KR20090129488A - 야누스 키나아제의 억제제로서 유용한 ｎ-헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

야누스 키나아제의 억제제로서 유용한 ｎ-헤테로사이클릭 화합물

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KR20090129488A
KR20090129488A KR1020097022156A KR20097022156A KR20090129488A KR 20090129488 A KR20090129488 A KR 20090129488A KR 1020097022156 A KR1020097022156 A KR 1020097022156A KR 20097022156 A KR20097022156 A KR 20097022156A KR 20090129488 A KR20090129488 A KR 20090129488A
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마리온 워너메이커
프란체스코 살리투로
알버트 피어스
알렌산더 아로노브
가브리엘 마티네스-보테야
졘 왕
뤽 파머
마크 레데보어
톈성 왕
랜디 베틸
브라이언 레드포드
에밀리 포터
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Abstract

본 발명은 단백질 키나아제, 특히 JAK 패밀리 키나아제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 이들 조성물을 각종 질환, 상태 또는 장애의 치료에 사용하는 방법을 제공한다.

Description

야누스 키나아제의 억제제로서 유용한 Ｎ-헤테로사이클릭 화합물{N-Heterocyclic compounds useful as inhibitors of Janus kinases}
본 발명은 야누스 키나아제(JAK: Janus kinase)의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 장애의 치료에 이 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
야누스 키나아제(JAK)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진 티로신 키나아제의 패밀리이다. 이들 JAK는 사이토킨 신호전달에서 중요한 역할을 한다. 키나아제의 JAK 패밀리의 하부스트림 기질에는 전사의 신호전달물질 및 활성물질(STAT: signal transducer and activator of transcription) 단백질이 포함된다. JAK/STAT 신호전달은 많은 이상 면역 반응, 예를 들면, 알러지, 천식, 자가면역 질환, 예컨대 이식 거부, 류마티스성 관절염, 건선, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증의 매개에서 뿐만 아니라, 고형 및 혈액 악성종양, 예를 들면, 백혈병 및 림프종에 관여되어 있다. JAK2는 또한 골수증식성 장애에 관여되어 있는데, 이에는 진성 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 만성 특발성 골수섬유증, 골수섬유증을 갖는 골수화생증(myeloid metaplasia with myelofibrosis), 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 만성 호염기성 백혈병, 과호산구 증후군 및 전신성 비만 세포병이 포함된다.
따라서, 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한 화합물의 개발이 크게 요구되고 있다. 특히, JAK 패밀리 키나아제의 억제제로서 유용한 화합물을 개발하는 것이 바람직할 것이다.
발명의 개요
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이 단백질 키나아제, 특히 JAK 패밀리 키나아제의 억제제로서 효과적이라고 밝혀졌 다. 이들 화합물은 일반 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 I에서,
X1, X2, X3, X4, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 환자에서, 증식성 장애, 심장 장애, 신경변성 장애, 자가면역 장애, 장기 이식과 관련된 상태, 염증성 장애 또는 면역학적으로 매개된 장애를 포함한 중증의 각종 장애를 치료하거나 경감시키는 데 유용하다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물 및 조성물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서 JAK 키나아제의 연구; 이러한 키나아제에 의해 매개된 세포내 신호전달 경로의 연구; 및 새로운 키나아제 억제제의 비교 평가에 유용하다.
정의 및 일반 용어
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 하기의 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위하여, 화학 성분은 문헌[Periodic Table of the Elements, CAS version] 및 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994]에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반 원리가 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999] 및 문헌["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 이들 문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 인용된다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 예를 들면, 위에 일반적으로 설명된 바와 같거나, 본 발명의 특정 부류, 하위부류 및 종류에 따라 예시된 바와 같은 것이다. 어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환적으로 사용되는 것임이 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 앞에 오든 오지 않든 간에, 주어진 구조 내의 하나 이상의 수소 라디칼을 특정 치환체의 라디칼로 대체함을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 이 그룹의 치환가능한 각각의 위치에 치환체를 가질 수 있다. 주어진 구조에서 하나를 초과하는 위치가, 특정 그룹으로부터 선택된 하나를 초과하는 치환체에 의해 치환될 수 있을 경우, 이 치환체는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 용어 "임의로 치환된"이 목록의 앞에 올 때, 상기 용어는 당해 목록에서, 이어지는 치환가능한 그룹 전부에 적용된다. 치환체 라디칼이나 구조가 확인되지 않거나 "임의로 치환된"으로서 정의되지 않을 경우, 이 치환체 라디칼이나 구조는 치환되지 않은 것이다. 예를 들면, X가 할로겐, 임의로 치환된 C1 -3 알킬 또는 페닐일 경우; X는 임의로 치환된 알킬이거나 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 마찬가지로, 용어 "임의로 치환된"이 목록 뒤에 올 경우, 달리 지시되지 않는 한, 상기 용어는 또한 선행 목록에서 치환가능한 그룹 전부에 적용된다. 예를 들면, X가 할로겐, C1 -3 알킬 또는 페닐이고, 여기서 X가 JX로 임의로 치환될 경우, 이때에는 C1 -3 알킬 및 페닐 둘 다 JX로 임의로 치환될 수 있다. 당업자에게 자명한 바와 같이, H, 할로겐, NO2, CN, NH2, OH 또는 OCF3과 같은 그룹은 이들이 치환가능한 그룹이 아니기 때문에 포함되지 않을 것이다.
본 발명에 의해 고려되는 치환체들의 조합은 바람직하게는, 안정하거나 화학적으로 실행가능한 화합물을 형성하는 것들이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "안정한"은 이들의 제조, 검출, 및 바람직하게는 이들의 회수, 정제 및 본 명세서에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 용도를 고려한 조건에 놓여질 때, 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 의미한다. 몇 가지 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실행가능한 화합물은, 수분 또는 기타 화학적으로 반응성인 조건의 부재하에, 40℃ 이하의 온도에서 적어도 1주일 동안 유지될 때 실질적으로 변경되지 않는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유한, 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환된 또는 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 규정되지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 몇 가지 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소원자를 함유하고, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 적합한 지방족 그룹에는, 선형 또는 분지형, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 지방족 그룹의 추가의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 비닐 및 2급-부틸이 포함된다.
용어 "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유하되, 방향족이 아닌, 분자의 나머지에 단일 결합 지점을 갖는 탄화수소를 말하며, 여기서 상기 바이사이클릭 환 시스템 내의 임의의 개개의 환은 3 내지 7개의 구성원을 갖는다. 달리 규정되지 않는 한, 용어 "지환족"은 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12 탄화수소를 의미한다. 적합한 지환족 그룹에는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 지방족 그룹의 추가의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로헵테닐이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 완전 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유하되, 방향족이 아닌, 분자의 나머지에 단일 결합 지점을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템이다. 몇 가지 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 하나 이상의 환 구성원이 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 14개의 환 구성원을 갖고, 이 시스템 내의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다.
헤테로사이클릭 환의 예에는 하기의 모노사이클이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다: 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐; 및 하기의 바이사이클: 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 중 하나 이상을 의미하며, 이에는 질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태, 임의의 염기성 질소의 4차화 형태 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면, N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환 피롤리디닐에서와 같이)가 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "불포화된"은 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은, 총 6 내지 14개의 환 구성원을 갖고, 시스템 내의 1개 이상의 환이 방향족이며, 시스템 내의 각각의 환이 3 내지 7개의 환 구성원을 함유하고, 분자의 나머지에 단일 결합 지점을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 의미한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 아릴 환의 예에는 페닐, 나프틸 및 안트라센이 포함될 것이다.
단독으로 사용되거나, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖고, 시스템 내의 하나 이상의 환이 방향족이고, 시스템 내의 하나 이상의 환이 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 시스템 내의 각각의 환이 3 내지 7개의 환 구성원을 갖고, 분자의 나머지에 단일 결합 지점을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
헤테로아릴 환의 추가의 예에는 하기의 모노사이클이 포함된다: 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들면, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들면, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예를 들면, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴(예를 들면, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 및 하기의 바이사이클: 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예를 들면, 2-인돌릴), 푸리닐, 퀴놀리닐(예를 들면, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐(예를 들면, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐).
몇 가지 양태에서, 아릴(아르알킬, 아르알콕시 및 아릴옥시알킬 등을 포함한다) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함한다) 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 치환되지 않은 탄소원자 상의 적합한 치환체는 하기 R2 및 R4의 정의에서 열거된 것들로부터 선택된다. 다른 적합한 치환체에는 할로겐; -Ro; -ORo; -SRo; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; Ro로 임의로 치환된 페닐(Ph); Ro로 임의로 치환된 -O(Ph); Ro로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); Ro로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(Ro)2; -NRoC(O)Ro; -NRoC(S)Ro; -NRoC(O)N(Ro)2; -NRoC(S)N(Ro)2; -NRoCO2Ro; -NRoNRoC(O)Ro; -NRoNRoC(O)N(Ro)2; -NRoNRoCO2Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -CO2Ro; -C(O)Ro; -C(S)Ro; -C(O)N(Ro)2; -C(S)N(Ro)2; -OC(O)N(Ro)2; -OC(O)Ro; -C(O)N(ORo)Ro; -C(NORo)Ro; -S(O)2Ro; -S(O)3Ro; -SO2N(Ro)2; -S(O)Ro; -NRoSO2N(Ro)2; -NRoSO2Ro; -N(ORo)Ro; -C(=NH)-N(Ro)2; 또는 -(CH2)0-2NHC(O)Ro이 포함되고, 여기서, 각각 독립적인 Ro는 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph) 또는 -CH2(Ph)로부터 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 독립적인 2개의 Ro는, 각각의 Ro 그룹이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환이나 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. Ro의 지방족 그룹 상의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1 -4 지방족), N(C1 -4 지방족)2, 할로겐, C1 -4 지방족, OH, O(C1 -4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1 -4 지방족), O(할로C1 -4 지방족) 또는 할로C1 -4 지방족으로부터 선택되고, Ro의 상기 C1 -4 지방족 그룹 각각은 치환되어 있지 않다.
몇 가지 양태에서, 지방족 또는 헤테로지방족 그룹이나, 비-방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 지방족 또는 헤테로지방족 그룹이나, 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 포화 탄소 상의 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대하여 위에 열거된 것들로부터 선택되며, 추가로 하기가 포함된다: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 또는 =NR*(여기서, 각각의 R*는 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택된다). R*의 지방족 그룹 상의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1 -4 지방족)2, 할로겐, C1 -4 지방족, OH, O(C1 -4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1 -4 지방족), O(할로C1 -4 지방족) 또는 할로(C1-4 지방족)로부터 선택되며, R*의 상기 C1 -4 지방족 그룹 각각은 치환되어 있지 않다.
몇 가지 양태에서, 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 상의 임의의 치환체에는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 또는 -NR+SO2R+이 포함되고; 여기서, R+는 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 독립적인 2개의 R+는, 각각의 R+ 그룹이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환이나 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. R+의 지방족 그룹 또는 페닐 환 상의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1 -4 지방족)2, 할로겐, C1 -4 지방족, OH, O(C1 -4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), O(할로C1 -4 지방족) 또는 할로(C1-4 지방족)로부터 선택되고, 여기서, R+의 상기 C1 -4 지방족 그룹 각각은 치환되어 있지 않다.
위에 상술된 바와 같이, 몇 가지 양태에서, 독립적인 2개의 Ro(또는 R+, 또는 본 명세서에서 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)는 각각의 변수가 결합되는 원자(들)과 함께 결합되어 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환이나 3 내지 8-원 사이클로알킬 환을 형성할 수 있다. 독립적인 2개의 Ro(또는 R+, 또는 본 명세서에서 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)가, 각각의 변수가 결합되어 있는 원자(들)과 함께 결합될 때 형성되는 예시적인 환에는 하기가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다: a) 동일한 원자에 결합되고, 이 원자와 함께 결합되어 환을 형성하는 독립적인 2개의 Ro(또는 R+, 또는 본 명세서에서 유사하게 정의된 임의의 다른 변수), 예를 들면, N(Ro)2(여기서, Ro는 둘 다 질소 원자와 함께 결합되어 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성한다); 및 b) 상이한 원자들에 결합되고, 이들 원자 둘 다와 함께 결합되어 환을 형성하는, 독립적인 2개의 Ro(또는 R+, 또는 본 명세서에서 유사하게 정의된 임의의 다른 변수), 예를 들면, 페닐 그룹이 2개의 ORo에 의해 치환되며 , 이들 2개의 ORo는 이들이 결합되어 있는 산소 원자와 함께 결합되어 융합된 6-원 산소 함유 환 을 형성한다. 독립적인 2개의 Ro(또는 R+, 또는 본 명세서에서 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)가 각각의 변수가 결합되어 있는 원자(들)과 함께 결합될 경우, 다양한 다른 환들이 형성될 수 있으며, 위에 상술된 예들은 한정하려는 것이 아님이 이해될 것이다.
몇 가지 양태에서, 알킬 쇄 또는 지방족 쇄는 또 다른 원자나 그룹으로 임의로 차단될 수 있다. 이것은 알킬 쇄 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위를 상기 다른 원자나 그룹으로 임의로 대체함을 의미한다. 이러한 원자나 그룹의 예에는 -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-(여기서, R은 본 명세서에 정의되어 있다)이 포함될 것이지만, 이로 한정되지 않는다. 달리 규정되지 않는 한, 상기 임의의 대체물은 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 차단은 쇄 내부에서 및 쇄의 어느 한 말단에서 둘 다 - 즉, 결합 지점에서 및/또는 또한 말단에서 둘 다 - 일어날 수 있다. 2개의 임의의 대체물은 또한, 쇄가 화학적으로 안정한 화합물로 수득되는 한, 쇄 내부에서 서로 인접할 수 있다. 달리 규정되지 않는 한, 대체 또는 차단이 말단에서 일어날 경우, 이 대체 원자는 말단 상의 H에 결합된다. 예를 들면, -CH2CH2CH3가 -O-로 임의로 차단될 경우, 수득되는 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3 또는 -CH2CH2OH일 수 있을 것이다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 치환체로부터 다중-환 시스템 내의 하나의 환의 중심까지 그어진 결합(아래에 나타낸 바와 같이)은 다중 환 시스템 내의 임의의 환들에서 임의의 치환가능한 위치에서의 치환체의 치환을 나타낸다. 예를 들면, 화학식 a는 화학식 b에 나타낸 임의의 위치들에서 가능한 치환을 나타낸다. 화학식 a
화학식 b
이것은 또한 임의의 환 시스템에 융합된 다중 환 시스템(점선으로 나타날 것이다)에 적용된다. 예를 들면, 화학식 c에서, X는 환 A 및 환 B 둘 다에 대한 임의의 치환체이다.
화학식 c
그러나, 다중 환 시스템 내의 2개의 환이 각각, 각각의 환의 중심으로부터 그어진 상이한 치환체를 가질 경우, 이때에는 달리 규정되지 않는 한, 각각의 치환체는 단지 이것이 결합되어 있는 환 상의 치환을 나타낸다. 예를 들면, 화학식 d에서, Y는 환 A의 경우만 임의의 치환체이고, X는 환 B의 경우만 임의의 치환체이다.
화학식 d
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 나타낸 구조는 또한, 이 구조의 모든 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하 이성체(또는 입체형태 이성체) 형태; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배치, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체 및 (Z) 및 (E) 입체형태 이성체를 포함하는 것으로 의미된다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하 이성체(또는 입체형태 이성체) 혼합물도 본 발명의 범위 내에 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 나타낸 구조는 또한, 동위원소가 풍부한 하나 이상의 원자들이 존재한다는 점에서만 상이한 화합물들을 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들면, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하거나, 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체하는 것을 제외한 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 검정에서 분석 도구, 프로브로서, 또는 개선된 치료학적 프로파일을 갖는 JAK 억제제로서 유용하다.
본 발명의 화합물에 대한 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
X1은 N 또는 CR1이고;
X2는 N 또는 CR2이고; 여기서, X1 또는 X2 중 단지 하나는 N이고;
X3은 N 또는 CR23이고;
X4는 N 또는 CR24이고; 여기서, X3 및 X4 중 하나 이상은 N이고;
R1은 H, 할로, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 또는 CN이고;
R2는 H, 할로, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 또는 CN이거나;
R1과 R2는 함께 결합되어, 1 내지 4개의 R9로 임의로 치환된 5 내지 7원 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R9는 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SH, SCH3, NCH3, CN 또는 치환되지 않은 C1 -2 지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
R23은 H, 할로, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 또는 CN이고;
R24는 H, 할로, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 또는 CN이고;
R'는 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환된 C1 -3 지방족이고;
각각의 R10은 할로겐, CF3, OCH3, OH, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN 또는 치환되지 않은 C1 -2 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R10 그룹은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하고;
R3은
로부터 선택되고;
R19는 H; 1 내지 4개의 할로겐, OH, NO2, NH2, SH 또는 CN으로 임의로 치환된 C3-7 지환족; 또는 C1 -6 지방족(여기서, 상기 C1 -6 지방족의 2개 이하의 메틸렌 단위는 GR에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고, 상기 C1 -6 지방족은 1 내지 4개의 R20으로 임의로 치환된다)으로부터 선택되고;
GR은 -NH-, -NR21-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR21-, -NC(=N-CN)N-, -NHCO-, -NR21CO-, -NHC(O)O-, -NR21C(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR21-, -NHSO2-, -NR21SO2-, -NHC(O)NH-, -NR21C(O)NH-, -NHC(O)NR21-, -NR21C(O)NR21, -OC(O)NH-, -OC(O)NR21-, -NHSO2NH-, -NR21SO2NH-, -NHSO2NR21-, -NR21SO2NR21-, -SO- 또는 -SO2-이고;
R21은 1 내지 6개의 할로겐, N(RX)2, RX, -ORX, -SRX, -NO2, -CF3, -CN, -CO2RX, -CORX, OCORX, CONHRX 또는 NHCORX로 임의로 치환된 C1 -6 지방족 또는 C3 -7 지환족이고;
각각의 RX는 H 또는 치환되지 않은 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R20은 할로겐, OH, OR22, NO2, NH2, NHR22, N(R22)2, SH, SR22, CN 또는 R22로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R20은 이들이 결합되어 있는 탄소(들)와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하고;
각각의 R22는 1 내지 6개의 할로겐, OH, NO2, NH2, SH 또는 CN으로 임의로 치환된 C1 -6 지방족 또는 C3 -7 지환족으로부터 독립적으로 선택되고;
R25는 -(U)m-Y이고;
U는 C1 -6 지방족이고, 여기서, 2개 이하의 메틸렌 단위는 GU로 임의로 및 독립적으로 대체되고, 여기서, U는 1 내지 4개의 JU로 임의로 치환되고;
GU는 -NH-, -NR26-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR26-, -NC(=N-CN)N-, -NHCO-, -NR26CO-, -NHC(O)O-, -NR26C(O)O-, SO2NH-, -SO2NR26-, -NHSO2-, -NR26SO2-, -NHC(O)NH-, -NR26C(O)NH-, -NHC(O)NR26-, -NR26C(O)NR26, -OC(O)NH-, -OC(O)NR26-, -NHSO2NH-, -NR26SO2NH-, -NHSO2NR26-, -NR26SO2NR26-, -SO- 또는 -SO2-이고;
R26은 C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릴이고; 여기서 상기 지방족, 지환족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, RX, -ORX, -SRX, -NO2, -CF3, -CN, -CO2RX, -CORX, OCORX, CONHRX 또는 NHCORX로 임의로 치환되고;
각각의 JU는 할로겐, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3 -10 지환족), -(Ln)-(C6 -10 아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, -(Ln)-NO2, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')2, -NHC(O)R' 또는 NR'C(O)R'로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 JU 그룹은, 각각의 JU 그룹이 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고;
m은 0 또는 1이고;
Y는 H, 할로겐, CN, NO2, NH2, NHR 또는 N(R)2이거나, C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서 상기 그룹은 1 내지 8개의 JY로 임의로 치환되고;
각각의 JY는 할로겐, L, -(Ln)-R26, -(Ln)-N(R26)2, -(Ln)-SR26, -(Ln)-OR26, -(Ln)-(C3-10 지환족), -(Ln)-(C6 -10 아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, -(Ln)-NO2, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R26, -CO2H, -COR26, -COH, -OC(O)R26, -C(O)NHR26, C(O)N(R26)2, -NHC(O)R26 또는 NR26C(O)R26으로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 JY 그룹은, 각각의 JY 그룹이 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고;
각각의 L은 독립적으로 C1 -6 지방족이고, 여기서, 3개 이하의 메틸렌 단위는 -NH-, -NRL-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NRL-, -NC(=N-CN)N, -NHCO-, -NRLCO-, -NHC(O)O-, -NRLC(O)O-, -SO2NH-, -SO2NRL-, -NHSO2-, -NRLSO2-, -NHC(O)NH-, -NRLC(O)NH-, -NHC(O)NRL-, -NRLC(O)NRL, -OC(O)NH-, -OC(O)NRL-, -NHSO2NH-, -NRLSO2NH-, -NHSO2NRL-, -NRLSO2NRL-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 대체되고;
각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
RL은 C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 RL 그룹은, 각각의 RL 그룹이 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 3 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R은 1 내지 6개의 할로겐, OH, NO2, NH2, SH 또는 CN으로 임의로 치환된 C1 -6 지방족 또는 C3 -6 지환족으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R 그룹은 이들 R 그룹이 결합되어 있는 원자와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고;
여기서, R3 환의 각각의 치환가능한 탄소는 할로겐; -Ro; -ORo; -SRo; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; Ro로 임의로 치환된 페닐(Ph); Ro로 임의로 치환된 -O(Ph); Ro로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); Ro로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(Ro)2; -NRoC(O)Ro; -NRoC(S)Ro; -NRoC(O)N(Ro)2; -NRoC(S)N(Ro)2; -NRoCO2Ro; -NRoNRoC(O)Ro; -NRoNRoC(O)N(Ro)2; -NRoNRoCO2Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -CO2Ro; -C(O)Ro; -C(S)Ro; -C(O)N(Ro)2; -C(S)N(Ro)2; -OC(O)N(Ro)2; -OC(O)Ro; -C(O)N(ORo)Ro; -C(NORo)Ro; -S(O)2Ro; -S(O)3Ro; -SO2N(Ro)2; -S(O)Ro; -NRoSO2N(Ro)2; -NRoSO2Ro; -N(ORo)Ro; -C(=NH)-N(Ro)2; 또는 -(CH2)0-2NHC(O)Ro로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서, 각각 독립적인 Ro는 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph) 또는 -CH2(Ph)로부터 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 독립적인 2개의 Ro는, 각각의 Ro 그룹이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환이나 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고; Ro의 지방족 그룹 상의 상기 임의의 치환체 각각은 NH2, NH(C1 -4 지방족), N(C1 -4 지방족)2, 할로겐, C1 -4 지방족, OH, O(C1 -4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1 -4 지방족), O(할로C1 -4 지방족) 또는 할로C1 -4 지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Ro의 상기 C1 -4 지방족 그룹 각각은 치환되지 않고;
여기서, R3의 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 각각의 치환가능한 질소는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 또는 -NR+SO2R+로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서, R+는 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 독립적인 2개의 R+는, 각각의 R+ 그룹이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환이거나 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고; R+의 지방족 그룹 또는 페닐 환 상의 상기 임의의 치환체 각각은 NH2, NH(C1 -4 지방족), N(C1 -4 지방족)2, 할로겐, C1 -4 지방족, OH, O(C1 -4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1 -4 지방족), O(할로C1 -4 지방족) 또는 할로(C1-4 지방족)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R+의 상기 C1 -4 지방족 그룹 각각은 치환되지 않고;
R4는 H이거나, 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환된 -C1 -2 지방족이고;
각각의 R11은 할로겐, CF3, OCH3, OH, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, CON(R15)2 또는 치환되지 않은 C1 -2 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R11 그룹은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하고;
R15는 H이거나, 치환되지 않은 C1 -2 알킬이고;
R5는 H이거나, 1 내지 5개의 R12로 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고;
R6은 H이거나, 1 내지 5개의 R13으로 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고
각각의 R12는 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SH, SCH3, NCH3, CN 또는 치환되지 않은 C1 - 2지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R12 그룹은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 사이클로프로필 환을 형성하고;
각각의 R13은 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SH, SCH3, NCH3, CN 또는 치환되지 않은 C1 -2 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R13 그룹은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 사이클로프로필 환을 형성하거나;
R5와 R6은 함께 결합되어, 1 내지 5개의 R12로 임의로 치환된 3 내지 7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성하거나;
R4와 R6은 R4가 결합되어 있는 질소와 함께 결합되어, N, O 또는 S로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 1 내지 4개의 R14로 임의로 치환된, 3 내지 8원 포화, 부분 포화 또는 방향족 질소-함유 환을 형성하거나;
R1과 R4는 R4가 결합되어 있는 질소와 함께 결합되어, N, O 또는 S로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 1 내지 4개의 R14로 임의로 치환된, 3 내지 8원 포화, 부분 포화 또는 방향족 질소-함유 환을 형성하거나;
각각의 R14는 할로겐, R", NH2, NHR", N(R")2, SH, SR", OH, OR", NO2, CN, CF3, COOR", COOH, COR", OC(O)R" 또는 NC(O)R"로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 임의의 2개의 R14 그룹은, 각각의 R14 그룹이 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 1 내지 3개의 R16으로 임의로 치환된, 3 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R"는 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환된 C1 -3 지방족이고;
각각의 R16은 할로겐, CF3, OCH3, OH, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, CON(R15)2 또는 치환되지 않은 C1 -2 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R16 그룹은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하고;
R7은 H이거나, 1 내지 3개의 R17로 임의로 치환된 C1 -4 지방족이고;
각각의 R17은 할로겐, CF3, OCH3, OH, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, CON(R15)2 또는 치환되지 않은 C1 -2 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R17 그룹은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하고;
R8은 1 내지 6개의 R18로 임의로 치환된 C1 -4 지방족이고;
각각의 R18은 할로겐, CF3, OCH3, OH, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, CON(R15)2 또는 치환되지 않은 C1 -2 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R18 그룹은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성한다.
한 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H 또는 I-i 중 하나를 갖는다:
[화학식 I-A]
[화학식 I-B]
[화학식 I-C]
[화학식 I-D]
[화학식 I-E]
[화학식 I-F]
[화학식 I-G]
[화학식 I-H]
[화학식 I-I]
한 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I-A, I-B, I-C 또는 I-D 중 하나로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I-C 또는 I-D 중 하나로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I-D를 갖는다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I-A, I-B, I-C, I-F, I-G 또는 I-I 중 하나로부터 선택되고, R1은 H, Cl, F, R', OH 또는 OR'이다. 추가의 양태에서, R1은 H, CH3, Cl 또는 F이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E 또는 I-H 중 하나로부터 선택되고, R2는 H, Cl, F, R', OH 또는 OR'이다. 추가의 양태에서, R2는 H, CH3, Cl 또는 F이다. 또 다른 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I-C이고, R1은 H, Cl 또는 F이고, R2는 H이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I-A, I-E 또는 I-G 중 하나로부터 선택되고, R23은 H, Cl, F, R', OH 또는 OR'이다. 추가의 양태에서, R23은 H, CH3, Cl 또는 F이다. 또 다른 추가의 양태에서, R23은 H이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I-B, I-D 또는 I-F 중 하나로부터 선택되고, R24는 H, Cl, F, R', OH 또는 OR'이다. 추가의 양태에서, R24는 H, CH3, Cl 또는 F이다. 또 다른 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I-D이고, R2 및 R24는 둘 다 H이다.
또 다른 양태에서, X1은 CR1이고, X2는 CR2이고, R1과 R2는 함께 결합되어, 1 내지 4개의 R9로 임의로 치환된 5 내지 7원 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
위에 개시된 임의의 양태의 또 다른 양태에서, R4는 H, CH3, CH2CH3 또는 CH(CH3)2이다. 추가의 양태에서, R4는 H 또는 CH3이다. 또 다른 추가의 양태에서, R4는 H이다.
대안적인 양태에서, R1과 R4는, R4가 결합되어 있는 질소와 함께 결합되어, N, O 또는 S로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 1 내지 4개의 R14로 임의로 치환된, 3 내지 8원 포화, 부분 포화 또는 방향족 질소-함유 환을 형성한다.
위에 개시된 임의의 양태의 또 다른 양태에서, R5는 H이거나, 3개 이하의 R12로 임의로 치환된 C1 -2 알킬이다. 추가의 양태에서, R5는 H 또는 치환되지 않은 C1 -2 알킬이다.
위에 개시된 임의의 양태의 또 다른 양태에서, R6은 1 내지 5개의 R13으로 임의로 치환된 C1 -4 지방족이다. 추가의 양태에서, R5는 H이고, R6은
로부터 선택된다.
추가의 양태에서, R6은
로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은
로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은
로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R5와 R6은 함께 결합되어,
(여기서, 상기 환에 있는 하나 이상의 탄소원자는 N, O 또는 S에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다)로부터 선택된 환을 형성한다.
또 다른 양태에서, R5 및 R6은
이다.
추가의 양태에서, R5 및 R6은
이다.
또 다른 추가의 양태에서, R5 및 R6은
이다.
또 다른 양태에서, R4와 R6은, R4가 결합되어 있는 질소와 함께 결합되어, N, O 또는 S로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 1 내지 4개의 R14로 임의로 치환된, 3 내지 8원 포화, 부분 포화 또는 방향족 질소-함유 환을 형성한다. 추가의 양태에서, 함께 결합된 R4와 R6은
로부터 선택되고; R14'는 H 또는 R14이다.
추가의 양태에서, 함께 결합된 R4와 R6은
이다.
또 다른 추가의 양태에서, 함께 결합된 R4와 R6은
이다.
추가의 양태에서, R4 및 R6에 의해 형성된 환은 치환되어 있지 않다. 또 다른 양태에서, R4 및 R6에 의해 형성된 환은 1개의 R14로 치환되어 있다. 추가의 양태에서, R14는 OH, CH3, F, OR' 또는 NHR'이다. 또 다른 추가의 양태에서, R'는 C1-2 알킬 또는 C2 -3 알케닐이다. 또 다른 추가의 양태에서, R14는 OH이다.
위에 개시된 임의의 양태의 또 다른 양태에서, R7은 H이거나, 1 내지 3개의 R17로 임의로 치환된 C1 -2 알킬이다. 추가의 양태에서, R7은 H 또는 치환되지 않은 C1-2 알킬이다.
위에 개시된 임의의 양태의 또 다른 양태에서, R8은 6개 이하의 R18로 임의로 치환된 C1 -4 지방족 또는 지환족이다. 추가의 양태에서, R8은 6개 이하의 R18로 임의로 치환된 C2 -3 지방족 또는 지환족이다. 추가의 양태에서, R18은 F이다. 또 다른 추가의 양태에서, R8은 CH2CH3, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CH3, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2F 또는 CH2CH2CHF2이다. 또 다른 추가의 양태에서, R8은 CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3 또는 CH2CH2CF3이다. 또 다른 추가의 양태에서, R8은 CH2CF3이다.
위에 개시된 임의의 양태의 또 다른 양태에서, R3은 (1-a), (1-c), (1-k), (2-d), (2-e), (2-f), (2-n), (2-o), (2-u), (2-v), (2-x), (2-y), (2-z) 및 (3-a)로부터 선택된다. 추가의 양태에서, R3은 (1-a), (1-c), (1-k), (2-d), (2-e), (2-n), (2-o), (2-u), (2-x) 및 (2-z)로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, R3은 (1-a), (1-c), (2-d), (2-e), (2-n), (2-o), (2-u) 및 (2-x)로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, R3은 (1-c), (2-d), (2-n) 및 (2-o)로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R3은 치환되어 있지 않다. 대안적인 양태에서는, 상기 R3 환의 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 2개 이하의 치환가능한 탄소 및 1개 이하의 치환가능한 질소가 치환되어 있다. 추가의 양태에서는, 상기 R3 환의 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 1개의 치환가능한 탄소 및 1개 이하의 치환가능한 질소가 치환되어 있다. 또 다른 추가의 양태에서, 상기 R3 환의 1개의 치환가능한 탄소가 치환되어 있다.
또 다른 양태에서, R3은 (2-n)이고, R25는 C(O)NR2이다. 또 다른 양태에서, R3은 (2-o)이고, R25는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 추가의 양태에서, R25는 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 양태에서, R3은 (1-c) 또는 (2-d)이고, R3은 치환되어 있지 않다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 표 1의 화합물을 제공한다.
용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 조성물은 화학요법제 또는 항-증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료용 제제, 파괴성 골 장애 치료용 제제, 간 질환 치료용 제제, 항-바이러스제, 혈액 장애 치료용 제제, 당뇨병 치료용 제제 또는 면역결핍 장애 치료용 제제로부터 선택된 치료제를 추가로 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 단백질 키나아제, 특히 JAK 패밀리 키나아제를 측정가능할 정도로 억제하는 데 효과적인 양이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유류, 그리고 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서는, 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공되며, 이들 조성물은 본 명세서에 기재된 모든 화합물을 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함한다. 특정 양태에서, 이들 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 치료를 위하여 유리 형태로 존재하거나, 적절한 경우에는, 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명에 따르면, 약제학적으로 허용되는 유도체에는, 약제학적으로 허용되는 전구약물, 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염 또는 임의의 다른 첨가물 또는 유도체가 포함되지만, 이로 한정되지 않으며, 이들은, 필요로 하는 환자에게 투여시, 직접적으로 또는 간접적으로, 본 명세서에 달리 기재된 화합물, 또는 이의 대사물 또는 잔류물을 제공할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "억제적으로 활성인(inhibitorily active) 이의 대사물 또는 잔류물"은 이의 대사물 또는 잔류물이 또한 JAK 패밀리 키나아제의 억제제임을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 올바른 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극 및 알러지 반응 등 없이 사람 및 하위 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염들을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에서 공지되어 있다. 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 염이 문헌[S. M. Berge, et al ., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 상세히 기재되어 있으며, 이 문헌은 본 명세서에 참조로 인용된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는, 적합한 무기산, 유기산 및 염기로부터 유래된 것들이 포함된다. 약제학적으로 허용되는, 비독성 산 부가 염들의 예는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산으로 형성되거나, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나, 또는 이온 교환과 같은 당해 기술분야에서 이용되는 다른 방법을 이용하여 형성되는 아미노 그룹의 염들이다. 기타 약제학적으로 허용되는 염에는, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트 염 등이 포함된다. 적절한 염기로부터 유래된 염들에는, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1 -4 알킬)4 염이 포함된다. 본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 그룹의 4차화를 고려한다. 물 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물은 이러한 4차화에 의해 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염에는, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등이 포함된다. 추가로, 약제학적으로 허용되는 염에는, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 짝이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성되는 아민 양이온이 포함된다.
위에 기재된 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함하며, 이에는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 임의의 및 모든, 용매, 희석제, 또는 기타 액체 비히클, 분산제 또는 현탁액 보조제, 표면 활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고형 결합제 및 윤활제 등이 포함되는데, 이는 원하는 특정 투여형에 적합함에 따라서이다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]은 약제학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는 데 사용되는 각종 담체 및 공지된 이의 제조 기술을 개시한다. 임의의 종래의 담체 매질이, 예를 들면, 어떠한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 발생시키거나, 아니면 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방법으로 상호작용함으로써, 본 발명의 화합물과 비상용성이지 않는 한, 이의 사용은 본 발명의 범위 내로 고려된다.
약제학적으로 허용되는 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 몇 가지 예에는, 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질(예를 들면, 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 소르브산칼륨), 포화 식물 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 황산 프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모지, 당류(예를 들면, 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스); 전분(예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분); 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트); 분말형 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제(예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스); 오일(예를 들면, 땅콩 오일, 면실유, 홍화유, 참깨 오일, 올리브유, 옥수수 오일 및 대두유); 글리세롤(예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜); 에스테르(예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트); 한천; 완충제(예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 없는 물(pyrogen-free water); 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 인산 완충액, 이외에 기타 비독성의 상용성 윤활제(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘)가 포함되지만, 이로 한정되지 않으며, 이외에도 착색제, 방출체, 코팅제, 감미제, 향미제 및 향장제, 보존제 및 항산화제가 제형자의 판단에 따라 본 조성물에 존재할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "측정가능할 정도로 억제한다"는 본 발명의 화합물 및 JAK 키나아제를 포함하는 샘플과 상기 화합물의 부재하에서 JAK 키나아제를 포함하는 등가 샘플 사이에, 키나아제 활성, 특히 JAK 키나아제 활성에 있어서의 측정 가능한 변화를 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 분무에 의해, 국소적으로, 직장내로, 비강내로, 협측으로, 질내로 또는 이식 저장소(reservoir)에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비경구"에는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 안내(intraocular), 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입(infusion) 기술이 포함된다. 바람직하게는, 본 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사용 제형은 수성 또는 유성 현탁제일 수 있다. 이들 현탁제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당해 기술분야에서 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 액제 또는 현탁제일 수도 있으며, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 액제로서이다. 특히, 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 추가로, 멸균 고정유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
이 목적을 위해서, 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있으며, 이에는 합성 모노- 또는 디-글리세라이드가 포함된다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주사제의 제조에 유용한데, 이는 이들이 천연의 약제학적으로-허용되는 오일이기 때문이며, 예를 들면, 올리브 오일 또는 피마자 오일, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 버전의 것들이다. 이들 오일 액제 또는 현탁제는 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로오스, 또는 유제 및 현탁제를 비롯한 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형에 일반적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 일반적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들면, Tween, Span 및 기타 유화제 또는 약제학적으로 허용되는 고형, 액상 또는 기타 투여형의 제조에 일반적으로 사용되는 생체이용률 강화제(bioavailability enhancer)가 또한 제형의 목적을 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 임의의 경구로 허용되는 투여형으로 경구 투여될 수 있으며, 이에는 캡슐제, 정제, 수성 현탁제 또는 액제가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체에는 락토오스 및 옥수수 전분이 포함된다. 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘이 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐형의 경구 투여용으로 유용한 희석제에는 락토오스 및 건조 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁제가 경구 사용을 위하여 요구될 경우, 활성 성분이 유화제 및 현탁화제와 배합된다. 원한다면, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물이 직장내 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 이 제제를 적합한 무-자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있는데, 이러한 무-자극성 부형제는 실온에서는 고체이지만 직장내 온도에서는 액체이기 때문에, 직장내에서 융해되어 약물을 방출시킬 것이다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 국소 투여될 수 있는데, 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 소화관 질환을 포함하는 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우이다. 적합한 국소 제형은 이들 부위 또는 기관 각각에 대하여 용이하게 제조된다.
하부 소화관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조)이나 적합한 관장 제형으로 달성될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위하여, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체에는 광유, 액상 바셀린(petrolatum), 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유제화 왁스 및 물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 대안적으로, 이들 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분들을 함유하는 적합한 로션제나 크림제로 제형화될 수 있다. 적합한 담체에는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
안과용의 경우, 이들 약제학적으로 허용되는 조성물은, 예를 들면, 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수 또는 기타 수성 용액 중의 마이크로화된 현탁제로서, 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수 또는 기타 수성 용액 중의 액제로서 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 사용하거나 사용하지 않고서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과용의 경우, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸이나 비강 흡입으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 당해 기술분야에서 익히 공지된 기술에 따라 제조되며, 식염수, 사용되는 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용률을 증강시키기 위한 흡수 촉진제, 불화탄소 및/또는 기타 통상의 가용화제 또는 분산제로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여용 액상 투여형에는 약제학적으로 허용되는 유제, 마이크로유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서제가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 활성 화합물에 더하여, 액상 투여형은 당해 기술분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있으며, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩 오일, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자 오일 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물과 같은 것이다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 향장제를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하는 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 액제, 현탁제 또는 유제일 수 있으며, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 액제로서이다. 특히, 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 추가로, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위하여, 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있으며, 이에는 합성 모노- 또는 디글리세라이드가 포함된다. 추가로, 지방산, 예를 들면, 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사용 제형은, 예를 들면, 세균-유지 필터를 통한 여과에 의하거나, 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균화할 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 지속시키기 위해서는, 피하 주사 또는 근육내 주사로부터 상기 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 흔히 바람직하다. 이는 난용성의 결정성 또는 비결정성 물질의 액상 현탁제를 사용하여 달성될 수 있다. 이때, 본 화합물의 용해 속도는 이의 용해 속도에 달려 있으며, 또한, 이 용해 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있을 것이다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 본 화합물을 용해시키거나 현탁시켜 달성된다. 주사용 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 내에 본 화합물의 마이크로인캡슐(microencapsule) 매트릭스를 형성하여 만들어진다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예에는, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직 적합성인 리포솜 또는 마이크로에멀션 내에 본 화합물을 봉입하여 제조된다.
직장내 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 좌제이며, 이는 본 발명의 화합물을, 적합한 무-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조될 수 있는데, 이러한 무-자극성 부형제 또는 담체는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이기 때문에, 직장내 또는 질강내에서 융해되어 활성 화합물을 방출시킨다.
경구 투여용 고형 투여형에는, 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고형 투여형에서는, 활성 화합물이 하나 이상의, 불활성의, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들면, 글리콜, d) 붕해제, 예를 들면, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 이 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 형태의 고체 조성물이 또한, 락토오스 또는 젖당이나, 이외에도 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여, 연질 및 경질-충전형 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고형 투여형은, 장용 코팅 및 약제학적 제형 기술분야에서 공지된 기타 코팅과 같은, 코팅 및 쉘을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 이들은 또한, 이들이 활성 성분(들)만을 또는 활성 성분(들)을 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방법으로, 방출하는 조성물일 수 있다. 사용가능한 함입 조성물의 예에는, 중합성 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 형태의 고체 조성물이 또한, 락토오스 또는 젖당이나, 이외에도 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전형 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 위에 기재된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로-인캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고형 투여형은, 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및 약제학적 제형 기술분야에서 공지된 기타 코팅과 같은, 코팅 및 쉘을 갖도록 제조될 수 있다. 이러한 고형 투여형에서는, 활성 화합물이 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은 또한, 통상적인 관행으로, 불활성 희석제 이외에 추가의 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제(tableting lubricant) 및 기타 정제화 조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정성 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 이 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 이들은 또한, 이들이 활성 성분(들)만을 또는 활성 성분(들)을 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방법으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 함입 조성물의 예에는 중합성 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여형에는 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 액제, 분무제, 흡입제 또는 패치제가 포함된다. 활성 성분은 멸균 상태하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및, 필요에 따라 요구될 수 있는 임의의 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 점이제 및 점안제 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 경피 패치제의 사용을 고려하며, 이들 경피 패치제는 화합물의 신체로의 조절 전달을 제공한다는 부가적인 이점을 갖는다. 이러한 투여형은 본 화합물을 적절한 매질 내에 용해시키거나 분산시켜 제조할 수 있다. 흡수 강화제가 또한 피부를 통한 본 화합물의 플럭스를 증가시키는 데 사용될 수 있다. 이 속도는, 속도 조절 막을 제공하거나 본 화합물을 중합체 매트릭스 내 또는 겔 내에 분산시켜 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일함을 위하여 투여 단위형으로 제형화된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "투여 단위형"이라는 표현은 치료하려는 환자에게 적절한 제제의 물리적 개별 단위를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용은 올바른 의학적 판단의 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 어떠한 특정 환자 또는 개체에 대한 구체적인 유효 용량 수준은, 치료하려는 장애 및 이 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식생활; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 배설률; 치료 지속 기간, 사용되는 특정 화합물과 병용되거나 동시에 사용되는 약물, 및 의학 분야에서 익히 공지된 유사 인자를 포함하여, 각종 인자에 따라 달라질 것이다
담체 물질과 배합되어 단일 투여형으로 조성물을 생성할 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료받는 호스트, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 이들 조성물은 억제제의 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일의 투여량이 이들 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
치료하거나 예방하려는 특정 상태 또는 질환에 따라서는, 이 상태를 치료하거나 예방하기 위해서 통상적으로 투여되는 추가의 치료제가 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 특정 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위해서 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료하려는 질환 또는 상태에 적절한 것"으로서 알려져 있다.
예를 들면, 화학요법제 또는 기타 항-증식제가 증식성 질환 및 암을 치료하기 위하여 본 발명의 화합물과 배합될 수 있다. 공지된 화학요법제의 예에는 GleevecTM, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 토코테칸, 탁솔, 인터페론 및 백금 유도체가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 억제제와 병용될 수 있는 또 다른 제제의 예에는 제한없이 하기가 포함된다: 알츠하이머병 치료제, 예를 들면, Aricept® 및 Excelon®; 파킨스병 치료제, 예를 들면, L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS) 치료용 제제, 예를 들면, 베타 인터페론(예를 들면, Avonex® 및 Rebif®), Copaxone® 및 미토크산트론; 천식 치료제, 예를 들면, 알부테롤 및 Singulair®; 정신분열증 치료용 제제, 예를 들면, 지프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘 및 할로페리돌; 소염제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진; 면역조절제 및 면역억제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 타크로리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진; 신경영양 인자, 예를 들면, 아세틸콜린에스테라아제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항-경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항-파킨슨제; 심혈관 질환 치료용 제제, 예를 들면, 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간 질환 치료용 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항-바이러스제; 혈액 장애 치료용 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 항-백혈병제 및 성장 인자; 및 면역결핍 장애 치료용 제제, 예를 들면, 감마 글로불린.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 치료제에는 류마티스성 관절염, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 반응성 관절염, 크론병과 관련된 관절염 및 궤양성 대장염과 관련된 관절염을 치료하기 위한 하나 이상의 제제가 포함된다. 관절염(예를 들면, 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 반응성 관절염 또는 크론병과 관련된 관절염 또는 궤양성 대장염과 관련된 관절염)을 치료하는 데 사용될 수 있는 제제에는, 비-스테로이드성 소염제(NSAIDS; 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 인도메타신, 톨메틴, 설린닥, 피록시캄, 디클로페낙 및 셀레콕시브), 항-염증성 스테로이드(예를 들면, 코르티손 또는 프레드니손)의 국소 주사 및/또는 경구 투여, 메토트렉세이트, 금 화합물의 경구 투여 및/또는 근육내 주사, 항말라리아제(예를 들면, 하이드록시클로로퀸), 사이클로스포린, 레플루노미드, 아자티오프린, 설파살라진, d-페니실아민, 사이클로포스파미드, 마이코페놀레이트, p38 길항제(예를 들면, VX-702), 생물학적 제제 또는 이들의 배합물이 제한없이 포함된다. 생물학적 제제에는 종약 괴사 인자 α(TNFα) 길항제, 인터루킨-1α(IL-1α) 길항제, CD28 길항제 및 CD20 길항제가 제한없이 포함된다. 추가의 양태에서, 생물학적 제제에는 에타네르셉트(ENBRELTM), 아달리무마브(HUMIRATM), 인플릭시마브(REMICADETM), 아나킨라(KINERETTM), 아바타셉트(ORENCIATM), 리툭시마브(RITUXANTM) 및 세르톨리주마브 페골(CIMZIATM)이 포함된다. 건선을 치료하는 데 사용될 수 있는 치료제에는 국소제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 칼시포트리엔, 콜타르, 안트랄린 및 살리실산; 콜타르 또는 프소랄렌과 관련된 광선요법; 및 전신제, 예를 들면, 메토트렉세이트, 레티노이드(예를 들면, 에트레티네이트 및 이소트레티노인), 하이드록시우레아 및 생물학적 제제, 예를 들면, 에타네르셉트, 인플릭시마브, 아달리무마브, 알라파셉트(AMEVIVETM) 및 에팔리주마브(RAPTIVATM)가 제한없이 포함된다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 이 치료제를 단지 활성제로서 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여되게 될 양을 초과하지 않을 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물에서 추가의 치료제의 양은 이 제제를 단지 치료학적 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위가 될 것이다.
화합물 및 조성물의 용도
한 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 JAK 키나아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 환자에서 중증의 JAK-매개 상태 또는 질환을 치료하거나 경감시키는 방법을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 " JAK-매개 질환"은 JAK 패밀리 키나아제, 특히 JAK2 또는 JAK3이 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 기타 유독한 상태를 의미한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 JAK3-매개 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 상태에는, 면역 반응, 예를 들면, 알러지 또는 제1형 과민성 반응, 천식, 자가면역 질환, 예를 들면, 이식 거부, 이식편대 숙주병, 류마티스성 관절염, 근위축성 측삭 경화증, 및 다발성 경화증, 신경변성 장애, 예를 들면, 가족성 근위축성 측삭 경화증(FALS)과, 이외에도 고형 및 혈액 악성종양, 예를 들면, 백혈병 및 림프종이 제한없이 포함된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 증식성 장애, 심장 장애, 신경변성 장애, 자가면역 장애, 장기 이식과 관련된 상태, 염증성 장애, 면역 장애 또는 면역학적으로 매개된 장애로부터 선택된 상태의 중증 질환 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 장애, 심장 장애, 신경변성 장애, 자가면역 장애, 장기 이식과 관련된 상태, 염증성 장애, 면역 장애 또는 면역학적으로 매개된 장애로부터 선택된 상태의 중증 질환을 치료하거나 경감시키는 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 방법은 화학요법제 또는 항-증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료용 제제, 당뇨병 치료용 제제 또는 면역결핍 장애 치료용 제제로부터 선택된 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 추가의 단계를 포함하고, 상기 추가의 치료제는 치료하려는 질환에 적절하고, 상기 추가의 치료제는 단일 투여형으로서 상기 조성물과 함께 투여되거나 다중 투여형의 일부로서 상기 조성물과 별도로 투여된다.
한 양태에서, 이 질환 또는 장애는 알러지 또는 제1형 과민성 반응, 천식, 당뇨병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(ALS, 루게릭병), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심근세포 비대, 재관류/허혈, 뇌졸중, 대머리, 이식 거부, 이식편대 숙주병, 류마티스성 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 그리고 고형 및 혈액 악성종양, 예를 들면, 백혈병 및 림프종이다. 추가의 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 천식이다. 또 다른 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 이식 거부이다. 또 다른 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 류마티스성 관절염이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 골수증식성 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 한 양태에서, 골수증식성 장애는 진성 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증 또는 만성 특발성 골수섬유증이다. 또 다른 양태에서, 골수증식성 장애는 골수섬유증을 갖는 골수화생증, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구성 백혈병, 만성 호염기성 백혈병, 과호산구 증후군 및 전신성 비만 세포병, 비정형 CML 또는 연소성 골수단핵구성 백혈병이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 JAK-매개 질환을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 위에 논의된 임의의 질환을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도를 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 JAK-매개 질환 치료용 약물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명의 위에 논의된 임의의 질환을 치료하기 위한 약물의 제조를 위한 상기 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 샘플에서 JAK 키나아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "생물학적 샘플"은 생체외 샘플을 의미하며, 이에는 세포 배양 또는 이의 추출물; 조직 또는 기관 샘플 또는 이들의 추출물; 포유류 또는 이의 추출물로부터 획득된 생검 물질; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 기타 체액이나 이의 추출물이 제한없이 포함된다.
생물학적 샘플에서 키나아제 활성, 특히 JAK 키나아제 활성의 억제는 당업자에게 알려진 각종 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예에는 수혈, 장기-이식, 생물학적 시험편 저장 및 생물학적 검정이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 중증의 상기 언급된 장애 중 하나 이상을 치료하거나 경감시키는 데 유효한 양이다. 본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 이 중증 장애 또는 질환을 치료하거나 감소시키는 데 유효한 임의의 투여량 및 임의의 투여 경로를 이용하여 투여될 수 있다. 정확한 요구량은 종, 연령 및 대상자의 전반적 상태, 감염의 중증도, 특정 제제 및 이의 투여 방식 등에 따라 대상자마다 다를 것이다.
대안적인 양태에서, 본 발명의 방법은 추가의 치료제를 상기 환자에게 별도로 투여하는 추가의 단계를 포함한다. 이들 추가의 치료제가 별도로 투여될 경우, 이들은 본 발명의 조성물의 투여 전에, 투여에 이어 또는 투여 후에 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물 또는 이의 약제학적 조성물은 또한 이식형 의료 장치, 예를 들면, 보철물, 인공 판막, 인공 혈관(vascular graft), 스텐트 및 카테터를 피복하는 데 사용될 수 있다. 혈관 스텐트는, 예를 들면, 재협착(손상 후에 혈관 벽이 다시 좁아지는 것)을 극복하는 데 사용되어 왔다. 그러나, 스텐트 또는 기타 이식형 장치를 사용하는 환자들은 혈병 형성 또는 혈소판 활성의 위험이 있다. 이들 원하지 않는 효과는 이 장치를 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 미리 피복함으로써 예방하거나 완화시킬 수 있다.
적합한 피복물 및 피복된 이식형 장치의 일반적인 제조방법이 미국 특허 제6,099,562호; 제5,886,026호 및 제5,304,121호에 기재되어 있다. 이 피복물은 통상적으로 생체적합성의 중합성 물질로, 예를 들면, 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물이다. 이 피복물은 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 배합물의 적합한 탑코트에 의해 임의로 추가 피복되어, 본 조성물에 조절 방출 특성을 부여할 수 있다. 본 발명의 화합물로 피복된 이식형 장치는 본 발명의 또 다른 양태이다. 이들 화합물은 또한 이식형 의료 장치, 예를 들면, 비드 상에 피복되거나, 중합체나 기타 분자와 함께 동시-제형화되어 "약물 데포(drog depot)"를 제공할 수 있으며, 이에 따라, 이 약물이, 이 약물의 수성 용액의 투여보다 장기간에 걸쳐 방출될 수 있게 한다.
화합물의 합성 방법 및 확인
본 발명의 화합물은 유사 화합물에 대하여 당업자들에게 공지된 방법이나 하기 실시예에 나타낸 방법에 의해 일반적으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 국제공개공보 제WO 2005/095400호에 기재된 실시예를 참조하며, 이는 전체적으로 본 명세서에 참조로 인용된다.
이들 실시예에 제공된 모든 참조문헌은 본 명세서에 참조로 인용된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 모든 약호, 기호 및 관례는 당대의 과학 문헌에 사용되는 것들과 일치한다. 예를 들면, 문헌[Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997]을 참조하며, 이 문헌은 전체적으로 본 명세서에 참조로 인용된다.
실시예 1: 본 발명의 화합물의 제조
일반 합성 반응식
반응식 F의 화합물은 국제공개공보 제WO 2005/095400호에 이전에 기재된 방법을 이용하여 반응식 I에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다.
구체적으로, 화학식 A 및 C의 화합물 및 또한 R7R8NH-HCl은 상업적으로 획득하거나 당업자에 의해 제조될 수 있다. 화학식 E 및/또는 R3-B(OR27)2의 화합물은 상업적으로 획득하거나, 당업자에 의해 표 2에 인용된 문헌에 기재한 바와 같이 제조될 수 있다. R3의 추가의 유도체 또는 기타 치환체는 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 1 내지 32 및 59 내지 168은 반응식 I에 따라 제조하였다.
II-l 및 II-m은 문헌[Tetrahedron 1976, 32 341-348]에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 수득한 혼합물을 분리하고, 이들 화합물을 반응식 II에서와 같이 반응시켜, 대응하는 보로네이트를 수득하였다.
R3이 3-h인 화학식 I의 화합물은 반응식 III에 따라 제조할 수 있다.
R3이 3-o 또는 3-q인 화학식 I의 화합물은 각각, 반응식 IV 또는 반응식 V에 따라 제조할 수 있다.
화학식 G 및 H의 화합물은 국제공개공보 제WO2004/046120호, 제WO 2006/034116호 및 제WO2005/095400호에 이전에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
화합물 33 내지 58은 반응식 VI에 따라 제조하였다.
실시예 2: 분석 결과
하기 표 2는 예시적인 1H-NMR 데이터(NMR), 전기분무에 의해 측정된, 질량+양성자로서 기록된 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼 데이터(M+H), 및 본 발명의 특정 화합물에 대한 보유 시간(RT)을 나타내며, 표 2에서 화합물 번호는 표 1에 나타낸 화합물에 상응한다(빈 셀은 시험이 수행되지 않았음을 나타낸다).
실시예 3: JAK3 억제 검정
하기에 나타낸 검정을 이용하여, JAK3을 억제하는 능력에 대하여 화합물들을 스크리닝하였다. 100 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM DTT, 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl 및 0.01% BSA를 함유한 키나아제 완충액에서 반응을 수행하였다. 이번 검정에서의 기질 농도는 5μM ATP (200 uCi/μmole ATP) 및 1μM 폴리(Glu)4Tyr이었다. 반응은 25℃ 및 1 nM JAK3에서 수행하였다.
96웰 폴리카보네이트 플레이트의 각각의 웰에 1.5μl의 후보 JAK3 억제제를, 2μM 폴리(Glu)4Tyr 및 10μM ATP를 함유한 50μl의 키나아제 완충액과 함께 첨가하였다. 이어서, 이것을 혼합하고, 2 nM JAK3 효소를 함유한 50μl의 키나아제 완충액을 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온(25℃)에서 20분 후에, 0.4 mM ATP를 역시 함유한 50μl의 20% 트리클로로아세트산(TCA)을 사용하여 이 반응을 정지시켰다. 이어서, 각각의 웰의 내용물 전체를 TomTek 세포 수집기(Cell Harvester)를 사용하여 96웰 유리 섬유 필터 플레이트에 옮겼다. 세정 후에, 60μl의 섬광 유체를 첨가하였으며, 33P의 혼입이 Perkin Elmer TopCount 상에 검출되었다.
하기의 화합물은 1.0μM 이하의 Ki로 JAK3을 억제하였다: 29, 33, 34, 35, 36, 37, 42, 56, 68, 74, 75, 97, 101, 102, 108, 114, 120, 123, 132, 139, 140, 144, 148, 154, 155, 162 및 163. 하기의 화합물은 1.0μM 초과 10μM 이하의 Ki로 JAK3을 억제하였다: 4, 11, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 38, 39, 43, 44, 45, 49, 50, 51, 57, 58, 59, 60, 61, 64, 65, 66, 67, 72, 73, 77, 78, 79, 82, 86, 93, 94, 98, 104, 107, 109, 110, 112, 113, 119, 121, 130, 133, 136, 141, 147, 156, 158, 164, 167 및 168. 하기의 화합물은 10μM 초과 50μM 이하의 Ki로 JAK3을 억제하였다: 2, 6, 8, 15, 20, 63, 71, 76, 80, 83, 84, 85, 88, 89, 96, 99, 100, 103, 106, 115, 116, 118, 126, 129, 135, 137, 142, 151, 159, 161 및 165. 하기의 화합물은 50μM의 농도에서 JAK3을 억제하지 않았다: 1, 3, 5, 7, 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 62, 69, 70, 81, 87, 90, 91, 92, 95, 105, 111, 117, 122, 124, 125, 127, 128, 131, 134, 138, 143, 145, 146, 149, 150, 152, 153, 157, 160 및 166. 하기의 화합물은 5.0μM의 농도에서 JAK3을 억제하지 않았다: 40, 41, 46, 47, 48, 52, 53, 54 및 55.
우리는 본 발명의 다수의 양태를 기재하였지만, 우리의 기본적인 실시예는 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시예를 제공하도록 변경될 수 있음이 명백하다. 그러므로, 본 발명의 범위는 위의 실시예에 의해 나타낸 구체적인 양태에 의해서라기보다 첨부되는 청구항에 의해 한정되는 것으로 이해될 것이다.

Claims (72)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    X1은 N 또는 CR1이고;
    X2는 N 또는 CR2이고; 여기서, X1 또는 X2 중 단지 하나는 N이고;
    X3은 N 또는 CR23이고;
    X4는 N 또는 CR24이고; 여기서, X3 및 X4 중 하나 이상은 N이고;
    R1은 H, 할로, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 또는 CN이고;
    R2는 H, 할로, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 또는 CN이거나;
    R1과 R2는 함께 결합되어, 1 내지 4개의 R9로 임의로 치환된 5 내지 7원 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    각각의 R9는 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SH, SCH3, NCH3, CN 또는 치환되지 않은 C1 -2 지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
    R23은 H, 할로, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 또는 CN이고;
    R24는 H, 할로, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 또는 CN이고;
    R'는 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환된 C1 -3 지방족이고;
    각각의 R10은 할로겐, CF3, OCH3, OH, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN 또는 치환되지 않은 C1 -2 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R10 그룹은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하고;
    R3은
    로부터 선택되고;
    R19는 H; 1 내지 4개의 할로겐, OH, NO2, NH2, SH 또는 CN으로 임의로 치환된 C3-7 지환족; 또는 C1 -6 지방족으로부터 선택되고, 여기서, 상기 C1 -6 지방족의 2개 이하의 메틸렌 단위는 GR에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고, 상기 C1 -6 지방족은 1 내지 4개의 R20으로 임의로 치환되고;
    GR은 -NH-, -NR21-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR21-, -NC(=N-CN)N-, -NHCO-, -NR21CO-, -NHC(O)O-, -NR21C(O)O-, SO2NH-, -SO2NR21-, -NHSO2-, -NR21SO2-, -NHC(O)NH-, -NR21C(O)NH-, -NHC(O)NR21-, -NR21C(O)NR21, -OC(O)NH-, -OC(O)NR21-, -NHSO2NH-, -NR21SO2NH-, -NHSO2NR21-, -NR21SO2NR21-, -SO- 또는 -SO2-이고;
    R21은 1 내지 6개의 할로겐, N(RX)2, RX, -ORX, -SRX, -NO2, -CF3, -CN, -CO2RX, -CORX, OCORX, CONHRX 또는 NHCORX로 임의로 치환된 C1 -6 지방족 또는 C3 -7 지환족이고;
    각각의 RX는 H 또는 치환되지 않은 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R20은 할로겐, OH, OR22, NO2, NH2, NHR22, N(R22)2, SH, SR22, CN 또는 R22로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R20은 이들이 결합되어 있는 탄소(들)와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하고;
    각각의 R22는 1 내지 6개의 할로겐, OH, NO2, NH2, SH 또는 CN으로 임의로 치환된 C1 -6 지방족 또는 C3 -7 지환족으로부터 독립적으로 선택되고;
    R25는 -(U)m-Y이고;
    U는 C1 -6 지방족이고, 여기서, 2개 이하의 메틸렌 단위는 GU에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고, 여기서, U는 1 내지 4개의 JU로 임의로 치환되고;
    GU는 -NH-, -NR26-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR26-, -NC(=N-CN)N-, -NHCO-, -NR26CO-, -NHC(O)O-, -NR26C(O)O-, SO2NH-, -SO2NR26-, -NHSO2-, -NR26SO2-, -NHC(O)NH-, -NR26C(O)NH-, -NHC(O)NR26-, -NR26C(O)NR26, -OC(O)NH-, -OC(O)NR26-, -NHSO2NH-, -NR26SO2NH-, -NHSO2NR26-, -NR26SO2NR26-, -SO- 또는 -SO2-이고;
    R26은 C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릴이고; 여기서 상기 지방족, 지환족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, RX, -ORX, -SRX, -NO2, -CF3, -CN, -CO2RX, -CORX, OCORX, CONHRX 또는 NHCORX로 임의로 치환되고;
    각각의 JU는 할로겐, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3-10 지환족), -(Ln)-(C6 -10 아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, -(Ln)-NO2, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')2, -NHC(O)R' 또는 NR'C(O)R'로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 JU 그룹은, 각각의 JU 그룹이 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고;
    m은 0 또는 1이고;
    Y는 H, 할로겐, CN, NO2, NH2, NHR 또는 N(R)2이거나, C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서 상기 그룹은 1 내지 8개의 JY로 임의로 치환되고;
    각각의 JY는 할로겐, L, -(Ln)-R26, -(Ln)-N(R26)2, -(Ln)-SR26, -(Ln)-OR26, -(Ln)-(C3-10 지환족), -(Ln)-(C6 -10 아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, -(Ln)-NO2, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R26, -CO2H, -COR26, -COH, -OC(O)R26, -C(O)NHR26, C(O)N(R26)2, -NHC(O)R26 또는 NR26C(O)R26으로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 JY 그룹은, 각각의 JY 그룹이 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고;
    각각의 L은 독립적으로 C1 -6 지방족이고, 여기서, 3개 이하의 메틸렌 단위는 -NH-, -NRL-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NRL-, -NC(=N-CN)N, -NHCO-, -NRLCO-, -NHC(O)O-, -NRLC(O)O-, -SO2NH-, -SO2NRL-, -NHSO2-, -NRLSO2-, -NHC(O)NH-, -NRLC(O)NH-, -NHC(O)NRL-, -NRLC(O)NRL, -OC(O)NH-, -OC(O)NRL-, -NHSO2NH-, -NRLSO2NH-, -NHSO2NRL-, -NRLSO2NRL-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 대체되고;
    각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
    RL은 C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 RL 그룹은, 각각의 RL 그룹이 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 3 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R은 1 내지 6개의 할로겐, OH, NO2, NH2, SH 또는 CN으로 임의로 치환된 C1 -6 지방족 또는 C3 -6 지환족으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R 그룹은 R 그룹이 결합되어 있는 원자와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고;
    여기서, R3 환의 각각의 치환가능한 탄소는 할로겐; -Ro; -ORo; -SRo; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; Ro로 임의로 치환된 페닐(Ph); Ro로 임의로 치환된 -O(Ph); Ro로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); Ro로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(Ro)2; -NRoC(O)Ro; -NRoC(S)Ro; -NRoC(O)N(Ro)2; -NRoC(S)N(Ro)2; -NRoCO2Ro; -NRoNRoC(O)Ro; -NRoNRoC(O)N(Ro)2; -NRoNRoCO2Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -CO2Ro; -C(O)Ro; -C(S)Ro; -C(O)N(Ro)2; -C(S)N(Ro)2; -OC(O)N(Ro)2; -OC(O)Ro; -C(O)N(ORo)Ro; -C(NORo)Ro; -S(O)2Ro; -S(O)3Ro; -SO2N(Ro)2; -S(O)Ro; -NRoSO2N(Ro)2; -NRoSO2Ro; -N(ORo)Ro; -C(=NH)-N(Ro)2; 또는 -(CH2)0-2NHC(O)Ro에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서, 각각 독립적인 Ro는 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph) 또는 -CH2(Ph)로부터 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 독립적인 2개의 Ro는, 각각의 Ro 그룹이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환이나 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고; Ro의 지방족 그룹 상의 상기 임의의 치환체 각각은 NH2, NH(C1 -4 지방족), N(C1 -4 지방족)2, 할로겐, C1 -4 지방족, OH, O(C1 -4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1 -4 지방족), O(할로C1 -4 지방족) 또는 할로C1 -4 지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Ro의 상기 C1 -4 지방족 그룹 각각은 치환되지 않고;
    여기서, R3의 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 각각의 치환가능한 질소는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 또는 -NR+SO2R+로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서, R+는 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 독립적인 2개의 R+는, 각각의 R+ 그룹이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환이거나 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고; R+의 지방족 그룹 또는 페닐 환 상의 상기 임의의 치환체 각각은 NH2, NH(C1 -4 지방족), N(C1 -4 지방족)2, 할로겐, C1 -4 지방족, OH, O(C1 -4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1 -4 지방족), O(할로C1 -4 지방족) 또는 할로(C1-4 지방족)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R+의 상기 C1 -4 지방족 그룹 각각은 치환되지 않고;
    R4는 H이거나, 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환된 -C1 -2 지방족이고;
    각각의 R11은 할로겐, CF3, OCH3, OH, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, CON(R15)2 또는 치환되지 않은 C1 -2 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R11 그룹은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하고;
    R15는 H이거나, 치환되지 않은 C1 -2 알킬이고;
    R5는 H이거나, 1 내지 5개의 R12로 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고;
    R6은 H이거나, 1 내지 5개의 R13으로 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고
    각각의 R12는 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SH, SCH3, NCH3, CN 또는 치환되지 않은 C1 - 2지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R12 그룹은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 사이클로프로필 환을 형성하고;
    각각의 R13은 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SH, SCH3, NCH3, CN 또는 치환되지 않은 C1 -2 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R13 그룹은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 사이클로프로필 환을 형성하거나;
    R5와 R6은 함께 결합되어, 1 내지 5개의 R12로 임의로 치환된 3 내지 7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성하거나;
    R4와 R6은 R4가 결합되어 있는 질소와 함께 결합되어, N, O 또는 S로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 1 내지 4개의 R14로 임의로 치환된, 3 내지 8원 포화, 부분 포화 또는 방향족 질소-함유 환을 형성하거나;
    R1과 R4는 R4가 결합되어 있는 질소와 함께 결합되어, N, O 또는 S로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 1 내지 4개의 R14로 임의로 치환된, 3 내지 8원 포화, 부분 포화 또는 방향족 질소-함유 환을 형성하거나;
    각각의 R14는 할로겐, R", NH2, NHR", N(R")2, SH, SR", OH, OR", NO2, CN, CF3, COOR", COOH, COR", OC(O)R" 또는 NC(O)R"로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 임의의 2개의 R14 그룹은, 각각의 R14 그룹이 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 1 내지 3개의 R16으로 임의로 치환된, 3 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    R"는 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환된 C1 -3 지방족이고;
    각각의 R16은 할로겐, CF3, OCH3, OH, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, CON(R15)2 또는 치환되지 않은 C1 -2 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R16 그룹은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하고;
    R7은 H이거나, 1 내지 3개의 R17로 임의로 치환된 C1 -4 지방족이고;
    각각의 R17은 할로겐, CF3, OCH3, OH, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, CON(R15)2 또는 치환되지 않은 C1 -2 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R17 그룹은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하고;
    R8은 1 내지 6개의 R18에 의해 임의로 치환된 C1 -4 지방족이고;
    각각의 R18은 할로겐, CF3, OCH3, OH, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, CON(R15)2 또는 치환되지 않은 C1 -2 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R18 그룹은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-a 내지 I-i 중 하나로부터 선택되는, 화합물.
    화학식 I-a
    화학식 I-b
    화학식 I-c
    화학식 I-d
    화학식 I-e
    화학식 I-f
    화학식 I-g
    화학식 I-h
    화학식 I-i
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-a, I-b, I-c 또는 I-d 중 하나로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-c 또는 I-d 중 하나로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-a, I-b, I-c, I-f, I-g 또는 I-i 중 하나로부터 선택되고, R1이 H, Cl, F, R', OH 또는 OR'인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 H, CH3, Cl 또는 F인, 화합물.
  7. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d, I-e 또는 I-h 중 하나로부터 선택되고, R2가 H, Cl, F, R', OH 또는 OR'인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R2가 H, CH3, Cl 또는 F인, 화합물.
  9. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-c이고, R1이 H, Cl 또는 F이고, R2가 H인, 화합물.
  10. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-a, I-e 또는 I-g 중 하나로부터 선택되고, R23이 H, Cl, F, R', OH 또는 OR'인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R23이 H, CH3, Cl 또는 F인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R23이 H인, 화합물.
  13. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-b, I-d 또는 I-f 중 하나로부터 선택되고, R24가 H, Cl, F, R', OH 또는 OR'인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R24가 H, CH3, Cl 또는 F인, 화합물.
  15. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-d이고, R2 및 R24가 둘 다 H인, 화합물.
  16. 제1항에 있어서, X1이 CR1이고, X2가 CR2이고, R1과 R2가 함께 결합되어, 1 내지 4개의 R9로 임의로 치환된 5 내지 7원 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하는, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, CH3, CH2CH3 또는 CH(CH3)2인, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R4 H 또는 CH3인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R4가 H인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R4가, R4가 결합되어 있는 질소와 함께 결합되어, N, O 또는 S로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하고 1 내지 4개의 R14로 임의로 치환된, 3 내지 8원 포화, 부분 포화 또는 방향족 질소-함유 환을 형성하는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H이거나, 3개 이하의 R12로 임의로 치환된 C1 -2 알킬인, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R5가 H 또는 C1 -2 알킬인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 1 내지 5개의 R13으로 임의로 치환된 C1 -4 지방족인, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R5가 H이고, R6이
    로부터 선택되는, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R6이
    로부터 선택되는, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R6이
    로부터 선택되는, 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R6이
    로부터 선택되는, 화합물.
  28. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5와 R6이 함께 결합되어,
    (여기서, 상기 환에 있는 하나 이상의 탄소원자는 임으로 및 독립적으로 N, O 또는 S에 의해 대체된다)로부터 선택된 환을 형성하는, 화합물.
  29. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이
    인, 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R5 및 R6이
    인, 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R5 및 R6이
    인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R4와 R6이, R4가 결합되어 있는 질소와 함께 결합되어, N, O 또는 S로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하고 1 내지 4개의 R14로 임의로 치환된, 3 내지 8원 포화, 부분 포화 또는 방향족 질소-함유 환을 형성하는, 화합물.
  33. 제32항에 있어서, 함께 결합된 R4와 R6이
    로부터 선택되고; R14'가 H 또는 R14인, 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 함께 결합된 R4와 R6이
    인, 화합물.
  35. 제34항에 있어서, 함께 결합된 R4와 R6이 인, 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R14가 존재하지 않는, 화합물.
  37. 제35항에 있어서, R4 및 R6에 의해 형성된 환이 1개의 R14로 치환된, 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R14가 OH, CH3, F, OR' 또는 NHR'인, 화합물.
  39. 제38항에 있어서, R'가 C1 -2 알킬 또는 C2 -3 알케닐인, 화합물.
  40. 제38항에 있어서, R14가 OH인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H이거나, 1 내지 3개의 R17로 임의로 치환된 C1 -2 알킬인, 화합물.
  42. 제41항에 있어서, R7이 H이거나, 치환되지 않은 C1 -2 알킬인, 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 6개 이하의 R18로 임의로 치환된 C1 -4 지방족 또는 지환족인, 화합물.
  44. 제43항에 있어서, R8이 6개 이하의 R18로 임의로 치환된 C2 -3 지방족 또는 지환족인, 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R18이 F인, 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R8이 CH2CH3, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CH3, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2F 또는 CH2CH2CHF2인, 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R8이 CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3 또는 CH2CH2CF3인, 화합물.
  48. 제47항에 있어서, R8이 CH2CF3인, 화합물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 (1-a), (1-c), (1-k), (2-d), (2-e), (2-k), (2-w), (2-x), (3-d), (3-e), (3-g), (3-h), (3-i) 및 (3-j)로부터 선택되는, 화합물.
  50. 제49항에 있어서, R3이 (1-a), (1-c), (1-k), (2-d), (2-e), (2-n), (2-o), (2-u), (2-x) 및 (2-z)로부터 선택되는, 화합물.
  51. 제50항에 있어서, R3이 (1-a), (1-c), (2-d), (2-e), (2-n), (2-o), (2-u) 및 (2-x)로부터 선택되는, 화합물.
  52. 제51항에 있어서, R3이 (1-c), (2-d), (2-n) 및 (2-o)로부터 선택되는, 화합물.
  53. 제1항에 있어서, R3이 치환되지 않은, 화합물.
  54. 제1항에 있어서, 상기 R3 환의 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 2개 이하의 치환가능한 탄소와 1개 이하의 치환가능한 질소가 치환된, 화합물.
  55. 제54항에 있어서, 상기 R3 환의 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 1개의 치환가능한 탄소와 1개 이하의 치환가능한 질소가 치환된, 화합물.
  56. 제55항에 있어서, 상기 R3 환의 1개의 치환가능한 탄소가 치환된, 화합물.
  57. 제52항에 있어서, R3이 (2-n)이고, R25가 C(O)NR2인, 화합물.
  58. 제52항에 있어서, R3이 (2-o)이고, R25가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인, 화합물.
  59. 제58항에 있어서, R25가 임의로 치환된 페닐인, 화합물.
  60. 제52항에 있어서, R3이 (1-c) 또는 (2-d)이고, R3이 치환되지 않은, 화합물.
  61. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 표 1로부터 선택되는, 화합물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 약제학적 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 화학요법제 또는 항-증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료용 제제, 파괴성 골 장애 치료용 제제, 간 질환 치료용 제제, 항-바이러스제, 혈액 장애 치료용 제제, 당뇨병 치료용 제제 또는 면역결핍 장애 치료용 제제로부터 선택된 치료제를 추가로 포함하는, 조성물.
  64. 생물학적 샘플을 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제62항 또는 제63항에 따른 조성물과 접촉시키는 것을 포함하여, 생물학적 샘플에서 JAK 키나아제 활성을 억제하는 방법.
  65. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제62항 또는 제63항에 따른 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에서 JAK 키나아제 활성을 억제하는 방법.
  66. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 증식성 장애, 심장 장애, 신경변성 장애, 자가면역 장애, 장기 이식과 관련된 상태, 염증성 장애, 면역학적으로 매개된 장애로부터 선택된 상태의 중증 질환 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 증식성 장애, 심장 장애, 신경변성 장애, 자가면역 장애, 장기 이식과 관련된 상태, 염증성 장애, 면역학적으로 매개된 장애로부터 선택된 상태의 중증 질환을 치료하거나 경감시키는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 화학요법제 또는 항-증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료용 제제, 당뇨병 치료용 제제 또는 면역결핍 장애 치료용 제제로부터 선택된 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 추가의 단계를 포함하고, 상기 추가의 치료제는 치료받는 질환에 적절한, 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 알러지 또는 제1형 과민성 반응, 천식, 당뇨병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(AML, 루게릭병), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심근세포 비대증, 재관류/허혈, 뇌졸중, 대머리, 이식 거부, 이식편대 숙주병, 류마티스성 관절염, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 고형 악성종양, 혈액 악성종양, 백혈병, 림프종 및 골수증식성 장애인, 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 천식인, 방법.
  70. 제68항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 이식 거부인, 방법.
  71. 제68항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 류마티스성 관절염인, 방법.
  72. 제68항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 건선인, 방법.
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