羅來納州)和Proc StatXact版本8.0 (Cytel軟體公司，美國劍橋麻塞諸塞州)進行統計評估。
實施例1：所述化合物在異種移植模型中的抗腫瘤活性研究
該項研究遵循了通用的異種移植模型的抗腫瘤研究描述的程式。
本實驗採用的細胞系均從ATCC獲得，包括胰腺癌細胞MIA PaCa-2 (G12C突變)，肺癌細胞Calu-6 (Q61K突變)和HCC-461 (G12D突變)，和卵巢癌細胞TOV-21G (G13C突變) (圖1)。根據BI RCV GmbH＆Co KG標準建立了主細胞庫和工作細胞庫(WCB)。將細胞在T175組織培養瓶中培養，所用培養基如下：
MIA PaCa-2：DMEM + Glutamax，補充有10%熱滅活的胎牛血清，1%非必需氨基酸和1％丙酮酸鈉；
TOV-21G：將混有1.5 g / L碳酸氫鈉的MCDB 105培養基與含有15%熱滅活的FCS的培養基199以1:1比例混合；
Calu-6：MEM + 1% NEAA + 1%丙酮酸鈉+ 1% Glutamax + 10% FCS；
HCC-461：RPMI-1640 / GlutaMAX，10% FCS。
細胞在37°C和5% CO2 的加濕空氣中培養。將培養物維持在8×106 / ml到12×107 / ml的細胞濃度下。建立腫瘤模型每種細胞的接種數目如下：MIA PaCa-2 (1 x 107 )，TOV-21G (5 x 106 )，Calu-6 (2.5 x 106 )，HCC-461 (5 x 106 )。
進行了五個獨立的實驗。在每個實驗中，每組十或十二隻荷瘤小鼠，分別用空白製劑或所述化合物進行治療。當腫瘤的中位體積達到約50-100 mm3 時開始治療，並在2至4周後終止治療。治療組所述化合物懸浮在0.5%羥乙基纖維素中，以50mg / kg的劑量每日給藥，對照組僅以0.5%羥乙基纖維素進行治療。
每天一次用50 mg / kg的所述化合物進行治療後，胰腺癌細胞MIA PaCa-2，肺癌細胞Calu-6和HCC-461，和卵巢癌細胞TOV-21G的TGI範圍為93%-104% (p ＜0.0001)(圖1)。
實施例2：所述化合物和KRAS抑制劑在MIA PaCa-2細胞系異種移植模型中的抗腫瘤研究
該項研究遵循了通用的異種移植模型的抗腫瘤研究描述的程式。
攜帶KRAS G12C突變的人胰腺癌MIA PaCa-2細胞是從ATCC獲得的。根據BI RCV GmbH＆Co KG標準建立了主細胞庫(MCB)和工作細胞庫(WCB)。每個實驗所用的細胞均來自WCB 16.10.2006 (Lab Tontsch-Grunt)或WCB 11.02.2009 (Lab Hirt)。細胞在含有DMEM + Glutamax的T175組織培養瓶中生長，其中培養基DMEM + Glutamax補充有10%熱滅活的胎牛血清，1%非必需氨基酸和1%丙酮酸鈉。細胞在37°C和5% CO2 的加濕空氣中培養。將培養物維持在1×106 / ml到3×106 / ml的細胞濃度下。
每組4只荷瘤小鼠，分別以空白對照組(0.5%羥乙基纖維素進行治療)，所述化合物組(懸浮在0.5%羥乙基纖維素中，以25mg / kg的劑量每日給藥)，AMG510 (KRAS抑制劑)組(懸浮在0.5%羥乙基纖維素中，以10mg / kg的劑量每日給藥)，和所述化合物(懸浮在0.5%羥乙基纖維素中，以25mg / kg的劑量每日給藥)與AMG510 (懸浮在0.5%羥乙基纖維素中，以10mg / kg的劑量每日給藥)的聯用組進行治療。當腫瘤的中位體積達到約200 mm3 時開始治療，連續給藥11天后，在第12天停止給藥，繼續觀察小鼠的腫瘤生長情況。
25mg / kg的所述化合物和10mg / kg的AMG510的聯用組的腫瘤100%消失(圖2和圖3)。
在具有KRAS G12C突變的胰腺癌MIA PaCa-2細胞模型中，所述化合物和KRAS抑制劑聯用，顯示出很好的協同作用。
實施例3：所述化合物和MEK抑制劑在Calu-6細胞系異種移植模型中的抗腫瘤研究
該項研究遵循了通用的異種移植模型的抗腫瘤研究描述的程式。
攜帶KRAS Q61K突變的人肺癌Calu-6細胞是從ATCC獲得的。根據BI RCV GmbH＆Co KG標準建立了主細胞庫(MCB)和工作細胞庫(WCB)。每個實驗所用的細胞均來自WCB 16.10.2006 (Lab Tontsch-Grunt)或WCB 11.02.2009 (Lab Hirt)。細胞在具有MEM + 1% NEAA + 1%丙酮酸鈉+ 1% Glutamax + 10% FCS作為培養基的T175組織培養瓶中生長。細胞在37°C和5% CO2 的加濕空氣中培養。將培養物維持在2.5×106 / ml的細胞濃度下。
每組10只荷瘤小鼠，分別以空白對照組(0.5%羥乙基纖維素進行治療)，所述化合物組(懸浮在0.5%羥乙基纖維素中，以50mg / kg的劑量每日給藥)，曲美替尼(MEK抑制劑)組(懸浮在0.5%羥乙基纖維素中，以0.125 mg / kg的劑量每日給藥)，和所述化合物(懸浮在0.5%羥乙基纖維素中，以50mg / kg的劑量每日給藥)與AMG510 (懸浮在0.5%羥乙基纖維素中，以0.125 mg / kg的劑量每日給藥)的聯用組進行治療。當腫瘤的中位體積達到約200 mm3 時開始治療，並在腫瘤體積超過1000 mm3 終止治療。
50mg / kg的所述化合物和0.125mg / kg的曲美替尼的聯用組的腫瘤體積明顯減小(圖4)。
在具有KRAS Q61K突變的肺癌Calu-6細胞模型中，所述化合物和MEK抑制劑聯用，顯示出很好的協同作用。
實施例4：所述化合物和KRAS抑制劑在CO-04-0070（KRAS G12C突變）皮下異種移植模型中的抗腫瘤研究
6-8周齡的BALB/c裸小鼠購自北京維通利華實驗動物技術有限公司。在到達動物房後，老鼠在新的環境下適應至少3天，然後再用於實驗。這些動物飼養在標準條件下(溫度20-26°C和40-70%濕度)，每組5個。每籠動物資訊卡注明籠內動物數目，性別，品系，接收日期，給藥方案，實驗編號，組別以及實驗開始日期。所有籠具、墊料及飲水在使用前均滅菌。籠具、飼料及飲水每週更換兩次。實驗動物以耳標進行標識。
人源結直腸癌CO-04-0070模型最初來源於臨床外科手術中切除的腫瘤樣本。手術切除的腫瘤標本被使用二代測序技術進行突變及基因表達測序後，腫瘤組織被切成20-30 mm3 後，對若干隻小鼠進行接種，能夠順利生長的腫瘤組織會被切下進行液氮凍存以備後續復蘇使用。
傳代命名規則為腫瘤樣本接種於裸鼠後為P0代，繼續傳代為P1代，以此類推，復蘇的標本命名為FP。本次實驗中使用的腫瘤組織是FP3代。將20-30 mm3 的CO-04-0070 FP3腫瘤組織塊皮下接種於每只小鼠的右後背，等待腫瘤生長，當腫瘤平均體積達到約112 mm3 時開始進行隨機分組給藥（表1）。
表1. 實驗動物分組及給藥方案
組別 N1 化合物治療 劑量 (mg/kg) 給藥體積參數(µL/g)2 給藥途徑 給藥頻次
1 4 空白對照 -- 10 PO QD x 22
2 4 所述化合物 25 10 PO QD x 22
3 5 AMG510 30 10 PO QD x 33
4 5 所述化合物+ AMG510 25 + 30 10 PO QD x 33
注：1. N: 每組小鼠數目   2. 給藥容積：根據小鼠體重10 µL/g。
每組荷瘤小鼠，分別以空白對照組(0.5%羥乙基纖維素進行治療)，AMG510(KRAS抑制劑)組(懸浮在0.5%羥乙基纖維素中，以30mg / kg的劑量每日給藥)，和所述化合物(懸浮在0.5%羥乙基纖維素中，以25mg / kg的劑量每日給藥)與AMG510 (懸浮在0.5%羥乙基纖維素中，以30mg / kg的劑量每日給藥)的聯用組進行治療。
實驗指標是考察腫瘤生長是否被抑制、延緩或治癒。每週兩次用遊標卡尺測量腫瘤直徑。腫瘤體積的計算公式為：V = 0.5a × b2 ，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。
化合物的抑瘤療效用TGI(%)或腫瘤增殖率T/C(%)評價。
TGI(%)，反映腫瘤生長抑制率。TGI(%)的計算：
TGI(%) =[1-（某處理組給藥結束時平均瘤體積－該處理組開始給藥時平均瘤體積）/（空白對照組治療結束時平均瘤體積－空白對照組開始治療時平均瘤體積）]×100%。
腫瘤增殖率T/C(%)：計算公式如下： T/C(%) = Ti/Vi x 100。
其中Vi為某一次測量時溶劑對照組的平均腫瘤體積，Ti為同一次測量時給藥組的平均腫瘤體積。
在實驗結束後將檢測瘤重，並計算T/Cweight 百分比，Tweight 和Cweight 分別表示給藥組和溶劑對照組的瘤重。
統計分析，包括每個組的每個時間點的腫瘤體積的平均值和標準誤(SEM)。基於開始給藥後第21天的資料進行統計學分析評估組間差異，多組間比較用one-way ANOVA進行分析；因F值有顯著性差異，用Games-Howell方法進行檢測。用SPSS 17.0進行所有資料分析，p ＜ 0.05認為有顯著性差異。
實驗結果：
開始給藥後第21天，空白對照組荷瘤鼠的瘤體積達到1,388 mm3 。與空白對照組相比，第2組，第3組和第4組動物的瘤體積分別為978 mm3 (T/C = 66.89%, TGI = 35.34%, p = 0.04)，436 mm3 (T/C = 31.38%, TGI = 74.63%, p = 0.001)和91 mm3 (T/C = 6.57%, TGI = 101.65%, p = 0.001)，均具有抑瘤作用（圖5）。
在具有KRAS G12C突變的結直腸癌CO-04-0070模型中，所述化合物和KRAS抑制劑AMG510聯用，顯示出很好的協同作用。
在本申請全文中引用的所有參考文獻(包括文獻參考文獻，已發佈的專利，已公開的專利申請和同時待審的專利申請)的內容在此明確地全文引入作為參考。除非另有定義，否則本文所用的所有技術和科學術語均與本領域普通技術人員通常已知的含義一致。本說明書中公開的所有特徵可以以任何組合進行組合。
本說明書中公開的每個特徵可以由具有相同，等同或相似目的的替代特徵代替。因此，除非另有明確說明，否則所公開的每個特徵僅是一系列等同或相似特徵的示例。
根據以上描述，本領域技術人員可以容易地確定本發明的基本特徵，並且在不脫離本發明的精神和範圍的情況下，可以對本發明進行各種改變和修改以使其適應各種用途和條件。因此，其他實施例也在所附發明申請專利範圍的範圍內。
無
圖1描述了化合物的抗腫瘤作用，其顯示在胰腺癌細胞MIA PaCa-2 (G12C突變)，肺癌細胞Calu-6 (Q61K突變)和HCC-461 (G12D突變)，和卵巢癌細胞TOV-21G (G13C突變)的裸鼠異種移植模型中，每天給藥一次，劑量為50mg / kg時，化合物的腫瘤生長抑制(TGI，%)。 圖2描述了胰腺癌細胞MIA PaCa-2的裸鼠異種移植模型的腫瘤生長動力學，其顯示了在胰腺癌細胞MIA PaCa-2的裸鼠異種移植模型中不同試驗組的抗腫瘤作用(實施例2)。試驗組分別為空白對照組；每天一次給藥，劑量為25mg / kg的化合物組；每天一次給藥，劑量為10 mg / kg 的AMG510組；化合物和AMG510的聯合用藥組，化合物每天給藥一次，劑量為25 mg / kg，AMG510每天給藥一次，劑量為10 mg / kg。 圖3描繪了胰腺癌細胞MIA PaCa-2的裸鼠異種移植模型的動物在第11天的腫瘤體積(mm3 )其顯示了在胰腺癌細胞MIA PaCa-2的裸鼠異種移植模型中不同試驗組的抗腫瘤作用(實施例2)，試驗組分別為空白對照組；每天一次給藥，劑量為25mg / kg的化合物組；每天一次給藥，劑量為10 mg / kg的AMG510組；化合物和AMG510的聯合用藥組，化合物每天給藥一次，劑量為25 mg / kg，AMG510每天給藥一次，劑量為10 mg / kg。 圖4描繪了肺癌細胞Calu-6的裸鼠異種移植模型的平均腫瘤體積(mm3 )，其顯示了在肺癌細胞Calu-6的裸鼠異種移植模型中不同試驗組的抗腫瘤作用(實施例3)，試驗組分別為空白對照組，每日一次給藥，劑量為50mg / kg的化合物組，每天一次給藥，劑量為0.125 mg / kg的曲美替尼組，化合物和曲美替尼的聯合用藥組，化合物每天給藥一次，劑量為50 mg / kg，曲美替尼每天給藥一次，劑量為0.125 mg / kg。 圖5描述了結直腸癌CO-04-0070的裸鼠異種移植模型的腫瘤生長動力學，其顯示了在結直腸癌CO-04-0070的裸鼠異種移植模型中不同試驗組的抗腫瘤作用(實施例4)。試驗組分別為空白對照組；每天一次給藥，劑量為25mg / kg 的化合物組；每天一次給藥，劑量為30mg / kg 的AMG510組；化合物和AMG510的聯合用藥組，化合物每天給藥一次，劑量為25 mg / kg，AMG510每天給藥一次，劑量為30mg / kg。

Claims (48)

  1. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療KRAS突變的腫瘤的藥物中的用途，所述化合物的結構為：
    Figure 03_image005
    。
  2. 如請求項1所述的用途，其中所述腫瘤為胰腺癌、結直腸癌、肺癌、腎癌、胃癌、前列腺癌或卵巢癌。
  3. 如請求項1或請求項2所述的用途，其中所述KRAS突變為G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13C、G13D、G13V、Q61K、Q61L、Q61R或者Q61H突變。
  4. 如請求項3所述的用途，其中所述KRAS突變為G12C、G12D、G13C、或Q61K突變。
  5. 如請求項1所述的用途，其中所述腫瘤為1) KRAS G12C突變的肺癌、結直腸癌或胰腺癌；2) KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G13D或KRAS Q61H突變的急性髓細胞性白血病；3) KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G12V、KRAS G13D或KRAS Q61H突變的膀胱癌；4) KRAS G12C或KRAS G12V突變的乳腺癌；5) KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V或KRAS G13D突變的宮頸癌；6) KRAS G12R或KRAS Q61K突變的膽管癌；7) KRAS G12A、KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G13D突變的結直腸癌；8) KRAS G12D突變的食道癌；9) KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13D或KRAS Q61H突變的胃癌；10) KRAS G12D突變的膠質母細胞瘤；11) KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G13D突變的肝癌；12) KRAS G12A、KRAS G12D，KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS Q61K或KRAS Q61L突變的肺癌；13) KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G13D、KRAS Q61K、KRAS Q61L或KRAS Q61R突變的黑色素瘤；14) KRAS G12C突變的間皮瘤；15) KRAS G12R、KRAS G12V、KRAS Q61L或KRAS G13C突變的卵巢癌；16) KRAS G12A、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G12V、KRAS G13C或KRAS Q61H突變的胰腺癌；17) KRAS G12D、KRAS G12R或KRAS G12V突變的前列腺癌；18) KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G12V突變的腎癌；19) KRAS G13C或KRAS Q61H突變的肉瘤；20) KRAS G12V、KRAS Q61K或KRAS Q61R突變的甲狀腺癌；21) KRAS G12A、KRAS G12R、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS Q61L或KRAS Q61R突變的睾丸癌；22) KRAS G12D突變的胸腺瘤；或23) KRAS G12A、KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS G13V、KRAS Q61H或KRAS Q61L突變的子宮癌。
  6. 如請求項1所述的用途，其中所述藥學上可接受的鹽為酒石酸鹽。
  7. 如請求項1至請求項6中任一項所述的用途，其中所述藥物和KRAS抑制劑聯用，優選為有效量的KRAS抑制劑聯用。
  8. 如請求項7所述的用途，其中所述KRAS抑制劑為BI 1701963、JNJ-74699157、MRTX1257、MRTX849、AMG510，或其藥學上可接受的鹽，所述AMG510的結構如下：
    Figure 03_image003
    。
  9. 如請求項8所述的用途，其中所述KRAS抑制劑為AMG510或其藥學上可接受的鹽。
  10. 如請求項7所述的用途，其中所述腫瘤為KRAS突變的肺癌、結直腸癌或胰腺癌。
  11. 如請求項10所述的用途，其中所述KRAS突變為G12C突變。
  12. 如請求項1至請求項6中任一項所述的用途，其中所述藥物和MEK抑制劑聯用，優選為有效量的MEK抑制劑聯用。
  13. 如請求項12所述的用途，其中所述MEK抑制劑為曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733，或其藥學上可接受的鹽。
  14. 如請求項13所述的用途，其中所述MEK抑制劑為曲美替尼或考比替尼。
  15. 如請求項12至請求項14中任一項所述的用途，其中所述腫瘤為KRAS突變的肺癌、結直腸癌或胰腺癌。
  16. 如請求項15所述的用途，其中所述KRAS突變為G12C突變。
  17. 一種治療發生KRAS突變的腫瘤的方法，其包括向受試者施用有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物的結構如下：
    Figure 03_image005
    。
  18. 如請求項17所述的方法，其中所述腫瘤為胰腺癌、結直腸癌、肺癌、腎癌、胃癌、前列腺癌或卵巢癌。
  19. 如請求項17或請求項18所述的方法，其中所述KRAS突變為G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13C、G13D、G13V、Q61K、Q61L、Q61R或者Q61H突變。
  20. 如請求項19所述的方法，其中所述KRAS突變為G12C、G12D、G13C或Q61K突變。
  21. 如請求項17所述的方法，其中所述腫瘤為1) KRAS G12C突變的肺癌、結直腸癌或胰腺癌；2) KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G13D或KRAS Q61H突變的急性髓細胞性白血病；3) KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G12V、KRAS G13D或KRAS Q61H突變的膀胱癌；4) KRAS G12C或KRAS G12V突變的乳腺癌；5) KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V或KRAS G13D突變的宮頸癌；6) KRAS G12R或KRAS Q61K突變的膽管癌；7) KRAS G12A、KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G13D突變的結直腸癌；8) KRAS G12D突變的食道癌；9) KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13D或KRAS Q61H突變的胃癌；10) KRAS G12D突變的膠質母細胞瘤；11) KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G13D突變的肝癌；12) KRAS G12A、KRAS G12D，KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS Q61K或KRAS Q61L突變的肺癌；13) KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G13D、KRAS Q61K、KRAS Q61L或KRAS Q61R突變的黑色素瘤；14) KRAS G12C突變的間皮瘤；15) KRAS G12R、KRAS G12V、KRAS Q61L或KRAS G13C突變的卵巢癌；16) KRAS G12A、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G12V、KRAS G13C或KRAS Q61H突變的胰腺癌；17) KRAS G12D、KRAS G12R或KRAS G12V突變的前列腺癌；18) KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G12V突變的腎癌；19) KRAS G13C或KRAS Q61H突變的肉瘤；20) KRAS G12V、KRAS Q61K或KRAS Q61R突變的甲狀腺癌；21) KRAS G12A、KRAS G12R、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS Q61L或KRAS Q61R突變的睾丸癌；22) KRAS G12D突變的胸腺瘤；或23) KRAS G12A、KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS G13V、KRAS Q61H或KRAS Q61L突變的子宮癌。
  22. 如請求項17至請求項21中任一項所述的方法，其中所述方法進一步包括給受試者施用有效量的KRAS抑制劑。
  23. 如請求項22所述的方法，其中所述KRAS抑制劑為BI 1701963、JNJ-74699157、MRTX1257、MRTX849、AMG510，或其藥學上可接受的鹽，所述AMG510的結構如下：
    Figure 03_image003
    。
  24. 如請求項23所述的方法，其中所述KRAS抑制劑為AMG510或其藥學上可接受的鹽。
  25. 如請求項22所述的方法，其中所述腫瘤為KRAS突變的肺癌、結直腸癌或胰腺癌。
  26. 如請求項25所述的方法，其中所述腫瘤為KRAS G12C突變的胰腺癌。
  27. 如請求項22至請求項26中任一項所述的方法，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽與KRAS抑制劑同步、交替或序貫給藥。
  28. 如請求項17至請求項21中任一項所述的方法，其中所述方法進一步包括給受試者施用有效量的MEK抑制劑。
  29. 如請求項28所述的方法，其中所述MEK抑制劑為曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733，或其藥學上可接受的鹽。
  30. 如請求項29所述的方法，其中所述MEK抑制劑為曲美替尼或考比替尼。
  31. 如請求項28至請求項30中任一項所述的方法，其中所述腫瘤為KRAS突變的肺癌、結直腸癌或胰腺癌。
  32. 如請求項31所述的方法，其中所述腫瘤為KRAS G12C突變的胰腺癌，KRAS G12C突變的結直腸癌或KRAS Q61K突變的肺癌。
  33. 如請求項28至請求項32中任一項所述的方法，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽與KRAS抑制劑同步、交替或序貫給藥。
  34. 如請求項17所述的方法，其中所述藥學上可接受的鹽為酒石酸鹽。
  35. 一種治療KRAS突變的腫瘤的方法，其包括如下步驟： a) 評估從受試者的癌症中獲得的組織樣本是否具有KRAS突變；和 b) 如果癌症有KRAS突變，則向受試者施用有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽； 所述化合物的結構如下：
    Figure 03_image005
    。
  36. 如請求項35所述的方法，其進一步包括c) 如果癌症的特徵不是KRAS突變，則應施用FAK抑制劑以外的抗癌藥物。
  37. 一種藥物組合物，其包括化合物或其藥學上可接受的鹽，和KRAS抑制劑，所述化合物的結構如下：
    Figure 03_image005
    。
  38. 如請求項37所述的組合物，其中所述KRAS抑制劑為BI 1701963、MRTX849、AMG510，或其藥學上可接受的鹽，所述AMG510的結構如下：
    Figure 03_image003
    。
  39. 如請求項38所述的組合物，其中所述KRAS抑制劑為AMG510或其藥學上可接受的鹽。
  40. 一種藥物組合物，其包括化合物或其藥學上可接受的鹽，和MEK抑制劑，所述化合物的結構如下：
    Figure 03_image005
    。
  41. 如請求項40所述的組合物，其中所述MEK抑制劑為曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733，或其藥學上可接受的鹽。
  42. 如請求項41所述的組合物，其中所述MEK抑制劑為曲美替尼或其藥學上可接受的鹽。
  43. 如請求項37至請求項42中任一項所述的組合物，其中所述藥學上可接受的鹽為酒石酸鹽。
  44. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽與KRAS抑制劑或MEK抑制劑在製備用於治療KRAS突變的腫瘤的藥物中的用途，所述化合物的結構為：
    Figure 03_image005
    。
  45. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於與KRAS抑制劑或MEK抑制劑聯用治療KRAS突變的腫瘤的藥物中的用途，所述化合物的結構為：
    Figure 03_image005
    。
  46. 一種KRAS抑制劑或MEK抑制劑在製備用於與化合物或其藥學上可接受的鹽聯用治療KRAS突變的腫瘤的藥物中的用途，所述化合物的結構為：
    Figure 03_image005
    。
  47. 如請求項44至請求項46中任一項所述的用途，其中所述KRAS抑制劑或MEK抑制劑如請求項8或請求項13所定義。
  48. 如請求項44至請求項46中任一項所述的用途，其中，所述突變如請求項3或請求項4所定義，所述腫瘤如請求項5所定義。
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