JP2009067803A - プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なピラゾロ[1,5−a]ピリミジン - Google Patents
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Abstract
【課題】プロテインキナーゼインヒビターとして有用な化合物を開発すること。
【解決手段】プロテインキナーゼインヒビターとして効果的である本発明の化合物は、Tecファミリー(たとえば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)プロテインキナーゼ、Auroraファミリーキナーゼおよび/またはc−Metのインヒビターとして効果的である。これらの化合物は、本明細書で規定される式I、I’、II、IIIまたはIVで表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【選択図】なし
【解決手段】プロテインキナーゼインヒビターとして効果的である本発明の化合物は、Tecファミリー(たとえば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)プロテインキナーゼ、Auroraファミリーキナーゼおよび/またはc−Metのインヒビターとして効果的である。これらの化合物は、本明細書で規定される式I、I’、II、IIIまたはIVで表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【選択図】なし
Description
発明の技術分野
本発明は、プロテインキナーゼ、特に、Tecファミリーキナーゼ、Aurora−キナーゼおよびc−Metのインヒビターとして有用な化合物に関する。また、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の治療において該組成物を使用する方法も提供する。さらに本発明は、本発明の化合物を製造する方法も提供する。
本発明は、プロテインキナーゼ、特に、Tecファミリーキナーゼ、Aurora−キナーゼおよびc−Metのインヒビターとして有用な化合物に関する。また、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の治療において該組成物を使用する方法も提供する。さらに本発明は、本発明の化合物を製造する方法も提供する。
発明の背景
非レセプターチロシンキナーゼのTecファミリーは、TCR、BCRおよびFcεレセプターのような抗原レセプターによる情報伝達においてある役割を果し、T細胞活性に関して必要不可欠である。マウスにおけるItkの欠損により、サイトカインIL−2、IL−4、IL−5、IL−10およびIFN−γのT細胞レセプター(TCR)誘発性増殖および分泌が減少する。Itkは、アレルギー性喘息およびアトピー性皮膚炎に関連している。
非レセプターチロシンキナーゼのTecファミリーは、TCR、BCRおよびFcεレセプターのような抗原レセプターによる情報伝達においてある役割を果し、T細胞活性に関して必要不可欠である。マウスにおけるItkの欠損により、サイトカインIL−2、IL−4、IL−5、IL−10およびIFN−γのT細胞レセプター(TCR)誘発性増殖および分泌が減少する。Itkは、アレルギー性喘息およびアトピー性皮膚炎に関連している。
また、Tecファミリーキナーゼは、B細胞発達および活性に必要不可欠である。Btkでの突然変異を持つ患者は、B細胞発達が顕著にブロックされ、Bリンパ球およびプラズマ細胞がほとんど存在しない結果となり、Igレベルが大幅に減少し、抗原を再生する体液性応答の抑制が激しい。マウスにおけるBtk欠損は、抗IgMによって誘発されるB細胞増殖での影響が大幅で、胸腺非依存性II型抗原への免疫応答を抑制する。
また、Tecキナーゼは、高親和性IgEレセプター(FcεRI)によるマスト細胞活性においても、ある役割を果たす。ItkおよびBtkは、マスト細胞中で発現し、FcεRI架橋によって、活性化される。Btkが欠損するマウスのマスト細胞は、脱顆粒が減少し、FcεRI架橋に続く炎症誘発性サイトカインの産生が減少している。またBtkの不足は、マクロファージのエフェクター機能の減少という結果にもなる。
Auroraタンパク質は、細胞サイクルの有糸分裂期を介する細胞の進行に必要不可欠である、3種の高度に関連するセリン/スレオニンキナーゼ(Aurora−A、BおよびCと呼ばれる)のファミリーである。具体的には、Aurora−Aは、中心体熟成および分離、紡錘体の形成および染色体の忠実な分離において、重大な役割を果たす。Aurora−Bは、中期板上の染色体の配列の調整、紡錘体集合チェックポイント、および細胞質分裂の正確な完成において中心的役割を果たす、染色体のパッセンジャータンパク質である。
Aurora−A(Aurora−2)、Aurora−B(Aurora−1)またはAurora−Cの過剰発現は、結腸直腸がん、卵巣癌、胃癌および侵襲性管腺癌を始めとする様々なヒトの癌において観察されてきた。
今や、siRNA、優性ネガティブまたは中性抗体による、ヒトの癌細胞株におけるAurora−AまたはBの除去または抑制によって、4N DNAを持つ細胞の累積による有糸分裂を介する進行が分離されるという数多くの研究がなされてきている。あるケースでは、これが核内倍加および細胞死に続く。
c−Metレセプターチロシンキナーゼは、ヒト癌の大きな割合で過剰発現し、原発腫瘍と腫瘍転移との間の移行の間、増幅する。c−Metが関与する種々の癌として、胃腺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌、結腸癌、前立腺癌、脳腫瘍、肝臓癌、膵臓癌および乳癌が挙げられるが、これらに限定されない。また、c−Metは、腺癌、肺線維化、アレルギー障害、自己免疫性障害および器官移植に関連する状態にも関与する。
したがって、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な化合物を開発することは大きな必要性がある。特に、これらの活性に関与する障害の多数に現在利用されている不適切な処置を考慮する場合、特に、Tecファミリー(たとえば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)およびAuroraファミリープロテインキナーゼのインヒビター、ならびにc−Metのインヒビターとして有用な化合物を開発することが望まれている。
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
式I:
の化合物または薬学的に受容可能な塩であって、
(式中、
Rは、必要に応じて置換されている−(C=Q)R 2a または必要に応じて置換されているYであり(ここで、
Yは、5〜10員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
Qは、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子であり;
R 2a はC 1−6 脂肪族、アリール、ヘテロアリール、OR 5 またはN(R 5 ) 2 である);
R 1 は、HまたはC 1−6 脂肪族であり;
Zは、結合、またはC 1−6 脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;
R 3 およびR 4 はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C 1−6 脂肪族、C 1−6 アルコキシ、N(R 5 ) 2 、CN、NO 2 またはU m −V(ここでmは0または1である)であり;
Vは、H、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロシクリル、またはC 1−12 脂肪族であり、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;Vは、必要に応じて、R 8 で置換されている;
Uは、C 1−12 アルキリデン鎖であり、該鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR 5 −、−O−、−S−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR 5 −、−NR 5 CO−、−NR 5 C(O)O−、−SO 2 NR 5 −、−NR 5 SO 2 −、−C(O)NR 5 NR 5 −、−NR 5 C(O)NR 5 −、−OC(O)NR 5 −、−NR 5 NR 5 −、−NR 5 SO 2 NR 5 −、−SO−、−SO 2 −、−PO−、−PO 2 −または−POR 5 −で置き換えられており;
R 5 は、H、C 1−4 ハロアルキル、−C(O)COR 6 、−C(O)R 6 、−C(O)OR 6 、−C(O)N(R 6 ) 2 、−SO 2 R 6 、C 0−6 アルキル−ヘテロシクリル、C 0−6 アルキル−ヘテロアリール、C 0−6 アルキル−アリール、C 0−6 アルキル−脂環式またはC 1−6 脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;
R 6 は、H、C 1−6 アルコキシ、C 1−4 ハロアルキル、C 0−6 アルキル−ヘテロシクリル、C 0−6 アルキル−ヘテロアリール、C 0−6 アルキル−アリール、C 0−6 アルキル−脂環式またはC 1−6 脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;あるいは2個のR 6 基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、5〜10員炭素環またはヘテロ環を形成し;
R 8 は、ハロゲン、−OR 6 、−N(R 6 ) 2 、−SR 6 、NO 2 、CN、−COOR 6 、−C(O)N(R 6 ) 2 、−SO 2 R 6 、−SO 2 N(R 6 ) 2 、−NR 6 C(O)R 6 、−C(O)R 6 、−OC(O)R 6 、−NR 6 C(O)O−R 6 、−NR 6 SO 2 −R 6 、−C(O)NR 6 N(R 6 ) 2 、−NR 6 C(O)N(R 6 ) 2 、−OC(O)N(R 6 ) 2 、−NR 6 N(R 6 ) 2 、−NR 6 SO 2 N(R 6 ) 2 またはC 1−12 脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じて、−C(O)N(R 6 )−、−NR 6 CO(R 6 )−、−O−、−NR 6 −または−S−で中断されうる;
ただし、
Zが結合である場合、Rは、フェニルが必要に応じて置換されている2−(フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルではなく;
Zが結合である場合、Rは、−(C=O)N(R a ) 2 でも、−(C=O)R b でも−(C=O)OR b でもなく;(ここでR a は、H、C 1−6 脂肪族、C 3−10 脂環式、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C 0−6 アルキル−(C=O)N(R a ) 2 、C 0−6 アルキル−SOR b 、C 0−6 アルキル−SO 2 R b 、C 0−6 アルキル−CO 2 R b 、C 0−6 アルキル−CO 2 H、C 0−6 アルキル−OR b 、C 0−6 アルキル−OH、C 0−6 アルキル−N(R a ) 2 、C 0−6 アルキル−(C=O)−C 0−6 アルキル−OR b またはC 0−6 アルキル−(C=O)−C 0−6 アルキル−OHであり;そしてR b は、C 1−6 脂肪族、C 3−10 脂環式、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである);
Zが結合である場合、Rは、C 0−6 アルキル−(C=O)N(R a ) 2 、C 0−6 アルキル−SO n R b 、C 0−6 アルキル−SO n H、C 0−6 アルキル−CO 2 R b 、C 0−6 アルキル−CO 2 H、C 1−6 アルキル−OR b 、C 1−6 アルキル−OH、C 1−6 アルキル−N(R a ) 2 、C 0−6 アルキル−(C=O)−C 0−6 アルキル−OR b 、C 0−6 アルキル−(C=O)−C 0−6 アルキル−OHで置換されず;(ここで、nは0、1または2であり;R a およびR b は先に規定した通りである);
Zが結合である場合、R 3 は、必要に応じて置換されているジヒドロピリミジノンでもジヒドロピリジノン環でもなく;
Zが結合である場合、Rは、必要に応じて置換されているフェニルではない)、
化合物。
(項目2)
Zが結合である、項目1記載の化合物。
(項目3)
R 1 がHである、項目1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
(項目4)
Yが以下に示す式:
(式中、
Qは、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子であり;
R 7 は、ハロゲン、−OR 6 、−N(R 6 ) 2 、−SR 6 、NO 2 、CN、−COOR 6 、−C(O)N(R 6 ) 2 、−SO 2 R 6 、−SO 2 N(R 6 ) 2 、−NR 6 C(O)R 6 、−C(O)R 6 、−OC(O)R 6 またはC 1−12 脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じて、−C(O)N(R 6 )−、−NR 6 CO(R 6 )−、−O−、−NR 6 −または−S−で中断されうる;
は、単結合または二重結合であり;
R 2b は、炭素、またはO、NもしくはSから選択されるヘテロ原子であり;
R 2b およびQは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから選択される0〜4個のヘテロ原子で置換されたまたは非置換の3−7員環の単環式環;またはO、NまたはSから選択される0〜6個のヘテロ原子で置換されたまたは非置換の8−10員環の二環式環を形成する)
で表される、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
Rが
である、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
RがYである、項目4記載の化合物。
(項目7)
Yが、5〜10員環のヘテロアリールである、項目1〜4および6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
Qが、NまたはOである、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
QがOである、項目8記載の化合物。
(項目10)
QがNである、項目8記載の化合物。
(項目11)
Yが、必要に応じて置換されている5〜6員環ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、項目1〜4、6または8〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R 2b が炭素である、項目4または6〜11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
Yが、必要に応じてR 7 で置換されているピリジン環である、項目11または12記載の化合物。
(項目14)
Yが、必要に応じてR 7 で置換されている2−ピリジン環である、項目13記載の化合物。
(項目15)
R 7 が、ハロゲン、OR 6 、−N(R 6 ) 2 、−SR 6 、NO 2 、CN、−OC(O)R 6 、−NR 6 C(O)R 6 、−SO 2 N(R 6 ) 2 または−NR 6 SO 2 −である、項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
R 3 およびR 4 がそれぞれ独立してU m −Vである、項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
Vが、アリール、ヘテロアリール、脂環式、または必要に応じてR 8 で置換されているヘテロシクリルである、項目16記載の化合物。
(項目18)
R 3 がHである、項目1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
R 4 がU m −Vであり;Uが−C(O)NR 5 であり;mが1である、項目16〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
mが0であり、Vがアリールまたはヘテロアリールである、項目19記載の化合物。
(項目21)
Vが置換されていないフェニルである、項目20記載の化合物。
(項目22)
VがR 8 で置換されているフェニルである、項目20記載の化合物。
(項目23)
VがR 8 で置換されているヘテロアリールである、項目20記載の化合物。
(項目24)
VがR 8 で置換されているピリジルである、項目23記載の化合物。
(項目25)
R 8 が、ハロゲン、OH、CN、NH 2 、OR 6 またはC 1−12 脂肪族である、項目20または22〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
R 8 が、C 1−12 脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じて、−C(O)NR 6 −、−NR 6 CO−またはO、NおよびSから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、項目20または22〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
R 8 が−C(O)OR 6 または−C(O)N(R 6 ) 2 である、項目26記載の化合物。
(項目28)
R 6 が、H、C 1−6 アルキル−ヘテロシクリル、C 1−6 アルキル−ヘテロアリール、C 1−6 アルキル−アリールまたはC 1−6 アルキル−脂環式である、項目27記載の化合物。
(項目29)
Zが、C 1−6 アルキルであり、0個のメチレン単位がO、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;Vが、アリールまたはヘテロアリールである、項目1または3〜28のいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
Zが−CH 2 −である、項目29記載の化合物。
(項目31)
表1〜4のいずれか1つから選択される、化合物。
(項目32)
項目1〜31のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な担体または希釈剤とを含む、組成物。
(項目33)
さらに、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患、または移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症侯群(AIDS)を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を含む、項目32記載の組成物。
(項目34)
(a)患者;または
(b)生物学的サンプル中の
Tecファミリーキナーゼ活性を抑制する方法であって、
項目1〜33のいずれか1項に記載の化合物を、該患者に投与する、または該生物学的サンプルに接触させる工程を含む、方法。
(項目35)
上記方法が、Itk活性を抑制する工程を含む、項目34記載の方法。
(項目36)
自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患または高増殖性疾患あるいは免疫媒介性疾患から選択される状態の疾患を治療するまたは重篤度を軽減する方法であって、項目1〜33のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
(項目37)
上記方法が、さらに、上記患者に、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患、あるいは移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症侯群(AIDS)を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を投与する工程を含み、
該追加治療剤が治療される疾患に適しており;
該追加治療剤が、単一の投与形態として上記組成物とともに、または複数の投与形態の一部として上記組成物とは別に投与される、項目36記載の方法。
(項目38)
疾患または障害が、喘息、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、関節リウマチ、血清反応清陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天痘瘡、水疱性天痘瘡、表皮水疱症、じんま疹、皮膚脈管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、限局性春季結膜炎、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食品関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症侯群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病;血管形成、腫瘍、アテローム性動脈硬化症、全身性紅斑性狼瘡、同種移植拒絶(たとえば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植の後の急性および慢性同種移植拒絶(これに限定されない)を含む)後の再狭窄;ならびに慢性対宿主性移植片病である、項目36または37記載の方法。
(項目39)
式I’:
で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
(式中、
Rは、−(C=Q)R 2a 、CNまたはYであり;
(ここで
Yは、5〜10員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環であり;各Yは、独立してそして必要に応じて0〜5個のJ Y で置換されている;
Qは、O、NH、NR’またはSであり;
R’は、必要に応じて、0〜4個のハロ、C 1−6 脂肪族、NO 2 、NH 2 、−N(C 1−6 アルキル)、−N(C 1−6 アルキル) 2 、SH、−S(C 1−6 アルキル)、OH、−O(C 1−6 アルキル)、−C(O)(C 1−6 アルキル)、−C(O)NH 2 、−C(O)N(C 1−6 アルキル)または−C(O)N(C 1−6 アルキル) 2 で置換されているC 1−6 アルキルであり;
R 2a は、C 1−6 脂肪族、C 6−10 アリール、5〜10員環ヘテロアリール、5〜10員環ヘテロシクリル、OR 5 またはN(R 5 ) 2 であり;各R 2a は、独立してそして必要に応じて、0〜5個のJ 2a で置換されている);
R 1 は、H、−C(O)(C 1−6 アルキル)、−C(O)O(C 1−6 アルキル)、−C(O)NH 2 、−C(O)N(C 1−6 アルキル)、−C(O)N(C 1−6 アルキル) 2 、またはC 1−6 脂肪族であり;各R 1 は、必要に応じて、0〜4個のハロ、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 脂肪族、NO 2 、NH 2 、−N(C 1−6 アルキル)、−N(C 1−6 アルキル) 2 、SH、−S(C 1−6 アルキル)、OHまたは−O(C 1−6 アルキル)で置換されている;
Zは、結合、またはC 1−6 脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;
R 3 およびR 4 はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C 1−6 アルコキシ、N(R 5 ) 2 、CN、NO 2 またはU m −V(ここでmは0または1である)であり;
Vは、H、C 6−10 アリール、5〜10員環ヘテロアリール、C 3−10 脂環式、5〜10員環ヘテロシクリルまたはC 1−12 脂肪族であり、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;Vは、必要に応じて0〜4個のR 8 で置換されている;
Uは、C 1−12 アルキリデン鎖であり、該鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−NH−、−NR 5 −、−O−、−S−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR 5 −、−C(=N−CN)、−NHCO−、−NR 5 CO−、−NHC(O)O−、−NR 5 C(O)O−、−SO 2 NH−、−SO 2 NR 5 −、−NHSO 2 −、−NR 5 SO 2 −、−NHC(O)NH−、−NR 5 C(O)NH−、−NHC(O)NR 5 −、−NR 5 C(O)NR 5 、−OC(O)NH−、−OC(O)NR 5 −、−NHNH−、−NHNR 5 −、−NR 5 NR 5 −、−NR 5 NH−、−NHSO 2 NH−、−NR 5 SO 2 NH−、−NHSO 2 NR 5 −、−NR 5 SO 2 NR 5 −、−SO−、−SO 2 −、−PO−、−PO 2 −または−POR 5 −で置き換えられており;Uは、必要に応じて0〜6個のJ u で置換されている;
R 5 は、C 1−4 ハロアルキル、−C(O)COR 6 、−C(O)R 6 、−C(O)OR 6 、−C(O)N(R 6 ) 2 、−SO 2 R 6 、C 0−6 アルキル−ヘテロシクリル、C 0−6 アルキル−ヘテロアリール、C 0−6 アルキル−アリール、C 0−6 アルキル−脂環式またはC 1−6 脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR”−、−O−、−S−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR”−、−NR”CO−、−NR”C(O)O−、−SO 2 NR”−、−NR”SO 2 −、−C(O)NR”NR”−、−NR”C(O)NR”−、−OC(O)NR”−、−NR”NR”−、−NR”SO 2 NR”−、−SO−、−SO 2 −、−PO−、−PO 2 −または−POR”−で置き換えられており;各R 5 は、独立してそして必要に応じて、0〜5個のJ R5 で置換されている;または2個のR 5 基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、5〜10員環の炭素環式または複素環式環を形成し;該環は、必要に応じて、0〜4個のJ’で置換されている;
R 6 は、H、C 1−6 アルコキシ、C 1−4 ハロアルキル、C 0−6 アルキル−ヘテロシクリル、C 0−6 アルキル−ヘテロアリール、C 0−6 アルキル−アリール、C 0−6 アルキル−脂環式またはC 1−6 脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;各R 6 は、独立してそして必要に応じて、0〜5個のJ R6 で置換されている;または2個のR 6 基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、5〜10員環の炭素環式または複素環式環を形成し;該環は、必要に応じて、0〜4個のJ”で置換されている;
R 8 は、ハロゲン、C 1−4 ハロアルキル、フェニル、5〜8員環ヘテロシクリル、5〜6員環ヘテロアリール、−OR 6 、−N(R 6 ) 2 、−SR 6 、NO 2 、CN、−COOR 6 、−C(O)N(R 6 ) 2 、−SO 2 R 6 、−SO 2 N(R 6 ) 2 、−NR 6 C(O)R 6 、−C(O)R 6 、−OC(O)R 6 、−NR 6 C(O)O−R 6 、−NR 6 SO 2 −R 6 、−C(O)NR 6 N(R 6 ) 2 、−NR 6 C(O)N(R 6 ) 2 、−OC(O)N(R 6 ) 2 、−NR 6 N(R 6 ) 2 、−NR 6 SO 2 N(R 6 ) 2 またはC 1−12 脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位は、必要に応じて、−C(O)R 6 、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−C(O)N(R 6 )−、−NR 6 CO(R 6 )−、−O−、−NR 6 −または−S−で中断されうる;各R 8 は、独立してそして必要に応じて、0〜5個のJ R8 で置換されている;
各J Y 、J 2a 、J u 、J R5 、J R6 、J R8 、J’およびJ”は、独立して、N(R 9 ) 2 、SR 9 、OR 9 、ハロ、CN、NO 2 、COOR 9 、C(O)R 9 、SO 2 R 9 、SOR 9 、−X−CF 3 、−X−SH、−X−OH、C 1−4 ハロアルキル、C 6−10 アリール、−X−(C 6−10 アリール)、5〜10員環ヘテロアリール、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、C 3−10 脂環式、−X−(C 3−10 脂環式)、5〜10員環ヘテロシクリル、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXから選択され;Xは、C 1−12 脂肪族であり、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NH−、−NR”−、−O−、−S−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR”−、−C(=N−CN)、−NHCO−、−NR”CO−、−NHC(O)O−、−NR”C(O)O−、−SO 2 NH−、−SO 2 NR”−、−NHSO 2 −、−NR”SO 2 −、−NHC(O)NH−、−NR”C(O)NH−、−NHC(O)NR”−、−NR”C(O)NR”、−OC(O)NH−、−OC(O)NR”−、−NHNH−、−NHNR”−、−NR”NR”−、−NR”NH−、−NHSO 2 NH−、−NR”SO 2 NH−、−NHSO 2 NR”−、−NR”SO 2 NR”−、−SO−、−SO 2 −、−PO−、−PO 2 −または−POR’’で置き換えられており;ここでR”はHまたはC 1−6 脂肪族であり;
各J Y 、J 2a 、J u 、J R5 、J R6 、J’およびJ”は、必要に応じてそして独立して、0〜4個のN(R 9 ) 2 、SR 9 、OR 9 、ハロ、CN、NO 2 、COOR 9 、C(O)R 9 、SO 2 R 9 、SOR 9 、−X−CF 3 、−X−SH、−X−OH、C 1−4 ハロアルキル、C 6−10 アリール、−X−(C 6−10 アリール)、5〜10員環ヘテロアリール、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、C 3−10 脂環式、−X−(C 3−10 脂環式)、5〜10員環ヘテロシクリル、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXで置換されている;
R 9 は、H、C 1−6 脂肪族、C 1−4 ハロアルキル、C 6−10 アリール、−X−(C 6−10 アリール)、5〜10員環ヘテロアリール、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、C 3−10 脂環式、−X−(C 3−10 脂環式)、5〜10員環ヘテロシクリル、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXであり、または2個のR 9 は、それらが結合する原子と一緒になって、5〜10員環ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、必要に応じて、0〜4個のハロ、CN、NO 2 、−COOH、−COO(C 1−6 アルキル)、−C(O)H、SO 2 H、SO 2 (C 1−6 アルキル)、C 1−6 ハロ脂肪族、NH 2 、−NH(C 1−6 アルキル)、−N(C 1−6 アルキル) 2 、SH、−S(C 1−6 アルキル)、OH、−O(C 1−6 アルキル)、−C(O)(C 1−6 アルキル)、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1−6 アルキル)、−C(O)N(C 1−6 アルキル) 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1−6 アルキル)または−C(O)N(C 1−6 アルキル) 2 、C 1−4 ハロアルキル、C 6−10 アリール、−X−(C 6−10 アリール)、5〜10員環ヘテロアリール、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、C 3−10 脂環式、−X−(C 3−10 脂環式)、5〜10員環ヘテロシクリル、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXで置換されている)、
化合物。
(項目40)
R 4 がHの場合、R 3 はH以外である、項目39記載の化合物。
(項目41)
R 4 がHであり、R 3 がH以外である、項目39記載の化合物。
(項目42)
Zが結合である、項目39〜41のいずれか1項に記載の化合物。
(項目43)
R 1 がHである、項目39〜42のいずれか1項に記載の化合物。
(項目44)
Rが
である、項目39〜41のいずれか1項に記載の化合物。
(項目45)
QがNまたはOである、項目44記載の化合物。
(項目46)
QがNである、項目45記載の化合物。
(項目47)
QがOである、項目46記載の化合物。
(項目48)
R 2a がOR 5 、N(R 5 ) 2 または5〜8員環ヘテロシクリルである、項目44〜47のいずれか1項に記載の化合物。
(項目49)
5〜8員環ヘテロシクリルが、1、2個の窒素原子を含む、項目48記載の化合物。
(項目50)
5〜8員環ヘテロシクリルが、必要に応じて、0〜4個のC 1−6 脂肪族、C 1−4 ハロアルキル、CN、ハロ、OH、O−(C 1−6 脂肪族)、NH 2 、NH(C 1−6 脂肪族)、N(C 1−6 脂肪族) 2 、ベンジル、−CH 2 −(ピリジル)または−CH 2 −ピロリジニルで置換されている、項目49記載の化合物。
(項目51)
R 2a がN(R 5 ) 2 である、項目39記載の化合物。
(項目52)
R 5 は、Hまたは必要に応じて置換されている基であり、該基は、5〜8員環ヘテロシクリル、−(C 1−6 アルキル)−(5〜8員環ヘテロシクリル)、5〜6員環ヘテロアリール−(C 1−6 アルキル)−(5〜6員環ヘテロアリール)、フェニル、−(C 1−6 アルキル)−(フェニル)、C 3−10 脂環式、−(C 1−6 アルキル)−(C 3−10 脂環式)およびC 1−6 脂肪族から選択され、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR”−、−O−または−S−で置き換えられている、項目51記載の化合物。
(項目53)
R 5 が、Hまたは必要に応じて置換されている基であり、該基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、−CH 2 −(5〜6員環ヘテロアリール)、フェニル、ベンジルおよびC 1−6 脂肪族から選択され、該脂肪族鎖の1個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR”−、−O−または−S−で置き換えられている、項目52記載の化合物。
(項目54)
J R5 が、ハロ、CN、C 1−4 ハロアルキルまたは必要に応じて置換されている基であり、該基は、フェニル、ベンジル、5〜8員環ヘテロシクリル、5〜6員環ヘテロアリール、CH 2 −(5〜6員環ヘテロアリール)、CH 2 −(5〜8員環ヘテロシクリル)およびC 1−6 脂肪族から選択され、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR”−、−O−、−S−、−C(O)−、−SO−または−SO 2 −で置き換えられている、項目53記載の化合物。
(項目55)
J R5 が、ハロ、CN、フェニル、ベンジル、CH 2 −(ピリジル)、CH 2 −(ピロリジニル)またはC 1−6 脂肪族であり、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−NR”−、−O−または−S−で置き換えられている、項目54記載の化合物。
(項目56)
RがYである、項目39記載の化合物。
(項目57)
Yが、必要に応じて置換されている5〜10員環ヘテロアリールである、項目56記載の化合物。
(項目58)
Yが、必要に応じて置換されている5〜6員環ヘテロアリールまたは5〜8員環ヘテロシクリルである、項目56記載の化合物。
(項目59)
Yが、必要に応じて0〜4個のJ Y で置換されているピリジン環である、項目58記載の化合物。
(項目60)
Yが、必要に応じて0〜4個のJ Y で置換されている2−ピリジン環である、項目59記載の化合物。
(項目61)
J Y が、ハロ、CN、NO 2 、C 1−6 ハロ脂肪族、フェニル、ベンジル、5〜6員環ヘテロアリール、C 1−6 アルキル−(5〜6員環ヘテロアリール)、C 3−10 脂環式、(C 1−6 アルキル)−(C 3−10 脂環式)、5〜8員環ヘテロシクリル、C 1−6 アルキル−(5〜8員環ヘテロシクリル)またはC 1−12 脂肪族であり、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−SO−または−SO 2 −で置き換えられている、項目56〜60のいずれか1項に記載の化合物。
(項目62)
J Y が、ハロ、CN、NO 2 、CF 3 、C 1−6 脂肪族、フェニル、ベンジル、−O−ベンジル、ピペリジニル、ピロリジニル、−NR(C 1−6 アルキル)、−O(C 1−6 アルキル)、−S(C 1−6 アルキル)、OH、SHまたはNH 2 である、項目62記載の化合物。
(項目63)
R 3 およびR 4 が、それぞれ独立して、U m −Vである、項目39〜62のいずれか1項に記載の化合物。
(項目64)
Vが、H、C 6−10 アリール、5〜10員環ヘテロアリール、C 3−10 脂環式または必要に応じて0〜4個のR 8 で置換されている5〜10員環ヘテロシクリルである、項目63記載の化合物。
(項目65)
Vが、フェニル、5〜6員環ヘテロアリールまたは5〜8員環ヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換されている基である、項目64記載の化合物。
(項目66)
Vが、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される、必要に応じて置換されている基である、項目65記載の化合物。
(項目67)
Vが、必要に応じて置換されているフェニルである、項目66記載の化合物。
(項目68)
R 3 がU m −Vであり、mが1であり、そしてUがC 1−6 脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−C(O)−、−C(O)NR 5 −または−C(O)O−で置き換えられている、項目39〜62のいずれか1項に記載の化合物。
(項目69)
Uが、−C(O)NR 5 −である、項目68記載の化合物。
(項目70)
Vが、必要に応じて置換されているフェニルまたは必要に応じて置換されているピリジルである、項目69記載の化合物。
(項目71)
mが0であり、Vがアリールまたはヘテロアリールである、項目39〜67のいずれか1項に記載の化合物。
(項目72)
R 8 が、ハロゲン、C 1−4 ハロアルキル、フェニル、5〜8員環ヘテロシクリル、5〜6員環ヘテロアリール、−OR 6 、−N(R 6 ) 2 、−SR 6 、NO 2 、CN、−COOR 6 、−C(O)N(R 6 ) 2 、−SO 2 R 6 、−SO 2 N(R 6 ) 2 、−NR 6 C(O)R 6 、−C(O)R 6 、−NR 6 SO 2 −R 6 、−C(O)NR 6 N(R 6 ) 2 またはC 1−12 脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じて、−C(O)R 6 、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−C(O)N(R 6 )−、−NR 6 CO(R 6 )−、−O−、−NR 6 −または−S−で中断され得る、項目39〜71のいずれか1項に記載の化合物。
(項目73)
R 8 が、−OR 6 、−N(R 6 ) 2 、C(O)R 6 、−C(O)N(R 6 ) 2 または5〜7員環ヘテロシクリルである、項目72に記載の化合物。
(項目74)
R 8 が、−C(O)N(R 6 ) 2 またはC(O)R 6 である、項目73に記載の化合物。
(項目75)
R 6 が、Hまたは必要に応じて置換されている基であり、該基は、5〜8員環ヘテロシクリル、−(C 1−6 アルキル)−(5〜8員環ヘテロシクリル)、ベンジル、−(C 1−6 アルキル)−(5〜8員環ヘテロアリール)およびC 1−6 脂肪族から選択され、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、項目39〜74のいずれか1項に記載の化合物。
(項目76)
R 6 が、Hまたは必要に応じて置換されている基であり、該基は、5〜8員環ヘテロシクリルおよびC 1−6 脂肪族から選択され、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、項目75記載の化合物。
(項目77)
J R6 が、C 1−6 アルキル、ハロ、CN、OH、−O(C 1−6 アルキル)、NH 2 、−N(C 1−6 アルキル)および−N(C 1−6 アルキル) 2 から選択される、項目39〜76のいずれか1項に記載の化合物。
(項目78)
J”が、C 1−6 脂肪族、ハロ、CN、OH、−O(C 1−6 アルキル)、NH 2 、−N(C 1−6 アルキル)、−N(C 1−6 アルキル) 2 、−C(O)OH、−C(O)O(C 1−6 アルキル)、5〜6員環ヘテロアリール、−CH 2 −(5〜6員環ヘテロアリール)、5〜6員環ヘテロシクリル、−CH 2 −(5〜6員環ヘテロシクリル)およびC 1−6 脂肪族から選択され、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、項目39〜78のいずれか1項に記載の化合物。
(項目79)
Zが結合であり、Rが、
から選択される、項目39記載の化合物。
(項目80)
Rが、
から選択される、項目79記載の化合物。
(項目81)
Rが、
である、項目80記載の化合物。
(項目82)
J Y が、−X−(C 6−10 アリール)、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、−X−(C 3−10 脂環式)、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXから選択される、項目79〜81のいずれか1項に記載の化合物。
(項目83)
Xが、アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−NR”−、−O−、−S−、−C(O)−、−SO−または−SO 2 −で置き換えられているC 1−12 脂肪族である、項目82に記載の化合物。
(項目84)
Xが、1個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−NR”−で置き換えられているC 1−12 脂肪族である、項目83記載の化合物。
(項目85)
少なくとも1つの−NR”−が直接Rに結合する、項目83または84記載の化合物。
(項目86)
J Y が必要に応じて置換されている基であり、該基は、C 6−10 アリール、5〜10員環ヘテロアリール、C 3−10 脂環式および5〜10員環ヘテロシクリルから選択される、項目79〜85のいずれか1項に記載の化合物。
(項目87)
J Y が、ハロ、CN、NO 2 、CF 3 、OR”、SR”またはN(R”) 2 である、項目79〜85のいずれか1項に記載の化合物。
(項目88)
Rが2個のJ Y で置換されており、一方のJ Y が、−X−(C 6−10 アリール)、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、−X−(C 3−10 脂環式)、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXから選択され、他方のJ Y が、H、ハロ、CN、NO 2 、CF 3 、OR”、SR”、N(R”) 2 、C 6−10 アリール、5〜10員環ヘテロアリール、C 3−10 脂環式または5〜10員環ヘテロシクリルから選択される、項目79〜85のいずれか1項に記載の化合物。
(項目89)
Rが2個のJ Y で置換されており、一方のJ Y がXであり、他方のJ Y が、H、ハロ、CN、NO 2 、CF 3 、OR”、SR”またはN(R”) 2 から選択される、項目88に記載の化合物。
(項目90)
上記化合物が、式II:
(式中、環AはYである)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目39記載の化合物。
(項目91)
R 4 がHであり、R 3 がH以外である、項目90記載の化合物。
(項目92)
上記化合物が、式III:
(式中、
R 3 は、ハロゲン、C 1−6 脂肪族、C 1−6 アルコキシ、N(R 5 ) 2 、CN、NO 2 またはU m −Vであり;環Aは、5〜8員環の単環式ヘテロアリール環である)
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、項目92記載の化合物。
(項目93)
環Aが、式:
を有する、項目92記載の化合物。
(項目94)
環Aが、
からなる群から選択される式を有する、項目93記載の化合物。
(項目95)
上記化合物が、式IV:
(式中、各Z 1 およびZ 2 のそれぞれは、CHまたはNである)
の化合物である、項目94記載の化合物。
(項目96)
Z 2 がCHである、項目95記載の化合物。
(項目97)
Z 1 がNである、項目96記載の化合物。
(項目98)
R 3 が、C 1−6 脂肪族である、項目90〜98のいずれか1項に記載の化合物。
(項目99)
R 3 が、C 1−3 アルキルである、項目98記載の化合物。
(項目100)
J Y が、必要に応じて置換されている−N(R 9 ) 2 である、項目95記載の化合物。
(項目101)
J Y が、必要に応じて置換されている−NHR 9 である、項目100記載の化合物。
(項目102)
J Y が、必要に応じて置換されている−N(R 9 ) 2 (式中、2個のR 9 が5〜8員環ヘテロシクリルを形成する)である、項目99記載の化合物。
(項目103)
表5から選択される化合物。
(項目104)
項目39〜103のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な担体または希釈剤とを含む、組成物。
(項目105)
さらに、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患、または移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症侯群(AIDS)を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を含む、項目104記載の組成物。
(項目106)
(a)患者;または
(b)生物学的サンプル中の
Tecファミリーキナーゼ活性を抑制する方法であって、
項目39〜103のいずれか1項に記載の化合物を、該患者に投与する、または該生物学的サンプルに接触させる工程を含む、方法。
(項目107)
上記方法が、Itk活性を抑制する工程を含む、項目106記載の方法。
(項目108)
自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患または高増殖性疾患、あるいは免疫媒介性疾患から選択される状態の疾患を治療するまたは重篤度を軽減する方法であって、項目39〜103のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
(項目109)
上記方法が、さらに、患者に、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患または移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症侯群(AIDS)を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を投与する工程を含み、
該追加治療剤が治療される疾患に適しており;
該追加治療剤が、単一の投与形態として上記組成物とともに、または複数の投与形態の一部として上記組成物とは別に投与される、項目108記載の方法。
(項目110)
上記疾患または障害が、喘息、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、関節リウマチ、血清反応清陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天痘瘡、水疱性天痘瘡、表皮水疱症、じんま疹、皮膚脈管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、限局性春季結膜炎、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食品関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症侯群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病;血管形成、腫瘍、アテローム性動脈硬化症、全身性紅斑性狼瘡、同種移植拒絶(たとえば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植の後の急性および慢性同種移植拒絶(これに限定されない)を含む)後の再狭窄;ならびに慢性対宿主性移植片病である、項目108または109記載の方法。
(項目111)
患者のc−Metプロテインキナーゼ活性を抑制する方法であって、該患者に、項目39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目112)
治療または軽減を必要とする患者の癌を治療するまたは重篤度を軽減する方法であって、該患者に、項目39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目113)
生物学的サンプル中のc−Metプロテインキナーゼ活性を抑制する方法であって、該生物学的サンプルと、項目39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物とを接触させる工程を含む、方法。
(項目114)
上記方法が、化学療法剤から選択される追加治療剤を、上記患者に投与する追加の工程を含み、該追加治療剤は、単一の投与形態で上記組成物と一緒に、または複数の投与形態の一部として該組成物とは別々に投与される、項目111〜113のいずれか1項に記載の方法。
(項目115)
治療または軽減を必要とする患者の腎臓癌を治療するまたは重篤度を軽減する方法であって、該患者に、項目39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目116)
治療または軽減を必要とする患者の、多形グリア芽腫、胃癌、あるいは結腸癌、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍、肝臓癌、膵臓癌または肺癌から選択される癌から選択される疾患または状態を治療するまたは重篤度を軽減する方法であって、該患者に、項目39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目117)
上記疾患または状態が胃癌である、項目116記載の方法。
(項目118)
上記疾患または状態が、多形グリア芽腫、あるいは乳癌、結腸癌または肝臓癌から選択される癌である、項目116記載の方法。
(項目119)
患者の腫瘍転移を抑制する方法であって、該患者に、項目39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目120)
治療を必要とする患者のメラノーマ、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、あるは結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頚部癌、肺癌、中枢神経系癌(CNS)、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌または膵臓癌から選択される癌を治療する方法であって、該患者に、項目39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目121)
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、項目39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物で、Aurora−Bを抑制することによって、癌細胞の有糸分裂を妨げる工程を含む、方法。
発明の要旨
今や、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物が、プロテインキナーゼインヒビターとして効果的であることが発見された。いくつかの実施形態では、これらの化合物は、Tecファミリー(たとえば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)プロテインキナーゼ、Auroraファミリーキナーゼおよび/またはc−Metのインヒビターとして効果的である。これらの化合物は、本明細書で規定される式I、I’、II、IIIまたはIVで表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
(項目1)
式I:
の化合物または薬学的に受容可能な塩であって、
(式中、
Rは、必要に応じて置換されている−(C=Q)R 2a または必要に応じて置換されているYであり(ここで、
Yは、5〜10員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
Qは、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子であり;
R 2a はC 1−6 脂肪族、アリール、ヘテロアリール、OR 5 またはN(R 5 ) 2 である);
R 1 は、HまたはC 1−6 脂肪族であり;
Zは、結合、またはC 1−6 脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;
R 3 およびR 4 はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C 1−6 脂肪族、C 1−6 アルコキシ、N(R 5 ) 2 、CN、NO 2 またはU m −V(ここでmは0または1である)であり;
Vは、H、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロシクリル、またはC 1−12 脂肪族であり、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;Vは、必要に応じて、R 8 で置換されている;
Uは、C 1−12 アルキリデン鎖であり、該鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR 5 −、−O−、−S−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR 5 −、−NR 5 CO−、−NR 5 C(O)O−、−SO 2 NR 5 −、−NR 5 SO 2 −、−C(O)NR 5 NR 5 −、−NR 5 C(O)NR 5 −、−OC(O)NR 5 −、−NR 5 NR 5 −、−NR 5 SO 2 NR 5 −、−SO−、−SO 2 −、−PO−、−PO 2 −または−POR 5 −で置き換えられており;
R 5 は、H、C 1−4 ハロアルキル、−C(O)COR 6 、−C(O)R 6 、−C(O)OR 6 、−C(O)N(R 6 ) 2 、−SO 2 R 6 、C 0−6 アルキル−ヘテロシクリル、C 0−6 アルキル−ヘテロアリール、C 0−6 アルキル−アリール、C 0−6 アルキル−脂環式またはC 1−6 脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;
R 6 は、H、C 1−6 アルコキシ、C 1−4 ハロアルキル、C 0−6 アルキル−ヘテロシクリル、C 0−6 アルキル−ヘテロアリール、C 0−6 アルキル−アリール、C 0−6 アルキル−脂環式またはC 1−6 脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;あるいは2個のR 6 基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、5〜10員炭素環またはヘテロ環を形成し;
R 8 は、ハロゲン、−OR 6 、−N(R 6 ) 2 、−SR 6 、NO 2 、CN、−COOR 6 、−C(O)N(R 6 ) 2 、−SO 2 R 6 、−SO 2 N(R 6 ) 2 、−NR 6 C(O)R 6 、−C(O)R 6 、−OC(O)R 6 、−NR 6 C(O)O−R 6 、−NR 6 SO 2 −R 6 、−C(O)NR 6 N(R 6 ) 2 、−NR 6 C(O)N(R 6 ) 2 、−OC(O)N(R 6 ) 2 、−NR 6 N(R 6 ) 2 、−NR 6 SO 2 N(R 6 ) 2 またはC 1−12 脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じて、−C(O)N(R 6 )−、−NR 6 CO(R 6 )−、−O−、−NR 6 −または−S−で中断されうる;
ただし、
Zが結合である場合、Rは、フェニルが必要に応じて置換されている2−(フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルではなく;
Zが結合である場合、Rは、−(C=O)N(R a ) 2 でも、−(C=O)R b でも−(C=O)OR b でもなく;(ここでR a は、H、C 1−6 脂肪族、C 3−10 脂環式、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C 0−6 アルキル−(C=O)N(R a ) 2 、C 0−6 アルキル−SOR b 、C 0−6 アルキル−SO 2 R b 、C 0−6 アルキル−CO 2 R b 、C 0−6 アルキル−CO 2 H、C 0−6 アルキル−OR b 、C 0−6 アルキル−OH、C 0−6 アルキル−N(R a ) 2 、C 0−6 アルキル−(C=O)−C 0−6 アルキル−OR b またはC 0−6 アルキル−(C=O)−C 0−6 アルキル−OHであり;そしてR b は、C 1−6 脂肪族、C 3−10 脂環式、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである);
Zが結合である場合、Rは、C 0−6 アルキル−(C=O)N(R a ) 2 、C 0−6 アルキル−SO n R b 、C 0−6 アルキル−SO n H、C 0−6 アルキル−CO 2 R b 、C 0−6 アルキル−CO 2 H、C 1−6 アルキル−OR b 、C 1−6 アルキル−OH、C 1−6 アルキル−N(R a ) 2 、C 0−6 アルキル−(C=O)−C 0−6 アルキル−OR b 、C 0−6 アルキル−(C=O)−C 0−6 アルキル−OHで置換されず;(ここで、nは0、1または2であり;R a およびR b は先に規定した通りである);
Zが結合である場合、R 3 は、必要に応じて置換されているジヒドロピリミジノンでもジヒドロピリジノン環でもなく;
Zが結合である場合、Rは、必要に応じて置換されているフェニルではない)、
化合物。
(項目2)
Zが結合である、項目1記載の化合物。
(項目3)
R 1 がHである、項目1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
(項目4)
Yが以下に示す式:
(式中、
Qは、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子であり;
R 7 は、ハロゲン、−OR 6 、−N(R 6 ) 2 、−SR 6 、NO 2 、CN、−COOR 6 、−C(O)N(R 6 ) 2 、−SO 2 R 6 、−SO 2 N(R 6 ) 2 、−NR 6 C(O)R 6 、−C(O)R 6 、−OC(O)R 6 またはC 1−12 脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じて、−C(O)N(R 6 )−、−NR 6 CO(R 6 )−、−O−、−NR 6 −または−S−で中断されうる;
は、単結合または二重結合であり;
R 2b は、炭素、またはO、NもしくはSから選択されるヘテロ原子であり;
R 2b およびQは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから選択される0〜4個のヘテロ原子で置換されたまたは非置換の3−7員環の単環式環;またはO、NまたはSから選択される0〜6個のヘテロ原子で置換されたまたは非置換の8−10員環の二環式環を形成する)
で表される、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
Rが
である、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
RがYである、項目4記載の化合物。
(項目7)
Yが、5〜10員環のヘテロアリールである、項目1〜4および6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
Qが、NまたはOである、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
QがOである、項目8記載の化合物。
(項目10)
QがNである、項目8記載の化合物。
(項目11)
Yが、必要に応じて置換されている5〜6員環ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、項目1〜4、6または8〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R 2b が炭素である、項目4または6〜11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
Yが、必要に応じてR 7 で置換されているピリジン環である、項目11または12記載の化合物。
(項目14)
Yが、必要に応じてR 7 で置換されている2−ピリジン環である、項目13記載の化合物。
(項目15)
R 7 が、ハロゲン、OR 6 、−N(R 6 ) 2 、−SR 6 、NO 2 、CN、−OC(O)R 6 、−NR 6 C(O)R 6 、−SO 2 N(R 6 ) 2 または−NR 6 SO 2 −である、項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
R 3 およびR 4 がそれぞれ独立してU m −Vである、項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
Vが、アリール、ヘテロアリール、脂環式、または必要に応じてR 8 で置換されているヘテロシクリルである、項目16記載の化合物。
(項目18)
R 3 がHである、項目1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
R 4 がU m −Vであり;Uが−C(O)NR 5 であり;mが1である、項目16〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
mが0であり、Vがアリールまたはヘテロアリールである、項目19記載の化合物。
(項目21)
Vが置換されていないフェニルである、項目20記載の化合物。
(項目22)
VがR 8 で置換されているフェニルである、項目20記載の化合物。
(項目23)
VがR 8 で置換されているヘテロアリールである、項目20記載の化合物。
(項目24)
VがR 8 で置換されているピリジルである、項目23記載の化合物。
(項目25)
R 8 が、ハロゲン、OH、CN、NH 2 、OR 6 またはC 1−12 脂肪族である、項目20または22〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
R 8 が、C 1−12 脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じて、−C(O)NR 6 −、−NR 6 CO−またはO、NおよびSから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、項目20または22〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
R 8 が−C(O)OR 6 または−C(O)N(R 6 ) 2 である、項目26記載の化合物。
(項目28)
R 6 が、H、C 1−6 アルキル−ヘテロシクリル、C 1−6 アルキル−ヘテロアリール、C 1−6 アルキル−アリールまたはC 1−6 アルキル−脂環式である、項目27記載の化合物。
(項目29)
Zが、C 1−6 アルキルであり、0個のメチレン単位がO、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;Vが、アリールまたはヘテロアリールである、項目1または3〜28のいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
Zが−CH 2 −である、項目29記載の化合物。
(項目31)
表1〜4のいずれか1つから選択される、化合物。
(項目32)
項目1〜31のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な担体または希釈剤とを含む、組成物。
(項目33)
さらに、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患、または移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症侯群(AIDS)を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を含む、項目32記載の組成物。
(項目34)
(a)患者;または
(b)生物学的サンプル中の
Tecファミリーキナーゼ活性を抑制する方法であって、
項目1〜33のいずれか1項に記載の化合物を、該患者に投与する、または該生物学的サンプルに接触させる工程を含む、方法。
(項目35)
上記方法が、Itk活性を抑制する工程を含む、項目34記載の方法。
(項目36)
自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患または高増殖性疾患あるいは免疫媒介性疾患から選択される状態の疾患を治療するまたは重篤度を軽減する方法であって、項目1〜33のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
(項目37)
上記方法が、さらに、上記患者に、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患、あるいは移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症侯群(AIDS)を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を投与する工程を含み、
該追加治療剤が治療される疾患に適しており;
該追加治療剤が、単一の投与形態として上記組成物とともに、または複数の投与形態の一部として上記組成物とは別に投与される、項目36記載の方法。
(項目38)
疾患または障害が、喘息、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、関節リウマチ、血清反応清陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天痘瘡、水疱性天痘瘡、表皮水疱症、じんま疹、皮膚脈管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、限局性春季結膜炎、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食品関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症侯群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病;血管形成、腫瘍、アテローム性動脈硬化症、全身性紅斑性狼瘡、同種移植拒絶(たとえば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植の後の急性および慢性同種移植拒絶(これに限定されない)を含む)後の再狭窄;ならびに慢性対宿主性移植片病である、項目36または37記載の方法。
(項目39)
式I’:
で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
(式中、
Rは、−(C=Q)R 2a 、CNまたはYであり;
(ここで
Yは、5〜10員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環であり;各Yは、独立してそして必要に応じて0〜5個のJ Y で置換されている;
Qは、O、NH、NR’またはSであり;
R’は、必要に応じて、0〜4個のハロ、C 1−6 脂肪族、NO 2 、NH 2 、−N(C 1−6 アルキル)、−N(C 1−6 アルキル) 2 、SH、−S(C 1−6 アルキル)、OH、−O(C 1−6 アルキル)、−C(O)(C 1−6 アルキル)、−C(O)NH 2 、−C(O)N(C 1−6 アルキル)または−C(O)N(C 1−6 アルキル) 2 で置換されているC 1−6 アルキルであり;
R 2a は、C 1−6 脂肪族、C 6−10 アリール、5〜10員環ヘテロアリール、5〜10員環ヘテロシクリル、OR 5 またはN(R 5 ) 2 であり;各R 2a は、独立してそして必要に応じて、0〜5個のJ 2a で置換されている);
R 1 は、H、−C(O)(C 1−6 アルキル)、−C(O)O(C 1−6 アルキル)、−C(O)NH 2 、−C(O)N(C 1−6 アルキル)、−C(O)N(C 1−6 アルキル) 2 、またはC 1−6 脂肪族であり;各R 1 は、必要に応じて、0〜4個のハロ、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 脂肪族、NO 2 、NH 2 、−N(C 1−6 アルキル)、−N(C 1−6 アルキル) 2 、SH、−S(C 1−6 アルキル)、OHまたは−O(C 1−6 アルキル)で置換されている;
Zは、結合、またはC 1−6 脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;
R 3 およびR 4 はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C 1−6 アルコキシ、N(R 5 ) 2 、CN、NO 2 またはU m −V(ここでmは0または1である)であり;
Vは、H、C 6−10 アリール、5〜10員環ヘテロアリール、C 3−10 脂環式、5〜10員環ヘテロシクリルまたはC 1−12 脂肪族であり、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;Vは、必要に応じて0〜4個のR 8 で置換されている;
Uは、C 1−12 アルキリデン鎖であり、該鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−NH−、−NR 5 −、−O−、−S−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR 5 −、−C(=N−CN)、−NHCO−、−NR 5 CO−、−NHC(O)O−、−NR 5 C(O)O−、−SO 2 NH−、−SO 2 NR 5 −、−NHSO 2 −、−NR 5 SO 2 −、−NHC(O)NH−、−NR 5 C(O)NH−、−NHC(O)NR 5 −、−NR 5 C(O)NR 5 、−OC(O)NH−、−OC(O)NR 5 −、−NHNH−、−NHNR 5 −、−NR 5 NR 5 −、−NR 5 NH−、−NHSO 2 NH−、−NR 5 SO 2 NH−、−NHSO 2 NR 5 −、−NR 5 SO 2 NR 5 −、−SO−、−SO 2 −、−PO−、−PO 2 −または−POR 5 −で置き換えられており;Uは、必要に応じて0〜6個のJ u で置換されている;
R 5 は、C 1−4 ハロアルキル、−C(O)COR 6 、−C(O)R 6 、−C(O)OR 6 、−C(O)N(R 6 ) 2 、−SO 2 R 6 、C 0−6 アルキル−ヘテロシクリル、C 0−6 アルキル−ヘテロアリール、C 0−6 アルキル−アリール、C 0−6 アルキル−脂環式またはC 1−6 脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR”−、−O−、−S−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR”−、−NR”CO−、−NR”C(O)O−、−SO 2 NR”−、−NR”SO 2 −、−C(O)NR”NR”−、−NR”C(O)NR”−、−OC(O)NR”−、−NR”NR”−、−NR”SO 2 NR”−、−SO−、−SO 2 −、−PO−、−PO 2 −または−POR”−で置き換えられており;各R 5 は、独立してそして必要に応じて、0〜5個のJ R5 で置換されている;または2個のR 5 基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、5〜10員環の炭素環式または複素環式環を形成し;該環は、必要に応じて、0〜4個のJ’で置換されている;
R 6 は、H、C 1−6 アルコキシ、C 1−4 ハロアルキル、C 0−6 アルキル−ヘテロシクリル、C 0−6 アルキル−ヘテロアリール、C 0−6 アルキル−アリール、C 0−6 アルキル−脂環式またはC 1−6 脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;各R 6 は、独立してそして必要に応じて、0〜5個のJ R6 で置換されている;または2個のR 6 基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、5〜10員環の炭素環式または複素環式環を形成し;該環は、必要に応じて、0〜4個のJ”で置換されている;
R 8 は、ハロゲン、C 1−4 ハロアルキル、フェニル、5〜8員環ヘテロシクリル、5〜6員環ヘテロアリール、−OR 6 、−N(R 6 ) 2 、−SR 6 、NO 2 、CN、−COOR 6 、−C(O)N(R 6 ) 2 、−SO 2 R 6 、−SO 2 N(R 6 ) 2 、−NR 6 C(O)R 6 、−C(O)R 6 、−OC(O)R 6 、−NR 6 C(O)O−R 6 、−NR 6 SO 2 −R 6 、−C(O)NR 6 N(R 6 ) 2 、−NR 6 C(O)N(R 6 ) 2 、−OC(O)N(R 6 ) 2 、−NR 6 N(R 6 ) 2 、−NR 6 SO 2 N(R 6 ) 2 またはC 1−12 脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位は、必要に応じて、−C(O)R 6 、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−C(O)N(R 6 )−、−NR 6 CO(R 6 )−、−O−、−NR 6 −または−S−で中断されうる;各R 8 は、独立してそして必要に応じて、0〜5個のJ R8 で置換されている;
各J Y 、J 2a 、J u 、J R5 、J R6 、J R8 、J’およびJ”は、独立して、N(R 9 ) 2 、SR 9 、OR 9 、ハロ、CN、NO 2 、COOR 9 、C(O)R 9 、SO 2 R 9 、SOR 9 、−X−CF 3 、−X−SH、−X−OH、C 1−4 ハロアルキル、C 6−10 アリール、−X−(C 6−10 アリール)、5〜10員環ヘテロアリール、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、C 3−10 脂環式、−X−(C 3−10 脂環式)、5〜10員環ヘテロシクリル、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXから選択され;Xは、C 1−12 脂肪族であり、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NH−、−NR”−、−O−、−S−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR”−、−C(=N−CN)、−NHCO−、−NR”CO−、−NHC(O)O−、−NR”C(O)O−、−SO 2 NH−、−SO 2 NR”−、−NHSO 2 −、−NR”SO 2 −、−NHC(O)NH−、−NR”C(O)NH−、−NHC(O)NR”−、−NR”C(O)NR”、−OC(O)NH−、−OC(O)NR”−、−NHNH−、−NHNR”−、−NR”NR”−、−NR”NH−、−NHSO 2 NH−、−NR”SO 2 NH−、−NHSO 2 NR”−、−NR”SO 2 NR”−、−SO−、−SO 2 −、−PO−、−PO 2 −または−POR’’で置き換えられており;ここでR”はHまたはC 1−6 脂肪族であり;
各J Y 、J 2a 、J u 、J R5 、J R6 、J’およびJ”は、必要に応じてそして独立して、0〜4個のN(R 9 ) 2 、SR 9 、OR 9 、ハロ、CN、NO 2 、COOR 9 、C(O)R 9 、SO 2 R 9 、SOR 9 、−X−CF 3 、−X−SH、−X−OH、C 1−4 ハロアルキル、C 6−10 アリール、−X−(C 6−10 アリール)、5〜10員環ヘテロアリール、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、C 3−10 脂環式、−X−(C 3−10 脂環式)、5〜10員環ヘテロシクリル、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXで置換されている;
R 9 は、H、C 1−6 脂肪族、C 1−4 ハロアルキル、C 6−10 アリール、−X−(C 6−10 アリール)、5〜10員環ヘテロアリール、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、C 3−10 脂環式、−X−(C 3−10 脂環式)、5〜10員環ヘテロシクリル、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXであり、または2個のR 9 は、それらが結合する原子と一緒になって、5〜10員環ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、必要に応じて、0〜4個のハロ、CN、NO 2 、−COOH、−COO(C 1−6 アルキル)、−C(O)H、SO 2 H、SO 2 (C 1−6 アルキル)、C 1−6 ハロ脂肪族、NH 2 、−NH(C 1−6 アルキル)、−N(C 1−6 アルキル) 2 、SH、−S(C 1−6 アルキル)、OH、−O(C 1−6 アルキル)、−C(O)(C 1−6 アルキル)、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1−6 アルキル)、−C(O)N(C 1−6 アルキル) 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1−6 アルキル)または−C(O)N(C 1−6 アルキル) 2 、C 1−4 ハロアルキル、C 6−10 アリール、−X−(C 6−10 アリール)、5〜10員環ヘテロアリール、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、C 3−10 脂環式、−X−(C 3−10 脂環式)、5〜10員環ヘテロシクリル、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXで置換されている)、
化合物。
(項目40)
R 4 がHの場合、R 3 はH以外である、項目39記載の化合物。
(項目41)
R 4 がHであり、R 3 がH以外である、項目39記載の化合物。
(項目42)
Zが結合である、項目39〜41のいずれか1項に記載の化合物。
(項目43)
R 1 がHである、項目39〜42のいずれか1項に記載の化合物。
(項目44)
Rが
である、項目39〜41のいずれか1項に記載の化合物。
(項目45)
QがNまたはOである、項目44記載の化合物。
(項目46)
QがNである、項目45記載の化合物。
(項目47)
QがOである、項目46記載の化合物。
(項目48)
R 2a がOR 5 、N(R 5 ) 2 または5〜8員環ヘテロシクリルである、項目44〜47のいずれか1項に記載の化合物。
(項目49)
5〜8員環ヘテロシクリルが、1、2個の窒素原子を含む、項目48記載の化合物。
(項目50)
5〜8員環ヘテロシクリルが、必要に応じて、0〜4個のC 1−6 脂肪族、C 1−4 ハロアルキル、CN、ハロ、OH、O−(C 1−6 脂肪族)、NH 2 、NH(C 1−6 脂肪族)、N(C 1−6 脂肪族) 2 、ベンジル、−CH 2 −(ピリジル)または−CH 2 −ピロリジニルで置換されている、項目49記載の化合物。
(項目51)
R 2a がN(R 5 ) 2 である、項目39記載の化合物。
(項目52)
R 5 は、Hまたは必要に応じて置換されている基であり、該基は、5〜8員環ヘテロシクリル、−(C 1−6 アルキル)−(5〜8員環ヘテロシクリル)、5〜6員環ヘテロアリール−(C 1−6 アルキル)−(5〜6員環ヘテロアリール)、フェニル、−(C 1−6 アルキル)−(フェニル)、C 3−10 脂環式、−(C 1−6 アルキル)−(C 3−10 脂環式)およびC 1−6 脂肪族から選択され、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR”−、−O−または−S−で置き換えられている、項目51記載の化合物。
(項目53)
R 5 が、Hまたは必要に応じて置換されている基であり、該基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、−CH 2 −(5〜6員環ヘテロアリール)、フェニル、ベンジルおよびC 1−6 脂肪族から選択され、該脂肪族鎖の1個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR”−、−O−または−S−で置き換えられている、項目52記載の化合物。
(項目54)
J R5 が、ハロ、CN、C 1−4 ハロアルキルまたは必要に応じて置換されている基であり、該基は、フェニル、ベンジル、5〜8員環ヘテロシクリル、5〜6員環ヘテロアリール、CH 2 −(5〜6員環ヘテロアリール)、CH 2 −(5〜8員環ヘテロシクリル)およびC 1−6 脂肪族から選択され、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR”−、−O−、−S−、−C(O)−、−SO−または−SO 2 −で置き換えられている、項目53記載の化合物。
(項目55)
J R5 が、ハロ、CN、フェニル、ベンジル、CH 2 −(ピリジル)、CH 2 −(ピロリジニル)またはC 1−6 脂肪族であり、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−NR”−、−O−または−S−で置き換えられている、項目54記載の化合物。
(項目56)
RがYである、項目39記載の化合物。
(項目57)
Yが、必要に応じて置換されている5〜10員環ヘテロアリールである、項目56記載の化合物。
(項目58)
Yが、必要に応じて置換されている5〜6員環ヘテロアリールまたは5〜8員環ヘテロシクリルである、項目56記載の化合物。
(項目59)
Yが、必要に応じて0〜4個のJ Y で置換されているピリジン環である、項目58記載の化合物。
(項目60)
Yが、必要に応じて0〜4個のJ Y で置換されている2−ピリジン環である、項目59記載の化合物。
(項目61)
J Y が、ハロ、CN、NO 2 、C 1−6 ハロ脂肪族、フェニル、ベンジル、5〜6員環ヘテロアリール、C 1−6 アルキル−(5〜6員環ヘテロアリール)、C 3−10 脂環式、(C 1−6 アルキル)−(C 3−10 脂環式)、5〜8員環ヘテロシクリル、C 1−6 アルキル−(5〜8員環ヘテロシクリル)またはC 1−12 脂肪族であり、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−SO−または−SO 2 −で置き換えられている、項目56〜60のいずれか1項に記載の化合物。
(項目62)
J Y が、ハロ、CN、NO 2 、CF 3 、C 1−6 脂肪族、フェニル、ベンジル、−O−ベンジル、ピペリジニル、ピロリジニル、−NR(C 1−6 アルキル)、−O(C 1−6 アルキル)、−S(C 1−6 アルキル)、OH、SHまたはNH 2 である、項目62記載の化合物。
(項目63)
R 3 およびR 4 が、それぞれ独立して、U m −Vである、項目39〜62のいずれか1項に記載の化合物。
(項目64)
Vが、H、C 6−10 アリール、5〜10員環ヘテロアリール、C 3−10 脂環式または必要に応じて0〜4個のR 8 で置換されている5〜10員環ヘテロシクリルである、項目63記載の化合物。
(項目65)
Vが、フェニル、5〜6員環ヘテロアリールまたは5〜8員環ヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換されている基である、項目64記載の化合物。
(項目66)
Vが、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される、必要に応じて置換されている基である、項目65記載の化合物。
(項目67)
Vが、必要に応じて置換されているフェニルである、項目66記載の化合物。
(項目68)
R 3 がU m −Vであり、mが1であり、そしてUがC 1−6 脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−C(O)−、−C(O)NR 5 −または−C(O)O−で置き換えられている、項目39〜62のいずれか1項に記載の化合物。
(項目69)
Uが、−C(O)NR 5 −である、項目68記載の化合物。
(項目70)
Vが、必要に応じて置換されているフェニルまたは必要に応じて置換されているピリジルである、項目69記載の化合物。
(項目71)
mが0であり、Vがアリールまたはヘテロアリールである、項目39〜67のいずれか1項に記載の化合物。
(項目72)
R 8 が、ハロゲン、C 1−4 ハロアルキル、フェニル、5〜8員環ヘテロシクリル、5〜6員環ヘテロアリール、−OR 6 、−N(R 6 ) 2 、−SR 6 、NO 2 、CN、−COOR 6 、−C(O)N(R 6 ) 2 、−SO 2 R 6 、−SO 2 N(R 6 ) 2 、−NR 6 C(O)R 6 、−C(O)R 6 、−NR 6 SO 2 −R 6 、−C(O)NR 6 N(R 6 ) 2 またはC 1−12 脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じて、−C(O)R 6 、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−C(O)N(R 6 )−、−NR 6 CO(R 6 )−、−O−、−NR 6 −または−S−で中断され得る、項目39〜71のいずれか1項に記載の化合物。
(項目73)
R 8 が、−OR 6 、−N(R 6 ) 2 、C(O)R 6 、−C(O)N(R 6 ) 2 または5〜7員環ヘテロシクリルである、項目72に記載の化合物。
(項目74)
R 8 が、−C(O)N(R 6 ) 2 またはC(O)R 6 である、項目73に記載の化合物。
(項目75)
R 6 が、Hまたは必要に応じて置換されている基であり、該基は、5〜8員環ヘテロシクリル、−(C 1−6 アルキル)−(5〜8員環ヘテロシクリル)、ベンジル、−(C 1−6 アルキル)−(5〜8員環ヘテロアリール)およびC 1−6 脂肪族から選択され、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、項目39〜74のいずれか1項に記載の化合物。
(項目76)
R 6 が、Hまたは必要に応じて置換されている基であり、該基は、5〜8員環ヘテロシクリルおよびC 1−6 脂肪族から選択され、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、項目75記載の化合物。
(項目77)
J R6 が、C 1−6 アルキル、ハロ、CN、OH、−O(C 1−6 アルキル)、NH 2 、−N(C 1−6 アルキル)および−N(C 1−6 アルキル) 2 から選択される、項目39〜76のいずれか1項に記載の化合物。
(項目78)
J”が、C 1−6 脂肪族、ハロ、CN、OH、−O(C 1−6 アルキル)、NH 2 、−N(C 1−6 アルキル)、−N(C 1−6 アルキル) 2 、−C(O)OH、−C(O)O(C 1−6 アルキル)、5〜6員環ヘテロアリール、−CH 2 −(5〜6員環ヘテロアリール)、5〜6員環ヘテロシクリル、−CH 2 −(5〜6員環ヘテロシクリル)およびC 1−6 脂肪族から選択され、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、項目39〜78のいずれか1項に記載の化合物。
(項目79)
Zが結合であり、Rが、
から選択される、項目39記載の化合物。
(項目80)
Rが、
から選択される、項目79記載の化合物。
(項目81)
Rが、
である、項目80記載の化合物。
(項目82)
J Y が、−X−(C 6−10 アリール)、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、−X−(C 3−10 脂環式)、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXから選択される、項目79〜81のいずれか1項に記載の化合物。
(項目83)
Xが、アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−NR”−、−O−、−S−、−C(O)−、−SO−または−SO 2 −で置き換えられているC 1−12 脂肪族である、項目82に記載の化合物。
(項目84)
Xが、1個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−NR”−で置き換えられているC 1−12 脂肪族である、項目83記載の化合物。
(項目85)
少なくとも1つの−NR”−が直接Rに結合する、項目83または84記載の化合物。
(項目86)
J Y が必要に応じて置換されている基であり、該基は、C 6−10 アリール、5〜10員環ヘテロアリール、C 3−10 脂環式および5〜10員環ヘテロシクリルから選択される、項目79〜85のいずれか1項に記載の化合物。
(項目87)
J Y が、ハロ、CN、NO 2 、CF 3 、OR”、SR”またはN(R”) 2 である、項目79〜85のいずれか1項に記載の化合物。
(項目88)
Rが2個のJ Y で置換されており、一方のJ Y が、−X−(C 6−10 アリール)、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、−X−(C 3−10 脂環式)、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXから選択され、他方のJ Y が、H、ハロ、CN、NO 2 、CF 3 、OR”、SR”、N(R”) 2 、C 6−10 アリール、5〜10員環ヘテロアリール、C 3−10 脂環式または5〜10員環ヘテロシクリルから選択される、項目79〜85のいずれか1項に記載の化合物。
(項目89)
Rが2個のJ Y で置換されており、一方のJ Y がXであり、他方のJ Y が、H、ハロ、CN、NO 2 、CF 3 、OR”、SR”またはN(R”) 2 から選択される、項目88に記載の化合物。
(項目90)
上記化合物が、式II:
(式中、環AはYである)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目39記載の化合物。
(項目91)
R 4 がHであり、R 3 がH以外である、項目90記載の化合物。
(項目92)
上記化合物が、式III:
(式中、
R 3 は、ハロゲン、C 1−6 脂肪族、C 1−6 アルコキシ、N(R 5 ) 2 、CN、NO 2 またはU m −Vであり;環Aは、5〜8員環の単環式ヘテロアリール環である)
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、項目92記載の化合物。
(項目93)
環Aが、式:
を有する、項目92記載の化合物。
(項目94)
環Aが、
からなる群から選択される式を有する、項目93記載の化合物。
(項目95)
上記化合物が、式IV:
(式中、各Z 1 およびZ 2 のそれぞれは、CHまたはNである)
の化合物である、項目94記載の化合物。
(項目96)
Z 2 がCHである、項目95記載の化合物。
(項目97)
Z 1 がNである、項目96記載の化合物。
(項目98)
R 3 が、C 1−6 脂肪族である、項目90〜98のいずれか1項に記載の化合物。
(項目99)
R 3 が、C 1−3 アルキルである、項目98記載の化合物。
(項目100)
J Y が、必要に応じて置換されている−N(R 9 ) 2 である、項目95記載の化合物。
(項目101)
J Y が、必要に応じて置換されている−NHR 9 である、項目100記載の化合物。
(項目102)
J Y が、必要に応じて置換されている−N(R 9 ) 2 (式中、2個のR 9 が5〜8員環ヘテロシクリルを形成する)である、項目99記載の化合物。
(項目103)
表5から選択される化合物。
(項目104)
項目39〜103のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な担体または希釈剤とを含む、組成物。
(項目105)
さらに、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患、または移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症侯群(AIDS)を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を含む、項目104記載の組成物。
(項目106)
(a)患者;または
(b)生物学的サンプル中の
Tecファミリーキナーゼ活性を抑制する方法であって、
項目39〜103のいずれか1項に記載の化合物を、該患者に投与する、または該生物学的サンプルに接触させる工程を含む、方法。
(項目107)
上記方法が、Itk活性を抑制する工程を含む、項目106記載の方法。
(項目108)
自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患または高増殖性疾患、あるいは免疫媒介性疾患から選択される状態の疾患を治療するまたは重篤度を軽減する方法であって、項目39〜103のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
(項目109)
上記方法が、さらに、患者に、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患または移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症侯群(AIDS)を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を投与する工程を含み、
該追加治療剤が治療される疾患に適しており;
該追加治療剤が、単一の投与形態として上記組成物とともに、または複数の投与形態の一部として上記組成物とは別に投与される、項目108記載の方法。
(項目110)
上記疾患または障害が、喘息、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、関節リウマチ、血清反応清陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天痘瘡、水疱性天痘瘡、表皮水疱症、じんま疹、皮膚脈管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、限局性春季結膜炎、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食品関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症侯群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病;血管形成、腫瘍、アテローム性動脈硬化症、全身性紅斑性狼瘡、同種移植拒絶(たとえば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植の後の急性および慢性同種移植拒絶(これに限定されない)を含む)後の再狭窄;ならびに慢性対宿主性移植片病である、項目108または109記載の方法。
(項目111)
患者のc−Metプロテインキナーゼ活性を抑制する方法であって、該患者に、項目39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目112)
治療または軽減を必要とする患者の癌を治療するまたは重篤度を軽減する方法であって、該患者に、項目39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目113)
生物学的サンプル中のc−Metプロテインキナーゼ活性を抑制する方法であって、該生物学的サンプルと、項目39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物とを接触させる工程を含む、方法。
(項目114)
上記方法が、化学療法剤から選択される追加治療剤を、上記患者に投与する追加の工程を含み、該追加治療剤は、単一の投与形態で上記組成物と一緒に、または複数の投与形態の一部として該組成物とは別々に投与される、項目111〜113のいずれか1項に記載の方法。
(項目115)
治療または軽減を必要とする患者の腎臓癌を治療するまたは重篤度を軽減する方法であって、該患者に、項目39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目116)
治療または軽減を必要とする患者の、多形グリア芽腫、胃癌、あるいは結腸癌、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍、肝臓癌、膵臓癌または肺癌から選択される癌から選択される疾患または状態を治療するまたは重篤度を軽減する方法であって、該患者に、項目39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目117)
上記疾患または状態が胃癌である、項目116記載の方法。
(項目118)
上記疾患または状態が、多形グリア芽腫、あるいは乳癌、結腸癌または肝臓癌から選択される癌である、項目116記載の方法。
(項目119)
患者の腫瘍転移を抑制する方法であって、該患者に、項目39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目120)
治療を必要とする患者のメラノーマ、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、あるは結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頚部癌、肺癌、中枢神経系癌(CNS)、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌または膵臓癌から選択される癌を治療する方法であって、該患者に、項目39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目121)
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、項目39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物で、Aurora−Bを抑制することによって、癌細胞の有糸分裂を妨げる工程を含む、方法。
発明の要旨
今や、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物が、プロテインキナーゼインヒビターとして効果的であることが発見された。いくつかの実施形態では、これらの化合物は、Tecファミリー(たとえば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)プロテインキナーゼ、Auroraファミリーキナーゼおよび/またはc−Metのインヒビターとして効果的である。これらの化合物は、本明細書で規定される式I、I’、II、IIIまたはIVで表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
これらの化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、障害または状態を治療し、予防するために有用である。また、本発明によって提供される化合物は、生体現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究、そのようなキナーゼによって媒介される細胞内情報伝達経路、および新規のキナーゼインヒビターの比較評価に有用である。
発明の詳細な説明
本発明は、式I:
本発明は、式I:
の化合物または薬学的に受容可能な塩に関する。
(式中、
Rは、必要に応じて置換されている−(C=Q)R2aまたは必要に応じて置換されているYであり;
Yは、5〜10員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
Qは、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子であり;
R2aはC1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、OR5またはN(R5)2であり;
R1は、HまたはC1−6脂肪族であり;
Zは、結合、またはC1−6脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;
R3およびR4はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−6脂肪族、C1−6アルコキシ、N(R5)2、CN、NO2またはUm−V(ここでmは0または1である)であり;
Vは、H、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロシクリル、またはC1−12脂肪族であり、該アルキリデン鎖の少なくとも2個のメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;Vは、必要に応じて、R8で置換されている;
Uは、C1−12アルキリデンであり、該鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR5−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR5−、−NR5CO−、−NR5C(O)O−、−SO2NR5−、−NR5SO2−、−C(O)NR5NR5−、−NR5C(O)NR5−、−OC(O)NR5−、−NR5NR5−、−NR5SO2NR5−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR5−で置き換えられており;
R5は、H、C1−4ハロアルキル、−C(O)COR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−SO2R6、C0−6アルキル−ヘテロシクリル、C0−6アルキル−ヘテロアリール、C0−6アルキル−アリール、C0−6アルキル−脂環式またはC1−6脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;
R6は、H、C1−6アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C0−6アルキル−ヘテロシクリル、C0−6アルキル−ヘテロアリール、C0−6アルキル−アリール、C0−6アルキル−脂環式またはC1−6脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;あるいは2個のR6基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、5〜10員炭素環またはヘテロ環を形成し;
R8は、ハロゲン、−OR6、−N(R6)2、−SR6、NO2、CN、−COOR6、−C(O)N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−NR6C(O)R6、−C(O)R6、−OC(O)R6、−NR6C(O)O−R6、−NR6SO2−R6、−C(O)NR6N(R6)2、−NR6C(O)N(R6)2、−OC(O)N(R6)2、−NR6N(R6)2、−NR6SO2N(R6)2またはC1−12脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じて、−C(O)N(R6)−、−NR6CO(R6)−、−O−、−NR6−または−S−で中断されうる;
ただし、
Zが結合である場合、Rは、フェニルが必要に応じて置換されている2−(フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルではなく;
Zが結合である場合、Rは、−(C=O)N(Ra)2でも、−(C=O)Rbでも−(C=O)ORbでもなく;(ここでRaは、H、C1−6脂肪族、C3−10脂環式、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C0−6アルキル−(C=O)N(Ra)2、C0−6アルキル−SORb、C0−6アルキル−SO2Rb、C0−6アルキル−CO2Rb、C0−6アルキル−CO2H、C0−6アルキル−ORb、C0−6アルキル−OH、C0−6アルキル−N(Ra)2、C0−6アルキル−(C=O)−C0−6アルキル−ORbまたはC0−6アルキル−(C=O)−C0−6アルキル−OHであり;そしてRbは、C1−6脂肪族、C3−10環状脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである);
Zが結合である場合、Rは、C0−6アルキル−(C=O)N(Ra)2、C0−6アルキル−SOnRb、C0−6アルキル−SOnH、C0−6アルキル−CO2Rb、C0−6アルキル−CO2H、C1−6アルキル−ORb、C1−6アルキル−OH、C1−6アルキル−N(Ra)2、C0−6アルキル−(C=O)−C0−6アルキル−ORb、C0−6アルキル−(C=O)−C0−6アルキル−OHで置換されず;(ここで、nは0、1または2であり;RaおよびRbは先に規定した通りである);
Zが結合である場合、R3は、必要に応じて置換されているジヒドロピリミジノンでもジヒドロピリジノン環でもなく;
Zが結合である場合、Rは、必要に応じて置換されているフェニルではない)。
いくつかの実施形態では、Zは結合である。いくつかの実施形態では、R1はHである。
いくつかの実施形態では、Yは以下で示される式によって表される。
(式中、
Qは、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子であり;
R7は、ハロゲン、−OR6、−N(R6)2、−SR6、NO2、CN、−COOR6、−C(O)N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−NR6C(O)R6、−C(O)R6、−OC(O)R6またはC1−12脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じて、−C(O)N(R6)−、−NR6CO(R6)−、−O−、−NR6−または−S−で中断されうる;
は、単結合または二重結合であり;
R2bは、炭素、またはO、NもしくはSから選択されるヘテロ原子であり;
R2bおよびQは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから選択される0〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の3−7員環の単環式環;またはO、NまたはSから選択される0〜6個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の8−10員環の二環式環を形成する)。さらなる実施形態では、R2bは炭素である。
他の実施形態では、Rは
さらに他の実施形態では、RはYである。さらなる実施形態では、Yは、5〜10員環ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。さらなる実施形態では、Yは、必要に応じて置換されている5〜6員環ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。さらなる実施形態では、Yは、必要に応じてR7で置換されているピリジン環である。さらに他の実施形態では、Yは、必要に応じてR7で置換されている2−ピリジン環である。いくつかの実施形態では、R7は、ハロゲン、OR6、−N(R6)2、−SR6、NO2、CN、−OC(O)R6、−NR6C(O)R6、−SO2N(R6)2または−NR6SO2−である。
他の実施形態では、R3およびR4は、それぞれ独立して、Um−Vである。さらなる実施形態では、Vは、アリール、ヘテロアリール、脂環式、または必要に応じてR8で置換されているヘテロシクリルである。さらなる実施形態では、R3はHであり、R4はUm−V(Uは−C(O)NR5であり、mは1である)である。R3および/またはR4の他の実施形態では、mは0であり、Vは、アリールまたはヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Vは、非置換フェニルである。他の実施形態では、Vは、R8で置換されているフェニルである。他の実施形態では、Vは、R8で置換されているヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Vは、R8で置換されているヘテロアリールである。さらなる実施形態では、VはR8で置換されているピリジルである。さらなる実施形態では、R8は、ハロゲン、OH、CN、NH2、OR6、またはC1−12脂肪族である。さらなる実施形態では、R8は、脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じて、−C(O)NR6−、−NR6CO−、またはO、NおよびSから選択されるヘテロ原子で置き換えられうるC1−12脂肪族である。さらなる実施形態では、R8は、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2である。さらなる実施形態では、R6は、H、C1−6アルキル−ヘテロシクリル、C1−6アルキル−ヘテロアリール、C1−6アルキル−アリール、C1−6アルキル−脂環式である。
いくつかの実施形態では、Zは、0個のメチレン単位がO、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられているC1−6アルキルであり;Vは、アリールまたはヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Zは−CH2−である。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の1つから選択される化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な担体または希釈剤とを含む組成物を提供する。さらなる実施形態では、該組成物は、さらに、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患または移植臓器または組織の拒絶反応を含む免疫媒介性疾患および後天性免疫不全症侯群(AIDS)の治療のための薬剤を含む。
また、本発明は、患者または生物学的サンプルのTecファミリーキナーゼ活性を抑制する方法であって、本発明の化合物または該化合物を含む組成物を、該患者に投与する、または生物学的サンプルと接触させる工程を含む方法を提供する。さらなる実施形態では、方法はItk活性を抑制する工程を含む。また本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患または高増殖性疾患、または免疫媒介性疾患から選択される状態の疾患を治療するまたは重篤度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。さらなる実施形態では、該方法は、さらに、患者に、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患または移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症侯群(AIDS)を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を投与する工程を含む方法であって、該追加治療剤が治療される疾患に適しており;該追加治療剤が、単一の投与形態として前記組成物とともに、または複数の投与形態の一部として前記組成物とは別に投与する工程を含む。
さらなる実施形態では、疾患または障害は、喘息、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、関節リウマチ、血清反応清陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症(systernic sclerosis)、乾癬、全身性硬化症(systemic sclerosis)、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天痘瘡、水疱性天痘瘡、表皮水疱症、じんま疹、皮膚脈管炎(angioderma)、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、限局性春季結膜炎、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食品関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症侯群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病;血管形成、腫瘍、アテローム性動脈硬化症、全身性紅斑性狼瘡、同種移植拒絶(たとえば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植の後の急性および慢性同種移植拒絶(これに限定されない)を含む)後の再狭窄;ならびに慢性対宿主性移植片病である。
他の実施形態では、本発明は、式I’:
で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
(式中、
Rは、−(C=Q)R2a、CNまたはYであり;
(ここで
Yは、5〜10員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環であり;各Yは、独立してそして必要に応じて0〜5個のJYで置換されている;
Qは、O、NH、NR’またはSであり;
R’は、必要に応じて、0〜4個のハロ、C1−6脂肪族、NO2、NH2、−N(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、SH、−S(C1−6アルキル)、OH、−O(C1−6アルキル)、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)N(C1−6アルキル)または−C(O)N(C1−6アルキル)2で置換されているC1−6アルキルであり;
R2aは、C1−6脂肪族、C6−10アリール、5〜10員環ヘテロアリール、5〜10員環ヘテロシクリル、OR5またはN(R5)2であり;各R2aは、独立してそして必要に応じて、0〜5個のJ2aで置換されている);
R1は、H、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)O(C1−6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)N(C1−6アルキル)、−C(O)N(C1−6アルキル)2、またはC1−6脂肪族であり;各R1は、必要に応じて、0〜4個のハロ、C1−6ハロアルキル、C1−6脂肪族、NO2、NH2、−N(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、SH、−S(C1−6アルキル)、OHまたは−O(C1−6アルキル)で置換されている;
Zは、結合、またはC1−6脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;
R3およびR4はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−6アルコキシ、N(R5)2、CN、NO2またはUm−V(ここでmは0または1である)であり;
Vは、H、C6−10アリール、5〜10員環ヘテロアリール、C3−10脂環式、5〜10員環ヘテロシクリルまたはC1−12脂肪族であり、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;Vは、必要に応じて0〜4個のR8で置換されている;
Uは、C1−12アルキリデン鎖であり、該鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−NH−、−NR5−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR5−、−C(=N−CN)、−NHCO−、−NR5CO−、−NHC(O)O−、−NR5C(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR5−、−NHSO2−、−NR5SO2−、−NHC(O)NH−、−NR5C(O)NH−、−NHC(O)NR5−、−NR5C(O)NR5、−OC(O)NH−、−OC(O)NR5−、−NHNH−、−NHNR5−、−NR5NR5−、−NR5NH−、−NHSO2NH−、−NR5SO2NH−、−NHSO2NR5−、−NR5SO2NR5−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR5−で置き換えられており;Uは、必要に応じて0〜6個のJuで置換されている;
R5は、C1−4ハロアルキル、−C(O)COR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−SO2R6、C0−6アルキル−ヘテロシクリル、C0−6アルキル−ヘテロアリール、C0−6アルキル−アリール、C0−6アルキル−脂環式またはC1−6脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR”−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR”−、−NR”CO−、−NR”C(O)O−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−C(O)NR”NR”−、−NR”C(O)NR”−、−OC(O)NR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられており;各R5は、独立してそして必要に応じて、0〜5個のJR5で置換されている;または2個のR基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、5〜10員環の炭素環式または複素環式環を形成し;該環は、必要に応じて、0〜4個のJ’で置換されている;
R6は、H、C1−6アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C0−6アルキル−ヘテロシクリル、C0−6アルキル−ヘテロアリール、C0−6アルキル−アリール、C0−6アルキル−脂環式またはC1−6脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;各R6は、独立してそして必要に応じて、0〜5個のJR6で置換されている;または2個のR6基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、5〜10員環の炭素環式または複素環式環を形成し;該環は、必要に応じて、0〜4個のJ”で置換されている;
R8は、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、フェニル、5〜8員環ヘテロシクリル、5〜6員環ヘテロアリール、−OR6、−N(R6)2、−SR6、NO2、CN、−COOR6、−C(O)N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−NR6C(O)R6、−C(O)R6、−OC(O)R6、−NR6C(O)O−R6、−NR6SO2−R6、−C(O)NR6N(R6)2、−NR6C(O)N(R6)2、−OC(O)N(R6)2、−NR6N(R6)2、−NR6SO2N(R6)2またはC1−12脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位は、必要に応じて、−C(O)R6、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−C(O)N(R6)−、−NR6CO(R6)−、−O−、−NR6−または−S−で中断されうる;各R8は、独立してそして必要に応じて、0〜5個のJR8で置換されている;
各JY、J2a、Ju、JR5、JR6、JR8、J’およびJ”は、独立して、N(R9)2、SR9、OR9、ハロ、CN、NO2、COOR9、C(O)R9、SO2R9、SOR9、−X−CF3、−X−SH、−X−OH、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、−X−(C6−10アリール)、5〜10員環ヘテロアリール、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、C3−10脂環式、−X−(C3−10脂環式)、5〜10員環ヘテロシクリル、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXから選択され;Xは、C1−12脂肪族であり、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NH−、−NR”−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR”−、−C(=N−CN)、−NHCO−、−NR”CO−、−NHC(O)O−、−NR”C(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR”−、−NHSO2−、−NR”SO2−、−NHC(O)NH−、−NR”C(O)NH−、−NHC(O)NR”−、−NR”C(O)NR”、−OC(O)NH−、−OC(O)NR”−、−NHNH−、−NHNR”−、−NR”NR”−、−NR”NH−、−NHSO2NH−、−NR”SO2NH−、−NHSO2NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”で置き換えられており;ここでR”はHまたはC1−6脂肪族であり;
各JY、J2a、Ju、JR5、JR6、J’およびJ”は、必要に応じてそして独立して、0〜4個のN(R9)2、SR9、OR9、ハロ、CN、NO2、COOR9、C(O)R9、SO2R9、SOR9、−X−CF3、−X−SH、−X−OH、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、−X−(C6−10アリール)、5〜10員環ヘテロアリール、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、C3−10脂環式、−X−(C3−10脂環式)、5〜10員環ヘテロシクリル、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXで置換されている;
R9は、H、C1−6脂肪族、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、−X−(C6−10アリール)、5〜10員環ヘテロアリール、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、C3−10脂環式、−X−(C3−10脂環式)、5〜10員環ヘテロシクリル、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXであり、または2個のR9は、それらが結合する原子と一緒になって、5〜10員環ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、必要に応じて、0〜4個のハロ、CN、NO2、−COOH、−COO(C1−6アルキル)、−C(O)H、SO2H、SO2(C1−6アルキル)、C1−6ハロ脂肪族、NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、SH、−S(C1−6アルキル)、OH、−O(C1−6アルキル)、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C1−6アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−6アルキル)または−C(O)N(C1−6アルキル)2、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、−X−(C6−10アリール)、5〜10員環ヘテロアリール、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、C3−10脂環式、−X−(C3−10脂環式)、5〜10員環ヘテロシクリル、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXで置換されている)。
式I’のいくつかの実施形態では、R4がHの場合、R3はH以外である。さらなる実施形態では、R4はHでありR3はH以外である。他の実施形態では、Zは結合である。他の実施形態では、R1はHである。
式I’のいくつかの実施形態では、Rは
である。さらなる実施形態では、QはNまたはOである。さらなる実施形態では、R2aは、OR5、N(R5)2または5〜8員環ヘテロシクリルである。さらなる実施形態では、5〜8員環ヘテロシクリルは、1、2個の窒素原子を含む。さらに他の実施形態では、5〜8員環ヘテロシクリルは、必要に応じて、0〜4個のC1−6脂肪族、C1−4ハロアルキル、CN、ハロ、OH、O−(C1−6脂肪族)、NH2、NH(C1−6脂肪族)、N(C1−6脂肪族)2、ベンジル、−CH2−(ピリジル)または−CH2−ピロリジニルで置換されている。
式I’のいくつかの実施形態では、R2aはN(R5)2である。さらなる実施形態では、R5は、H、または5〜8員環ヘテロシクリル、−(C1−6アルキル)−(5〜8員環ヘテロシクリル)、5〜6員環ヘテロアリール−(C1−6アルキル)−(5〜6員環ヘテロアリール)、フェニル、−(C1−6アルキル)−(フェニル)、C3−10脂環式、−(C1−6アルキル)−(C3−10脂環式)および脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR”−、−O−または−S−で置き換えられているC1−6脂肪族から選択される、必要に応じて置換されている基である。さらに別の実施形態では、R5は、H、またはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、−CH2−(5〜6員環ヘテロアリール)、フェニル、ベンジル、および脂肪族鎖の1個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR”−、−O−または−S−で置き換えられているC1−6脂肪族から選択される、必要に応じて置換されている基である。
式I’のいくつかの実施形態では、JR5は、ハロ、CN、C1−4ハロアルキル、またはフェニル、ベンジル、5〜8員環ヘテロシクリル、5〜6員環ヘテロアリール、CH2−(5〜6員環ヘテロアリール)、CH2−(5〜8員環ヘテロシクリル)およびアルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR”−、−O−、−S−、−C(O)−、−SO−または−SO2で置き換えられているC1−6脂肪族から選択される、必要に応じて置換されている基である。さらなる実施形態では、JR5は、ハロ、CN、フェニル、ベンジル、CH2−(ピリジル)、CH2−(ピロリジニル)、またはアルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−NR”−、−O−または−S−で置き換えられているC1−6脂肪族である。
式I’のいくつかの実施形態では、RはYである。さらなる実施形態では、Yは、必要に応じて置換されている5〜10員環ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。さらに別の実施形態では、Yは、必要に応じて置換されている5〜6員環ヘテロアリールまたは5〜8員環ヘテロシクリルである。さらに別の実施形態では、Yは、必要に応じて0〜4個のJYで置換されているピリジン環である。さらなる実施形態では、Yは、必要に応じて0〜4個のJYで置換されている2−ピリジン環である。
式I’のいくつかの実施形態では、JYは、ハロ、CN、NO2、C1−6ハロ脂肪族、フェニル、ベンジル、5〜6員環ヘテロアリール、C1−6アルキル−(5〜6員環ヘテロアリール)、C3−10脂環式、(C1−6アルキル)−(C3−10脂環式)、5〜8員環ヘテロシクリル、C1−6アルキル−(5〜8員環ヘテロシクリル)またはアルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−SO−または−SO2−で置き換えられているC1−12脂肪族である。さらなる実施形態では、JYは、ハロ、CN、NO2、CF3、C1−6脂肪族、フェニル、ベンジル、−O−ベンジル、ピペリジニル、ピロリジニル、−NR(C1−6アルキル)、−O(C1−6アルキル)、−S(C1−6アルキル)、OH、SH,またはNH2である。
式I’のいくつかの実施形態では、R3およびR4はそれぞれ独立してUm−Vである。さらなる実施形態では、Vは、H、C6−10アリール、5〜10員環ヘテロアリール、C3−10脂環式または必要に応じて0〜4個のR8で置換されている5〜10員環ヘテロシクリルである。さらなる実施形態では、Vは、フェニル、5〜6員環ヘテロアリールまたは5〜8員環ヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換されている基である。さらに別の実施形態では、Vは、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される、必要に応じて置換されている基である。さらに別の実施形態では、Vは、必要に応じて置換されているフェニルである。
式I’のいくつかの実施形態では、R3は、Um−Vであり、mは1であり、Uは、C1−6脂肪族であり、その脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−C(O)−、−C(O)NR5−または−C(O)O−で置き換えられている。さらなる実施形態では、Uは−C(O)NR5−である。さらに別の実施形態では、Vは、必要に応じて置換されているフェニルまたは必要に応じて置換されているピリジルである。
式I’のいくつかの実施形態では、R3はUm−Vであり、mは0であり、Vはアリールまたはヘテロアリールである。
式I’のいくつかの実施形態では、R8は、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、フェニル、5〜8員環ヘテロシクリル、5〜6員環ヘテロアリール、−OR6、−N(R6)2、−SR6、NO2、CN、−COOR6、−C(O)N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−NR6C(O)R6、−C(O)R6、−NR6SO2−R6、−C(O)NR6N(R6)2、または脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じて、−C(O)R6、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−C(O)N(R6)−、−NR6CO(R6)−、−O−、−NR6−または−S−で中断されうるC1−12脂肪族である。さらなる実施形態では、R8は、−OR6、−N(R6)2、C(O)R6、−C(O)N(R6)2または5〜7員環ヘテロシクリルである。さらに別の実施形態では、R8は−C(O)N(R6)2またはC(O)R6である。
式I’の特定の実施形態では、R6は、H、または5〜8員環ヘテロシクリル、−(C1−6アルキル)−(5〜8員環ヘテロシクリル)、ベンジル、−(C1−6アルキル)−(5〜8員環ヘテロアリール)および脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、C1−6脂肪族から選択される、必要に応じて置換されている基である。さらなる実施形態では、R6は、H、または5〜8員環ヘテロシクリルおよび脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられているC1−6脂肪族から選択される、または必要に応じて置換されている基である。
式I’のいくつかの実施形態では、JR6は、C1−6アルキル、ハロ、CN、OH、−O(C1−6アルキル)、NH2、−N(C1−6アルキル)および−N(C1−6アルキル)2から選択される。式I’のいくつかの実施形態では、J”は、C1−6脂肪族、ハロ、CN、OH、−O(C1−6アルキル)、NH2、−N(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O(C1−6アルキル)、5〜6員環ヘテロアリール、−CH2−(5〜6員環ヘテロアリール)、5〜6員環ヘテロシクリル、−CH2−(5〜6員環ヘテロシクリル)、および脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられているC1−6脂肪族から選択される。
式I’のいくつかの実施形態では、Zは結合であり、Rは
特定の実施形態では、Rは
さらなる実施形態では、Rは
式I’のいくつかの実施形態では、JYは、−X−(C6−10アリール)、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、−X−(C3−10脂環式)、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXから選択される。いくつかの実施形態では、Xは、アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−NR”−、−O−、−S−、−C(O)−、−SO−または−SO2−で置き換えられているC1−12脂肪族である。さらなる実施形態では、Xは、1個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−NR”−で置き換えられているC1−12脂肪族である。さらに別の実施形態では、少なくとも1個の−NR”−が、Rに直接結合する。
式I’の他の実施形態では、JYは、C6−10アリール、5〜10員環ヘテロアリール、C3−10脂環式および5〜10員環ヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換されている基である。他の実施形態では、JYは、ハロ、CN、NO2、CF3、OR”、SR”、またはN(R”)2である。
式I’のいくつかの実施形態では、Rは、1個のJYが、−X−(C6−10アリール)、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、−X−(C3−10脂環式)、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXから選択され、もう1個のJYが、H、ハロ、CN、NO2、CF3、OR”、SR”、N(R”)2、C6−10アリール、5〜10員環ヘテロアリール、C3−10脂環式または5〜10員環ヘテロシクリルから選択される2個のJYで置換されている。さらなる実施形態では、Rは、1個のJYがXから選択され、もう1個のJYが、H、ハロ、CN、NO2、CF3、OR”、SR”またはN(R”)2から選択される2個のJYで置換されている。
いくつかの実施形態では、本発明は、式II:
式IIのさらなる実施形態では、R4がHの場合、R3はH以外である。さらなる実施形態では、R4はHであり、R3はH以外である。
いくつかの実施形態では、本発明は式III:
(R3は、ハロゲン、C1−6脂肪族、C1−6アルコキシ、N(R5)2、CN、NO2またはUm−Vであり;環Aは、5〜8員環の単環式ヘテロアリール環である)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
式IIIのいくつかの実施形態では、環Aは、式
さらなる実施形態では、環Aは
いくつかの実施形態では、本発明は、式IV:
式IVのいくつかの実施形態では、Z2はCHである。いくつかの実施形態では、Z1はNまたはCHである。さらなる実施形態では、Z1はNであり、Z2はCHである。さらなる実施形態では、Z1およびZ2は両方CHである。
式IVのいくつかの実施形態では、R3はC1−6脂肪族である。さらなる実施形態では、R3はC1−3アルキルである。
式IVのいくつかの実施形態では、JYは、必要に応じて置換されている−N(R9)2である。さらなる実施形態では、JYは、必要に応じて置換されている−NHR9である。さらなる実施形態では、JYは、必要に応じて置換されている−N(R9)2(式中2個のR9は、必要に応じて置換されている5〜8員環ヘテロシクリルを形成する)である。
いくつかの実施形態では、本発明は、表5から選択される化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式I’、II、IIIまたはIVの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な担体または希釈剤とを含む組成物を提供する。さらなる実施形態では、該組成物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患、または移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症侯群(AIDS)を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を含む
いくつかの実施形態では、本発明は、患者または生物学的サンプル中のTecファミリーキナーゼ活性を抑制する方法であって、式I’、II、IIIまたはIV、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または該化合物を含む組成物を、該患者に投与する、または該生物学的サンプルに接触させる工程を含む方法を提供する。さらなる実施形態では、該方法は、Itk活性を抑制する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者または生物学的サンプル中のTecファミリーキナーゼ活性を抑制する方法であって、式I’、II、IIIまたはIV、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または該化合物を含む組成物を、該患者に投与する、または該生物学的サンプルに接触させる工程を含む方法を提供する。さらなる実施形態では、該方法は、Itk活性を抑制する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療または軽減を必要とする患者の状態の疾患を治療するまたは重篤度を軽減する方法であって、疾患または状態は、自己免疫性、炎症性、増殖性あるいは高増殖性疾患または免疫媒介性疾患から選択され、該方法は、式I’、II、IIIあるいはIV、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは該化合物を含む組成物を、前記患者に投与する工程を含む方法を提供する。さらなる実施形態では、方法は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患または移植臓器あるいは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症侯群(AIDS)を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を、前記患者に投与する工程を含む方法であって、該追加治療剤は治療される疾患に適しており、かつ該追加治療剤は、単一の投与形態として前記組成物とともに、または複数の投与形態の一部として前記組成物とは別に投与される。
いくつかの実施形態では、治療すべき疾患または障害は、喘息、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、関節リウマチ、血清反応清陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天痘瘡、水疱性天痘瘡、表皮水疱症、じんま疹、皮膚脈管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、限局性春季結膜炎、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食品関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症侯群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病;血管形成、腫瘍、アテローム性動脈硬化症、全身性紅斑性狼瘡、同種移植拒絶(たとえば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植の後の急性および慢性同種移植拒絶(これに限定されない)を含む)後の再狭窄;ならびに慢性対宿主性移植片病である。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者または生物学的サンプルのc−Metキナーゼ活性を抑制する方法であって、式I、I’、II、IIIあるいはIVの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは該化合物を含む組成物を、患者に投与するまたは生物学的サンプルと接触させる工程を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療または軽減を必要とする患者の癌を治療するまたは重篤度を軽減する方法であって、式I、I’、II、IIIあるいはIVの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは該化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。さらなる実施形態では、該方法は、さらに、化学療法剤を前記患者に投与する工程を含む方法であって、該化学療法剤を、単一の投与形態で前記組成物と一緒に、または複数の投与形態の一部として前記組成物とは分離して投与する。
さらなる実施形態では、癌は、腎臓癌である。他の実施形態では、癌は、多形グリア芽腫、胃癌、または結腸癌、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍、肝臓癌、膵臓癌または肺癌から選択される癌である。さらなる実施形態では、癌は胃癌である。他の実施形態では、癌は、多形グリア芽腫または乳癌、結腸癌あるいは肝臓癌から選択される癌である。
他の実施形態では、本発明は、抑制または低減を必要とする患者の腫瘍転移を抑制または重篤度を低減する方法であって、患者に投与する工程を含む方法であって、該方法は、式I、I’、II、IIIあるいはIVの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは該化合物を含む組成物を該患者に投与する工程を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者または生物学的サンプルのAurora−キナーゼ活性を抑制する方法であって、該方法は、式I、I’、II、IIIあるいはIVの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは該化合物を含む組成物を、該患者に投与する、または該生物学的サンプルと接触させる工程を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療または軽減を必要とする患者のメラノーマ、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頚部癌、肺癌、中枢神経系(CNS)癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌あるいは膵臓癌から選択される癌を治療するまたは重篤度を軽減する方法であって、該患者に投与する工程を含み、式I,I’、II、IIIあるいはIVの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは該化合物を含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
本発明の化合物は、先に一般的に記載した化合物を含み、さらに本明細書に開示するクラス、サブクラスおよび種によって説明する。本明細書での使用では、別段の特記がない限り、以下の規定が適用される。本発明の目的上、化学元素は、元素周期表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics、第75編に基づいて識別される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999および「March’s Advanced Organic Chemistry」,第5編:Smith,M.B.and
March,J,John Wiley & Sons,New York:2001に記載され、これらの中身は参照によって本明細書に組み入れられる。
March,J,John Wiley & Sons,New York:2001に記載され、これらの中身は参照によって本明細書に組み入れられる。
本明細書に記載する、本発明の化合物は、たとえば、先に一般的に説明したように、あるいは本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるように、必要に応じて、1個以上の置換基によって置換されてもよい。語句「必要に応じて置換されている」は、語句「置換されまたは非置換である」と互換的に使用されることは理解されるであろう。一般的に、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」に先行されようとされまいと、所定の構造中の水素ラジカルの特定の置換基のラジカルによる置換えを言う。別段の特記がない限り、必要に応じて置換されている基は、該基の各置換しうる位置に置換基を持ってもよく、任意の所定の構造において複数の位置が特定の基から選択される複数の置換基で置換されている場合、該置換基は、全位置で、同じであってもよく、異なっていてもよい。本発明で想定する置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実施可能な化合物の形成となるものが好ましい。本明細書で使用する用語「安定な」は、化合物を、製造、検出および好ましくは、回収、精製、および本明細書で開示する1以上の目的のために使用を可能にする条件に供した時に、本質的に変化しない化合物を言う。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実施可能な化合物は、湿気のないおよび他の化学的に反応する条件でない状態で、少なくとも1週間、40℃またはそれ以下の温度に保った時、実質的に変化しないものである。
用語「必要に応じて中断された」は、アルキリデン鎖内の1個の原子が他の原子で置き換わっていることを言う。別段の特記がない限り、第2の原子は、末端原子を含めて、任意の位置での第1原子と置き換わることができる。たとえば、C1−3アルキル鎖は、必要に応じて−O−で中断され、−OCH2CH3、−CH2−OCH3またはCH2CH2OHを形成することが可能である。別段の特記がない限り、末端基は、末端部位で水素と結合する。
本明細書で使用する用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和または1以上の不飽和単位を含む、直鎖状(すなわち非分岐状)または分岐状の、置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和のあるいは1以上の不飽和単位を含む単環式炭化水素または二環式炭化水素であるが、芳香族ではなく(本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」ともいう)、分子の残りと一箇所で結合しているものを意味する。別段の特記がない限り、脂肪族基は、1〜20個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、1〜10個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、1〜8個の脂肪族炭素原子を含む。さらに別の実施形態では、脂肪族基は、1〜6個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」(あるいは「炭素環」または「シクロアルキル」)は、完全に飽和のあるいは1以上の不飽和単位を含む単環式C3−C8炭化水素、または二環式C8−C12炭化水素であるが、芳香族ではなく、該二環式環中の任意の独立した環が3〜7員環である、分子の残りと一箇所で結合しているものを言う。適切な脂肪族基として、直鎖状または分岐状の、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびそのハイブリット、たとえば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語「ヘテロ脂肪族」は、1個または2個の炭素原子が、独立して、1個以上の酸素、イオウ、窒素、リン、またはシリコンによって置き換えられている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換の、分岐状または非分岐状の環式または非環式の基であり、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」基を含む。
本明細書で使用する用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」は、1個以上の環を構成する原子が、独立して、ヘテロ原子から選択される非芳香族、単環式、二環式または三環式の環構造を意味する。いくつかの実施形態では、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」基は、3〜14個の環を構成する原子を含み、1個以上の環を構成する原子が、独立して酸素、イオウ、窒素またはリンから選択されるヘテロ原子であり、該構造中の各環は3〜7個の環を構成する原子を含む。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、イオウ、窒素、リンまたはシリコン(窒素、イオウ、リンまたはシリコンの任意の酸化形態;任意の塩基性窒素の四級化形態;または複素環式環の置換可能な窒素、たとえば、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリル中にあるような)、NH(ピロリジニル中にあるような)あるいはNR+(N−置換ピロリジニル中にあるような)を含む)の1個以上を意味する。
本明細書で使用する用語「不飽和」は、ある部分が、1以上の不飽和単位を持つことを意味する。
本明細書で使用する用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、酸素(「アルコキシ」)またはイオウ(「チオアルキル」)原子を介して基本の炭素鎖に結合する、先に規定したアルキル基を言う。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、必要に応じて、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、F、Cl、Br、またはIを意味する。
単独であるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計で5〜14個の環を構成する原子を有する単環式、二環式および三環式環構造であって、該構造中の少なくとも1つの環は芳香族であり、該構造中の各環は3〜7個の環を構成する原子を含む構造を言う。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用してもよい。
単独であるいは「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、合計で5〜14個の環を構成する原子を有する単環式、二環式および三環式環構造であって、該構造中の少なくとも1つの環は芳香族であり、該構造中の少なくとも1個の環は、1個以上のヘテロ原子を有し、該構造中の各環は3〜7個の環を構成する原子を有する構造を言う。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と互換的に使用してもよい。
アリール(アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む)またはヘテロアリール(ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む)基は、1個以上の置換基を含んでもよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン;−Ro;−ORo;−SRo;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;必要に応じてRoで置換されているフェニル(Ph);必要に応じてRoで置換されている−O(Ph);必要に応じてRoで置換されている−(CH2)1−2(Ph);必要に応じてROで置換されている−CH=CH(Ph);−NO2;−CN;−N(Ro)2;−NRoC(O)Ro;−NRoC(S)Ro;−NRoC(O)N(Ro)2;−NRoC(S)N(Ro)2;−NRoCO2Ro;−NRoNRoC(O)Ro;−NRoNRoC(O)N(Ro)2;−NRoNRoCO2Ro;−C(O)C(O)Ro;−C(O)CH2C(O)Ro;−CO2Ro;−C(O)Ro;−C(S)Ro;−C(O)N(Ro)2;−C(S)N(Ro)2;−OC(O)N(Ro)2;−OC(O)Ro;−C(O)N(ORo)Ro;−C(NORo)Ro;−S(O)2Ro;−S(O)3Ro;−SO2N(Ro)2;−S(O)Ro;−NRoSO2N(Ro)2;−NRoSO2Ro;−N(ORo)Ro;−C(=NH)−N(Ro)2;または−(CH2)0−2NHC(O)Ro(式中、各Roは、水素、必要に応じて置換されているC1−6脂肪族、非置換5〜6員環ヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル、−O(Ph)または−CH2(Ph)から選択され、あるいは先の規定とは別に、2個のRoが同じ置換基または異なる置換基上に存在する場合、各Ro基が結合する原子(複数を含む)と一緒になって、5〜8員環ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素またはイオウから選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員環シクロアルキル環を形成する)から選択される。Roの脂肪族基上の任意の置換基は、NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)、またはハロC1−4脂肪族(ここで、Roの前記C1−4脂肪族基のそれぞれは、置換されていない)から選択される。
脂肪族あるいはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環は、1個以上の置換基を含んでもよい。脂肪族あるいはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の非飽和炭素に関して、先に挙げたものの中から選択され、さらに、以下、すなわち、=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)または=NR*(ここで、各R*は、独立して、水素または必要に応じて置換されているC1−6脂肪族から選択される)も含まれる。R*の脂肪族基上の任意の置換基は、NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)、またはハロ(C1−4脂肪族)(ここで、R*の各C1−4脂肪族基は置換されていない)から選択される。
非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基は、−R+、−N(R+)2、−C(O)R+、−CO2R+、−C(O)C(O)R+、−C(O)CH2C(O)R+、−SO2R+、−SO2N(R+)2、−C(=S)N(R+)2、−C(=NH)−N(R+)2または−NR+SO2R+(ここで、R+は、水素、必要に応じて置換されているC1−6脂肪族、必要に応じて置換されているフェニル、必要に応じて置換されている−O(Ph)、必要に応じて置換されている−CH2(Ph)、必要に応じて置換されている−(CH2)1−2(Ph)、必要に応じて置換されている−CH=CH(Ph)、または独立して、酸素、窒素またはイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員環ヘテロアリールあるいは複素環式環から選択され、あるいは先の規定とは別に、同じ置換基または異なる置換基上の独立した2個のR+が、各R+が結合する原子(複数を含む)と一緒になって、5〜8員環ヘテロシクリル、アリールあるいはヘテロアリール環、または独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員環シクロアルキル環を形成する)から選択される。R+の脂肪族基またはフェニル基上の任意の置換基は、NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)、またはハロ(C1−4脂肪族)から選択され、R+の先に記載したC1−4脂肪族基のそれぞれは、非置換である。
用語「アルキリデン鎖」は、完全に飽和されたまたは不飽和単位を1以上有し、残りの分子と2点で結合する直鎖状または分岐状の炭素鎖であって、1個以上のメチレン単位が、必要に応じて独立して、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S;またはNRを含む基(これらの限定されない)で置き換えられていてもよい炭素鎖を言う。
先に詳細に記載したように、いくつかの実施形態では、2個の独立したRo(あるいはR+、またはここで規定する任意の類似の他の可変部)は、各可変部が結合する原子(複数を含む)と一緒になって、5〜8員環ヘテロシクリル、アリールあるいはヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素またはイオウから選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員環シクロアルキル環を形成する。2個の独立したRo(あるいはR+、またはここで規定する任意の類似の他の可変部)が、各可変部が結合する原子(複数を含む)と一緒になって形成する環の例示として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。a)2個の独立したRo(あるいはR+、またはここで規定する任意の類似の他の可変部)が、同じ原子に結合し、該原子と一緒になって、環、たとえば、N(Ro)2(式中の2個のRoが窒素原子と一緒になって、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、またはモルホリン−4−イル基を形成)を形成する。およびb)2個の独立したRo(あるいはR+、またはここで規定する任意の類似の他の可変部)が、異なる原子に結合し、これらの原子と一緒になって、環を形成する。たとえば、フェニル基が2個のORoで置換されている場合、
を形成する。2個の独立したRo(あるいはR+、またはここで規定する任意の類似の他の可変部)が、各可変部が結合する原子(複数を含む)と一緒になった時、種々の他の環も形成することができ、前記の例示は限定するものではないことは理解されるであろう。
本明細書に記載するように、置換基から多環構造内の1つの環の中央に伸びる結合(以下に示す)は、多環構造内の任意の環の任意の置換可能な位置に置換基が置換することを表す。たとえば、図aは、図bで示す位置の任意の位置で可能な置換を表す。
しかし、複数の環構造の2個の環がそれぞれ、各環の中央から伸びる異なる置換基を持つ場合、別段の特記がない限り、各置換基は、それが結合する環の上のみの置換基を表す。たとえば、図dにおいて、Yは、環Aに関してのみ必要に応じて置換基になるもので、Xは環Bに関してのみ、任意の置換基である。
また、他に記載がない限り、本明細書で示す構造は、該構造の全ての異性体(たとえば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体(または配座異性体))、たとえば、各不斉中心に関するRおよびS配置、(Z)および(E)二重結合異性体、および(Z)および(E)配座異性体を含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の単一立体化学異性体も、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体(または配座異性体)混合物も本発明の範囲内である。他に記載がない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体も本発明の範囲内である。さらに、他に記載がない限り、本明細書に示される構造は、1個以上の同位体的に豊富な原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことを意味する。たとえば、水素が重水素または三重水素によって置き換えられたことを除いては、あるいは炭素が13Cまたは14Cが豊富な炭素によって置き換えられたことを除いては、本発明の構造を持つ化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、たとえば、分析ツールまたはプローブとしてバイオアッセイにおいて有用である。
本発明の化合物は、以下の一般的なスキームに示すように、一般的に、類似の化合物に関して当業者に公知の方法によって製造してもよい。以下に製造例を示す。
上記のスキームIは、本発明の化合物3であって、RおよびZが本明細書に記載した通りの化合物の製造に使用される一般的合成経路を示す。中間体2は、DavisおよびCava J.Org.Chem.1983,48,2774による文献に記載された方法と実質的に類似の方法によって製造してよい。ヒドラジン水和物によってマロノニトリル2を環化し、目的のジアミノ−ピラゾール3を得る。
上記のスキームIIは、本発明の化合物6であって、Z、RおよびR3が本明細書に記載の通りの化合物の製造に使用される一般的合成経路を示す。ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン6は、ジアミノ−ピラゾール3を、市販のマロンアルデヒド4またはそれと同等物5でマイクロ波補助環化することによって製造される。誘導体5は、Coppolaら,J.Het.Chem.1974,44,51によって記載された方法によって製造してもよい。
以下の表1に、スキームIおよびIIに記載された一般的方法に従って製造した例示的な化合物を示す。
上記のスキームIIIは、本発明の化合物9であって、Z、RおよびArが本明細書に記載の通りの化合物の製造に使用される一般的合成経路を示す。ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン8は、ジアミノ−ピラゾール3を、市販の2−ブロモ−マロンアルデヒド7で環化することによって製造する。最後に、ビアリールリンク誘導体9の形成は、ブロミド8を、所望のボロン酸誘導体で、触媒としてパラジウム(0)の存在下、当業者によく知られた、マイクロ波補助スズキカップリング方法を使用して、処理することによって達成する。反応は、種々の置換アリールまたはヘテロアリールボロン酸で行うことができる。
以下の表2に、スキームIIIに記載した一般的方法に従って製造した例示的な化合物を示す。
上記のスキームIVは、本発明の化合物12であって、Z、RおよびR4が本明細書に記載の通りの化合物の製造に使用される一般的合成経路を示す。β−ジエチルアミノケトン10の存在下でジアミノ−ピラゾール3の環化を、ElnagdiおよびErian Bull.Chem.Soc.Jpn 1990,63,1854による文献に記載の方法と実質的に類似の方法によって達成する。反応は、種々のジアミノ−ピラゾール3およびβ−ジエチルアミノケトン10で行うことができる。中間体11をDDQでスキームIV工程(b)に従って酸化する。
以下の表3に、スキームIVに記載された一般的方法に従って製造した例示的な化合物を示す。
上記のスキームVは、本発明の化合物16であって、Z、R、R3およびR4が本明細書に記載の通りの化合物の製造に使用される一般的合成経路を示す。中間体14は、Sofonら,Pharmazie 1994,49,482およびRam,ら,Indian J.Chem.Sect B 1995,34,514によって記載された方法によって製造してもよい。式14のアミン類の保護後、誘導体15を当業者によく知られた方法によって得る。最後に、クロロ誘導体15を、スキームV、工程(c)i)に従って還元し、アミンを脱保護し、構造16の化合物を得る。
上記のスキームVIは、本発明の式19の化合物であって、Z、R、R5およびVが本明細書に記載の通りの化合物を製造する一般的方法を示す。上記の各工程は当業者によく知られているものである。
以下の表4に、スキームVIに記載された一般的方法に従って製造された例示的な化合物を示す。
本明細書に記載したスキームおよび実施例に従って調製した他の化合物を表5に示す。
先に検討したように、本発明は、プロテインキナーゼインヒビターである化合物を提供し、したがって、本発明の化合物は、自己免疫性、炎症性、増殖性あるいは高増殖性疾患、または免疫媒介性疾患を含む(ただしこれらに限定されない)疾患、障害および状態の治療に有用である。したがって、本発明の他の態様では、本明細書に記載の任意の化合物と、必要に応じて薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはベヒクルとを含む、薬学的に受容可能な組成物が提供される。いくつかの実施形態では、これらの組成物は、必要に応じてさらに、1種以上の追加治療剤を含む。
また、本発明の化合物のある種のものは、治療のために遊離の形態で存在する可能性があり、あるいは適正な場合は、その薬学的に受容可能な誘導体として存在する可能性があることは理解されるであろう。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能な塩類、エステル類、そのようなエステルの塩類、またはそれを必要とする患者への投与の時、本明細書の別の箇所で記載したような化合物、または代謝物質あるいはその残物として、直接的または間接的に提供しうる、他の任意の付加物または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語「薬学的に受容可能な塩」は、妥当な医学的範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こすことなくヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的な効果/リスク比に見合う塩を言う。「薬学的に受容可能な塩」は、本発明化合物の任意の無毒性塩またはエステルの塩であって、受容者に投与する時、本発明の化合物または抑制的活性代謝物またはその残物を、直接的にも間接的にも提供しうる塩を意味する。本明細書で使用する用語「抑制的活性代謝物またはその残物」は、代謝物またはその残物も、Tecファミリー(たとえば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)プロテインキナーゼ、Auroraファミリーキナーゼまたはc−Metのインヒビターであることを意味する。
薬学的に受容可能な塩類は、業界でよく知られている。たとえば、S.M.Bergeらは、薬学的に受容可能な塩類をJ.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1−19に詳細に記載し、この内容は参照によって本明細書に組み入れられる。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩類として、適切な無機および有機酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に受容可能な無毒性酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸およびマロン酸のような有機酸とでまたはイオン交換法のような業界で使用されている他の方法を使用して、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩類として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、などが挙げられる。適した塩基から誘導される塩類として、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびN+(C1−4アルキル)4塩が挙げられる。また、本発明は、本明細書で開示する任意の塩基性窒素含有基を含む化合物の四級化も想定する。水溶性または油溶性または分散性生成物を、そのような四級化によって得てもよい。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、薬学的に受容可能な塩類には、適切な場合は、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンのような対イオンを使用して形成される、非毒性アンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオンおよびアミンカチオンが挙げられる。
先に記載したように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、付加的に、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはベヒクルを含み、これらとして、本明細書で使用しているように、所望する特定の投与形態に適するように、ありとあらゆる溶剤、希釈剤あるいは他の液体ベヒクル、分散または懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、または乳化剤、防腐剤、固形バインダーおよび滑沢剤などが挙げられる。Remington’s Pharmaceutical Sciences,第16編,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)には、薬学的に受容可能な組成物に配合に使用される種々の担体および公知のその製造技術が記載されている。たとえば、薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分(複数を含む)により、任意の望ましくない効果を生み出す、さもなければ、有害なやり方による相互作用により、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と相溶しない範囲を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあると意図する。薬学的に受容可能な担体として役立ちうる物質のいくつかの例として、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レクチン、血清タンパク質、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類または電解質、たとえば、硫酸プロタミン、リン酸水素2ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類、たとえば、ラクトース、グルコースおよびサッカロース;デンプン、たとえば、トウモロコシデンプン、およびジャガイモデンプン;セルロースおよびその誘導体、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース;粉末状トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、たとえば、ココアバターおよび座剤用ワックス;油、たとえば、ピーナツ油、綿実油;サフラワー油;ごま油;オリーブ油;コーン油および大豆油;グリコール類;たとえば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール;エステル類、たとえば、オレイン酸エチル、およびラウリン酸エチル;カンテン;緩衝剤、たとえば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;アルギン酸;発熱物質を持たない水;等張食塩水;リンゲル液;エチルアルコールおよびリン酸塩緩衝溶液が挙げられ、さらに、他の非毒性相溶性滑沢剤、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、さらに、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香剤を挙げることができ(ただしこれらに限定されない)、また、防腐剤および抗酸化剤も配合者の判断にしたがって、本組成物中に存在させることが可能である。
さらに別の態様では、Tecファミリー(たとえば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)媒介性疾患、Auroraファミリー媒介性疾患またはc−Met媒介性疾患を治療するまたは重篤度を軽減するための方法であって、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法が提供される。本発明のいくつかの実施形態では、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、Tecファミリー(たとえば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)媒介性疾患、Auroraファミリー媒介性疾患またはc−Met媒介性疾患に有効な量を言う。化合物および組成物は、本発明の方法に従って、Tecファミリー(たとえば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)媒介性疾患、Auroraファミリー媒介性疾患またはc−Met媒介性疾患を治療するまたは重篤度を軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与してもよい。正確な必要量は、種類、年齢、対象の一般的状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与モードなどに影響され、対象によって変わるであろう。本発明の化合物は、投与の容易性および用量の均一性のため、用量単位形態で配合するのが好ましい。本明細書で使用する表現「用量単位形態」は、患者を治療するのに適した薬剤の物理的な分離単位を言う。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の使用量の合計は、医者を参加させ、妥当な医学的範囲内で決定されると理解されるであろう。特定の患者または生物用の具体的な有効用量濃度は、治療する障害および障害の重篤度;使用する具体的な化合物の活性;使用する具体的な組成物;年齢、体重、一般的健康、性別および患者の食事;投与の時間、投与経路および使用する具体的な化合物の排出速度;治療期間;使用する具体的な化合物と組み合わせてあるいは同時に使用する薬剤、その他薬品業界でよく知られた要因など、種々の要因に依存する。本明細書で使用する用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、治療される感染の重篤度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸経由で、非経口的に、大槽内に、経膣的に、腹腔内に、局所的に(粉末、軟膏または点滴剤として)、経口用スプレーまたは経鼻スプレーとして口腔内などに投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、1日当たり対象の体重1kgあたり約0.01mg〜約50mg、好ましくは約1mg〜約25mgを、1日1回またはそれ以上の用量濃度で、経口的にまたは非経口的に投与し、所望の治療効果を得てもよい。
経口投与用の液体投与形態として、薬学的に受容可能な乳剤、ミクロ乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投与形態は、水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤のような業界で通常使用されている不活性希釈剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、これらの混合物を含んでもよい。また、不活性希釈剤の他に、経口組成物は、アジュバント、たとえば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、調味剤、芳香剤を含みうる。
注射調製剤、たとえば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用する公知の技術に従って、配合してもよい。また、無菌注射用調製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶剤中の無菌注射用溶液、懸濁液または乳液、たとえば、1,3−ブタンジオールの溶液であってもよい。水、リンゲル液,U.S.P.および等張塩化ナトリウム溶液が、使用してもよい、許容しうるベヒクルおよび溶剤に入る。さらに、無菌不揮発性油は、溶剤または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射用調製剤において使用される。
注射用製剤は、たとえば、細菌固定フィルターを通すろ過によって、または使用の前に無菌水または他の無菌注射用媒体に溶解または分散しうる無菌固体組成物の形で、滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を長引かせるために、皮下的または筋肉注射からの化合物の吸収を遅くすることが望ましいことが多い。これは、難水溶性の結晶または非晶形物質の液体懸濁液を使用することによって、達成してもよい。化合物の吸収速度は、溶解速度により、言い換えると結晶サイズおよび結晶形による。あるいは、非経口的に投与された化合物形態を遅れて吸収させるのは、化合物を油性ベヒクルに溶解または懸濁させることによって達成する。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生物分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造する。化合物のポリマーに対する比、および使用される特定のポリマーの特性に依存して、化合物放出の速度を制御することができる。他の生物分解性ポリマーの例として、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。また、デポー注射用製剤は、体組織に適合性のあるリポソームまたはマイクロ乳液中に化合物を包括することによって製造する。
直腸または経膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが体温では液体となり、したがって直腸または膣内で溶け、活性化合物が放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座剤用ワックスのような、適切な無刺激性賦形剤または担体とを混合することによって製造することができる座剤が好ましい。
経口投与用の固体投与形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末剤および顆粒剤が挙げられる。そのような固体投与形態では、活性化合物を、たとえば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも1種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤または担体、および/またはa)デンプン、ラクトース、サッカロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤または増量剤、b)たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、サッカロースおよびアカシアのようなバインダー、c)グリセロールのような湿潤剤、d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩解剤、e)パラフィンのような溶解遅延剤、f)四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、g)たとえば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイトクレイのような吸収剤、およびi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、およびこれらの混合物と混合する。また、カプセル、錠剤およびピルの場合は、投与形態は緩衝剤を含んでもよい。
また、類似のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた充填剤として、ソフトおよびハードゼラチンカプセル中で使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒剤の固体投与形態は、腸溶皮膜および他の医薬製造業界においてよく知られている皮膜のような皮膜およびシェルを使用して製造することができる。これらは、必要に応じて、乳白剤を含んでもよく、また、活性成分(複数を含む)だけを、あるいは優先的に、ある腸管部で、必要に応じて徐放方式で放出する組成物である可能性もある。使用することのできる埋封組成物の例として、重合体物質およびワックスが挙げられる。また、類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用するソフトおよびハードゼラチンカプセル中で、充填剤として使用してもよい。
また、活性化合物は、先に記載した1種以上の賦形剤を持つ、マイクロカプセル中に存在することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒剤の固体投与形態は、腸溶皮膜、放出制御皮膜および他の医薬製造業界においてよく知られている皮膜のような皮膜およびシェルを使用して製造することができる。そのような固体投与形態において、活性化合物は、サッカロース、ラクトースまたはデンプンのような少なくとも1種の希釈剤と混合してもよい。また、そのような投与形態は、一般的慣例のように、不活性希釈剤以外の付加的な物質、たとえば、錠剤成形用滑沢剤および他の錠剤成形用補助剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースを含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合、該投与形態は、緩衝剤も含んでよい。これらは、必要に応じて、乳白剤を含んでもよく、また、活性成分(複数を含む)だけを、あるいは優先的に、ある腸管部で、必要に応じて徐放方式で放出する組成物である可能性もある。使用することのできる埋封組成物の例として、重合体物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所的または経皮的投与の投与形態として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末剤、溶液、スプレー、吸入薬、またはパッチが挙げられる。活性化合物は、無菌状態で、薬学的に受容可能な担体および要求に応じて必要な防腐剤または緩衝剤と、混合される。また、眼病薬製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内であるように意図される。さらに、本発明は、化合物の身体への制御された送達を提供する追加の利点を持つ経皮的パッチの使用も意図する。そのような投与形態は、適正な媒体中に化合物を溶解または調剤することによって製造することができる。また、吸収促進剤も、皮膚を通して化合物の流入を増加するために使用することができる。速度は、速度制御膜を備えることによっても、化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによっても制御することができる。
先に一般的に記載したように、本発明の化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用である。一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、1種以上のTecファミリー(たとえば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)キナーゼ、Auroraファミリーキナーゼまたはc−Metファミリーキナーゼのインヒビターであり、したがって、如何なる特定の理論にも縛られるつもりはないが、該化合物および組成物は、1種以上のTecファミリー(たとえば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)キナーゼ、Auroraファミリーキナーゼまたはc−Metの活性が、疾患、状態または障害に関与する、疾患、状態または障害を治療するまたは重篤度を軽減するのに特に有用である。また、Tecファミリー(たとえば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)キナーゼ、Auroraファミリーキナーゼまたはc−Metの活性が、特定の疾患、状態または障害に関与する場合、該疾患、状態または障害を、「Tecファミリー(たとえば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)媒介性疾患」、「Auroraファミリー媒介性疾患」または「c−Met媒介性疾患」または疾患症状とも言う。したがって、別の態様において、本発明は、1種以上のTecファミリー(たとえば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)キナーゼ、Auroraファミリーキナーゼまたはc−Metの活性化が疾患状態に関与する疾患、状態または障害を治療するまたは重篤度を軽減する方法を提供する。
Tecファミリー(たとえば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)キナーゼ、Auroraファミリーキナーゼまたはc−Meのインヒビターとして、本発明で利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株において分析してもよい。インビトロアッセイとして、活性化Tecファミリー(たとえば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)キナーゼ、Auroraファミリーキナーゼまたはc−Metのリン酸化活性あるいはATPアーゼ活性の抑制を測定するアッセイを含む。代わりのインビトロアッセイとして、Tecファミリー(たとえば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)キナーゼ、Auroraファミリーキナーゼまたはc−Metに結合するインヒビターの能力の定量化がある。インヒビター結合は、結合の前にインヒビターに放射性ラベルをつけ、インヒビター/キナーゼ複合体を単離し、結合した放射性ラベルの量を定量することによって、測定してもよい。あるいは、インヒビター結合を、新しいインヒビターを、公知の放射性リガンドに結合したTecファミリー(たとえば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)キナーゼ、Auroraファミリーキナーゼまたはc−Metと一緒に培養する競争実験を行うことによって、測定してもよい。
本明細書で使用する用語「測定可能に抑制する」は、本発明の化合物と関心のあるキナーゼとを含むサンプルと、キナーゼを含むが該化合物を含まない等価サンプルとの間のキナーゼ活性における測定可能な変化を意味する。
本明細書で使用する用語「Tecファミリーチロシンキナーゼ媒介性状態」は、Tecファミリーキナーゼがある役割を果たす任意の疾患または他の悪い状態を意味する。そのような状態として、自己免疫性、炎症性、増殖性および高増殖性疾患、ならびに移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症侯群(AIDS)を含む免疫媒介性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
たとえば、Tecファミリーチロシンキナーゼが媒介する状態として、気管支喘息を含む可逆的な閉塞性気道疾患を含む呼吸器官の疾患(限定ではない)、たとえば、喘息、アレルギー、内因性喘息、外因性喘息および粉塵喘息、特に、慢性または難治性喘息(たとえば、遅延型気道過敏性喘息)および気管支炎が挙げられる。さらに、Tecファミリーチロシンキナーゼ疾患として、鼻粘膜の感染、たとえば、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎;クレープ性鼻炎、線維性鼻炎および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎ならびに腺病性鼻炎、神経性鼻炎(花粉症)および血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症、および特発性間質性肺炎を特徴とする状態が挙げられるが、これらに限定されない。
また、Tecファミリーチロシンキナーゼ媒介性状態には、関節リウマチ(中のパンヌス形成)、血清反応清陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症を始めとする骨および関節の疾患(これらに限定されない)も含む。
また、Tecファミリーキナーゼ媒介性状態は、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天痘瘡、水疱性天痘瘡、表皮水疱症、じんま疹、皮膚脈管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、局所性および春季結膜炎(これらに限定されない)を始めとする皮膚の疾患および障害も含む。
また、Tecファミリーチロシンキナーゼ媒介性状態には、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、たとえば偏頭痛、鼻炎および湿疹のような腸管から離れた影響のある食品関連アレルギー(これらに限定されない)を始めとする胃腸管の疾患および障害も含む。
また、Tecファミリーチロシンキナーゼ媒介性状態は、多発性硬化症、アテローム性硬化症、後天性免疫不全症侯群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病、血管形成、腫瘍(たとえば、白血病、リンパ腫)、アテローム性動脈硬化症および全身性紅斑性狼瘡後の再狭窄(これらに限定されない)を始めとする他の組織および全身疾患の疾患および障害も含む。
また、Tecファミリーチロシンキナーゼ媒介性状態は、たとえば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性同種移植拒絶、ならびに慢性対宿主性移植片病(これらに限定されない)を始めとする同種移植拒絶を含む。
他の実施形態によれば、本発明は、Aurora−媒介性状態を治療または予防する方法であって、前記医薬組成物の1つを患者に投与する工程を含む方法を提供する。
該方法は、乳癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、膵臓癌、脳腫瘍、尿生殖器癌、リンパ管系癌、胃癌、喉頭癌、ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を始めとする肺癌を含む癌、脳卒中、糖尿病、骨髄腫、肝臓肥大、心臓肥大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症およびウィルス病、または上記の特定の任意の疾患または障害から選択される状態を治療または予防するために使用されるのが好ましい。
他の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプル中のc−Metキナーゼ活性を抑制する方法であって、該生物学的サンプルを本発明の化合物または該化合物を含む組成物と接触させる工程を含む方法に関する。
他の実施形態によれば、本発明は、患者のc−Metキナーゼ活性を抑制する方法であって、該患者に本発明の化合物または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む方法に関する。
本明細書で使用する用語「c−Met媒介性疾患」または「c−Met媒介性状態」は、c−Metがある役割を果たすことが知られている任意の疾患状態または他の悪い状態を意味する。また、用語「c−Met媒介性疾患」または「c−Met媒介性状態」は、c−Metインヒビター治療によって軽減する疾患または状態を意味する。そのような状態として、腎臓癌、胃癌、結腸癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌、多形グリア芽腫、アテローム性硬化症、肺腺維症、臓器移植、アレルギー障害および自己免疫性障害に伴う状態が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「c−Met」は、「cMet」、「MET」、「Met」または他の当業者に公知の意味と同義である。
一実施形態によれば、本発明は、治療または軽減を必要とする患者の腎臓癌、胃癌、結腸癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌、多形グリア芽腫、アテローム性硬化症、肺腺維症、臓器移植、アレルギー障害または自己免疫性障害に伴う状態を治療するまたは重篤度を軽減する方法であって、該患者に本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を含む方法に関する。
代わりの実施形態では、本発明は、治療または軽減を必要とする患者の胃癌または脳腫瘍を治療するまたは重篤度を軽減する方法であって、本発明の化合物またはその組成物を、該患者に投与する工程を含む方法に関する。
他の実施形態によれば、本発明は、治療または軽減を必要とする患者の腎臓癌を治療するまたは重篤度を軽減する方法であって、本発明の化合物またはその組成物を、該患者に投与する工程を含む方法に関する。
さらに他の実施形態によれば、本発明は、治療または軽減を必要とする患者の胃癌を治療するまたは重篤度を軽減する方法であって、本発明の化合物またはその組成物を、該患者に投与する工程を含む方法に関する。
本発明の他の態様は、抑制を必要とする患者の腫瘍転移を抑制する方法であって、本発明の化合物またはその組成物を、該患者に投与する工程を含む方法に関する。
本明細書で使用する用語「生物学的サンプル」は、生存生物外のサンプルを意味し、細胞培養物またはその抽出物;哺乳類またはその抽出物から得られた生検物質;および血液、唾液、尿、便、精液、涙あるいは他の体液およびこれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
プロテインキナーゼの抑制、たとえば、生物学的サンプル中のc−Met活性の抑制は、当業者に知られた種々の目的に有用である。そのような目的の例として、輸血、臓器移植、生体試料保管および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の他の実施形態は、患者のプロテインキナーゼ活性を抑制する方法であって、本発明の化合物または該化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む方法に関する。該プロテインキナーゼとして、先に列挙したプロテインキナーゼが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、複合治療に使用することができる、すなわち、化合物および薬学的に受容可能な組成物を、1種以上のほかの所望の治療または医薬的処置と同時に、その前に、あるいは続けて投与することができることは理解されるであろう。組合せレジメンにおいて使用されるセラピー(治療または処置)は、所望の治療および/または処置と、達成される所望の治療効果との適合性が考慮されるだろう。使用されるセラピーは、同じ障害(たとえば、本発明の化合物を、同じ障害を治療するために使用される他の薬剤とともに同時に投与してもよい)のための所望の効果を達成してもよいが、異なる効果(たとえば、任意の悪影響の制御)を達成してもよいことは理解されるであろう。本明細書で使用する、特定の疾患または状態を治療または予防するために通常投与する追加の治療剤は、「治療される疾患または状態に適合している」ものとして知られている。
たとえば、化学療法剤または抗細胞増殖薬剤を、増殖性疾患および癌を治療するために使用される本発明の化合物と組み合わせてもよい。公知の化学療法剤の例として、たとえば本発明の抗癌剤と組み合わせて使用してもよい他の治療または抗癌剤が挙げられ、たとえば、外科治療、放射線治療(数少ない例ではあるが、2、3挙げると、γ線照射、中性子ビーム放射線治療、電子ビーム放射線治療、プロトン治療、気管支内レーザー治療および全身性放射線アイソトープ治療)、内分泌腺治療、生物学的反応変性剤(2、3例を挙げるとインターフェロン、インターロイキンおよびがん細胞壊死因子(TNF))、加温療法あるいは寒冷治療、任意の悪影響を弱める薬剤(たとえば、制吐剤)、および他の認可された化学治療薬、たとえば(これらに限定されない)、アルキル化薬(メクロレタミン、クロラムブシル、シクロフォスファミド、メルファラン、イフォスファミド)、抗代謝物(メトレキセート)、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト(6−メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、シタラビル、ゲムシタビン)、紡錐体阻害剤(ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタクセル)、ポドフィロトキシン(エトポシド、イリノテカン、トポテカン)、抗生物質(ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン)、ニトロソウレア(カルムスチン、ロムスチン)、無機イオン(シスプラチン、カルボプラチン)、酵素(アスパラギナーゼ)ならびにホルモン(タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストール)、Gleevec(登録商標)、アドリアマイシン、デキサメタソンおよびシクロフォスファミドが挙げられるが、これらに限定されない。最新の癌治療のより包括的な議論に関しては、http://www.nci.nih.gov/、http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htmのFDAが認可した腫瘍薬剤のリスト、およびThe Merck Manual,第17編、1999を参照のこと。これらの中身は全て参照によって本明細書に組み入れられる。
他の薬剤の他の例として、本発明のインヒビターは、アリセプト(登録商標)およびExcelon(登録商標)のようなアルツハイマー病の治療;L−DOPA/カルビドーパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、プルゴリド、トリヘキセフェンジルおよびアマンタジンのようなパーキンソン病の治療剤;βインターフェロン(たとえば、Avonex(登録商標)およびRebif(登録商標))、Copaxone(登録商標)およびマイトキサントロンのような多発性硬化症(MS)の治療薬;アルブテロールおよびSingulair(登録商標)のような喘息治療薬;ジプレキサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドールのような精神分裂治療剤;コルチコステロイド、TNF遮断剤、IL−1 RA、アザチオプリン、シクロフォスファミドおよびスルファサラジンのような抗炎症剤;シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノールモフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロフォスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンのような免疫調節および免疫抑制剤;アセチルコリンステラーゼインヒビター、MAOインヒビター、インターフェロン、抗けいれん薬、イオンチャンネル遮断剤、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬のような向神経因子;β遮断剤、ACEインヒビター、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断剤およびスタチンのような心血管疾患の治療剤;コルチコステロイド、コレステリルアミン、インターフェロンおよび抗ウィルス剤のような肝臓疾患の治療剤;コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子のような血液障害の治療剤;およびγブロブリンのような免疫不全障害の治療剤と組み合わせて使用してもよいが、これらに限定されない。
本発明の組成物中に存在する追加治療剤の量は、唯一の活性剤として該治療剤を含む組成物において、通常投与される量を超えない量である。ここで開示される組成物中の追加治療剤の量は、該薬剤を唯一の治療的に活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約50%〜100%の範囲が好ましい。
また、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物は、人工器官、人工弁、代用血管、ステントおよびカテーテルのような埋め込み式医療機器を塗布する組成物に導入してもよい。したがって、他の態様では、本発明は、先に一般的に記載し、本明細書のクラスおよびサブクラスにある本発明の化合物と、該埋め込み式装置を塗布するために適切な担体とを含む、埋め込み式装置を塗布するための組成物を含む。さらに別の態様では、本発明は、先に一般的に記載し、本明細書のクラスおよびサブクラスにある本発明の化合物と、該埋め込み式装置を塗布するために適切な担体とを含む組成物で塗布された埋め込み式装置を含む。
血管ステントは、たとえば、再狭窄(障害を受けた後の血管壁の再狭化)を克服するために使用されてきた。しかし、ステントまたは他の埋め込み式装置を使用する患者は、凝血形成または血小板の活性化の危険を負う。これらの望ましくない効果は、該装置を、キナーゼインヒビターを含む薬学的に受容可能な組成物で事前に塗布することによって、予防または緩和される。塗布された埋め込み式装置の適切な塗布および一般的な調製は、米国特許第6,099,562号;第5,886,026号;および第5,304,121号明細書に記載されている。被覆剤は、普通、生体的合成重合体材料、たとえば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン−酢酸ビニル、およびこれらの混合物が挙げられる。皮膜は、必要に応じて、さらに、フルオロシリコーン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの混合物の適切なトップコートで覆われ、組成物において制御された放出特性を付与してもよい。
本明細書で使用する用語「Rt(分)」は、化合物に関連する、分で表されるHPLC保持時間を言う。別段の特記がない限り、報告される保持時間を得るために利用されたHPLC法は以下の通りである。
カラム:Ace5C8,15cm×内径4.6mm
勾配:0−100%アセトニトリル+メタノール(50:50)(pH7.0の20mMのトリスリン酸塩)
流速:1.5ml/分
検出:225nm。
カラム:Ace5C8,15cm×内径4.6mm
勾配:0−100%アセトニトリル+メタノール(50:50)(pH7.0の20mMのトリスリン酸塩)
流速:1.5ml/分
検出:225nm。
実施例1
2−ピリジン−2−イル−マロノニトリル
トルエン(500mL)中のジイソプロピルアミン(15.3mL、109mmol)に、1.6MnBuLi/THF(68.5mL、109mmol)を、0〜5℃で窒素下約1/2時間かけて滴下した。2−ピリジルアセトニトリル(5.55mL、49.6mmol)を1時間かけて滴下する前に、反応混合物をさらに15分撹拌した。次いで、Schlesinger J.Am.Chem.Soc.1954,76,585による文献に記載される2−クロロベンジルチオシアネート(20.0g、109mmol)を、トルエン(100mL)溶液中で1時間かけて添加した。反応混合物をさらに2時間撹拌した。水を加え、該層を分離した。有機相を、2NのNaOH200mLで2回抽出した。組み合わせた水相を、0℃に冷却し、約pH1に酸性化した。得られた析出物をろ過し、乾燥して、標題の化合物を、薄黄褐色固体(4.50g、収率63%)として得た。
実施例2
4−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン
EtOH(5mL)中の2−ピリジン−2−イル−マロノニトリル(0.65g、4.59mmol)とヒドラジン水和物(225μL、4.59mmol)との混合物を、加熱還流し、16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。得られた固体をEt2Oで洗浄し、標題の化合物を淡褐色固体(0.42g、52%)を得た。ろ液を蒸発乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってNH4OH:MeOH:CH2Cl2(0.5:5:95)で溶離し、さらに63.3mg(8%)の目的生成物を得た。
実施例3
3−ピリジン−2−イル−6−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミンI−1
4−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン(290mg、1.66mmol)と2−ピリジン−4−イル−マロンアルデヒド(247mg、1.66mmol)との混合物を、触媒量(6滴)の酢酸を含むエタノール(5mL)中に置いた。反応混合物を、140℃で15分のマイクロ波照射に供した。粗混合物を室温まで冷却し、得られた析出物をろ過し、さらなるエタノールで洗浄し、標題化合物を黄金色固体(295mg、62%)として得た。
種々の他の化合物を、本明細書の実施例3に記載された方法と実質的に類似する方法によって生成した。HPLC、LC/MS(観察された)および1H NMRデータを含む、これらの化合物のいくつかの特性データを以下の表4にまとめる。
1H NMRデータを、重水素化DMSOにおいて400MHzで得、別段の特記がない限り、構造と一致することがわかる1H NMRデータを、以下の表6にまとめる。化合物番号は表1に列挙された化合物番号に一致する。
表6.選択化合物の特性データ
実施例4
6−ブロモ−3−ピリジン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミンII−2
4−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン(2.54g、14.51mmol)および2−ブロモ−マロンアルデヒド(2.41g、15.97mmol)を、乾燥エタノール(35mL)中に懸濁した。少量(30滴)の氷酢酸を加え、混合物を3時間加熱還流した。反応物を室温まで放冷した後、混合物を減圧下濃縮した。得られた固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、2%NH3水溶液を含むEtOAcで溶離し、標題の化合物を黄色固体として得た(0.82g、収率19%)。
実施例5
4−(2−アミノ−3−ピリジン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−フェノールII−6
6−ブロモ−3−ピリジン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(50mg、0.17mmol)および4−ヒドロキシフェニルボロン酸(48mg、0.35mmol)を乾燥DMF(1.4ml)中に懸濁した。2MのNa2CO3水溶液(0.346mL、0.69mmol)を加え、反応混合物を脱ガスした。ジクロロメタン中の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(1:1比、8mg、0.010mmol)を加え、混合物を120℃、20分間、マイクロ波中で加熱した。反応物を室温まで放冷した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、EtOAcで溶離し、標題の化合物を黄色固体として得た(35mg、収率67%)。
種々の他の化合物を、本明細書の実施例5に記載された方法と実質的に類似する方法によって生成した。HPLC、LC/MS(観察された)および1H NMRデータを含む、これらの化合物のいくつかの特性データを表5にまとめる。
1H NMRデータを、重水素化DMSOにおいて400MHzで得、別段の特記がない限り、構造と一致することがわかる1H NMRデータを、以下の表7にまとめる。化合物番号は表2に列挙された化合物番号に一致する。
表7.選択化合物の特性データ
実施例6
5−フェニル−3−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン
6−ブロモ−3−ピリジン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(0.52g、3.01mmol)および3−ジメチルアミノ−1−フェニル−プロパン−1−オン塩酸塩(0.64g、3.01mmol)を、乾燥DMF(10mL)中に懸濁した。混合物を、撹拌しながら、160℃で3時間加熱した。反応物を室温まで放冷した後、混合物を冷水に注ぎ入れた。得られた析出物をろ過し、乾燥して、標題の化合物を黄色固体として得た(0.79g、収率93%)。
実施例7
5−フェニル−3−ピリジン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミンIII−1
5−フェニル−3−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(0.297g、1.03mmol)および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(0.256g、1.13mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(10mL)中に懸濁した。混合物を、110℃で90分、加熱した。反応物を室温まで放冷した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を、酢酸エチルと2MのNa2CO3水溶液との間で分割した。有機層をさらに2MのNa2CO3水溶液(2×20mL)、H2O(1×20)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。EtOAc/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色固体として得た(0.15g、収率51%)。
種々の他の化合物を、本明細書の実施例7に記載された方法と実質的に類似する方法によって生成した。HPLC、LC/MS(観察された)および1H NMRデータを含む、これらの化合物のいくつかの特性データを表6にまとめる。
1H NMRデータを、重水素化DMSOにおいて400MHzで得、別段の特記がない限り、構造と一致することがわかる1H NMRデータを、以下の表8にまとめる。化合物番号は表3に列挙された化合物番号に一致する。
表8.選択化合物の特性データ
実施例8
2−アミノ−3−ピリジン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステルIV−1
1−プロパノール(3mL)中の4−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン(0.10g、0.57mmol)、(エトキシカルボニル)マロンジアルデヒド(0.084g、0.57mmol)および2滴の酢酸の混合物を、撹拌しながら、180℃で15分、マイクロ波中で加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、エタノールで洗浄し、60℃で3日間真空乾燥し、標題の化合物を茶色の固体として得た(0.098g,収率61%)。
実施例9
2−アミノ−3−ピリジン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸IV−3
2−アミノ−3−ピリジン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(1.58g、5.58mmol)および水酸化カリウム(0.95g、16.7mmol)のエタノール(30mL)溶液を3時間還流し、次いで、室温に冷却した。析出物をろ取し、エーテルで洗浄し、エーテル中に懸濁し、2MのHCl/Et2O(15mL、30mmol)で処理し、0.5時間撹拌し、ろ過し、エーテルで洗浄して、標題の化合物のHCl塩を茶色の固体として得た(0.88g、収率54%)。
実施例10
(2−アミノ−3−ピリジン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)モルホリン−4−イル−メタノン(IV−12)
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−アミノ−3−ピリジン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸(0.06g、0.20mmol)、モルホリン(0.02mL、0.25mmol)およびHBTU(0.09g、0.25mmol)の混合物を、窒素下、室温で24時間撹拌した。析出物をろ取し、NH4OH:メタノール:ジクロロメタン(0.5:5:95)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物(0.02g、収率35%)を得た。
種々の他の化合物を、本明細書の記載と実質的に類似する方法によって生成した。HPLC、LC/MS(観察された)および1H NMRデータを含む、これらの化合物のいくつかの特性データを以下の表7にまとめる。
1H NMRデータを、重水素化DMSOにおいて500MHzで得、別段の特記がない限り、構造と一致することがわかる1H NMRデータを、以下の表9にまとめる。化合物番号は表5に列挙された化合物番号に一致する。
表9.選択化合物の特性データ
実施例11:スキームVIIによる化合物の合成
上に示したスキームVIIはZ、R、R3およびR4が本明細書に記載の通りの本発明の化合物Dを製造するために使用した別の一般的合成経路を示す。中間体Bは、化合物AからスキームVII工程(a)に従って生成する。ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(D)は、マイクロ波に補助されたエナミンBとのジアミノ−ピラゾールCの環化によって生成する。
スキームVIおよびVIIに記載の一般的方法に従って生成した例示的な化合物を以下に示す。
実施例12:6−メチル3−(6−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミンの合成
4−クロロ−6−(メチルチオ)ピリミジンの合成
4,6ジクロロピリミジン(15.4g、0.10mol)を、THF(120mL)中に室温で溶解し、NaSMe(8.5g、0.12mol)を固体として加えた。反応混合物を、60℃で16時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、次いで酢酸エチル(300mL)および水(300mL)で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、オレンジ色の油状物に濃縮し、これをヘキサンから再結晶して、淡黄色固体,9.85g、0.061mol、61%を得た。H NMR(500MHz、CDCl3)8.74(s,1H)、7.23(s,1H)、2.58(s,3H)。
2−(6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)マロノニトリルの合成
水素化ナトリウム(10.8g、0.27mol)を0℃でTHF(100mL)中に懸濁した。この懸濁液にマロニトリル(8.0g、0.122mol)の50mLのTHF溶液を滴下した。添加が終了した後、反応混合物さらに10分撹拌し、次いで4−クロロ−6−(メチルチオ)ピリミジン(9.85g、0.61mol)を50mLのTHF中で加えた。窒素を10分間反応混合物に吹き込み、Pd(PPh3)4(3.3g、3.0mmol)を固体として加え、反応混合物を60℃に加熱した。4時間加熱した後、反応混合物を室温まで放冷し、注意深く水でクエンチした。次いで、反応混合物を濃縮して残渣とし、100mLの水を加え、次いで、6NのHClをpH=1になるまで加えた。形成した析出物をろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチル(100mL)中に懸濁し、再びろ過した。この固体を乾燥して、11.4g、0.06mol、98%)とした。H NMR(500MHz、DMSO−d6)8.28(s,1H)、6.47(s,1H)、2.58(s,3H)。
水素化ナトリウム(10.8g、0.27mol)を0℃でTHF(100mL)中に懸濁した。この懸濁液にマロニトリル(8.0g、0.122mol)の50mLのTHF溶液を滴下した。添加が終了した後、反応混合物さらに10分撹拌し、次いで4−クロロ−6−(メチルチオ)ピリミジン(9.85g、0.61mol)を50mLのTHF中で加えた。窒素を10分間反応混合物に吹き込み、Pd(PPh3)4(3.3g、3.0mmol)を固体として加え、反応混合物を60℃に加熱した。4時間加熱した後、反応混合物を室温まで放冷し、注意深く水でクエンチした。次いで、反応混合物を濃縮して残渣とし、100mLの水を加え、次いで、6NのHClをpH=1になるまで加えた。形成した析出物をろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチル(100mL)中に懸濁し、再びろ過した。この固体を乾燥して、11.4g、0.06mol、98%)とした。H NMR(500MHz、DMSO−d6)8.28(s,1H)、6.47(s,1H)、2.58(s,3H)。
4−(6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3,5−ジアミンの合成
2−(6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)マロノニトリル(11.4g、0.06mol)を、150mLのEtOHに懸濁し、ヒドラジン水和物(3mL、0.06mol)を加えた。反応混合物を3日間加熱還流した。反応混合物を固体に濃縮し、これを酢酸エチル(100mL)に懸濁し、ろ過した。この固体を乾燥して生成物10.4g、46.8mmol、78%、約80%純粋)を得た。
2−(6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)マロノニトリル(11.4g、0.06mol)を、150mLのEtOHに懸濁し、ヒドラジン水和物(3mL、0.06mol)を加えた。反応混合物を3日間加熱還流した。反応混合物を固体に濃縮し、これを酢酸エチル(100mL)に懸濁し、ろ過した。この固体を乾燥して生成物10.4g、46.8mmol、78%、約80%純粋)を得た。
6−メチル3−(6−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミンの合成
4−(6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン(1.0g、4.5mmol)をイソプロパノール(12mL)中で、3−エトキシ−2−メチルアクリルアルデヒド(0.63g、5.3mmol)と混合した。酢酸(0.1mL)を反応混合物に加え、次いでこれをマイクロ波容器中に密封し、160℃で15分加熱した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)および1NのNaOH(60mL)で希釈し、該層を分離し、有機層を60mLに濃縮した。この溶液を0℃に冷却し、77%m−クロロ過安息香酸(1.9g、8.5mmol)を加えた。1時間後、黄色の析出物が形成し、これをろ取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、生成物0.39g、収率30%を得た。
4−(6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン(1.0g、4.5mmol)をイソプロパノール(12mL)中で、3−エトキシ−2−メチルアクリルアルデヒド(0.63g、5.3mmol)と混合した。酢酸(0.1mL)を反応混合物に加え、次いでこれをマイクロ波容器中に密封し、160℃で15分加熱した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)および1NのNaOH(60mL)で希釈し、該層を分離し、有機層を60mLに濃縮した。この溶液を0℃に冷却し、77%m−クロロ過安息香酸(1.9g、8.5mmol)を加えた。1時間後、黄色の析出物が形成し、これをろ取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、生成物0.39g、収率30%を得た。
1−(6−(2−アミノ−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−カルボキサミドの合成
6−メチル3−(6−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(60mg、0.21mmol)を、ニペコタミド(100mg、0.78mmol)を含むNMPに溶解し、マイクロ波で200℃20分加熱した。反応混合物をRP HPLC(C18、CH3CN/H2O、0.1%TFA)で精製し、純粋な画分を酢酸エチル/0.5NのNaOHに注ぎ入れた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色の固体とし、これをMeOH中の1NのHClに溶解し、濃縮して、HCl塩を黄色固体として、20mg、0.052mmol、26%得た。LC/MS MH+353.4。
6−メチル3−(6−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(60mg、0.21mmol)を、ニペコタミド(100mg、0.78mmol)を含むNMPに溶解し、マイクロ波で200℃20分加熱した。反応混合物をRP HPLC(C18、CH3CN/H2O、0.1%TFA)で精製し、純粋な画分を酢酸エチル/0.5NのNaOHに注ぎ入れた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色の固体とし、これをMeOH中の1NのHClに溶解し、濃縮して、HCl塩を黄色固体として、20mg、0.052mmol、26%得た。LC/MS MH+353.4。
1H NMRデータを、重水素化DMSOにおいて500MHzで得た、別段の特記がない限り、構造と一致することがわかる1H NMRデータを、以下の表10にまとめる。化合物番号は表5に列挙された化合物番号に一致する。
表10.選択化合物の特性データ
実施例13:ITK抑制アッセイ(放射測定)
放射性リン酸塩取り込みアッセイを使用して、化合物をItk抑制能力に関してスクリーニングする。アッセイは、100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、0.01%のBSAおよび1mMのDTTの混合物中で行う。最終基質濃度は、15μM[γ−33P]ATP(400mCi 33P ATP/mmolのATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および2μMのペプチド(SAM68タンパク質D332−443)である。アッセイは、30nMのItk存在下、25℃で行う。ATPおよび関心のある試験化合物を除いて、先に列挙した試薬の全てを含むアッセイストックバッファー溶液を調製する。50μLのストック溶液を、96穴プレートに置き、段階希釈した試験化合物(普通、2倍段階希釈で最終濃度15μMから始める)を含む1.5μLのDMSOストックの添加(最終DMSO濃度:1.5%)を二連で行う。プレートを25℃で10分プレインキュベートし、50μL[γ−33P]ATP(最終濃度:15μM)の添加によって反応を開始する。
放射性リン酸塩取り込みアッセイを使用して、化合物をItk抑制能力に関してスクリーニングする。アッセイは、100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、0.01%のBSAおよび1mMのDTTの混合物中で行う。最終基質濃度は、15μM[γ−33P]ATP(400mCi 33P ATP/mmolのATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および2μMのペプチド(SAM68タンパク質D332−443)である。アッセイは、30nMのItk存在下、25℃で行う。ATPおよび関心のある試験化合物を除いて、先に列挙した試薬の全てを含むアッセイストックバッファー溶液を調製する。50μLのストック溶液を、96穴プレートに置き、段階希釈した試験化合物(普通、2倍段階希釈で最終濃度15μMから始める)を含む1.5μLのDMSOストックの添加(最終DMSO濃度:1.5%)を二連で行う。プレートを25℃で10分プレインキュベートし、50μL[γ−33P]ATP(最終濃度:15μM)の添加によって反応を開始する。
10分後、50μLのTCA/ATP混合物(20%TCA、0.4mMのATP)の添加によって反応を停止する。ユニフィルターGF/C96穴プレート(Perkin Elmer Life Sciences,Cat no.6005174)を、50μLのミリQ水で前処理し、その後、全反応混合物(150μL)を添加する。該プレートを、200μLのミリQ水、次いで200mLのTCA/ATP混合物(5%TCA、1mMのATP)で洗浄する。この洗浄サイクルを、さらに2回繰り返す。乾燥した後、30μLのOptiphase’SuperMix’液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)を、前記ウェルに加え、その後シンチレーションカウントを行う(1450Microβ液体シンチレーションカウンター、Wallac)。
IC50データは、Prismソフトウェアパッケージ(マッキントッシュ用GraphPad Prism、バージョン3.0cx、GraphPad Software,San Diego California,USA)を使用して、初期速度のデータの非線形回帰分析から計算する。
アッセイは、20mMのMOPS(pH7.0)、10mMのMgCl2、0.1%BSAおよび1mMのDTTの混合物中で行う。アッセイの最終基質濃度は、[γ−33P]ATPが7.5μM(400mCi 33P ATP/mmolのATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)およびペプチドが3μM(SAM68タンパク質D332−443)である。アッセイは、50nMのItkの存在下、25℃で行う。ATPおよび関心のある試験化合物を除いて、先に列挙した試薬の全てを含むアッセイストックバッファー溶液を調製する。50μLのストック溶液を、96穴プレートに置き、次いで、段階希釈した試験化合物(普通、2倍段階希釈で最終濃度15μMから始める)を含む2μLのDMSOストック(最終DMSO濃度:2%)の添加を二連で行う。プレートを25℃で10分間プレインキュベートし、50μL[γ−33P]ATP(最終濃度:7.5μM)の添加によって反応を開始する。
10分後、100mLの0.2Mリン酸+0.01%TWEEN20の添加によって反応を停止する。マルチスクリーンホスフォセルロースフィルター96穴プレート(Millipore,Cat no.MAPHN0B50)を、100μLの0.2Mリン酸+0.01%TWEEN20で前処理し、その後170mLの停止したアッセイ混合物を添加する。プレートを200μLの0.2Mリン酸+0.01%TWEEN20で4回洗浄する。乾燥した後、30μLのOptiphase’SuperMix’液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに添加し、その後シンチレーションカウント(1450Maicroβ液体シンチレーションカウンター、Wallac)を行う。
Ki(app)データを、Prismソフトウェアパッケージ(マッキントッシュ用GraphPad Prismバージョン3.0cx,GraphPad Software,San Diego California,USA)を使用して、初期速度データの非線形回帰分析から計算する。
実施例14:ITK抑制アッセイ(UV)
標準結合酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci.,(1998)7,2249)を使用して、化合物をItk抑制能力に関してスクリーニングする。
標準結合酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci.,(1998)7,2249)を使用して、化合物をItk抑制能力に関してスクリーニングする。
アッセイは、20mMのMOPS(pH7.0)、10mMのMgCl2、0.1%のBSA、1mMのDTT、2.5mMのホスホエノールピルベート、300μMのNADH、30μg/mlのピルベートキナーゼおよび10μg/mlのラクテート脱水素酵素の混合物中で行う。アッセイの最終基質濃度は、ATPが100μM(Sigma Chemicals)、ペプチドが3μM(ビオチン化SAM68D332−443)である。アッセイは、100nMItkの存在下25℃で行う。
ATPおよび関心のある試験化合物を除いて、先に列挙した試薬の全てを含むアッセイストックバッファー溶液を調製する。60μLのストック溶液を、96穴プレートに置き、段階希釈した試験化合物(普通、最終濃度15μMから始める)を含む2μLのDMSOストックの添加を行う。プレートを25℃で10分プレインキュベートし、反応を5μlのATPの添加により反応を開始する。初期反応速度を、Molecular Devices SpectraMaxプラスプレートリーダーを使用して、10分間の経時変化で測定する。IC50およびKiデータをPrismソフトウェアパッケージ(マッキントッシュ用GraphPad Prismバージョン3.0cx,GraphPad Software、San Diego California、USA)を使用して、非線形回帰分析から計算する。
一般的に、表1中の化合物を含む本発明の化合物は、ITKの抑制に関して効果がある。
実施例15:BTK抑制アッセイ
化合物を、Btk抑制能力に関して、Vertex Pharmaceuticals、放射性リン酸塩取り込みアッセイを使用してスクリーニングする。アッセイは、20mMのMOPS(pH7.0)、10mMのMgCl2、0.1%BSAおよび1mMのDTTの混合物中で行う。アッセイの最終基質濃度は、[γ−33P]ATPが50μM(200mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech,Amersham,UK/Sigma Chemicals)およびペプチドが2μM(SAM68 D332−443)である。アッセイは、25nMのBtkの存在下25℃で行う。ATPおよび関心のある試験化合物を除いて、先に列挙した試薬の全てを含むアッセイストックバッファー溶液を調製する。75μLのストック溶液を、96穴プレートに置き、次いで、段階希釈した試験化合物(普通、最終濃度15μMから始める)を含む2μLのDMSOストック(最終DMSO濃度:2%)の添加を二連で行う。プレートを25℃で15分間プレインキュベートし、25μLペプチド(最終濃度:2μM)の添加によって反応を開始する。アッセイストックバッファーおよびDMSOを含むコントロールウェルへの100mLの0.2Mリン酸+0.01%TWEENの添加によって、バックグラウンドカウントを測定し、その後ペプチドで開始する。
化合物を、Btk抑制能力に関して、Vertex Pharmaceuticals、放射性リン酸塩取り込みアッセイを使用してスクリーニングする。アッセイは、20mMのMOPS(pH7.0)、10mMのMgCl2、0.1%BSAおよび1mMのDTTの混合物中で行う。アッセイの最終基質濃度は、[γ−33P]ATPが50μM(200mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech,Amersham,UK/Sigma Chemicals)およびペプチドが2μM(SAM68 D332−443)である。アッセイは、25nMのBtkの存在下25℃で行う。ATPおよび関心のある試験化合物を除いて、先に列挙した試薬の全てを含むアッセイストックバッファー溶液を調製する。75μLのストック溶液を、96穴プレートに置き、次いで、段階希釈した試験化合物(普通、最終濃度15μMから始める)を含む2μLのDMSOストック(最終DMSO濃度:2%)の添加を二連で行う。プレートを25℃で15分間プレインキュベートし、25μLペプチド(最終濃度:2μM)の添加によって反応を開始する。アッセイストックバッファーおよびDMSOを含むコントロールウェルへの100mLの0.2Mリン酸+0.01%TWEENの添加によって、バックグラウンドカウントを測定し、その後ペプチドで開始する。
10分後、100mLの0.2Mリン酸+0.01%TWEENの添加によって反応を停止する。170mLの停止させたアッセイ混合物の添加の前に、マルチスクリーンホスホセルロースフィルター96−穴プレート(Millipore,Cat no.MAPHN0B50)を、100μLの0.2Mリン酸+0.01%TWEEN20で前処理する。プレートを、200μLの0.2Mリン酸+0.01%TWEEN20で4回洗浄する。乾燥後、30μLのOptiphase’SuperMix’液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加え、その後、シンチレーションカウント(1450Microbeta液体シンチレーションカウンター,Wallac)を行う。
データポイントの全てに関し、平均バックグラウンド値を除いた後、Ki(app)データを、Prismソフトウェアパッケージ(マッキントッシュ用GraphPad Prismバージョン3.0cx,GraphPad Software,San Diego
California,USA)を使用して、非線形回帰分析から計算する。
California,USA)を使用して、非線形回帰分析から計算する。
化合物を、Btk抑制能力に関して、Vertex Pharmaceuticals、AlphaScreen(商標)フォスフォチロシンアッセイを使用してスクリーニングする。アッセイは、20mMのMOPS(pH7.0)、10mMのMgC12、0.1%BSAおよび1mMのDTTの混合物中で行う。アッセイの最終基質濃度は、ATPが50μM(Sigma Chemicals)およびペプチドが2μM(ビオチン化SAM68D332−443)である。アッセイは、25nMのBtkの存在下、25℃で行う。ペプチドおよび関心のある試験化合物を除いては、先に列挙した試薬の全てを含むアッセイストックバッファー溶液を調製する。37.5μLのストック溶液を、96穴プレートの各ウェルに置き、次いで、段階希釈した試験化合物(普通、最終濃度15μMから始める)を含む1μLのDMSO(最終DMSO濃度:2%)の添加を二連で行う。プレートを、25℃で15分間プレインキュベートし、12.5μLペプチド(最終濃度:2μM)の添加によって反応を開始する。5μLの500mMEDTAをアッセイストックバッファーおよびDMSOを含むコントロールウェルに加え、バックグラウンドカウントを測定し、その後ビオチン−SAM68で開始する。
30分後、50mMのEDTAを含むMOPSバッファー(20mMのMOPS(pH7.0)、1mMのDTT、10mMのMgC12、0.1%BSA)に入れ225倍に希釈し、ペプチドの最終濃度を9nMとすることにより、反応を停止した。
AlphaScreen(商標)試薬を、製造者の指示(AlphaScreen(商標)フォスフォチロシン(P−Tyr−100)アッセイキット、PerkinElmerカタログ番号6760620C)に従って調製する。抑えた照明の中、20μLのAlphaScreen(商標)試薬を、停止させた、希釈キナーゼ反応物30μLを持つ、白色のハーフエリア96穴プレート(Corning社−COSTAR3693)の各ウェルに置く。プレートを暗い中、60分間インキュベートし、Fusion Alphaプレートリーダー(PerkinElmer)上で値を読む。
データポイントの全てに関し、平均バックグラウンド値を除いた後、Ki(app)データを、Prismソフトウェアパッケージ(マッキントッシュ用GraphPad Prismバージョン3.0cx,GraphPad Software,San Diego
California,USA)を使用して、非線形回帰分析から計算する。
California,USA)を使用して、非線形回帰分析から計算する。
一般的に、表1中の化合物を含む本発明の化合物は、Btkの抑制に関して効果的である。
実施例16:RLK抑制アッセイ
標準結合酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci,(1998)7,2249)を使用して、化合物をRlk抑制能力に関してスクリーニングする。アッセイは、20mMのMOPS(pH7.0)、10mMのMgCl2、0.1%BSAおよび1mMのDTTの混合物中で行う。
標準結合酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci,(1998)7,2249)を使用して、化合物をRlk抑制能力に関してスクリーニングする。アッセイは、20mMのMOPS(pH7.0)、10mMのMgCl2、0.1%BSAおよび1mMのDTTの混合物中で行う。
アッセイの最終基質濃度は、ATPが100μM(Sigma Chemicals)およびペプチドが10μM(ポリGlu:Tyr4:1)である。アッセイは、40nMのRlkの存在下、30℃で行う。結合酵素系の成分の最終濃度は、ホスホエノールピルベートが2.5mM、NADHが300μM、ピルベートキナーゼが30μg/mlおよびラクテート脱水素酵素が10μg/mlである。
ATPおよび関心のある試験化合物を除いて、先に列挙した試薬の全てを含むアッセイストックバッファー溶液を調製する。60μLのストック溶液を96穴プレートに置き、段階希釈した試験化合物(普通、最終濃度7.5μMから始める)を含む2μLのDMSOストックの添加を行う。プレートを、30℃で10分、プレインキュベートし、5μlのATPの添加によって反応を開始し、初期反応速度を、Molecular Devices SpectraMaxプラスプレートリーダーを使用して、10分間の経時変化で測定する。IC50およびKiデータをPrismソフトウェアパッケージ(マッキントッシュ用GraphPad Prismバージョン3.0cx,GraphPad Software、San Diego California、USA)を使用して、非線形回帰分析から計算する。
一般的に表1の化合物を含む本発明の化合物は、RLKの抑制に関して効果的である。
実施例17:JAK3抑制アッセイ
JAKの化合物抑制を、G.R.Brownら、Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,第10巻、575−579頁に記載の以下の方法で分析する。先に4℃でポリ(Glu、Ala、Tyr)6:3:1を被覆し、次いでリン酸塩緩衝食塩水0.05%およびTween(PBST)で洗浄したMaxisorbプレートに、2μMのATP、5mMのMgCl2および化合物のDMSO溶液を添加する。JAK酵素で反応を開始し、そしてプレートを30℃で60分インキュベートする。次いで、プレートを、PBSTで洗浄し、100μLのHRP−結合4G10抗体を加え、プレートを30℃で90分インキュベートする。再びプレートをPBSTで洗浄し、100μLのTMB溶液を加え、さらにプレートを30℃で30分インキュベートする。硫酸(1Mを100μL)を加えて反応を停止し、450nmでプレートの値を読み、Ki値を測定する分析の光学的濃度を得る。
JAKの化合物抑制を、G.R.Brownら、Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,第10巻、575−579頁に記載の以下の方法で分析する。先に4℃でポリ(Glu、Ala、Tyr)6:3:1を被覆し、次いでリン酸塩緩衝食塩水0.05%およびTween(PBST)で洗浄したMaxisorbプレートに、2μMのATP、5mMのMgCl2および化合物のDMSO溶液を添加する。JAK酵素で反応を開始し、そしてプレートを30℃で60分インキュベートする。次いで、プレートを、PBSTで洗浄し、100μLのHRP−結合4G10抗体を加え、プレートを30℃で90分インキュベートする。再びプレートをPBSTで洗浄し、100μLのTMB溶液を加え、さらにプレートを30℃で30分インキュベートする。硫酸(1Mを100μL)を加えて反応を停止し、450nmでプレートの値を読み、Ki値を測定する分析の光学的濃度を得る。
JAKの化合物抑制は、以下のようにして分析してもよい。以下に示すアッセイを使用して、化合物をJAK3抑制能力に関してスクリーニングする。反応は、100mMのHEPES(pH7.4)、1mMのDTT、10mMのMgCl2、25mMのNaClおよび0.01%BSAを含むキナーゼ緩衝液中で行う。アッセイの基質濃度は、ATPが5μM(200uCi/μmoleのATP)およびポリ(Glu)4Tyrが1μMである。反応は、1nMのJAK3中、25℃で行う。96穴ポリカーボネートプレートの各ウェルに、1.5μlのJAK3候補インヒビターを、2μMのポリ(Glu)4Tyrおよび10μMのATPを含む50μlのキナーゼ緩衝液とともに加える。次いでこれを混合し、2nMのJAK3酵素を含む50μlのキナーゼ緩衝液を加え、反応を開始する。室温(25℃)で20分した後、0.4mMのATPを含む50μlの20%トリクロロ酢酸(TCA)で反応を停止する。ついで、各ウェルの全内容を、TomTekセルハーベスターを使用して、96穴ガラス繊維フィルタープレートに移す。洗浄した後、60μlのシンチレーション液を加え、33P取り込みをPerkin Elmer TopCount上で検出する。
一般的に、表1の化合物を含む本発明の化合物は、JAK(たとえば、JAK−3)の抑制に関して効果的である。
実施例18:Aurora−B(Aurora−1)抑制アッセイ
25mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、0.1%BSAおよび10%グリセロールからなるアッセイ緩衝溶液を調製する。また、1.7mMのDTTおよび1.5mMのKemptide(LRRASLG)を含む22nMのAurora−B溶液を、アッセイ緩衝液中で調製する。96−穴プレート中の22μLAurora−B溶液に、DMSO中の2μl化合物ストック溶液を加え、該混合物を、25℃10分間平衡化する。アッセイ緩衝液中で調製した、16μlストック[γ−33P]−ATP溶液(約20nCi/μL)を、最終アッセイ濃度が800μMとなるように添加することによって、酵素反応を開始する。3時間後、16μLの500mMリン酸を添加することによって反応を停止し、ペプチド基質への33Pの取り込み濃度を以下の方法によって測定する。
25mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、0.1%BSAおよび10%グリセロールからなるアッセイ緩衝溶液を調製する。また、1.7mMのDTTおよび1.5mMのKemptide(LRRASLG)を含む22nMのAurora−B溶液を、アッセイ緩衝液中で調製する。96−穴プレート中の22μLAurora−B溶液に、DMSO中の2μl化合物ストック溶液を加え、該混合物を、25℃10分間平衡化する。アッセイ緩衝液中で調製した、16μlストック[γ−33P]−ATP溶液(約20nCi/μL)を、最終アッセイ濃度が800μMとなるように添加することによって、酵素反応を開始する。3時間後、16μLの500mMリン酸を添加することによって反応を停止し、ペプチド基質への33Pの取り込み濃度を以下の方法によって測定する。
ホスホセルロース96−穴プレート(Millipore,Cat no.MAPHNOB50)を、100μLの100mMリン酸で前処理し、その後、酵素反応混合物(40μL)を添加する。該溶液でホスホセルロース膜を30分湿らせ、続いて、該プレートを、200μLの100mMリン酸で4回洗浄する。乾燥させたプレートの各ウェルに、30μLのOptiphase’SuperMix’液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)を加え、その後シンチレーションカウント(1450Microbeta液体シンチレーションカウンター,Wallac)を行う。酵素で触媒されていないバックグラウンド放射能の濃度を、全アッセイ成分(酵素を変性する働きをする)を含むコントロールウェルに16μLの500mMのリン酸および[γ−33P]−ATP溶液を添加することによって測定する。酵素で触媒された33P取り込みの濃度を、各インヒビター濃度での測定値から平均バックグラウンドカウントを引いて計算する。Ki測定の8データポイント(通常、0〜10μMの濃度範囲の化合物をカバーする)のそれぞれに関し、二連で得る(DMSOストックは、以後1:2.5段階希釈で最初の化合物ストック10mMから調製する)。Ki値を、Prismソフトウェアパッケージ(Prism3.0,Graphpad Software,San Diego,CA)を使用して、非線形回帰によって、初期速度データから計算する。
実施例19:Aurora−A(Aurora−2)抑制アッセイ
標準結合酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci,(1998)7,2249)を使用して、化合物をAurora−2抑制能力に関してスクリーニングする。アッセイは、100mMのHepes(pH7.5)、10mMのMgCl2、1mMのDTT、25mMのNaCl、2.5mMのホスホエノールピルベート、300μMのNADH、30μg/mlのピルベートキナーゼおよび10μg/mlのラクテート脱水素酵素の混合物中で行う。アッセイの最終基質濃度は、ATPが400μM(Sigma Chemicals)およびペプチドが570μM(Kemptide,American Peptide,Sunnyvale,CA)である。アッセイは、40nMのAurora−2の存在下、30℃で行う。
標準結合酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci,(1998)7,2249)を使用して、化合物をAurora−2抑制能力に関してスクリーニングする。アッセイは、100mMのHepes(pH7.5)、10mMのMgCl2、1mMのDTT、25mMのNaCl、2.5mMのホスホエノールピルベート、300μMのNADH、30μg/mlのピルベートキナーゼおよび10μg/mlのラクテート脱水素酵素の混合物中で行う。アッセイの最終基質濃度は、ATPが400μM(Sigma Chemicals)およびペプチドが570μM(Kemptide,American Peptide,Sunnyvale,CA)である。アッセイは、40nMのAurora−2の存在下、30℃で行う。
Aurora−2および関心のある試験化合物を除いて、先に列挙した試薬の全てを含むアッセイストックバッファー溶液を調製する。55μLのストック溶液を96穴プレートに置き、段階希釈した試験化合物(普通、最終濃度7.5μMから始める)を含む2μLのDMSOストックの添加を行う。プレートを、30℃で10分、プレインキュベートし、10μlのAurora−2の添加によって反応を開始する。初期反応速度を、Molecular Devices SpectraMaxプラスプレートリーダーを使用して、10分間の経時変化で測定する。IC50およびKiデータをPrismソフトウェアパッケージ(マッキントッシュ用GraphPad Prismバージョン3.0cx,GraphPad Software、San Diego California、USA)を使用して、非線形回帰分析から計算する。
実施例20:c−Met抑制アッセイ
標準結合酵素系(Foxら,Protein Sci,(1998)7,2249)を使用して、化合物をc−Metキナーゼ活性抑制能力に関してスクリーニングする。反応は、100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、300μMのNADH、1mMのDTTおよび1.5%DMSOを含む溶液中で行う。アッセイの最終基質濃度は、ATPが200μM(Sigma Chemicals,St Louis,MO)およびポリGluTyrが10μM(Sigma Chemical Company,St.Louis)である。反応は、80nMのc−Metで、30℃で行う。結合酵素系の成分の最終濃度は、ホスホエノールピルベートが2.5mM、NADHが300μM、ピルベートキナーゼが30μg/mlおよびラクテート脱水素酵素が10μg/mlである。
標準結合酵素系(Foxら,Protein Sci,(1998)7,2249)を使用して、化合物をc−Metキナーゼ活性抑制能力に関してスクリーニングする。反応は、100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、300μMのNADH、1mMのDTTおよび1.5%DMSOを含む溶液中で行う。アッセイの最終基質濃度は、ATPが200μM(Sigma Chemicals,St Louis,MO)およびポリGluTyrが10μM(Sigma Chemical Company,St.Louis)である。反応は、80nMのc−Metで、30℃で行う。結合酵素系の成分の最終濃度は、ホスホエノールピルベートが2.5mM、NADHが300μM、ピルベートキナーゼが30μg/mlおよびラクテート脱水素酵素が10μg/mlである。
ATPおよび関心のある試験化合物を除いて、先に列挙した試薬の全てを含むアッセイストックバッファー溶液を調製する。アッセイストックバッファー溶液(175μl)を、0.006μMから12.5μMにまたがる最終濃度の5μlの本発明の試験化合物を有する96穴プレート中で、30℃、10分間インキュベートする。普通、ドータープレート中に、本発明の試験化合物の段階希釈物(10mMの化合物ストックから)をDMSOで調製することによって、12点滴定を行う。反応は、20μlのATP(最終濃度:200μM)の添加によって開始する。反応速度は、Molecular Devices
Spectramaxプレートリーダー(Sunnyvale,CA)を使用して、10分間、30℃で得る。Ki値を、インヒビター濃度の関数として、速度データから計算する。
Spectramaxプレートリーダー(Sunnyvale,CA)を使用して、10分間、30℃で得る。Ki値を、インヒビター濃度の関数として、速度データから計算する。
表11に、ある代表的な化合物に関する酵素抑制データ(Ki)を示す。表11の化合物番号は、表5に示した化合物に対応する。表11中、示された酵素に関し、「A」は、Kiが0.5μM未満であることを、「B」は、Kiが0.5μMと5.0μM未満との間であること、「C」は、Kiが5.0μMまたはそれ以上であることを表す。
表11:選択化合物の生物学的特性データ
数多くの本発明の実施形態について記載したが、これらの基本的な実施例を変更し、本発明の化合物および方法を利用する別の実施形態を提供してもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲は、前記実施例の形で代表される特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることは明らかである。
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- 本明細書中に記載される化合物。
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DE602006001515D1 (de) * | 2005-02-16 | 2008-07-31 | Astrazeneca Ab | Chemische verbindungen |
WO2006124354A2 (en) * | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US20080287437A1 (en) * | 2005-05-16 | 2008-11-20 | Astrazeneca Ab | Pyrazolylaminopyrimidine Derivatives Useful as Tyrosine Kinase Inhibitors |
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RU2435769C2 (ru) * | 2005-05-20 | 2011-12-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Пирролопиридины, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы |
US20080287475A1 (en) * | 2005-10-28 | 2008-11-20 | Astrazeneca Ab | 4-(3-Aminopyrazole) Pyrimidine Derivatives for Use as Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Cancer |
ES2700433T3 (es) * | 2005-12-13 | 2019-02-15 | Incyte Holdings Corp | Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus |
GB0601638D0 (en) * | 2006-01-27 | 2006-03-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic treatment |
US8198448B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
PE20121506A1 (es) * | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
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WO2008054827A2 (en) | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Pharmacyclics, Inc. | Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using |
KR20090129488A (ko) * | 2007-03-22 | 2009-12-16 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 야누스 키나아제의 억제제로서 유용한 n-헤테로사이클릭 화합물 |
US20100204246A1 (en) * | 2007-04-18 | 2010-08-12 | Astrazeneca Ab | 5-aminopyrazol-3-yl-3h-imidazo (4,5-b) pyridine derivatives and their use for the treatment of cancer |
WO2008135786A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Astrazeneca Ab | Amino-thiazolyl- pyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer |
UA99459C2 (en) * | 2007-05-04 | 2012-08-27 | Астразенека Аб | 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer |
HUE029236T2 (en) | 2007-06-13 | 2017-02-28 | Incyte Holdings Corp | (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor |
WO2009041663A1 (ja) | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | 皮膚疾患の予防及び/または治療剤 |
UA104849C2 (uk) * | 2007-11-16 | 2014-03-25 | Інсайт Корпорейшн | 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus |
PE20091268A1 (es) * | 2007-12-19 | 2009-09-19 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos como inhibidores de pi3 quinasa |
EP2252618A1 (en) * | 2007-12-19 | 2010-11-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | PYRAZOLO [1,5-a] PYRIMIDINES USEFUL AS JAK2 INHIBITORS |
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CN102119157A (zh) * | 2008-06-11 | 2011-07-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗癌症和骨髓增生性疾病的三环2,4-二氨基-l,3,5-三嗪衍生物 |
WO2010031816A1 (en) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | 3,4 DIHYDRO-2H-PYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1-ONE DERIVATIVES |
CA2738026C (en) | 2008-09-22 | 2017-01-24 | Array Biopharma Inc. | Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors |
EP2346859A1 (en) * | 2008-09-30 | 2011-07-27 | AstraZeneca AB | Heterocyclic jak kinase inhibitors |
PE20131197A1 (es) * | 2008-10-31 | 2013-11-06 | Genentech Inc | Compuestos de pirazolopirimidina como inhibidores de jak y composiciones farmaceuticas que los contienen |
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WO2010135621A1 (en) * | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Incyte Corporation | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors |
WO2010135650A1 (en) | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Incyte Corporation | N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS |
AU2010254063A1 (en) * | 2009-05-28 | 2011-12-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-Met protein kinase |
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AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
TW201113285A (en) * | 2009-09-01 | 2011-04-16 | Incyte Corp | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
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ES2662588T3 (es) | 2010-03-10 | 2018-04-09 | Incyte Holdings Corporation | Derivados de piperidin-4-IL azetidina como inhibidores de JAK1 |
US20130096160A1 (en) * | 2010-04-14 | 2013-04-18 | Secretary, Department Of Health And Human Services | Arylthiazolyl piperidines and related compounds as modulators of survival motor neuron (smn) protein production |
EP2571878B1 (en) | 2010-05-17 | 2018-10-17 | Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases |
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WO2012083117A1 (en) * | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
KR20140007954A (ko) * | 2011-06-10 | 2014-01-20 | 메르크 파텐트 게엠베하 | Btk 억제 활성을 갖는 피리미딘 및 피리딘 화합물의 조성물 및 제조방법 |
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EP2723746A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
US9096605B2 (en) * | 2011-08-24 | 2015-08-04 | Glaxosmithkline Llc | Pyrazolopyrimidine derivatives as PI3 kinase inhibitors |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
KR20140144726A (ko) | 2012-03-30 | 2014-12-19 | 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 | C-met 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3h-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3,5- 디치환 -3h-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b] 피리딘 화합물 |
US9193733B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
AR091273A1 (es) | 2012-06-08 | 2015-01-21 | Biogen Idec Inc | Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa |
DK2884978T3 (da) * | 2012-08-16 | 2019-09-30 | Scripps Research Inst | Nye Kappa-opioidligander |
EA201590930A1 (ru) | 2012-11-15 | 2015-08-31 | Инсайт Корпорейшн | Лекарственные формы руксолитиниба с замедленным высвобождением |
WO2014081996A1 (en) * | 2012-11-23 | 2014-05-30 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds as diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
US9340546B2 (en) | 2012-12-07 | 2016-05-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
TW201501713A (zh) * | 2013-03-01 | 2015-01-16 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 眼炎症性疾病之預防及/或治療劑 |
CN105189509B (zh) | 2013-03-06 | 2017-12-19 | 因赛特公司 | 用于制备jak抑制剂的方法及中间体 |
US9682983B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-06-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | BMP inhibitors and methods of use thereof |
EP2970288A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2014143240A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
EP2970289A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2014175370A1 (ja) * | 2013-04-25 | 2014-10-30 | 塩野義製薬株式会社 | ピロリジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
SI3030227T1 (sl) | 2013-08-07 | 2020-08-31 | Incyte Corporation | Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem za inhibitor JAK1 |
PL3068776T3 (pl) | 2013-11-13 | 2019-10-31 | Vertex Pharma | Inhibitory replikacji wirusów grypy |
JP6618901B2 (ja) | 2013-11-13 | 2019-12-11 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法 |
WO2015073267A1 (en) * | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
CN104650092B (zh) * | 2013-11-16 | 2017-11-10 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 |
HUE046727T2 (hu) | 2013-12-06 | 2020-03-30 | Vertex Pharma | Az ATR-kináz inhibitoraként használható vegyület, 2-amino-6-fluoro-N-[5-fluoro-piridin-3-IL]-pirazolo-[1,5-A]-pirimidin-3-karboxamid, ennek elõállítása, különbözõ szilárd formái és ezek radioaktív nyomjelzett származékai |
EP3145929B1 (en) | 2014-05-23 | 2021-01-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors |
WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
AU2015271030B2 (en) | 2014-06-05 | 2019-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-carboxamide compound useful as ATR kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof |
PL3157566T3 (pl) | 2014-06-17 | 2019-10-31 | Vertex Pharma | Metoda leczenia nowotworu przy użyciu kombinacji inhibitorów chk1 i atr |
US10513521B2 (en) | 2014-07-15 | 2019-12-24 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compositions and methods for inhibiting BMP |
KR102649887B1 (ko) | 2014-11-16 | 2024-03-22 | 어레이 바이오파마 인크. | (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트의 결정질 형태 |
EP3294717B1 (en) | 2015-05-13 | 2020-07-29 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
EP3294735B8 (en) | 2015-05-13 | 2022-01-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
JP7187308B2 (ja) | 2015-09-30 | 2022-12-12 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Dna損傷剤とatr阻害剤との組み合わせを使用する、がんを処置するための方法 |
CN108697708A (zh) | 2015-10-26 | 2018-10-23 | 洛克索肿瘤学股份有限公司 | Trk抑制剂抗性癌症中的点突变以及与此相关的方法 |
TN2018000335A1 (en) | 2016-04-04 | 2020-01-16 | Loxo Oncology Inc | Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
CN110049987B (zh) | 2016-05-18 | 2022-02-18 | 阵列生物制药公司 | 制备化合物及其盐的方法 |
CN109476667B (zh) | 2016-07-18 | 2022-06-28 | 大学健康网络 | Ttk抑制剂的固体形式 |
RU2019104758A (ru) | 2016-07-21 | 2020-08-21 | Байоджен Ма Инк. | Сукцинатные формы и композиции ингибиторов тирозинкиназы брутона |
JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
US11026947B2 (en) | 2017-04-27 | 2021-06-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | ALK2 inhibitors and methods for inhibiting BMP signaling |
PL233595B1 (pl) * | 2017-05-12 | 2019-11-29 | Celon Pharma Spolka Akcyjna | Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK |
AU2018274577A1 (en) | 2017-05-22 | 2019-10-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic compounds and compositions, and methods of use thereof |
TW201924683A (zh) | 2017-12-08 | 2019-07-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法 |
SG11202006701TA (en) * | 2018-01-29 | 2020-08-28 | Merck Patent Gmbh | Gcn2 inhibitors and uses thereof |
MX2020007973A (es) | 2018-01-30 | 2020-12-07 | Incyte Corp | Procesos para preparar (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinil )piperidin-4-ona). |
CN113768934A (zh) | 2018-03-30 | 2021-12-10 | 因赛特公司 | 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎 |
WO2020086963A1 (en) | 2018-10-26 | 2020-04-30 | Keros Therapeutics | Crystal forms of an alk2 inhibitor |
SG11202106582YA (en) | 2018-12-20 | 2021-07-29 | Incyte Corp | Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds as inhibitors of activin receptor-like kinase-2 |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008519059A (ja) * | 2004-11-04 | 2008-06-05 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なピラゾロ[1,5−α]ピリミジン |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998054093A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
US6245759B1 (en) * | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
GB0103926D0 (en) * | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AU2003299651A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Merck And Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
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2005
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2007
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2008
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008519059A (ja) * | 2004-11-04 | 2008-06-05 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なピラゾロ[1,5−α]ピリミジン |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008519059A (ja) * | 2004-11-04 | 2008-06-05 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なピラゾロ[1,5−α]ピリミジン |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE482213T1 (de) | 2010-10-15 |
AU2005304784B2 (en) | 2011-03-24 |
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MX337817B (es) | 2011-11-04 |
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WO2006052913A1 (en) | 2006-05-18 |
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CN101094853B (zh) | 2011-07-13 |
EP1812440B1 (en) | 2010-09-22 |
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NZ555236A (en) | 2010-10-29 |
EP1812440A1 (en) | 2007-08-01 |
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