CN107814687A - 一种对氯苯乙醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对氯苯乙醇的合成方法，它是通过对二氯苯与镁屑在醚类溶剂中发生格氏反应生成格氏试剂，格氏试剂再与环氧乙烷发生加成反应，反应完毕减压回收醚类溶剂后，经酸水淬灭，加入溶剂萃取分液，有机相经水洗、干燥、过滤，减压回收萃取溶剂，最后蒸馏收集馏分即可得到目标产物对氯苯乙醇；本发明使用对二氯苯，氯原子为1，4定位基，不容易产生其它取代位的同分异构杂质，产品容易分离纯化，具有综合原料成本低、安全系数高、三废容易处理、步骤少、收率高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体是一种对氯苯乙醇的合成方法。
背景技术
对氯苯乙醇既是农药腈苯唑的关键中间体，腈苯唑作为杀菌剂常用于桃树的褐腐病及香蕉树的叶斑病的防治，又是合成原料药绿卡色林盐酸盐的起始原料。
目前，合成对氯苯乙醇的方法主要有以下几种：（1）徐建平等人（合成化学，2007,15（5）:595-596.）报道了首先将对氯苯乙酸转化成对氯苯乙酸乙酯，然后再还原成对氯苯乙醇，该方法需要消耗氯化亚砜，生产过程中会产生大量的二氧化硫和氯化氢等酸性气体，环境污染严重，且该方法的硼氢化钠的用量也比较大，不利于控制生产成本。（2）中国专利公开号为CN 101250090A公开了无水氯化苯在路易斯酸无水三氯化铝或三氟化硼等的催化作用下，与环氧乙烷作用后即可得到对氯苯乙醇，该方法虽然合成步骤少，方法简单，但环氧乙烷同时也可以与氯苯的其他位置发生傅克反应生成同分异构杂质或其他杂质，由于产物均是同系物，熔沸点相近，导致最终难以分离纯化；且该工艺用到的催化剂无水三氯化铝、无水氯化锌、三氟化硼容易吸潮水解产生大量刺激性烟雾，容易吸潮变质，给原料的运输与储存带来不便，吸潮所产生的大量刺激性烟雾也不利于安全与环保。（3）张立光等人（中国医药工业杂志，2011,42（3）174-175）报道了以4-氯苯乙酮为原料，经过Willgerodt-Kindler法制得4-氯苯乙酸，再在碘存在下经硼氢化钠还原制得4-氯苯乙醇，总收率约为66%，该方法不但容易产生氢气、硼烷易燃易爆气体，使得反应危险系数较高；该反应使用硼氢化钠还原的同时还要消耗等摩尔的碘，由于碘的价格昂贵，导致该方法的生产成本高。（4）中国专利公告号为CN 103058824A公开了对氯苯乙酸以四氢呋喃为反应溶剂，在硼氢化钠和三氟化硼乙醚的作用下，室温下搅拌反应，TLC分钟检测至反应完全，反应液后处理即可制得对氯苯乙醇，由于使用对氯苯乙酸与硼氢化钠反应产生了大量易燃易爆的氢气，后面反应容易剧烈放热，导致失控而发生燃爆危险，反应危险系数高，此外，反应中使用了硼氢化钠和三氟化硼乙醚，反应后产生了大量的硼酸盐、含氟化物废水，治理难度大。
因此，针对上述合成方法存在的诸多问题，研发一种对氯苯乙醇的合成方法是本行业十分迫切的要求。
发明内容
本发明的目的就是针对上述对氯苯乙醇的合成方法存在的诸多不足，提供一种综合原料成本低、安全系数高、三废容易处理、步骤少、收率高的对氯苯乙醇的合成方法。
本发明提供了一种对氯苯乙醇的合成方法，包括以下步骤：
（1）将镁屑加至装有醚类溶剂的反应器中，所述醚类溶剂中水的质量分数≤0.05%，使用氮气置换反应器中的空气，搅拌，控制物料温度为30-80℃，再加入格氏试剂引发剂，待反应器中的反应液变成浅灰色后，继续搅拌，控制物料温度为50-90℃，滴加对二氯苯，控制对二氯苯的滴加时间为1-5小时，滴加完毕保温50-90℃，搅拌继续反应2-5小时，得到反应液A，该反应液A中含有对氯苯基氯化镁格氏试剂，所述对二氯苯与醚类溶剂的质量比为1:0.5-10，所述镁屑与对二氯苯的质量比为0.15-0.20:1；
（2）将上述反应液A降温至0-30℃，边搅拌边通入环氧乙烷至反应液的底部，所述环氧乙烷与对二氯苯的质量比为0.25-0.45:1，控制环氧乙烷在2-12小时内通完，控制反应液的温度为0-50℃，继续搅拌反应2-12小时，反应完毕后控制反应液的温度为30-50℃，减压浓缩回收醚类溶剂，浓缩完毕，物料降温至0-30℃，加入萃取溶剂，所述萃取溶剂与对二氯苯的质量比为2-20:1，控制物料温度为0-30℃，边搅拌边加入酸淬灭，控制物料pH=5-7，静置分液，向有机相中加水洗至pH=6-8，再次分液，有机相使用10-15g干燥剂搅拌，干燥1-8小时后过滤，滤液经减压浓缩回收萃取溶剂，再减压蒸馏收集馏分，得到的浅黄色液体即为目标产物。
优选地，本发明中所述步骤（1）中的醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的一种。
进一步地，本发明中所述醚类溶剂为2-甲基四氢呋喃。
优选地，本发明中所述步骤（1）中的格氏试剂引发剂为溴乙烷或单质碘，格氏试剂引发剂通常只需要滴加一滴或几滴均可。
进一步地，本发明中所述步骤（1）中的格氏试剂引发剂为溴乙烷。
优选地，本发明中所述步骤（2）中的萃取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、正庚烷、正己烷中的一种。
进一步地，本发明中所述的萃取试剂为二氯甲烷。
优选地，本发明中所述步骤（2）中的干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁中的一种。
优选地，本发明中所述步骤（2）中的酸是浓度为0.1-6mol/L的盐酸或硫酸或磷酸。
进一步地，本发明中所述步骤（2）中的酸是浓度为1mol/L的硫酸。
本发明通过控制对二氯苯中一个取代基发生格氏反应生成格氏试剂，格氏试剂与环氧乙烷发生加成反应，反应液经过酸淬灭即可得到对氯苯乙醇，反应路线如下：
本发明选用不同的醚类溶剂时，反应过程中所控制的温度有所不同。如选择四氢呋喃作为醚类溶剂时，由于四氢呋喃的沸点为66℃，为避免反应过程中溶剂过多蒸发，一般控制温度为50-75℃较为合适；而选择2-甲基四氢呋喃作为醚类溶剂时，由于2-甲基四氢呋喃的沸点为80℃，一般反应过程中控制温度为60-90℃较为合适；而选择甲基叔丁基醚作为醚类溶剂时，由于甲基叔丁基醚的沸点为55.2℃，一般反应过程中控制温度为30-65℃较为合适。
本发明选用不同的格氏试剂引发剂时，溶液的颜色也略有不同，如选择单质碘作为引发剂时，反应液的颜色会由浅棕色变成浅灰色；选择溴乙烷作为引发剂时，反应液的颜色会由浅黄色变成浅灰色。
本发明蒸馏收集目标产物时，可以选用在不同的温度和压力下进行，在生产中选择低温低压较为经济适宜，具体的蒸馏温度和压力参数见表1。
表1 收集目标产物不同温度和压力的对应关系
本发明具有以下几个优点：
（1）本发明使用的对二氯苯、镁屑价廉易得，综合原料成本低；所用原料试剂不易吸潮变质而产生刺激性气体，反应过程中不会产生易燃易爆的氢气、硼烷类气体，安全系数较高；
（2）反应中使用对二氯苯作为原料，其中的氯原子为1，4定位基，不容易产生同分异构杂质，产品容易分离纯化；且反应过程中控制了镁屑的用量范围，一旦对二氯苯的其中一个取代基发生格氏反应生成格氏试剂，苯环即发生了钝化，对位便很难以再次发生反应生成格氏试剂，因而二取代格氏试剂得到了控制，二取代格氏试剂反应产生的杂质也就得到了控制；
（3）反应过程中产生的废物主要为低沸点溶剂及无机盐废水，容易处理。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的对氯苯乙醇的气相色谱图。
具体实施方式
实施例1
本实施例的一种对氯苯乙醇的合成方法，包括以下步骤：
（1）向装有机械搅拌器、回流冷凝器和温度计的四口圆底反应瓶中加入800g 2-甲基四氢呋喃和29.4g镁屑，所述2-甲基四氢呋喃中水的质量分数为0.01%，使用氮气置换反应瓶中的空气，搅拌控制反应瓶中的温度为60-65℃，加入溴乙烷1.5g，待反应瓶中的反应液由浅黄色变成浅灰色，继续搅拌，控制反应物料的温度为75-80℃，使用滴液漏斗滴加147g对二氯苯，对二氯苯的滴加时间控制为2.5-3小时，滴加完毕保温至75-80℃搅拌反应4-5小时，即得反应液A，所述反应液A中含有对氯苯基氯化镁格氏试剂；
（2）将上述反应液A降温至15-20℃，边搅拌边通入44g环氧乙烷至反应液的底部，控制5-6小时通入完毕，通完后控制物料温度为20-25℃，搅拌继续反应2-3小时，反应完毕控制物料温度为30-50℃，控制反应瓶中的真空为-0.09MPa，减压浓缩回收2-甲基四氢呋喃，将物料温度降至10-15℃后加入400mL二氯甲烷，10-15℃保温边搅拌边滴加1mol/L的硫酸水溶液至反应液的pH=6，静置分液，向有机相中加入50mL水搅拌、洗涤至pH=7，再分液，有机相使用12g无水硫酸钠搅拌干燥3小时后，过滤，滤液减压浓缩回收二氯甲烷，减压蒸馏，收集110-115℃/0.5mmHg的馏分，得到128.5g浅黄色液体。
将本实施例收集到的浅黄色液体使用GC进行检测，得到的谱图见图1，从图1可以看出，出峰时间为17.038min的即为对氯苯乙醇，本实施例制备的对氯苯乙醇的纯度为98.5%，摩尔收率为82%。
实施例2
本实施例的一种对氯苯乙醇的合成方法，包括以下步骤：
（1）向装有机械搅拌器、回流冷凝器和温度计的四口圆底反应瓶中加入200g 2-甲基四氢呋喃和28.8g镁屑，所述2-甲基四氢呋喃中水的质量分数为0.02%，使用氮气置换反应瓶中的空气，搅拌控制物料温度为60℃，加入单质碘5.5g，待反应瓶中的反应液由浅棕色变成浅灰色，继续搅拌，加热，控制反应瓶中的温度为85-90℃，使用滴液漏斗逐滴滴加147g对二氯苯，对二氯苯的滴加时间控制为1.5-2小时，滴加完毕保温85-90℃搅拌反应2-3小时，即得反应液A，所述反应液A中含有对氯苯基氯化镁格氏试剂；
（2）将上述反应液A降温至25-30℃，边搅拌边通入36.7g环氧乙烷至反应液的底部，控制2-4小时通入完毕，通完后控制反应温度为25-30℃，搅拌继续反应2-3小时，反应完毕控制反应温度为30-50℃，控制反应瓶中的真空为-0.09MPa，减压浓缩回收2-甲基四氢呋喃，将反应温度降至20-25℃后加入294mL 1,2-二氯乙烷，10-15℃保温边搅拌边滴加1mol/L的盐酸水溶液至反应液的pH=7，静置分液，向有机相中加入30mL水搅拌、洗涤至pH=8，再分液，有机相使用13g无水硫酸镁搅拌干燥3小时后过滤，滤液减压浓缩回收1,2-二氯乙烷，减压蒸馏，收集125-130℃/2.0mmHg的馏分，得到120.3g浅黄色液体。
本实施例制备的对氯苯乙醇的纯度为99.2%，摩尔收率为77%。
实施例3
本实施例的一种对氯苯乙醇的合成方法，包括以下步骤：
（1）向装有机械搅拌器、回流冷凝器和温度计的四口圆底反应瓶中加入600g四氢呋喃和28.8g镁屑，所述四氢呋喃中水的质量分数为0.01%，使用氮气置换反应瓶中的空气，搅拌控制反应瓶中的温度为50℃，滴加溴乙烷1.5g，待反应瓶中的反应液由浅黄色变成浅灰色，继续搅拌，加热，控制物料温度为70-75℃，使用滴液漏斗滴加147g对二氯苯，对二氯苯的滴加时间控制为1.5-2小时，滴加完毕保温70-75℃搅拌反应2-3小时，即得反应液A，所述反应液A中含有对氯苯基氯化镁格氏试剂；
（2）将上述反应液A降温至10-15℃，边搅拌边通入44g环氧乙烷至反应液的底部，控制5-6小时通入完毕，通完后控制反应温度为10-15℃，搅拌继续反应2-3小时，反应完毕控制反应温度为30-50℃，控制反应瓶中的真空为-0.09MPa，减压浓缩回收四氢呋喃，将反应温度降至25-30℃后加入300mL甲苯，0-5℃保温边搅拌边滴加1mol/L的磷酸水溶液至反应液的pH=5，静置分液，向有机相中加入30mL水搅拌、洗涤至pH=6，再分液，有机相使用15g无水硫酸钠搅拌干燥1小时后过滤，滤液减压浓缩回收甲苯，减压蒸馏，收集110-115℃/0.5mmHg的馏分，得到122.0g浅黄色液体。
本实施例制备的对氯苯乙醇的纯度为98.5%，摩尔收率为78%。
实施例4
本实施例的一种对氯苯乙醇的合成方法，包括以下步骤：
（1）向装有机械搅拌器、回流冷凝器和温度计的四口圆底反应瓶中加入1470g 2-甲基四氢呋喃和28.8g镁屑，所述2-甲基四氢呋喃中水的质量分数为0.01%，使用氮气置换反应瓶中的空气，搅拌控制反应瓶中的温度为60℃，滴加溴乙烷1.5g，待反应瓶中的反应液由浅黄色变成浅灰色，继续搅拌，加热，控制物料温度为75-85℃，使用滴液漏斗滴加147g对二氯苯，对二氯苯的滴加时间控制为3-4小时，滴加完毕保温70-75℃搅拌反应2-3小时，即得反应液A，所述反应液A中含有对氯苯基氯化镁格氏试剂；
（2）将上述反应液A降温至0-5℃，边搅拌边通入66g环氧乙烷至反应液的底部，控制10-12小时通入完毕，通完后控制物料温度为0-5℃，搅拌继续反应2-3小时，反应完毕控制反应温度为30-50℃，控制反应瓶中的真空为-0.09MPa，减压浓缩回收2-甲基四氢呋喃，将物料温度降至15-20℃后加入3000mL乙酸乙酯，20-25℃保温边搅拌边滴加1mol/L的磷酸水溶液至反应液的pH=7，静置分液，向有机相中加入30mL水搅拌、洗涤至pH=8，再分液，有机相使用10g无水硫酸镁搅拌干燥6小时后过滤，滤液减压浓缩回收乙酸乙酯，减压蒸馏，收集110-115℃/0.5mmHg的馏分，得到125.2g浅黄色液体。
本实施例制备的对氯苯乙醇的纯度为98.6%，摩尔收率为80%。
实施例5
本实施例的一种对氯苯乙醇的合成方法，包括以下步骤：
（1）向装有机械搅拌器、回流冷凝器和温度计的四口圆底反应瓶中加入600g甲基叔丁基醚和22g镁屑，所述甲基叔丁基醚中水的质量分数为0.03%，使用氮气置换反应瓶中的空气，搅拌控制反应瓶中的温度为30℃，加入单质碘1.5g，待反应瓶中的反应液由浅棕色变成浅灰色，继续搅拌，加热，控制物料温度为50-55℃，使用滴液漏斗滴加147g对二氯苯，对二氯苯的滴加时间控制为4.5-5小时，滴加完毕保温55-60℃，搅拌反应2-3小时，即得反应液A，所述反应液A中含有对氯苯基氯化镁格氏试剂；
（2）将上述反应液A降温至20-25℃，边搅拌边通入44g环氧乙烷至反应液的底部，控制5-6小时通入完毕，通完后控制反应温度为20-25℃，搅拌继续反应2-3小时，反应完毕控制反应温度为30-50℃，控制反应瓶中的真空为-0.09MPa，减压浓缩回收甲基叔丁基醚，将反应温度降至0-5℃后加入3480mL正庚烷，0-5℃保温边搅拌边滴加1mol/L的盐酸水溶液至反应液的pH=6，静置分液，向有机相中加入30mL水搅拌、洗涤至pH=7，再分液、有机相使用12g无水硫酸钠搅拌干燥1小时后过滤，滤液减压浓缩回收正庚烷，减压蒸馏，收集110-115℃/0.5mmHg的馏分，得到119.2g浅黄色液体。
本实施例制备的对氯苯乙醇的纯度为98.3%，摩尔收率为76%。
实施例6
本实施例的一种对氯苯乙醇的合成方法，包括以下步骤：
（1）向装有机械搅拌器、回流冷凝器和温度计的四口圆底反应瓶中加入73.5g甲基叔丁基醚和28.8g镁屑，所述甲基叔丁基醚中水的质量分数为0.03%，使用氮气置换反应瓶中的空气，搅拌控制物料温度为30℃，加入单质碘1.5g，待反应瓶中的反应液由浅棕色变成浅灰色，继续搅拌，加热控制物料温度为50-55℃，使用滴液漏斗滴加147g对二氯苯，对二氯苯的滴加时间控制为3.5-4小时，滴加完毕保温50-55℃搅拌反应2-3小时，即得反应液A，所述反应液A中含有对氯苯基氯化镁格氏试剂；
（2）将上述反应液降温至15-20℃，边搅拌边通入44g环氧乙烷至反应液的底部，控制5-6小时通入完毕，通完后控制物料温度为25-30℃，搅拌继续反应2-3小时，反应完毕控制反应温度为30-40℃，控制反应瓶中的真空为-0.09MPa，减压浓缩回收甲基叔丁基醚，将反应温度降至0-5℃后加入300mL正己烷，0-5℃保温边搅拌边滴加1mol/L的硫酸水溶液至反应液的pH=6，静置分液，向有机相中加入30mL水搅拌、洗涤至pH=7，再分液，有机相使用13g无水硫酸镁搅拌干燥8小时后，过滤，滤液减压浓缩回收正己烷，减压蒸馏，收集115-120℃/1.0mmHg的馏分，得到123.6g浅黄色液体。
本实施例制备的对氯苯乙醇的纯度为98.6%，摩尔收率为79%。
从上述实施例比较可以看出，实施例1选用2-甲基四氢呋喃作为醚类溶剂，选用二氯甲烷作为萃取溶剂，综合原料成本低，安全系数高，制备的对氯苯乙醇的纯度和摩尔收率均比较高，由此可见，本实施例的工艺为优选方案。
Claims (10)
1.一种对氯苯乙醇的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将镁屑加至装有醚类溶剂的反应器中，所述醚类溶剂中水的质量分数≤0.05%，使用氮气置换反应器中的空气，搅拌，控制物料温度为30-80℃，再加入格氏试剂引发剂，待反应器中的反应液变成浅灰色后，继续搅拌，控制物料温度为50-90℃，滴加对二氯苯，控制对二氯苯的滴加时间为1-5小时，滴加完毕保温50-90℃，搅拌继续反应2-5小时，得到反应液A，该反应液A中含有对氯苯基氯化镁格氏试剂，所述对二氯苯与醚类溶剂的质量比为1:0.5-10，所述镁屑与对二氯苯的质量比为0.15-0.20:1；
（2）将上述反应液A降温至0-30℃，边搅拌边通入环氧乙烷至反应液的底部，所述环氧乙烷与对二氯苯的质量比为0.25-0.45:1，控制环氧乙烷在2-12小时内通完，控制反应液的温度为0-50℃，继续搅拌反应2-12小时，反应完毕后控制反应液的温度为30-50℃，减压浓缩回收醚类溶剂，浓缩完毕，物料降温至0-30℃，加入萃取溶剂，所述萃取溶剂与对二氯苯的质量比为2-20:1，控制物料温度为0-30℃，边搅拌边加入酸淬灭，控制物料pH=5-7，静置分液，向有机相中加水洗至pH=6-8，再次分液，有机相使用10-15g干燥剂，搅拌干燥1-8小时后过滤，滤液经减压浓缩回收萃取溶剂，再减压蒸馏收集馏分，得到的浅黄色液体即为目标产物。
2.根据权利要求1所述的一种对氯苯乙醇的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中的醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种对氯苯乙醇的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中醚类溶剂为2-甲基四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的一种对氯苯乙醇的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中的格氏试剂引发剂为溴乙烷或单质碘。
5.根据权利要求4所述的一种对氯苯乙醇的合成方法，其特征在于：所述格氏试剂引发剂为溴乙烷。
6.根据权利要求1所述的一种对氯苯乙醇的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中的萃取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、正庚烷、正己烷中的一种。
7.根据权利要求6所述的一种对氯苯乙醇的合成方法，其特征在于：所述萃取试剂为二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的一种对氯苯乙醇的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中的干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁中的一种。
9.根据权利要求1所述的一种对氯苯乙醇的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中的酸是浓度为0.1-6mol/L的盐酸或硫酸或磷酸。
10.根据权利要求9所述的一种对氯苯乙醇的合成方法，其特征在于：所述酸为浓度为1mol/L的硫酸。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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