JP2024512558A - 黒色腫のための組み合わせ治療 - Google Patents

Abstract

黒色腫のための組み合わせ治療。本明細書は、事前に免疫療法を受けている患者の黒色腫を治療するための、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤の使用を開示する。

Description

本明細書は、黒色腫の治療に使用するための、４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（ＡＺＤ６７３８、セララセルチブ、下記の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩）などのＡＴＲ阻害剤と、デュルバルマブなどの免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせであって、事前に免疫療法を受けている患者に投与される組み合わせに関する。本明細書は、事前に免疫療法を受けている患者への、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤の投与を伴う黒色腫の治療方法、事前に免疫療法を受けている患者の黒色腫を治療するための医薬を製造するための、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤の使用にも関する。

ＡＴＲは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーである。ＡＴＲは、通常のＤＮＡ複製中、停止した複製フォークにおいてリクルートされ、停止した複製フォークは、修復されないままである場合に二本鎖切断に伸展する可能性がある。ＡＴＲは、複製タンパク質Ａ（ＲＰＡ）に覆われた一本鎖ＤＮＡにもリクルートされ、その後、一本鎖ＤＮＡを損傷させるか又は二重鎖切断を切除する。ＡＴＲのリクルート及び活性化により、Ｓ期において細胞周期の停止が生じる一方、ＤＮＡが修復されて停止した複製フォークが分解するか、又は核の断片化及びプログラム細胞死（アポトーシス）に移行する。

結果として、ＡＴＲ阻害剤は、ＤＮＡ修復をＡＴＲに依存する腫瘍細胞、例えばＡＴＭ欠損腫瘍において増殖を阻害することが期待される。ＡＴＲ阻害剤は、そのような単剤療法における活性に加えて、組み合わせて使用した場合に細胞傷害性のＤＮＡ傷害剤及び放射線療法の活性を（ＡＴＲ依存性ＤＮＡ修復プロセスを阻害することによって）増強することも予測される。

例示的なＡＴＲ阻害剤としては、特許文献１に最初に開示された、他のＰＩＫＫファミリーメンバーに対して良好な選択性を有するＡＴＲの強力な阻害剤、ＡＺＤ６７３８が挙げられる。この化合物は、ＤＮＡ修復をＡＴＲの機能に依存する疾患、例えばセリン／スレオニン特異タンパク質キナーゼであるＡＴＭを欠損した腫瘍を有する患者における経口抗腫瘍剤として開発されている。ＡＺＤ６７３８は、様々な形態のがんに対して臨床試験で研究されている。

黒色腫は、皮膚のメラノサイトとして知られている色素産生細胞から発症するものであり、皮膚がんの最も危険な形態である。２０１５年には、３１０万人の人々が活動性黒色腫であり、５９，８００名の死亡例がもたらされた（非特許文献１）が、アメリカがん協会は、２０２０年に約１００，０００名の新たな症例が局所的に診断され、約７，０００名の死亡例を伴うであろうと推定している。

現在の黒色腫の標準治療は、例えば、ニボルマブ又はペムブロリズマブなどの免疫チェックポイント阻害剤を用いた一次免疫療法を基準としたものである。ＢＲＡＦ変異などのような対応可能な変異を有する患者は、標的剤を受けることができる。患者は、いくつかの異なる系統の免疫療法を受けることができるが、この療法がもはや有効でなくなれば、二剤のカルボプラチン及びパクリタキセル又は単剤のパクリタキセルなどの標準的な化学療法を用いて治療を継続することができる。しかしながら、化学療法に対する奏効は、不十分なものであることが多く、二重化学療法に対して約２０％が奏効し、タキサンに対して奏効する患者は、約５％のみである。従って、免疫療法でもはや対応することができない、抵抗性黒色腫がんの治療に使用することができる更なるアプローチが早急に求められている。

驚くべきことに且つ予想外にも、第ＩＩ相臨床試験データの分析から、デュルバルマブなどの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＡＺＤ６７３８などのＡＴＲ阻害剤は、事前に免疫療法による治療を受けている黒色腫患者に有効であり、そのような個体は、高い割合で後続のＡＴＲ阻害及び免疫療法に奏効することが判明した。特に、この組み合わせにより、無増悪生存期間、全生存期間及び奏効期間の改善がもたらされる。組み入れられた全ての黒色腫のサブタイプにわたって奏効が観察され、治療が困難であることが知られている先端黒色腫及び粘膜黒色腫でも奏効が観察された。更に、この組み合わせは、通常では治療が困難な一次抵抗性（及び二次抵抗性）患者に有効であることが判明した。従って、ＡＺＤ６７３８などのＡＴＲ阻害剤と、ＰＤ－Ｌ１阻害剤であるデュルバルマブなどの免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせた治療の標的集団として、免疫療法を受けたことのある黒色腫患者が特定されている。

理論に束縛されるものではないが、ＡＴＲ阻害剤は、黒色腫の免疫特性をリセットし、それにより黒色腫を免疫療法による更なる治療に対して感作するものと考えられている。

国際公開第２０１１／１５４７３７号パンフレット

Ｖｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３８８，１５４５－１６０２

本明細書の目的は、事前に免疫療法を受けている患者の黒色腫を治療するために、ＡＺＤ６７３８などのＡＴＲ阻害剤と、デュルバルマブなどの免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを提供することである。

本明細書の一態様では、事前に免疫療法を受けている患者の黒色腫の治療に使用するための、ＡＴＲ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを含む組み合わせが提供される。

本明細書の更なる態様では、黒色腫の治療を、このような治療を必要とする、事前に免疫療法を受けているヒト又は動物患者において行う方法であって、前記患者に、有効量のＡＴＲ阻害剤を、有効量の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

本明細書の更なる態様では、黒色腫を治療するための医薬の製造における、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤の使用であって、患者は、事前に免疫療法を受けている、使用が提供される。

本明細書の更なる態様では、黒色腫の治療に使用するための、免疫療法を受けている、このような治療的処置を必要とするヒト又は動物患者に、任意選択により薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に有効量のＡＴＲ阻害剤を、任意選択により薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に有効量の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することを含む組み合わせ治療が提供される。

本明細書の更なる態様では、ＡＴＲ阻害剤及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物と、免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物と、黒色腫の治療における医薬組成物の使用のための指示書とを含むキットであって、医薬組成物は、事前に免疫療法を受けている患者に投与される、キットが提供される。

ＡＺＤ６７３８及びデュルバルマブを組み合わせた治療に奏効する黒色腫患者を示す棒グラフである。 患者の奏効と共に、黒色腫患者のＡＺＤ６７３８及びデュルバルマブによる治療期間を示すスイマープロットである。棒グラフ上の「×」は、最初の奏効日に対応し、奏効期間は、×から算出される。患者Ｐ３０は、進行性疾患（ＰＤ）を有し、この患者は、１０日後に進行し、従って投与開始日及び投与最終日が同日であったため、棒が示されていない。

本明細書に詳述される本発明は、列挙される実施形態又は実施例のいずれかに限定されるものと解釈すべきではない。他の実施形態が当業者に容易に明らかになるであろう。

「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、「少なくとも１つ」を意味する。所与の要素を指すために「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」が用いられる任意の実施形態では、「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、１つを意味し得る。所与の要素を指すために「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」が用いられる任意の実施形態では、「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０を意味し得る。

一実施形態が「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」要素Ｘを含む場合、後続の「その」要素Ｘに対する言及は、その要素の１つのみが存在することを意味しない。むしろ、上記の「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」の解釈は、「その」が「少なくとも１つ」も意味するように引き続き適用される。換言すれば、「・・・である要素Ｘ」を含む実施形態は、「・・・である少なくとも１つの要素Ｘ」と解釈すべきである。

「含む」は、所与の材料又は要素が他の材料又は要素を含有し得ることを意味する。「含む」が言及される任意の実施形態では、所与の材料又は要素は、材料若しくは要素（又は材料若しくは要素の組み合わせ）の少なくとも１０％ｗ／ｗ、少なくとも２０％ｗ／ｗ、少なくとも３０％ｗ／ｗ又は少なくとも４０％ｗ／ｗで形成され得る。「含む」が言及される任意の実施形態では、「含む」は、所与の材料又は要素「からなっている」（若しくは「からなる」）又は「から本質的になっている」（若しくは「から本質的になる」）も意味し得る。

「からなっている」又は「からなる」は、所与の材料又は要素が材料若しくは要素（又は材料若しくは要素の組み合わせ）で完全に形成されていることを意味する。「からなっている」又は「からなる」が言及される任意の実施形態では、所与の材料又は要素は、材料又は要素の１００％ｗ／ｗで形成され得る。

「から本質的になっている」又は「から本質的になる」は、所与の材料又は要素がその材料若しくは要素（又は材料若しくは要素の組み合わせ）でほとんど完全に構成されていることを意味する。「から本質的になっている」又は「から本質的になる」が言及される任意の実施形態では、所与の材料又は要素は、材料又は要素の少なくとも５０％ｗ／ｗ、少なくとも６０％ｗ／ｗ、少なくとも７０％ｗ／ｗ、少なくとも８０％ｗ／ｗ、少なくとも９０％ｗ／ｗ、少なくとも９５％ｗ／ｗ又は少なくとも９９％ｗ／ｗで形成され得る。

「である」又は「であり得る」を用いて材料又は要素を定義する任意の実施形態では、「である」又は「であり得る」は、材料又は要素が、材料又は要素「からなる」又は「から本質的になる」ことを意味し得る。

特定の要素が存在する可能性のある「いくつかの実施形態では・・・」が言及される場合、要素は、本明細書の同じ項又は本文領域内の好適な実施形態だけでなく、本明細書のいずれかの部分の好適な実施形態に存在し得る。

特徴が特定のリスト「から選択される」場合、特徴は、明記された代替形態からなるリストから選択され得る（即ちそれらの代替形態のリストであり、他の代替形態はない）。

特許請求の範囲が実施形態である。

治療的使用
一実施形態では、黒色腫の治療に使用するための、ＡＴＲ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせであって、事前に免疫療法を受けている患者に投与される組み合わせが提供される。

一実施形態では、黒色腫の治療を、このような治療を必要とするヒト又は動物患者において行う方法であって、事前に免疫療法を受けている患者に、有効量のＡＴＲ阻害剤を、有効量の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

一実施形態では、黒色腫を治療するための医薬の製造における、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤の使用であって、医薬は、事前に免疫療法を受けている患者に投与される、使用が提供される。

「組み合わせ」という用語が使用される場合、同時投与、個別投与又は連続投与を指すことが理解されるであろう。

いくつかの実施形態では、組み合わせは、同時に、個別に及び／又は連続的に投与され得る。

いくつかの実施形態では、組み合わせは、同時に投与され得る。

いくつかの実施形態では、組み合わせは、個別に投与され得る。

いくつかの実施形態では、組み合わせは、連続的に投与され得る。

組み合わせの投与が連続的又は個別である場合、第２の成分の投与を遅らせることで、組み合わせによる有益な効果が損なわれることがあってはならない。

一実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤の前に投与され得る。例えば、ＡＴＲ阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤の２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２４時間又は４８時間前に投与され得る。

一実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤の後に投与され得る。例えば、ＡＴＲ阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤の２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２４時間又は４８時間後に投与され得る。

免疫療法
患者が「事前に免疫療法を受けて」いる場合、患者のがんがそれぞれ治療に奏効したか又は奏効しなかったような、免疫療法による治療に成功したか又は成功しなかった患者が含まれる。事前に免疫療法を受けている患者は、免疫療法によってがんの増殖又は疾患の健康への影響が良好に対処されないか、又はもはや良好に対処されなくなった場合、治療が無効であったことにより、これまでの治療を中止している場合がある。そのような治療が無効であった場合、このがんは、免疫療法に対して抵抗性であると述べることができる。一次抵抗性は、がんの何らかの固有の特徴が免疫療法の作用を妨げる場合に生じるが、二次抵抗性としても知られている獲得抵抗性は、がんが免疫療法の治療中に抵抗性となる場合に生じる。一部の患者は、アジュバント療法として免疫療法を受け得る。アジュバント免疫療法において再発する患者も、同様に免疫療法に対して一次抵抗性を有するものとみなされ得る。

いくつかの実施形態では、患者のがんは、免疫療法に対して抵抗性であり得る。いくつかの実施形態では、患者のがんは、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＣＴＬＡ－４阻害剤による免疫療法に対して抵抗性であり得る。いくつかの実施形態では、患者のがんは、ＰＤ－１阻害剤による免疫療法に対して抵抗性であり得る。いくつかの実施形態では、患者のがんは、ＰＤ－Ｌ１阻害剤による免疫療法に対して抵抗性であり得る。いくつかの実施形態では、患者のがんは、ＣＴＬＡ－４阻害剤による免疫療法に対して抵抗性であり得る。

いくつかの実施形態では、患者は、免疫療法に対して一次抵抗性を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＣＴＬＡ－４阻害剤による免疫療法に対して一次抵抗性を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＰＤ－１阻害剤による免疫療法に対して一次抵抗性を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤による免疫療法に対して一次抵抗性を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＴＬＡ－４阻害剤による免疫療法に対して一次抵抗性を有する。一実施形態では、一次抵抗性は、≧６週間の免疫療法剤の暴露及び進行前に６ヶ月未満の進行性疾患又は安定疾患の最良奏効を有するものとして米国がん免疫療法学会（ＳＩＴＣ）の推奨事項に従って定義される。

いくつかの実施形態では、患者は、免疫療法に対して獲得（又は二次）抵抗性を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＣＴＬＡ－４阻害剤による免疫療法に対して獲得抵抗性を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＰＤ－１阻害剤による免疫療法に対して獲得抵抗性を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤による免疫療法に対して獲得抵抗性を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＴＬＡ－４阻害剤による免疫療法に対して獲得抵抗性を有する。一実施形態では、獲得抵抗性は、≧６週間の免疫療法剤の暴露及び進行前の６ヶ月超の完全奏効、部分奏効又は安定疾患の最良奏効を有するものとしてＳＩＴＣの推奨事項に従って定義される。

「免疫療法」は、疾患、例えばがんを治療するために患者自身の免疫系を用いるものである。免疫治療としては、体内の有害種（例えば、がん細胞）を発見して攻撃する際に免疫系が改善されるように患者の免疫系の自然防御能を刺激すること並びに免疫系成分のように作用して、免疫系が身体を防御するための（例えば、がん細胞を発見して攻撃するための）機能を回復又は向上させる薬剤を投与することが挙げられる。

いくつかの実施形態では、患者は、本明細書に記載される組み合わせによる治療前に少なくとも１つの形態の免疫療法を最低でも６週間受けている。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法による治療、サイトカインによる治療、免疫調節薬による治療、がんワクチンによる治療、モノクローナル抗体による治療及び／又は腫瘍溶解性ウイルスによる治療を含み得る。

「チェックポイント阻害剤」には、免疫チェックポイントを阻害する任意の物質：刺激を受けたときに免疫刺激に対する免疫応答を弱めることが可能な免疫系の主要な調節因子が含まれる。一部のがんは、免疫チェックポイントの標的を刺激することによって攻撃から自らを守ることができるため、阻害性チェックポイントを遮断し、免疫系の機能を回復させることが可能なチェックポイント療法が用いられる。

例示的なチェックポイント阻害剤としては、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ［Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）］、ニボルマブ［Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）］、セミプリマブ［Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標）］、スパルタリズマブ［ＰＤＲ００１］、カムレリズマブ［ＳＨＲ１２１０］、シンチリマブ［ＩＢＩ３０８］、チスレリズマブ［ＢＧＢ－Ａ３１７］、トリパリマブ［ＪＳ ００１］、ＡＭＰ－２２４又はＡＭＰ－５１４）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ［Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）］、アベルマブ［Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）］、デュルバルマブ［ＭＥＤＩ４７３６、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）］、ＫＮ０３５、ＣＫ－３０１、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０又はＢＭＳ－９８６１８９）及びＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブ［Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）］又はトレメリムマブ）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を含み得る。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＣＴＬＡ－４阻害剤から選択される免疫チェックポイント阻害剤による治療を含み得る。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、ＰＤ－１阻害剤である免疫チェックポイント阻害剤による治療を含み得る。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である免疫チェックポイント阻害剤による治療を含み得る。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である免疫チェックポイント阻害剤による治療を含み得る。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、ＣＫ－３０１、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ－９８６１８９、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される免疫チェックポイント阻害剤による治療を含み得る。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ及びイピリムマブからなる群から選択される免疫チェックポイント阻害剤による治療を含み得る。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペムブロリズマブ及びニボルマブから選択される免疫チェックポイント阻害剤による治療を含み得る。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法を含み得る。

「キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法」は、患者の血液からいくらかのＴ細胞を取り出し、Ｔ細胞に腫瘍細胞を攻撃する方法を学ばせる特別なウイルスと混合し、次いで患者にこの細胞を戻すことで、がんを見つけ出して攻撃し、死滅させることができるものである。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、サイトカインによる治療を含み得る。

「サイトカイン」は、細胞間のメッセージを伝達し、がんを攻撃するように免疫細胞を刺激する低分子タンパク質である。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫調節薬による治療を含み得る。

「免疫調節薬」は、一般に、特定の種類のがんを治療するために、免疫系の一部を増強させる薬剤である。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、がんワクチンによる治療を含み得る。

「がんワクチン」は、がんに対する免疫応答を開始させるために体内に入れられる物質である。がんワクチンは、予防的に使用することができるか、又は身体の免疫応答を増大させ、より効果的な治療を可能にするために使用することができる。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、モノクローナル抗体による治療を含み得る。

「モノクローナル抗体（ｍＡｂ又はＭｏＡｂ）」は、免疫系タンパク質の人工バージョンである。モノクローナル抗体は、がん細胞の極めて特異的な部分を攻撃するように設計することができる。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、腫瘍溶解性ウイルスによる治療を含み得る。

「腫瘍溶解性ウイルス」治療では、特定の腫瘍細胞を感染させて死滅させるように研究室で改変されているウイルスを使用する。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、１つの免疫療法剤による治療を含み得る。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、２つ以上の免疫療法剤、例えば、イピリムマブを組み合わせたニボルマブのような、ＣＴＬＡ－４抗体を組み合わせたＰＤ－Ｌ１抗体又はＰＤ－１抗体による治療を含み得る。

ＡＴＲ阻害剤
「ＡＴＲ阻害剤」は、ＡＴＲ酵素の活性をインビトロ又はインビボで減弱させる任意の化合物である。ＡＴＲ阻害剤は、選択的又は非選択的であり得、小分子又は生体分子であり得る。

例示的なＡＴＲ阻害剤としては、ＡＺＤ６７３８、Ｍ６６２０（ベルゾセルチブ）、ＢＡＹ－１８９５３４４、ＥＰＴ－４６４６４、ＶＥ－８２１及びＶＸ－９７０が挙げられる。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８、Ｍ６６２０、ＢＡＹ－１８９５３４４、ＥＰＴ－４６４６４、ＶＥ－８２１及びＶＸ－９７０からなる群から選択され得る。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得る。

いくつかの実施形態では、ＡＺＤ６７３８は、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩であり得る。

「薬学的に許容される」という用語は、対象物（例えば、塩、剤形又は賦形剤）が患者に使用するのに好適であり、且つ／又は臨床的若しくは商業的に優先されることを明示するために使用される。薬学的に許容される塩の例示的なリストは、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ“，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＦｉＣＡ，２００２又は後続版に見出すことができる。

いくつかの実施形態では、ＡＺＤ６７３８は、塩遊離形態（例えば、中性若しくは双性イオン形態又は例えば遊離塩基若しくは遊離酸形態）の化合物（Ｉ）であり得る。

いくつかの実施形態では、ＡＺＤ６７３８は、化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩であり得る。

化合物（Ｉ）の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩である。化合物（Ｉ）の酸付加塩は、化合物を当業者に公知の条件下で好適な無機酸又は有機酸と接触させることによって形成され得る。

酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸から選択される無機酸を用いて形成され得る。酸付加塩は、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及びメタンスルホン酸から選択される有機酸を用いても形成され得る。

化合物（Ｉ）の更なる好適な薬学的に許容される塩は、例えば、化合物（Ｉ）をヒト又は動物の体に投与した後、前記ヒト又は動物の体内で形成される塩である。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクル内で２週間の投薬／２週間の休薬（１４日間の投薬／１４日間の休薬）スケジュールに従って投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクル内で１４日間連続して投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクルの１～１４日目に投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクルの１５～２８日目に投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクル内で１週間の投薬／３週間の休薬（７日間の投薬／２１日間の休薬）スケジュールに従って投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクル内で７日間連続投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクルの１～７日目に投与される。

「２８日サイクル」は、所与の患者のために連続的に反復され得るか、又は個々のサイクル間における（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、３０又は６０日間の）治療間隔を伴って反復され得る単一の治療期間である。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、３０ｍｇ～５００ｍｇの１日総用量で投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇ、３２０ｍｇ又は４８０ｍｇの１日総用量で投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、４８０ｍｇの１日総用量で投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２４０ｍｇの用量で１日２回投与される（即ち４８０ｍｇの１日総用量で、それぞれ１日総用量の５０％からなる２つに分割した部分で投与され、２４０ｍｇ ＢＩＤとも称される）。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、３２０ｍｇの１日総用量で投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、１６０ｍｇの用量で１日２回投与される（即ち１６０ｍｇの１日総用量で、それぞれ１日総用量の５０％からなる２つに分割した部分で投与され、１６０ｍｇ ＢＩＤとも称される）。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクル内の２週間の投薬／２週間の休薬スケジュールで１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクル内の２週間の投薬／２週間の休薬スケジュールで２４０ｍｇの用量で１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクル内で１４日間連続して２４０ｍｇの用量で１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクルの１～１４日目に２４０ｍｇの用量で１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクルの１５～２８日目に２４０ｍｇの用量で１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクル内の２週間の投薬／２週間の休薬スケジュールで１６０ｍｇの用量で１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクル内で１４日間連続して１６０ｍｇの用量で１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクルの１～１４日目に１６０ｍｇの用量で１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクルの１５～２８日目に１６０ｍｇの用量で１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクル内で１週間の投薬／３週間の休薬（７日間の投薬／２１日間の休薬）スケジュールで１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクル内の１週間の投薬／３週間の休薬スケジュールで２４０ｍｇの用量で１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクル内で７日間連続して２４０ｍｇの用量で１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクルの１～７日目に２４０ｍｇの用量で１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクル内の１週間の投薬／３週間の休薬スケジュールで１６０ｍｇの用量で１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクル内で７日間連続して１６０ｍｇの用量で１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得、２８日サイクルの１～７日目に１６０ｍｇの用量で１日２回投与される。

免疫チェックポイント阻害剤
「チェックポイント阻害剤」は、段落［００４４］及び［００４５］で定義されている。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＣＴＬＡ－４阻害剤から選択されるＡＴＲ阻害剤と組み合わせて投与される。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤であり得る。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤であり得る。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤であり得る。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、ＣＫ－３０１、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ－９８６１８９、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択され得る。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤であるデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントであり得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブであり得る。

デュルバルマブは、ＰＤ－Ｌ１がＰＤ１及びＣＤ８０受容体の両方に結合することを阻害し得る、ヒトＰＤ－Ｌ１に対するヒトモノクローナル抗体である。デュルバルマブに関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号明細書及び同第９，４９３，５６５号明細書に見出され得る。

本明細書に提供される治療に使用するためのデュルバルマブ及びその抗原結合フラグメントは、重鎖及び軽鎖又は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療に使用するためのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療に使用するためのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号３～５のＫａｂａｔにより定義されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号６～８のＫａｂａｔにより定義されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。当業者であれば、当業者に公知のＣｈｏｔｈｉａによる定義、Ａｂｍによる定義又は他のＣＤＲ定義を容易に識別することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療に使用するためのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、米国特許第８，７７９，１０８号明細書及び同第９，４９３，５６５号明細書（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている２．１４Ｈ９ＯＰＴ抗体の可変重鎖及び可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブであり得、サイクル１の１日目から４週間毎に投与される。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブであり得、１５００ｍｇの量で投与される。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブであり得、１５００ｍｇの量でサイクル１の１日目から４週間（２８日）に１回投与される（Ｑ２８Ｄ）。

いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、トレメリムマブ又はその抗原結合フラグメントである。本明細書に提供される治療に使用するためのトレメリムマブ又はその抗原結合フラグメントは、重鎖及び軽鎖又は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療に使用するためのトレメリムマブ又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療に使用するためのトレメリムマブ又はその抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号１１～１３のＫａｂａｔにより定義されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号１４～１６のＫａｂａｔにより定義されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。当業者であれば、当業者に公知のＣｈｏｔｈｉａによる定義、Ａｂｍによる定義又は他のＣＤＲ定義を容易に識別することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療に使用するためのトレメリムマブ又はその抗原結合フラグメントは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，６８２，７３６号明細書に開示される１１．２．１抗体の可変重鎖及び可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む。

「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原を認識して特異的に結合する能力があるタンパク質を指す。通常又は従来の哺乳類抗体は、四量体からなるものであり、典型的には２つの同一のポリペプチド鎖の対で構成され、各対は、１つの「軽」鎖（典型的には約２５ｋＤａの分子量を有する）及び１つの「重」鎖（典型的には約５０～７０ｋＤａの分子量を有する）からなる。「重鎖」及び「軽鎖」という用語は、本明細書で使用される場合、標的抗原に対する特異性を付与するのに十分な可変ドメイン配列を有する任意の免疫グロブリンポリペプチドを指す。各軽鎖及び各重鎖のアミノ末端部分は、典型的には、抗原認識に通常関与する約１００～１１０個又はそれ以上のアミノ酸の可変ドメインを含む。各鎖のカルボキシル末端部分は、典型的には、エフェクター機能に関与する定常ドメインを画定する。そのため、天然に存在する抗体では、完全長の重鎖免疫グロブリンポリペプチドは、可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）と、３つの定常ドメイン（Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２及びＣ_Ｈ３）と、Ｃ_Ｈ１及びＣ_Ｈ２間にあるヒンジ領域とを含み、Ｖ_Ｈドメインは、ポリペプチドのアミノ末端に存在し、Ｃ_Ｈ３ドメインは、カルボキシル末端に存在し、完全長の軽鎖免疫グロブリンポリペプチドは、可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）及び定常ドメイン（Ｃ_Ｌ）を含み、Ｖ_Ｌドメインは、ポリペプチドのアミノ末端に存在し、Ｃ_Ｌドメインは、カルボキシル末端に存在する。

完全長の軽鎖及び重鎖内において、可変ドメインと定常ドメインとは、典型的には、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって結合されており、重鎖では約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域も含まれる。各軽鎖／重鎖対の可変領域は、典型的には、抗原結合部位を形成する。天然に存在する抗体の可変ドメインは、典型的には、相補性決定領域又はＣＤＲとも呼ばれる３つの超可変領域によって連結された、全体構造が同一の比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）を示す。各対の２本の鎖由来のＣＤＲは、典型的には、フレームワーク領域によって整列されており、これにより特定のエピトープに結合することが可能となり得る。アミノ末端からカルボキシル末端まで、軽鎖及び重鎖の両方の可変ドメインは、典型的には、ドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４を含む。

「抗原結合フラグメント」という用語は、インタクト抗体の一部を指し、且つ／又はインタクト抗体の抗原決定可変ドメインを指す。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントによってその機能を果たし得ることが知られている。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖフラグメント、直鎖抗体、単鎖抗体、ダイアボディ並びに多重特異性抗体（抗体フラグメントから形成される）が挙げられるが、これらに限定されない。

黒色腫
「がん」は、本明細書において腫瘍及び病変と同意語として使用される。がんは、原発性がんだけでなく、二次がん及び転移も含み得る。腫瘍は、検出可能又は検出不能であり得、例えば微小転移であり得る。

「黒色腫の治療」、「黒色腫を治療すること」及び類似の用語は、既存の黒色腫がんを治療すること及び／又は黒色腫がんを防止することを包含する。いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上の症状が発症した後に実施され得る。他の実施形態では、治療は、症状がない場合に実施され得る。例えば、感受性の個体の治療は、（例えば、病歴により且つ／又は遺伝的若しくは他の感受性因子を考慮して）症状が発症する前に開始し得る。治療は、例えば、症状の再発を提示するか又は遅らせるために、症状が回復した後にも継続され得る。

いくつかの実施形態では、黒色腫の治療又は黒色腫を治療することは、黒色腫を治療及び予防することを意味し得る。

いくつかの実施形態では、黒色腫の治療又は黒色腫を治療することは、黒色腫を治療することを意味し得る。

いくつかの実施形態では、黒色腫の治療又は黒色腫を治療することは、黒色腫を予防することを意味し得る。

粘膜黒色腫及び末端黒色腫は、特に治療することが困難な黒色腫の組織学的サブタイプとして知られている。しかしながら、本明細書に記載される治療によって治療された患者において、これらのサブタイプにおける奏効が観察された。

いくつかの実施形態では、黒色腫は、皮膚黒色腫であり得る。

いくつかの実施形態では、黒色腫は、皮膚肛門黒色腫であり得る。

いくつかの実施形態では、黒色腫は、末端黒色腫であり得る。

いくつかの実施形態では、黒色腫は、粘膜黒色腫であり得る。

いくつかの実施形態では、黒色腫は、初期段階の黒色腫、活動的に進行中の黒色腫、進行性（例えば、局所進行性）黒色腫、湿潤性黒色腫、転移性黒色腫及び／又は薬剤耐性黒色腫であり得る。

いくつかの実施形態では、黒色腫は、局所進行性黒色腫であり得る。

いくつかの実施形態では、黒色腫は、進行性黒色腫及び／又は転移性黒色腫であり得る。

いくつかの実施形態では、黒色腫は、進行性黒色腫であり得る。

いくつかの実施形態では、黒色腫は、局所進行性黒色腫及び／又は転移性黒色腫であり得る。

いくつかの実施形態では、黒色腫は、転移性黒色腫であり得る。

いくつかの実施形態では、黒色腫は、湿潤性黒色腫であり得る。

いくつかの実施形態では、黒色腫は、ステージＩＶの黒色腫であり得る。

いくつかの実施形態では、黒色腫は、切除不能黒色腫であり得る。いくつかの実施形態では、黒色腫は、ステージＩＩＩの切除不能黒色腫であり得る。

患者の選定
いくつかの実施形態では、黒色腫がんは、ＡＴＭを欠損し得る。

黒色腫がんが「ＡＴＭを欠損」している場合、がん細胞は、同一の種類の通常の非がん性細胞よりもＡＴＭタンパク質を少なく発現する。例えば、ＩＨＣタンパク質染色によって分析したとき、同一の種類の正常細胞によって典型的に発現される総ＡＴＭタンパク質のＩＨＣタンパク質染色によって分析した場合、がん細胞は、同一の種類の正常細胞によって発現される総ＡＴＭタンパク質の≦５％、≦１０％、≦２０％、≦３０％、≦４０％、≦５０％、≦６０％、≦７０％、≦８０％、≦９０％又は≦１００％を発現し得る。ＡＴＭ欠損黒色腫がん細胞は、ＡＴＭ遺伝子の両アレルに有害な突然変異も含み得る。

いくつかの実施形態では、黒色腫がんは、ＡＲＩＤ１Ａを欠損し得る。

黒色腫がんが「ＡＲＩＤ１Ａを欠損」している場合、がん細胞は、同一の種類の通常の非がん性細胞よりもＡＲＩＤ１Ａタンパク質を少なく発現する。例えば、ＩＨＣタンパク質染色によって分析したとき、がん細胞が、同一の種類の正常細胞によって典型的に発現される総ＡＲＩＤ１Ａタンパク質の≦５％、≦１０％、≦２０％、≦３０％、≦４０％、≦５０％、≦６０％、≦７０％、≦８０％、≦９０％又は≦１００％を発現し得る。ＡＲＩＤ１Ａ欠損黒色腫がん細胞は、ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子に変異（例えば、ナンセンス変異のような機能喪失変異）も含み得る。

いくつかの実施形態では、黒色腫は、ＡＴＭ欠損黒色腫であり得る。

いくつかの実施形態では、黒色腫は、ＡＲＩＤ１Ａ欠損黒色腫であり得る。

黒色腫に対する現在の標準治療は、一次免疫療法であるため、本明細書に記載される組み合わせは、二次又は三次療法として患者に投与され得る。

いくつかの実施形態では、この組み合わせは、二次療法として、即ち患者が事前の免疫療法に無効であった後に患者に投与される。

いくつかの実施形態では、この組み合わせは、三次療法として患者に投与される。この組み合わせを三次療法として受ける患者は、免疫療法による治療前にダブラフェニブ及びトラメチニブなどのＢＲＡＦ及びＭＥＫ阻害剤による治療を受け得る。

臨床的特性
一実施形態では、黒色腫の治療に使用するための、デュルバルマブなどの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＡＺＤ６７３８などのＡＴＲ阻害剤が提供され、事前に免疫療法を受けている患者にＡＴＲ阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤が投与され、この組み合わせによる治療によって１０％～５０％、１０％～４０％、１０％～３５％、２０％～３５％、２５％～４０％、３０％～３５％、１０％超、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超又は７０％超の奏効率が達成される。

「奏効率」は、ベースライン時点で測定可能な疾患を有し、少なくとも１つの奏効、即ちＲＥＣＩＳＴによる治療に対する完全奏効又は部分奏効を達成した患者の割合である。

「ＲＥＣＩＳＴ基準」（例えば、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準）は、以下のサイト、ｈｔｔｐｓ：／／ｒｅｃｉｓｔ．ｅｏｒｔｃ．ｏｒｇ／において詳述されており、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１６，６２，Ｐａｇｅｓ １３２－１３７に記載されている。

一実施形態では、黒色腫の治療に使用するための、デュルバルマブなどの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＡＺＤ６７３８などのＡＴＲ阻害剤が提供され、事前に免疫療法を受けている患者にＡＴＲ阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤が投与され、この組み合わせによる治療によって２５％～１００％、２５％～９０％、４０％～８０％又は５０％～７０％の臨床的有用率が達成される。

「臨床的有用率」は、最初のスキャンで最良奏効が安定疾患であった、即ち最初のスキャンで疾患進行のなかった患者の割合を加算した奏効率である（完全奏効＋部分奏効＋安定疾患）。

一実施形態では、黒色腫の治療に使用するための、デュルバルマブなどの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＡＺＤ６７３８などのＡＴＲ阻害剤が提供され、事前に免疫療法を受けている患者にＡＴＲ阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤が投与され、この組み合わせによる治療によって３ヶ月超、４ヶ月超、５ヶ月超、６ヶ月超、好ましくは７ヶ月超の無増悪生存期間が達成される。

「無増悪生存期間」又は「ＰＦＳ」は、疾患が悪化せずに患者が生存している、治療中及び治療後の時間の長さである。ＰＦＳは、カプランマイヤー法を用いて測定され得る。

一実施形態では、黒色腫の治療に使用するための、デュルバルマブなどの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＡＺＤ６７３８などのＡＴＲ阻害剤が提供され、事前に免疫療法を受けている患者にＡＴＲ阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤が投与され、この組み合わせによる治療によって１０ヶ月超、１１ヶ月超、１２ヶ月超、１３ヶ月超、好ましくは１４ヶ月超の全生存期間が達成される。

「全生存期間」又は「ＯＳ」は、患者が依然として生存している、治療を開始してからの時間の長さである。

一実施形態では、黒色腫の治療に使用するための、デュルバルマブなどの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＡＺＤ６７３８などのＡＴＲ阻害剤が提供され、事前に免疫療法を受けている患者にＡＴＲ阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤が投与され、この組み合わせによる治療によって少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、好ましくは少なくとも６ヶ月の奏効期間が達成される。

「奏効期間」又は「ＤｏＲ」は、がんが増殖又は蔓延せずに腫瘍が治療に奏効し続けている時間の長さである。

一実施形態では、黒色腫の治療に使用するための、ＡＺＤ６７３８などのＡＴＲ阻害剤とデュルバルマブなどの免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせが提供され、事前に免疫療法を受けている患者にこの組み合わせが投与され、この組み合わせによる治療は、黒色腫患者にいかなる重篤な副作用も引き起こさない。

いくつかの実施形態では、重篤な副作用は、グレード４又は５の有害事象として定義され得る。

「グレード４又は５の有害事象」は、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）に従って分類することができる。

キット
一態様では、
ａ）ＡＴＲ阻害剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物と、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物と、
ｃ）事前に免疫療法を受けている患者の黒色腫の治療における第１及び第２の医薬組成物の使用のための指示書と
を含むキットが提供される。

一実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり得る。

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＣＴＬＡ－４阻害剤から選択され得る。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、ＣＫ－３０１、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ－９８６１８９、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択され得る。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブであり得る。

一実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブである。

具体的な実施形態
一実施形態では、黒色腫の治療に使用するためのＡＴＲ阻害剤が提供され、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり、免疫チェックポイント阻害剤による療法を事前に受けている患者に免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。

一実施形態では、黒色腫の治療に使用するためのＡＴＲ阻害剤が提供され、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、ＣＫ－３０１、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ－９８６１８９、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される免疫チェックポイント阻害剤による療法を事前に受けている患者にＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される。

一実施形態では、黒色腫の治療に使用するためのＡＴＲ阻害剤が提供され、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、ＣＫ－３０１、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ－９８６１８９、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される免疫チェックポイント阻害剤による療法を事前に受けている患者にデュルバルマブと組み合わせて投与される。

一実施形態では、黒色腫の治療に使用するためのＡＴＲ阻害剤が提供され、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８であり、ペムブロリズマブ及びニボルマブから選択される免疫チェックポイント阻害剤による療法を事前に受けている患者にデュルバルマブと組み合わせて投与される。

略語
ＡＥ － 有害事象
ＡＴＭ － 血管拡張性失調症変異
ＡＴＲ － 血管拡張性失調症及びＲａｄ３関連タンパク質
ＢＤ － １日２回
ＣＲＦ － 症例報告書（電子／紙）
ＣＴＣＡＥ － 有害事象共通用語規準
ｃｔＤＮＡ － 循環腫瘍ＤＮＡ
ＤＮＡ － デオキシリボ核酸
ＥＣＧ － 心電図
ＭＳＩ － マイクロサテライト不安定性腫瘍
ＭＳＳ － マイクロサテライト安定性腫瘍
ＳＡＥ － 重篤な有害事象

臨床試験プロトコール
序論：本試験は、難治性固形がん患者を対象としたデュルバルマブと組み合わせたＡＺＤ６７３８の多施設第ＩＩ相試験であった。試験された腫瘍型は、以下の通りである：二次治療及びそれ以降（本明細書の範囲外）の胃がん並びに標準治療後に進行した転移性黒色腫。患者は、ＡＺＤ６７３８に加えてデュルバルマブを組み合わせたレジメンを受けた。本試験では、合計で６０名（腫瘍型毎に３０名）の患者が十分に募集されているが、追跡調査が進行中である。ＡＺＤ６７３８を２８日サイクルの１５～２８日目に２４０ｍｇでＢＤ投与した。デュルバルマブをサイクル１の１日目から４週間毎に１５００ｍｇの固定用量で投与した。改訂版ＲＥＣＩＳＴ １．１を用いた腫瘍評価をスクリーニング時（初回投与前の２８日以内）及び初回投与日に対して８週間毎に最大で４０週目まで実施し、次いで客観的な疾患進行まで１２週間毎（予定された日付の±７日の時間枠の範囲内）に実施した。試験治療を客観的な疾患進行となるまで継続した（他の治療中断の基準を満たさない限り）。患者は、治療から臨床的な恩恵を受けており、且つ任意の他の中断基準を満たさない場合、治験責任医師の裁量により、進行（改訂版ＲＥＣＩＳＴ１．１による）後にＡＺＤ６７３８とデュルバルマブが継続され得る。しかしながら、単剤療法としてＡＺＤ６７３８又はデュルバルマブのいずれかを継続することは、許可されなかった。疾患が進行する前に患者が試験治療を中断した場合、疾患が進行するまで改訂版ＲＥＣＩＳＴ１．１を用いた評価を継続し、次いで生存期間を追跡調査する必要があった。生存期間の評価は、客観的な疾患進行後の８週間毎に行った。治療の中断後、がんに関する最初の治療及び後続治療の詳細を収集した。改訂版ＲＥＣＩＳＴ１．１の評価に使用された画像診断法は、胸部、腹部及び骨盤のＣＴ又はＭＲＩスキャンであった。改訂版ＲＥＣＩＳＴ１．１のスキャンは、現場の治験責任医師により分析された。患者は、進行時に原発性腫瘍又は転移性腫瘍に由来する腫瘍試料の提供も求められた。試料の提供は、任意選択ではなく、特定の同意を条件とするものであり、抵抗性メカニズムの理解を補助する。しかしながら、生検部位が利用できなかった場合、プロトコールは、再生検の手続きが免除されることを認められた。

主要目的及び評価項目：

副次的目的及び評価項目：

第三の目的及び評価項目：

標的対象集団：本試験には２つのコホートが存在するが、コホートＡは、本明細書の範囲外である。

コホートＡ：進行性疾患に対する二次化学療法による治療が無効であった難治性胃がん患者を組み入れた。患者は、改訂版ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って少なくとも１つの測定可能な病変を伴う胃がんを治療するための事前の化学療法において、進行が確認された画像がなくてはならない。事前のアジュバント／ネオアジュバント化学療法は、一次治療を開始する前の６ヶ月以上に完了している場合に認められた。ＡＺＤ６７３８の事前暴露は認められなかった。

コホートＢ：事前の抗ＰＤ（Ｌ）１が無効であった転移性黒色腫患者を組み入れた。抗ＰＤ（Ｌ）１療法は、試験に参加する前の直前のレジメンである必要がある。

治療期間：患者は、客観的な疾患進行（改訂版ＲＥＣＩＳＴ１．１により判定される）を示すまで又は任意の他の中断基準を満たすまで、試験治療を継続して受けた。ＡＺＤ６７３８及びデュルバルマブの最大治療期間は、存在しなかった。患者が治療から臨床的な恩恵を受けており、且つ任意の他の中断基準を満たさない場合、治験責任医師の裁量により、患者は客観的な疾患進行（改訂版ＲＥＣＩＳＴ１．１により判定される）後にＡＺＤ６７３８及びデュルバルマブを継続することができた。患者は、治療が容認可能であり、臨床的有用性のエビデンスがあり（治験責任医師によって判断された場合）、薬物の供給が確保されることを条件に、ＡＺＤ６７３８及びデュルバルマブによる治療を継続して受けた。客観的な疾患進行が確認されたか、又は治療中断基準を満たした時点でデュルバルマブとＡＺＤ６７３８との両方を中断した。デュルバルマブ及び／又はＡＺＤ６７３８のいずれかで忍容性がないとみなされ（治験責任医師によって判断された場合）、その結果、用量の中断、用量変更及び支持療法の開始にもかかわらず、いずれかの薬剤の中断が患者の最善の利益になるとみなされた場合、デュルバルマブ及びＡＺＤ６７３８の両方を中断し、患者を試験から離脱させた。患者は、単剤療法としてデュルバルマブ又はＡＺＤ６７３８のいずれかを継続することは、許可されなかった。ＡＺＤ６７３８及びデュルバルマブの最大治療期間は、存在しなかった。

治療期間、治験薬、投与量及び投与方法
ＡＺＤ６７３８を２８日サイクルの１５～２８日目に２４０ｍｇでＢＤ投与した。デュルバルマブをサイクル１の１日目から４週間毎に１５００ｍｇで投与した。

統計方法
コホートＡ（胃がん）：本試験の主要評価項目は、ＯＲＲであった（コホートＡ及びコホートＢについて独立して分析した）。サンプルサイズは、アームに対して真の奏効が１５％以下であるという帰無仮説の場合に第一種の過誤を５％に抑え、真の奏効が４０％以上の場合に９０％の検出力を有するように、サイモンの二段階ミニマックスデザインを用いて算出した。第１段階で１６名の評価可能患者を治療することとした。第１段階で２名以下の奏効が認められた場合、そのアームは、中止する。第１段階で少なくとも３名の奏効が認められた場合、１１名の追加の評価可能患者を第２段階に組み入れることとした。最終分析では、２７名の評価可能患者のうちの少なくとも８名の奏効が認められた場合、帰無仮説を棄却することとした。ＲＲは、正確な９５％信頼区間で報告された。

コホートＢ（黒色腫）：サンプルサイズは、アームに対して真の奏効が１５％以下であるという帰無仮説の場合に第一種の過誤を５％に抑え、真の奏効が４０％以上の場合に９０％の検出力を有するように、サイモンの二段階ミニマックスデザインを用いて算出した。第１段階で１６名の評価可能患者を治療することとした。第１段階で２名以下の奏効が認められた場合、そのアームを中止することとした。第１段階で少なくとも３名の奏効が認められた場合、１１名の追加の評価可能患者を第２段階に組み入れることとした。最終分析では、２７名の評価可能患者のうちの少なくとも８名の奏効が認められた場合、帰無仮説を棄却することとした。ＲＲは、正確な９５％信頼区間で報告された。

組み入れ基準：以下の組み入れ基準の全てがあてはまり、且つ除外基準のいずれもあてはまらない場合に限り、患者は、試験に組み入れられるのに適格であるとした。
１．任意の試験に特有の手順前に十分なインフォームドコンセントが提供されていること。
２．患者の年齢が≧１８歳であること。
３．ＩＨＣによりＡＴＭ欠損又はＡＴＭ非欠損の患者。ＡＴＭの発現状態を前向きに評価した。分析のために、各患者群（ＡＴＭ非欠損及びＡＴＭ欠損）の最小人数が必要となったため、施設前向きスクリーニングを展開し、この人数の確保を実現した。
４．体重が＞３０ｋｇであること。
５．コホートＡ：進行期であり、二次化学療法による治療が無効であった後に進行した、確認された胃腺がん（ＧＥＪを含む）の組織学的又は細胞学的診断（画像診断により確認する）。
６．コホートＢ：抗ＰＤ（Ｌ）１療法前（レジメンの直前）に進行した確認された黒色腫（転移性）。
７．正確な反復測定に好適な、固形腫瘍の奏効評価基準（修正版ＲＥＣＩＳＴ）１．１版によって定義されるような測定可能な病変が存在する。
８．ＡＴＭ ＩＨＣのための腫瘍試料（切除又は生検のいずれかによる）及び他の探索的バイオマーカーが提供されていること。
９．試験期間にわたり、治療並びに予定された来院及び検査を受けることを含むプロトコールに従う意思があり、且つそれが可能であった患者。
１０．ＥＣＯＧ一般状態が０～１であり、スクリーニングと試験治療の初回投与との間に悪化していないこと。
１１．提示された初回投与日から≧３ヶ月の平均余命があった患者。
１２．試験薬を開始する前に、任意の前治療のために３週間の休薬期間のあった患者。前治療の終了と試験薬の初回投与との間に以下の間隔が遵守される必要がある：放射線療法の場合には≧４週間（非標的病変のために緩和的放射線照射を受ける患者は、４週間の休薬期間を有する必要がなく、直ちに組み入れることができる）；患者は、治療前の少なくとも４週間に開始した限り、一定用量のビスホスホネート又はデノスマブを受け得；大手術の場合には≧４週間；小規模な外科的処置の場合には≧７日間；任意の治験薬の場合には≧１４日間（又は５半減期のいずれか長い方）。
１３．下記に定義するような、試験治療を施す前の２８日以内に測定された、容認できる骨髄機能、肝機能及び腎機能を有していた患者：
－ ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ（試験薬物適用の１４日以内の輸血は認められない）
－ 好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ
－ 血小板数≧１００×１０９／Ｌ（試験薬物適用の１４日以内の輸血は認められない
－ 総ビリルビン≦１．５×施設正常値上限（ＵＬＮ）
－ 肝臓転移が存在しなければ、ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）／ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）≦２．５×施設正常値上限、存在する場合には≦５×ＵＬＮである必要がある
－ 血清クレアチニン≦１．５×施設ＵＬＮ
－ 調査施設において標準的な手法によって評価した場合の糸球体濾過率＜４５ｍＬ／分
－ 血尿：顕微鏡検査又は尿試験紙で＋＋＋
１４．妊娠検査（尿又は血清）が陰性であり、授乳中ではなく、適切な避妊手段を用いていた、妊娠可能な女性患者。女性患者はスクリーニングから薬物の最終投与後の９０日まで、有効性の高い避妊手段を用いていた。性交の場合に男性の性的パートナーによるコンドームの使用と組み合わせた、全ての避妊法（全禁欲を除く）が使用された。女性患者は、スクリーニング時に以下の基準の１つを満たすことにより、妊娠の可能性がないことが証明された：
ａ．年齢が５０歳を超えており、外因性ホルモン治療を全て中止した後に少なくとも１２ヶ月間無月経であることとして定義される、閉経後の女性。
ｂ．子宮摘出術、両側卵巣摘出術又は両側卵管切除術（但し、卵管結紮ではない）による不可逆的な外科的不妊手術の記録があること。
ｃ．１２ヶ月間無月経であり、閉経後の血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び血漿エストラジオール濃度が施設の範囲であること。
１５．試験期間中及び最後に試験薬を投与して１週間後、性的に活発な男性患者は、全ての性的パートナーにバリア避妊法、即ちコンドームを使用する意思がなければならない。性的パートナーが効果的な避妊具を使用しない「妊娠可能な女性」であった場合、男性が試験期間中及び試験薬の最終投与後の６ヶ月間にコンドーム（殺精子剤を含む）を使用した。
１６．投与前のスクリーニング枠中及び進行時に生検を必須とする（臨床的に実行可能であれば新鮮凍結を必須とする）。

除外基準：患者は、以下の除外基準のいずれかに該当した場合、試験に参加しなかった：
１．血管拡張性失調症と診断されている。
２．ＡＴＲ阻害剤、ＤＮＡ損傷修復阻害剤によるあらゆる前治療。
３．組み入れ前の４週間以内の、ＡＺＤ６７３８の十分な吸収を妨げることになる、限定するものではないが、経口薬を嚥下できないことを含むあらゆる消化管の症状、難治性悪心及び嘔吐、慢性消化管疾患若しくは以前の大幅な腸切除、腸閉塞又はＣＴＣＡＥグレード３若しくはグレード４の上部消化管出血。
４．活動性又は過去に記録された自己免疫疾患又は炎症性疾患（治療を開始する前の過去２年以内のＩＢＤ［例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎若しくは憩室炎］、ＳＬＥ、サルコイドーシス症候群、結核、ウェゲナー症候群、重症筋無力症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎、原発性免疫不全症若しくはヒト免疫不全ウイルス感染症の病歴、既知のＢ型肝炎若しくはＣ型肝炎感染、免疫抑制剤を使用することが必要とされる臓器移植の病歴、糸球体腎炎、腎炎症候群、ファンコニー症候群又は尿細管性アシドーシスを含む。この基準の例外は、以下の通りである：
－ 白斑若しくは脱毛症、ホルモン補充すると安定的な甲状腺機能低下症（例えば、橋本症候群）又は全身治療を必要としない乾癬を有する対象；食事療法のみで抑制されるセリアック病を有する対象及び過去５年間で活動性疾患のない患者は、治験総括医師と相談した後に組み入れられ得る。
５．未治療の中枢神経系（ＣＮＳ）転移性疾患、軟膜疾患又は脊髄圧迫。注：少なくとも４週間にわたって無症候性であり、Ｘ線検査上でも神経学的でも安定しており、且つ治療の初回投与前の少なくとも４週間にわたって対症的管理のために（任意の用量の）副腎皮質ステロイドを必要としなかった、事前にＣＮＳ転移を治療したあらゆる対象は、除外しなかった。
６．二次原発がん患者であり、以下を除く：適切に治療された非黒色腫皮膚がん、根治治療を受けた子宮頸部の上皮内がん又は≦３年間の疾患のエビデンスのない、根治治療を受けた他の固形腫瘍。
７．デュルバルマブの初回投与前の４週間以内に、鼻腔内、局所及び吸入副腎皮質ステロイドを除く免疫抑制薬を現在又は以前使用していること；１日当たり＞１０ｍｇのプレドニゾン又は均等物を超過しない、生理学的用量における全身性副腎皮質ステロイド）。
８．試験に参加する前の３０日以内又は試験治療を受けてから３０日以内に任意の弱毒生ワクチン接種を受けている患者。
９．Ｐ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）又はＰｇｐ活性を大幅に調節する併用薬、ハーブ系サプリメント及び／若しくは食品が与えられているか又は与えられたことがある（５半減期の休薬期間）。これらには、一般的なアゾール系抗真菌薬、マクロライド系抗生物質及び他の薬物が含まれることに留意されたい。
１０．以下の心臓判定基準のいずれかを有する患者：
－ フリデリシア補正を用いた３つの電位図（ＥＣＧ）から算出された、心拍数で補正された平均ＱＴ間隔（ＱＴｃ）が≧４７０ｍｓ
－ 安静時ＥＣＧのリズム、伝導又は形態におけるあらゆる臨床的に重要な異常、例えば完全左脚ブロック、第３度心ブロック、第２度心ブロック
－ ＱＴｃ延長のリスク又は不整脈事象のリスクを高めるあらゆる要因、例えば心不全、低カリウム血症、先天性ＱＴ延長症候群、ＱＴ延長症候群若しくは４０歳未満の原因不明の突然死の家族歴又はＱＴ間隔を延長することが知られている併用薬
－ コントロール不良な低血圧：収縮期ＢＰ＜９０ｍｍＨｇ及び／若しくは拡張期ＢＰが６０ｍｍＨｇ又は＞２０ｍｍＨｇの血圧低下を含む臨床的に関連する起立性低血圧
－ 安静時のＥＣＧにおいて心拍数が＞１００ｂｐｍの心房細動
－ 症候性心不全（ＮＹＨＡグレードＩＩ～ＩＶ）
－ 公知の低下したＬＶＥＦ＜５５％
－ 以前の又は現在の心筋症
－ 重度の心臓弁膜症
－ コントロール不良な狭心症（内科的療法に関わらず、カナダ心臓血管学会グレードがＩＩ～ＩＶであること）
－ スクリーニング前の最後の６ヶ月における脳卒中又は一過性脳虚血発作
－ 治療を開始する前の６ヶ月以内の急性冠症候群。
１１．以下の眼科的症状：眼圧＞２１ｍｍＨｇ又は（眼圧に関係のない）コントロール不良な緑内障、現在又は以前に中心性漿液性網膜症又は網膜静脈閉塞症の既往歴がある
１２．活動性感染症（抗生物質、抗真菌薬又は抗ウイルス薬を必要とする）、糖尿病Ｉ型及びＩＩ型、コントロール不良な発作、出血性素因、重度のＣＯＰＤ、重度のパーキンソン病を含む、重度の又はコントロール不良な全身性疾患のあらゆるエビデンス
１３．ＩＰの初回投与前の２８日以内に、脱毛症、白斑、大規模な外科的処置（治験責任医師により定義される）を除く事前の抗がん療法によるあらゆる未解明の毒性ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレードが≧２であること。注：緩和を目的とする孤立性病変の局所外科手術は容認された。
１４．スクリーニングからデュルバルマブ単剤療法の最終投与後の９０日までに妊娠若しくは授乳中の女性患者又は効果的な受胎調節を利用する意思のない生殖可能な男性又は女性患者。
１５．試験薬のいずれか又は試験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギー又は過敏症。
１６．制限事項
デュルバルマブの場合：
－ 患者は、本試験に参加している間又はデュルバルマブを最後に注入してから少なくとも９０日間にわたって献血を行ってはならない。
－ プレドニゾン又は均等物の１０ｍｇ／日を上回る用量での全身性副腎皮質ステロイド、メトトレキサート、アザチオプリン及び腫瘍壊死因子α遮断剤を含むが、これらに限定されない免疫抑制薬物は禁止された。試験薬に関連するＡＥを管理するための免疫抑制薬物の使用及び造影剤アレルギー患者における免疫抑制薬物の使用は容認された。加えて、吸入及び鼻腔内副腎皮質ステロイドの使用は許容された。
－ デュルバルマブを投与して３０日以内（即ち初回投与の３０日前、デュルバルマブによる治療中及びデュルバルマブの中断後３０日間）の弱毒生ワクチン。インフルエンザワクチンのような不活化ウイルスは許容される。
－ 患者が試験治療を受けている間及びその前後の規定時間にわたり、以下の制限を適用した：
－ 妊娠可能な女性患者
不妊化されていない男性パートナーのいる性的に活発な妊娠可能な女性は、スクリーニング時点から少なくとも１つの有効性の高い避妊法を使用することとし、そのような予防手段の使用を、デュルバルマブに加えて任意の薬物の組み合わせ療法の最終投与後の１８０日間継続することに同意しなければならない。女性患者の不妊化されていない男性パートナーは、この期間を通して男性用コンドームに加えて殺精子剤を使用することとした。この時点以降の受胎調節の中止については、信頼できる医師と話し合う必要があった。薬物治療及び薬物の休薬期間の全体の期間にわたって性的行為に関わらないことは容認できる行為であったが、しかしながら、周期的な禁欲、リズム避妊法及び膣外射精は受胎調節法とは認められなかった。女性患者は、この期間を通して授乳も控えた。
－ 妊娠可能な女性パートナーがいる男性患者
妊娠可能な女性パートナーのいる性的に活発な不妊化されていない男性は、スクリーニングからデュルバルマブに加えて任意の薬剤の組み合わせ療法の最終投与を受けてから１８０日後までは、男性用コンドームに加えて殺精子剤を使用することとした。性的行為に関わらないことは容認できる行為であるが、しかしながら、周期的な禁欲、リズム避妊法及び膣外射精は避妊法とは認められなかった。男性患者は、この期間を通して精子提供を控えた。男性患者の（妊娠可能な）女性パートナーも、この期間を通して有効性の高い避妊法を使用することとした。
－ 妊娠可能な女性は、避妊手術（即ち両側卵管結紮、両側卵巣摘出術若しくは完全子宮摘出）を受けていないか、又は閉経後の女性として定義した。
－ １２ヶ月間無月経であり、代わりとなる医学的原因がない場合、女性は閉経後であるとみなされた。以下の年齢特有の必要条件が適用される：
＜５０歳の女性は、外因性ホルモン治療の中止後１２ヶ月以上無月経であり、黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンレベルが施設の閉経後の範囲内であるか、又は外科的不妊手術（両側卵巣摘出術若しくは子宮摘出）を受けた場合、閉経後であるとみなされた。
≧５０歳の女性は、全ての外因性ホルモン治療の中止後１２ヶ月以上無月経であり、＞１年前の最後の月経で放射線誘発閉経を有し、＞１年前の最後の月経で化学療法誘発閉経を有するか、又は外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管切除術若しくは子宮摘出）を受けた場合、閉経後であるとみなされた。
ＡＺＤ６７３８の場合：
－ 患者が試験治療を受けている間及びその前後の規定時間にわたり、以下の制限を適用した：患者は、全ての用量で、服用の少なくとも２時間前から投与後の少なくとも１時間まで絶食しなければならない（飲水のみ）。
－ ＡＺＤ６７３８を嚥下した直後に嘔吐が生じた場合、手を付けていない錠剤を全て計数し、その後に予定された用量で治療を再開することができた場合にのみ用量を置き換えるべきである。予定された用量は、予定された投与時刻の最大２時間後まで服用可能である。２時間を超える場合、服用し忘れた用量は服用すべきでなく、患者は割り振られた時間に次回分の用量を継続した。
－ 単回用量後に臨床的に重大な血圧の変化が認められなかった場合、運転に関する制限は必要とされなかった。
－ 全ての患者に対して、試験に参加している間にグレープフルーツジュース又はセビルオレンジ（マーマレード、ジュースなどを含む）の摂取は推奨されなかった。
男性患者：
－ 男性は、試験中及び試験薬の最終投与後の１週間、全ての性的パートナーとコンドーム（殺精子剤を含む）を使用することとした。
－ 男性参加者の性的パートナーが効果的な避妊具を使用しない「妊娠可能な女性」であった場合、男性は、試験期間中及び試験薬の最終投与後の６ヶ月間コンドーム（殺精子剤を含む）を使用することとした。
－ 試験薬の最終投与後の６ヶ月間にわたり、精子を提供してはならない。
女性患者：
－ 薬物同士の相互作用を受けやすい避妊具は、潜在的なＣＹＰ３Ａ４とＡＺＤ６７３８との相互作用により効果がない場合がある。従って、使用される避妊具は、コンドームと、以下の１つとを含むべきである：
○メドロキシプロゲステロン注射（例えば、デポ・プロベラ）
○子宮内避妊器具（ＩＵＤ）
○レボノルゲストレル放出子宮内システム（例えば、ミレーナ）
○卵管閉塞
○精管が切除されたパートナー。

有効性評価：本試験では、進行胃がん患者に二次レジメンとしてデュルバルマブと組み合わせて与えた場合のＡＺＤ６７３８の有効性を評価した。

改訂版ＲＥＣＩＳＴ１．１基準を用いて、ＰＦＳ及びＯＲＲを決定することにより、治療に対する患者の奏効を評価した。改訂版ＲＥＣＩＳＴ１．１ガイドラインは、測定可能、測定不能の標的病変及び非標的病変並びに客観的な腫瘍奏効基準（完全奏効、部分奏効、安定疾患又は疾患の進行）のためのものである。ベースライン時に用いた、腫瘍負荷を評価する方法である胸、腹部及び骨盤のＣＴ又はＭＲＩスキャンを、それぞれの後続の追跡調査を評価するときに使用しなければならない。ベースライン評価後、全ての患者の有効性を、客観的な腫瘍評価によって初回投与の日付に対して８週間毎に４０週目まで評価し、その時点において改訂版ＲＥＣＩＳＴ１．１で定義されるような客観的な疾患進行となるまで１２週間毎に評価を実施した。

進行する前に患者が治療を中断する（及び／又は後続のがん療法を受ける）場合、改訂版ＲＥＣＩＳＴ１．１で定義されるような客観的な疾患進行となるまで患者を更に引き続き追跡することとした。

客観的な腫瘍奏効評価の分類は、以下の奏効の改訂版ＲＥＣＩＳＴ１．１に基づくものであった：ＣＲ（完全奏効）、ＰＲ（部分奏効）、ＳＤ（安定疾患）及びＰＤ（疾患の進行）。標的病変（ＴＬ）の進行は、腫瘍負荷が最小（即ち試験においてこれまでに記録された最も小さい径和）であった時点と比較して算出した。進行がない場合、腫瘍奏効（ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ）を、治療開始前に得られたベースラインの腫瘍測定値と比較して算出した。

ベースライン時にのみ測定不能な疾患を有する患者の場合、客観的な腫瘍奏効評価の分類は、以下の奏効の改訂版ＲＥＣＩＳＴ１．１に基づくものであった：ＣＲ、ＰＤ及び非ＣＲ／非ＰＤ。特にＮＴＬ（非標的病変）に対する奏効又は新病変の出現により、進行が生じたかどうかを治験責任医師が疑わしく思う場合、次に予定されている評価まで治療を続けることが望ましいか又は臨床的に必要であれば、直ちに患者の状態を再評価する。反復スキャンにより進行が確認された場合、最初のスキャンの日付を進行の日付として公表すべきである。

新疾患が疑われる任意の他の部位も、適切に画像化しなければならない。予定外の評価が実施された場合、且つ患者が進行していなかった場合、患者の予定された来院時に、あらゆる努力をして後続の評価を実施することとした。非標的疾患を基準にして「明らかな進行」を達成するためには、標的疾患にＳＤ又はＰＲが存在したとしても、療法を中断するに値するほど十分に全体的な腫瘍負荷が増加するような、非標的疾患に全体レベルの実質的な悪化が存在していなければならなかった。１つ以上の非標的病変のサイズが多少「増加」することは、通常、明らかな進行の状態とみなすには十分ではない。

安全性評価
臨床化学的検査、血液学的検査及び尿検査の測定のための血液及び尿試料を、評価スケジュールに示された時間に、臨床的に必要である場合に採取した。血清妊娠検査を含む臨床検査室での安全性試験を、承認された臨床検査室で、現場の標準的手順に従って実施することとした。試料チューブ及び試料サイズは、使用される検査方法及び現地の日常的慣習によって異なる場合がある。妊娠検査は、承認された検査（尿又は血清妊娠検査）を用いて現場で実施され得る。異常な臨床的に重大な検査機関結果は、可能な限り早く（好ましくは２４～４８時間以内に）繰り返すべきである。治験責任医師の裁量により、臨床的に必要であれば追加の安全性のための試料を採取した。採取日時と結果（値、単位及び基準範囲）を適切なＣＲＦに記録した。スクリーニング時に、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体及びＨＩＶ抗体の評価を含む他の安全性試験を実施した。

検査機関の安全性評価には、以下のものが含まれた。
完全な血液学的評価：
（ａ）ヘモグロビン。
（ｂ）赤血球（ＲＢＣ）。
（ｃ）血小板。
（ｄ）平均赤血球容積（ＭＣＶ）。
（ｅ）平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）。
（ｆ）平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）。
（ｇ）ＷＢＣ。
（ｈ）絶対白血球分画数（好中球、リンパ球、単球、好酸球及び好塩基球）並びに絶対好中球数又は分葉核好中球数であり、桿状核球は、各来院時及び臨床的に必要である場合に実施することとした。絶対分画数が入手可能でない場合、分画率を提供することとした。
（ｉ）凝固：
－ ベースライン時及び臨床的に必要であれば、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を実施することとした。
－ 患者がワルファリンを受けていない場合に限り、ベースライン時及び臨床的に必要であれば、国際標準化比（ＩＮＲ）を実施することとした。ワルファリンを服用している患者は本試験に参加することができたが、しかしながら、最初の月はプロトロンビン時間（ＩＮＲ及びＡＰＴＴ）を１週間につき少なくとも１回慎重に経過観察し、次いでＩＮＲが安定しているかどうかを毎月経過観察することが推奨された。
（ｊ）安全性に関する生化学的評価；
－ ナトリウム
－ カリウム
－ カルシウム
－ マグネシウム
－ クレアチニン
－ 総ビリルビン
－ γグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）
－ ＡＬＰ
－ ＡＳＴ
－ ＡＬＴ
－ 尿素又は血中尿素窒素（ＢＵＮ）
－ 総タンパク質
－ アルブミン
－ 乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）。

尿検査：スクリーニング時及び臨床的に必要であれば、尿検査を実施した。必要に応じて、病院の現地検査機関によって顕微鏡分析を実施した。

身体検査：段落［００１７６］に従う。

ＥＣＧ：ＥＣＧは、スクリーニング時、ベースライン時、組み合わせ治療の時点及び試験期間を通して臨床的に必要である場合に実施され、段落［００１７８］に記載された通りのものであった。

生命徴候：身長は、スクリーニング時にのみ評価した。体重は、スクリーニング時及び臨床的に必要であれば任意の他の時間に評価した。該当する場合、生命徴候におけるあらゆる変化をＡＥとして記録した。臥位ＢＰ及び脈拍数を、患者が少なくとも１０分間安静にした後、適切なカフサイズを有する半自動ＢＰ記録装置を用いて測定し、各サイクルの１日目に評価した（予定された日付の±７日の時間枠の範囲内）。初回投与前の７日以内に評価され、且つ規定の適格基準を満たす場合（該当する場合）は、サイクル１の１日目に反復する必要はなかった。採取日時と測定日時を適切なｅＣＲＦに記録した。体温は、スクリーニング時及び臨床的に必要であれば任意の他の時間に、自動体温計を用いて摂氏度で測定した。採取日と測定日を適切なｅＣＲＦに記録した。

他の安全性評価：試験治療を開始する前の２８日以内に、閉経前の妊娠可能な女性に妊娠検査を血液又は尿試料で２回実施することとした。検査は、病院の現地検査機関によって実施した。結果が陽性であった場合、患者を試験より不適格／中断とした。試験中に妊娠が疑われた場合、検査を繰り返すこととした。

併用薬：対象の福祉に必要であるとみなされ、試験薬と干渉することのない任意の薬物（臨床試験プロトコールによって除外されたものを除く）を治験責任医師の裁量で与えることとした。治験責任医師は、ＣＲＦの適切な項に、試験中にインフォームドコンセントを署名した日付から対象が服用した全ての併用薬を記録しなければならなかった。

試験中、以下のことは、許容されなかった：
（ａ）予防的顆粒球コロニー刺激因子又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子。
（ｂ）ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビル、インジナビル、サキナビル、テリスロマイシン、クラリスロマイシン及びネルフィナビルなどの、公知の強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤の併用。
（ｃ）薬物相互作用による暴露の減少の可能性を回避するため、以下のＣＹＰ３Ａ４誘導剤を避けることとした：フェニトイン、リファンピシン、リファペンチン、リファブチン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、ネビラピン、モダフィニル及びセントジョーンズワート。
（ｄ）承認された抗がん指標を有する、中国伝統医薬。

臨床試験結果：ＡＺＤ６７３８及びデュルバルマブ
上記のプロトコールに従って３０名の黒色腫患者（皮膚黒色腫患者１０名、末端黒色腫患者１０名及び粘膜黒色腫患者１０名）が臨床試験に組み入れられ、全員がＰＤ－Ｌ１阻害剤に抵抗性があった。３０名の患者が有効性について評価可能であり、以下の結果が認められた：確定部分奏効９名（３０％）、安定疾患１１名（３７％）及び疾患進行１０名（３３％）。全体的な確定奏効率は、３０％（９５％信頼区間１５％～４９％）であった。病勢コントロール率（ＤＣＲ）は、６７％であった（３０名の患者のうちの２０名；信頼区間４７％～８３％）。６ヶ月を超える奏効期間（ＤｏＲ）は、６７％（９５％信頼区間２８％～８８％）であり、中央値は、１０．０ヶ月であった（９５％信頼区間３．２～ＮＡ）。無増悪生存期間（ＰＦＳ）中央値は、７．０ヶ月（９５％信頼区間１．８～１１．８；成熟度６７％）である一方、全生存期間（ＯＳ）中央値は、１４．０ヶ月であった（９５％信頼区間９．９～ＮＡ；成熟度４７％）。

図１及び２は、ＡＺＤ６７３８及びデュルバルマブの組み合わせの臨床試験データをグラフ形式で示している。

表１及び表２は、セララセルチブ（ＡＺＤ６７３８）及びデュルバルマブの組み合わせに関する臨床試験における患者の臨床的特徴及び抵抗性状態を示している。患者が一次抵抗性であるか二次抵抗性であるかに関係なく奏効が認められた。更に、一次抵抗性の患者を治療することはより困難であることが知られているが、二次抵抗性の患者と比較して、一次抵抗性を有するセララセルチブ及びデュルバルマブを受けた患者では、より多くの割合の奏効が認められた。治療された黒色腫のサブタイプ（先端黒色腫、粘膜黒色腫及び皮膚黒色腫）の全てで奏効が認められた。ＢＲＡＦ変異型／野生型に関わらず、ベースラインにおけるＬＤＨ（乳酸デヒドロゲナーゼ）が高い／低い患者、ＰＤ－Ｌ１発現が低い患者に対しても奏効が認められた。

Claims (29)

1. 事前に免疫療法を受けている患者の黒色腫の治療に使用するための、ＡＴＲ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせ。
2. 黒色腫の治療を、前記治療を必要とする、事前に免疫療法を受けているヒト又は動物患者において行う方法であって、前記患者に、有効量のＡＴＲ阻害剤を、有効量の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法。
3. 事前に免疫療法を受けている患者の黒色腫を治療するための医薬の製造における、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤の使用。
4. 前記ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８、Ｍ６６２０（ベルゾセルチブ）、ＢＡＹ－１８９５３４４、ＥＰＴ－４６４６４、ＶＥ－８２１及びＶＸ－９７０からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
5. 前記ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８である、請求項４に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
6. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＣＴＬＡ－４阻害剤である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
7. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
8. 前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントである、請求項７に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
9. 前記黒色腫は、皮膚黒色腫、末端黒色腫及び粘膜黒色腫からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
10. 前記黒色腫は、進行性黒色腫である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
11. 前記黒色腫は、転移性黒色腫である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
12. ＡＺＤ６７３８は、２８日サイクルの１５～２８日目に投与される、請求項５～１１のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
13. ＡＺＤ６７３８は、２８日サイクルの１～７日目に投与される、請求項５～１１のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
14. ＡＺＤ６７３８の１日総用量は、３０ｍｇ～５００ｍｇである、請求項５～１３のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
15. ＡＺＤ６７３８の１日総用量は、２４０ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項１４に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
16. ＡＺＤ６７３８の１日総用量は、１６０ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項１４に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
17. デュルバルマブは、１５００ｍｇの量でサイクル１の１日目から４週間に１回投与される、請求項８～１６のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
18. 前記事前の免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
19. 前記事前の免疫療法は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＣＴＬＡ－４阻害剤から選択される免疫チェックポイント阻害剤による治療を含む、請求項１８に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
20. 前記事前の免疫療法は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、ＣＫ－３０１、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ－９８６１８９、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される免疫チェックポイント阻害剤による治療を含む、請求項１９に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
21. 前記事前の免疫療法は、ペムブロリズマブ又はニボルマブによる治療を含む、請求項２０に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
22. 前記患者は、免疫療法に対して一次抵抗性を有する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
23. 前記患者は、免疫療法に対して獲得抵抗性を有する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
24. 前記患者は、アジュバント療法として免疫療法を受けている、請求項１～２２のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
25. 前記治療は、３０％超の奏効率を達成する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
26. 無増悪生存期間は、３ヶ月超、好ましくは４ヶ月超、好ましくは５ヶ月超、好ましくは６ヶ月超、より好ましくは７ヶ月超である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
27. 全生存期間は、１０ヶ月超、好ましくは１１ヶ月超、好ましくは１２ヶ月超、好ましくは１３ヶ月超、より好ましくは１４ヶ月超である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
28. 奏効期間は、少なくとも３ヶ月、好ましくは少なくとも４ヶ月、好ましくは少なくとも５ヶ月、より好ましくは少なくとも６ヶ月である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は方法、又は使用。
29. ａ．ＡＴＲ阻害剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物と、
    ｂ．免疫チェックポイント阻害剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物と、
    ｃ．事前に免疫療法を受けている患者の黒色腫の治療における前記第１及び第２の医薬組成物の使用のための指示書と
    を含むキット。

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