CN109836451A - 3-羟基2-哌啶酰胺骨架常山碱（酮）及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，涉及3‑羟基2‑哌啶酰胺骨架常山碱(酮)及其制备方法；所述化合物具有式(I)的结构。本发明所述的制备方法，操作简单，路线简洁，收率较高，所采用的试剂均为常用试剂，而且可适合大规模制备，所得目标产物可用于多个具有重要生理活性天然产物的多样性合成研究。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及3-羟基2-哌啶酰胺骨架常山碱(酮)，具体涉及3-羟基2-哌啶酰胺骨架常山碱(酮)化合物及其类似物及其制备方法。
背景技术
世界卫生组织在《2016年世界疟疾报告》中指出：疟疾仍然是世界上最严重的热带寄生疾病之一，其死亡率仅次于肺结核，时刻威胁着美洲、亚洲和太平洋地区数百万人的生命。尽管在过去的五年中，各国政府通力协作，采取了一系列强效措施如大幅上调撒哈拉以南非洲地区有关疟疾的儿童诊断检测和孕妇预防性治疗比例，进一步扩大危险人群使用药浸蚊帐的比率以及大力加强抗疟新药的研发深度、广度和力度。
我国在上世纪初便加入了世界抗疟药物研究的行列。19世纪四十年代，我国植物化学家傅丰永和药物化学家张昌绍、赵承嘏先生通过大量研究工作从常山(Dichroafebrifuga)的根中分离得到了常山碱(Febrifugine)和异常山碱(Isofebrifugine)两个能显著增加巨嗜细胞的NO产量从而抗疟的喹唑酮类生物碱。相较于奎宁、氯奎及青蒿素等针对红内期疟疾的药物，针对潜伏期的常山碱和异常山碱，特别是常山碱具有高活性(抗疟活性是奎宁的100倍以上)、少反复等独特优点，但由于临床出现的剧烈呕吐毒副作用，使其研究滞留。19世纪60年代末，外消旋的常山碱类似物常山酮首次被人工合成出，所述常山酮分子6、7位取代基能钳住tRNA合成酶活性位点，阻止其将脯氨酸添加到相应的tRNA上，影响疟原虫生长所需蛋白的正常表达，并在体外展现出IC50＝0.145ng/ml的抗W2恶行疟原虫活性。同时由于其喹唑酮片段5、6位含有取代基，常山酮能够有效抑制P450酶对其代谢，避免产生高亲电性化合物1，极大的减少了临床不良反应；同时，常山酮分子还能阻碍成纤维细胞向成肌纤维细胞的分化，有效减少胶原蛋白合成，和部分肿瘤基质及肿瘤生长所必需的基质细胞外基质，达到抗肿瘤、抗组织纤维化的目的。
此外，常山酮还能够抑制MDA-MB-231细胞增殖及迁移，显著下调凋亡蛋白bax及cleaved-caspase3的水平；无显著毒副作用地抑制小鼠体内肿瘤转移；抑制促炎因子IL-1β和IL-6的活性，进而发挥抗炎作用。目前，常山酮以治疗皮肤纤维化的适应症在欧洲已进入II期临床。更值得一提的是常山酮可通过介导炎症因子IL-17的分泌，促进成骨细胞的再生，对女性更年期后的骨质疏松症有较好的治疗效果，所述研究发现表明：常山酮也极有可能开发为促进骨再生的新药。
2002至2009年间，Kikuchi、Zhu等人针对常山碱(酮)分子骨架的三个部分：哌啶酰胺、侧链及喹唑酮基团进行了修饰，制备了大量类似物1-1～1-21；通过分析所述类似物的活性，Kikuchi、Zhu等人发现常山碱(酮)分子中的手性哌啶环片段及含羰基的侧链是其显现出抗疟活性的重要结构；同时，他们发现，通过修饰喹唑酮苯环片段5、6位获得的化合物1-7、1-20、1-21的抗疟活性为常山碱分子的4倍，而体内肝毒性仅为其百分之一。
尽管常山碱(酮)及其类似物在临床前和临床实验中表现出良好的抗疟、抗肿瘤、抗组织纤维化、促进软骨增生等一系列活性，但目前市场上仅有法国一家公司在生产销售(销售的是外消旋的常山酮，商品名为速丹)，且价格昂贵；然而，国内合成多限于喹唑酮片段的制备工艺研究，少有关于手性片段制备方法的报道且涉及的反应难度较大、路线繁琐、不易操作，很难实现大量的制备，造成常山碱(酮)及其衍生物的核心手性片段可市场化的技术路线非常有限。
因此，开发对哌啶类生物碱及其类似物的不对称合成和生物活性研究具有重大意义。目前，全球近50余研究组都在开展人工合成常山碱(酮)的方法学研究，我国科学家主要有厦门大学黄培强教授、兰州大学李卫东教授、科学院上海有机所林国强教授和本课题组。
与本发明有关的文献有：
(1)Kikuchi,H.；Tasaka,H.；Hirai,S.；Takaya,Y.；Iwabuchi,Y.；Ooi,H.；Hatakeyama,S.；Kim,H.-S.；Wataya,Y.；Oshima,Y.J.Med.Chem.2002,45,2563.
(2)Kikuchi,H.；Yamamoto,K.；Horoiwa,S.；Hirai,S.；Kasahara,R.；Hariguchi,N.；Matsumoto,M.；Oshima,Y.J.Med.Chem.2006,49,4698.
(3)Zhu,S.；Zhang,Q.；Gudise,C.；Wei,L.；Smith,E.；Zeng,Y.Bioorg.Med.Chem.2009,17,4496.。
发明内容
本发明的目的是提供一种3-羟基2-哌啶酰胺骨架常山碱(酮)的化合物及类似物及其制备方法。
本发明中，采用反应条件简单，选择性高的反应路线，可进行大量制备，能为常山碱(酮)及其类似物的不对称合成奠定基础。
本发明中合成的3-羟基2-哌啶酰胺骨架常山碱(酮)及其类似物具有式(I)的化学结构：
(3a-q)
其中，取代基R1代表烷基或芳香基；
进一步地，取代基R1可以为甲基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基和2-萘基；
本发明提供了下述化学结构的3-羟基2-哌啶酰胺骨架常山碱(酮)及其类似物，具体编号依次为3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、3i、3j、3k、3l、3m、3n、3o、3p和3q：
为了详实的描述式(I)化合物的结构，本发明定义上下文中的术语；
术语“烷基”应指从烷烃的任一碳原子上除去氢原子而衍生的一价基团，“烷基”的碳原子形成直链或支链的骨架，因此，“烷基”可分为“直链烷基”和“支链烷基”；所述术语包括伯、仲、叔烷基子类，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基；特别地，术语“烷烃”是指仅仅含有碳、氢的饱和烃化合物。
术语“芳香基”又可称为“芳基”，应包括碳环芳环基团，碳原子数为C6-C10芳环基团，比如苯基(C6)、萘基(C10)和C8芳环基团。
本发明中，所述合成具有式(I)结构的3-羟基2-哌啶酰胺骨架常山碱(酮)类似物，其具体技术路线如下，在下文的陈述实施例中，中间体通式是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示，其中化合物2是根据本发明人已经报道的方法制备，具体见文献(Si C.-M.；Huang W.；Du Z.-T.；Wei B.-G.；Lin G.-Q.Org.Lett.2014,16,4328)。
上述合成路线包括以下合成步骤：
室温氮气保护下将一种碱与一种含酮试剂在一种醚类溶剂中反应0.5－10小时；然后将其滴入化合物2的一种醚类溶剂中，反应1-24个小时后加入一种醇和一种能够产生氯化氢的试剂，再在室温反应0.5-1.0小时后在旋转蒸发仪上旋干；旋干后不经纯化直接向其中加入另一种碱，室温反应5-10分钟，经萃取、浓缩、纯化得化合物3a-3q；
其中，
所说的一种碱是指氢化钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、二异丙基氨基锂、叔丁醇钾、正丁基锂，特别是指二异丙基氨基锂；
所说的一种含酮试剂是指链状烷酮或者芳香酮；所说的一种醚类溶剂是指乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环，特别是指四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃；
所说的一种醇是指甲醇、乙醇、叔丁醇，特别是指甲醇；
所说的一种能够产生氯化氢的试剂是指氯化氢/1,4二氧六环溶液、草酰氯、苯甲酰氯，特戊酰氯等，特别是氯化氢/1,4二氧六环溶液和草酰氯；
所说的另一种碱是指氢氧化钾的水溶液、氢氧化钠的水溶液、碳酸钾的水溶液、碳酸钠的水溶液、醋酸钾的水溶液、醋酸钠的水溶液、三乙胺，特别是指氢氧化钾的水溶液和氢氧化钠的水溶液。
本发明中所述制备3-羟基2-哌啶酰胺骨架常山碱(酮)类似物的方法，操作简单，路线简洁，收率较高，所采用的试剂均为常用试剂，而且可适合大规模制备，所得目标产物可用于多个具有重要生理活性天然产物的多样性合成研究。
具体实施方式
实施例1
合成化合物3a
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-oxopropyl)piperidin-2-one(3a)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(8.3mmol，10eq)，以无水四氢呋喃溶液(5mL)稀释后注入丙酮试剂(8.3mmol，10eq)并在室温下反应0.5小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入饱和氯化铵淬灭，萃取，浓缩后加入5mL盐酸/二氧六环溶液在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3a(104mg，44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.20(s,1H),3.69-3.63(m,2H),3.87-3.81(m,1H),2.86(dd,J＝14.4,1.6Hz,1H),2.57-2.45(m,2H),2.33-2.26(m,1H),2.18(s,3H),1.92-1.85(m,2H),0.89(s,9H),0.10(s,3H),0.09(s,3H)。
合成化合物3b
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-oxo-2-phenylethyl)piperidin-2-one(3b)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(1.25mmol，1.5eq)，以无水四氢呋喃溶液(2mL)稀释后注入苯乙酮试剂(0.83mmol，1.0eq)并在室温下反应1小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入无水甲醇(5mL)并经草酰氯(1.66mmol,2.0eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3b(185mg，64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95–7.90(m,2H),7.64-7.58(m,1H),7.52-7.46(m,2H),6.34(s,1H),3.90–3.82(m,1H),3.81–3.75(m,1H),3.47(dd,J＝17.6,2.6Hz,1H),2.96(dd,J＝17.6,10.1Hz,1H),2.64-2.51(m,J＝17.8,6.4Hz,1H),2.35(ddd,J＝17.8,8.1,6.1Hz,1H),2.01–1.86(m,2H),0.91(s,9H),0.16(s,3H),0.13(s,3H)。
合成化合物3c
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-oxo-2-(o-tolyl)ethyl)piperidin-2-one(3c)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(1.25mmol，1.5eq)，以无水四氢呋喃溶液(2mL)稀释后注入2-甲基苯乙酮试剂(0.83mmol，1.0eq)并在室温下反应1小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入无水甲醇(5mL)并经草酰氯(1.66mmol,2.0eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3c(180mg，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.62(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.31-7.26(m,2H),6.35(s,1H),3.87-3.80(m,1H),3.78-3.73(m,1H),3.42(dd,J＝17.6,10.4Hz,1H),2.89(dd,J＝17.6,10.4Hz,1H),2.62-2.53(m,1H),2.53(s,3H),2.38-2.30(m,1H),1.98-1.87(m,2H),0.91(s,9H),0.14(s,3H),0.12(s,3H)。
合成化合物3d
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-oxo-2-(m-tolyl)ethyl)piperidin-2-one(3d)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(1.25mmol，1.5eq)，以无水四氢呋喃溶液(2mL)稀释后注入3-甲基苯乙酮试剂(0.83mmol，1.0eq)并在室温下反应1小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入无水甲醇(5mL)并经草酰氯(1.66mmol,2.0eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3d(156mg，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.68(m,2H),7.44-7.34(m,2H),6.30(s,1H),3.88-3.82(m,1H),3.80-3.75(m,1H),3.46(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),2.92(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),2.64-2.53(m,1H),2.42(s,3H),2.39-2.30(m,1H),2.01-1.86(m,1H),0.91(s,9H),0.15(s,3H),0.13(s,3H)。
合成化合物3e
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-oxo-2-(p-tolyl)ethyl)piperidin-2-one(3e)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(1.25mmol，1.5eq)，以无水四氢呋喃溶液(2mL)稀释后注入4-甲基苯乙酮试剂(0.83mmol，1.0eq)并在室温下反应1小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入无水甲醇(5mL)并经草酰氯(1.66mmol,2.0eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3e(222mg，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76–7.73(m,2H),7.21-7.18(m,2H),6.30(s,1H),3.80–3.74(m,1H),3.73–3.68(m,1H),3.36(dd,J＝17.6,2.6Hz,1H),2.85(dd,J＝17.6,10.1Hz,1H),2.55-2.45(m,1H),2.35(s,3H)2.30-2.22(m,1H),1.93-1.76(m,2H)0.83(s,9H),0.07(s,3H),0.05(s,3H)。
合成化合物3f
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl)piperidin-2-one(3f)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(1.25mmol，1.5eq)，以无水四氢呋喃溶液(2mL)稀释后注入2-氟苯乙酮试剂(0.83mmol，1.0eq)并在室温下反应1小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入无水甲醇(5mL)并经草酰氯(1.66mmol,2.0eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3f(200mg，66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.88(m,1H),7.62-7.53(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.20-7.12(m,1H),6.30(s,1H),3.89-3.82(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.42(dd,J＝17.6,10.4Hz,1H),2.89(dd,J＝17.6,10.4Hz,1H),2.62-2.53(m,1H),2.53(s,3H),2.38-2.30(m,1H),1.98-1.87(m,2H),0.91(s,9H),0.14(s,3H),0.12(s,3H)。
合成化合物3g
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-(3-fluorophenyl)-2-oxoethyl)piperidin-2-one(3g)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(1.25mmol，1.5eq)，以无水四氢呋喃溶液(2mL)稀释后注入3-氟苯乙酮试剂(0.83mmol，1.0eq)并在室温下反应1小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入无水甲醇(5mL)并经草酰氯(1.66mmol,2.0eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3g(161mg，53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.69(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.35-7.28(m,1H),6.28(s,1H),3.89-3.82(m,1H),3.81-3.75(m,1H),3.44(dd,J＝18.0,2.8Hz,1H),2.94(dd,J＝18.0,12.4Hz,1H),2.63-2.54(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.00-1.88(m,2H),0.91(s,9H),0.16(s,3H),0.13(s,3H)。
合成化合物3h
(5R,6S)-5-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-(4-fluorophenyl)-2-oxoethyl)piperidin-2-one(3h)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(1.25mmol，1.5eq)，以无水四氢呋喃溶液(2mL)稀释后注入4-氟苯乙酮试剂(0.83mmol，1.0eq)并在室温下反应1小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入无水甲醇(5mL)并经草酰氯(1.66mmol,2.0eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3h(209mg，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98-7.93(m,2H),7.18-7.13(m,2H),6.33(s,1H),3.88-3.82(m,1H),3.81-3.76(m,1H),3.43(dd,J＝17.6,2.8Hz,1H),2.93(dd,J＝17.6,10.0Hz,1H),2.62-2.54(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.02-1.85(m,2H),0.91(s,9H),0.15(s,3H),0.13(s,3H)。
合成化合物3i
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-(2-chlorophenyl)-2-oxoethyl)piperidin-2-one(3i)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(1.25mmol，1.5eq)，以无水四氢呋喃溶液(2mL)稀释后注入2-氯苯乙酮试剂(0.83mmol，1.0eq)并在室温下反应1小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入无水甲醇(5mL)并经草酰氯(1.66mmol,2.0eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3i(168mg，53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.50(m,1H),7.46-7.41(m,2H),7.39-7.34(m,1H),6.27(s,1H),3.88-3.82(m,1H),3.77-3.71(m,1H),3.53(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),2.95(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),2.62-2.52(m,1H),2.40-2.30(m,1H),1.98-1.86(m,2H),0.90(s,9H),0.12(s,3H),0.11(s,3H)。
合成化合物3j
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-(3-chlorophenyl)-2-oxoethyl)piperidin-2-one(3j)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(1.25mmol，1.5eq)，以无水四氢呋喃溶液(2mL)稀释后注入3-氯苯乙酮试剂(0.83mmol，1.0eq)并在室温下反应1小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入无水甲醇(5mL)并经草酰氯(1.66mmol,2.0eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3j(228mg，72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90–7.86(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.58-7.54(m,1H),7.45-7.39(m,1H),6.31(s,1H),3.86–3.80(m,1H),3.80–3.74(m,1H),3.41(dd,J＝17.6,2.6Hz,1H),2.92(dd,J＝17.6,10.1Hz,1H),2.61-2.50(m,1H),2.37-2.37(m,1H),2.01–1.91(m,2H),0.90(s,9H),0.15(s,3H),0.13(s,3H)。
合成化合物3k
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl)piperidin-2-one(3k)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(1.25mmol，1.5eq)，以无水四氢呋喃溶液(2mL)稀释后注入4-氯苯乙酮试剂(0.83mmol，1.0eq)并在室温下反应1小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入无水甲醇(5mL)并经草酰氯(1.66mmol,2.0eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3k(206mg，65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.85(m,2H),7.48-7.45(m,2H),6.28(s,1H),4.18-4.12(m,1H),4.09-4.02(m,1H),3.34(dd,J＝18.4,4.4Hz,1H),3.15(dd,J＝18.4,8.8Hz,1H),2.62-2.52(m,1H),2.39-2.30(m,1H),2.03-1.91(m,2H),0.90(s,9H),0.11(s,3H),0.05(s,3H)。
合成化合物3l
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-(2-methoxyphenyl)-2-oxoethyl)piperidin-2-one(3l)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(1.25mmol，1.5eq)，以无水四氢呋喃溶液(2mL)稀释后注入2-甲氧基苯乙酮试剂(0.83mmol，1.0eq)并在室温下反应1小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入无水甲醇(5mL)并经草酰氯(1.66mmol,2.0eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3l(191mg，61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.74(m,1H),7.56-7.47(m,1H),7.05-6.97(m,2H),6.29(s,1H),3.92(s,3H),3.87-3.81(m,1H),3.77-3.71(m,1H),3.50(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),3.00(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),2.61-2.51(m,1H),2.38-2.29(m,1H),1.98-1.85(m,2H),0.90(s,9H),0.14(s,3H),0.12(s,3H)。
合成化合物3m
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl)piperidin-2-one(3m)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(1.25mmol，1.5eq)，以无水四氢呋喃溶液(2mL)稀释后注入4-甲氧基苯乙酮试剂(0.83mmol，1.0eq)并在室温下反应1小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入无水甲醇(5mL)并经草酰氯(1.66mmol,2.0eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3m(210mg，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.88(m,2H),6.97-6.93(m,2H),6.38(s,1H),3.88(s,3H),3.86-3.81(m,1H),3.80-3.76(m,1H),3.41(dd,J＝17.6,2.8Hz,1H),2.90(dd,J＝17.6,10.4Hz,1H),2.62-2.52(m,1H),2.39-2.29(m,1H),1.99-1.86(m,2H),0.91(s,9H),0.15(s,3H),0.12(s,3H)。
合成化合物3n
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-oxo-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)piperidin-2-one(3n)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(1.25mmol，1.5eq)，以无水四氢呋喃溶液(2mL)稀释后注入3-三氟甲基苯乙酮试剂(0.83mmol，1.0eq)并在室温下反应1小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入无水甲醇(5mL)并经草酰氯(1.66mmol,2.0eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3n(197mg，57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.11(m,1H),8.10-8.05(m,1H),7.84-7.78(m,1H),7.64-7.56(m,1H),6.50(s,1H),3.85-3.74(m,2H),3.43(dd,J＝17.6,2.8Hz,1H),2.97(dd,J＝17.6,9.2Hz,1H),2.57-2.47(m,1H),2.32-2.23(m,1H),1.97-1.80(m,2H),0.86(s,9H),0.11(s,3H),0.09(s,3H)。
合成化合物3o
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-oxo-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)piperidin-2-one(3o)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(1.25mmol，1.5eq)，以无水四氢呋喃溶液(2mL)稀释后注入4-三氟甲基苯乙酮试剂(0.83mmol，1.0eq)并在室温下反应1小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入无水甲醇(5mL)并经草酰氯(1.66mmol,2.0eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3o(193mg，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-8.02(m,2H),7.78-7.74(m,2H),6.35(s,1H),3.90-3.84(m,1H),3.83-3.76(m,1H),3.49(dd,J＝18.0,2.8Hz,1H),2.99(dd,J＝17.6,10.0Hz,1H),2.62-2.54(m,1H),2.39-2.31(m,1H),2.01-1.88(m,2H),0.91(s,9H),0.16(s,3H),0.13(s,3H)。
合成化合物3p
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-(naphthalen-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-2-one(3p)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(1.25mmol，1.5eq)，以无水四氢呋喃溶液(2mL)稀释后注入1-萘基苯乙酮试剂(0.83mmol，1.0eq)并在室温下反应1小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入无水甲醇(5mL)并经草酰氯(1.66mmol,2.0eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3p(191mg，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71-8.66(m,1H),8.07-8.02(m,1H),7.92-7.86(m,2H),7.66-7.50(m,3H),6.42(s,1H),3.98-3.90(m,1H),3.83-3.76(m,1H),3.60(dd,J＝17.6,2.8Hz,1H),3.04(dd,J＝17.6,10.4Hz,1H),2.65-2.56(m,1H),2.42-2.33(m,1H),2.03-1.90(m,2H),0.92(s,9H),0.15(s,3H),0.13(s,3H)。
合成化合物3q
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-(naphthalen-2-yl)-2-oxoethyl)piperidin-2-one(3q)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(1.25mmol，1.5eq)，以无水四氢呋喃溶液(2mL)稀释后注入2-萘基苯乙酮试剂(0.83mmol，1.0eq)并在室温下反应1小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入无水甲醇(5mL)并经草酰氯(1.66mmol,2.0eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3q(99mg，30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45-8.42(m,1H),8.01-7.87(m,4H),7.67-7.53(m,2H),6.40(s,1H),3.95-3.88(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.62(dd,J＝17.6,2.8Hz,1H),3.07(dd,J＝17.6,10.4Hz,1H),2.65-2.54(m,1H),2.42-2.32(m,1H),2.05-1.88(m,2H),0.94(s,9H),0.19(s,3H),0.15(s,3H)。
实施例2
合成化合物3a
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-oxopropyl)piperidin-2-one(3a)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(8.3mmol，10eq)，以无水四氢呋喃溶液(5mL)稀释后注入丙酮试剂(8.3mmol，10eq)并在室温下反应0.5小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入饱和氯化铵淬灭，萃取，浓缩后加入无水甲醇(20mL)并经草酰氯(16.6mmol,20eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，50mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3a(118mg，50％)。
实施例3
合成化合物3a
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-oxopropyl)piperidin-2-one(3a)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(1.25mmol，1.5eq)，以无水四氢呋喃溶液(2mL)稀释后注入丙酮试剂(0.83mmol，1.0eq)并在室温下反应1小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入无水甲醇(5mL)并经草酰氯(1.66mmol,2.0eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3a(24mg，10％)。
实施例4
合成化合物3b
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-oxo-2-phenylethyl)piperidin-2-one(3b)
室温氮气保护下六甲基二硅基胺基锂(1.25mmol，1.5eq)，以无水四氢呋喃溶液(2mL)稀释后注入苯乙酮试剂(0.83mmol，1.0eq)并在室温下反应1小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入无水甲醇(5mL)并经草酰氯(1.66mmol,2.0eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3b(116mg，40％)。
实施例5
合成化合物3b
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-oxo-2-phenylethyl)piperidin-2-one(3b)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(1.25mmol，1.5eq)，以无水四氢呋喃溶液(2mL)稀释后注入苯乙酮试剂(0.83mmol，1.0eq)并在室温下反应1小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入无水甲醇(5mL)并经苯甲酰氯(1.66mmol,2.0eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3b(202mg，70％)。
实施例6
合成化合物3b
(5R,6S)-5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-(2-oxo-2-phenylethyl)piperidin-2-one(3b)
室温氮气保护下新制二异丙基氨基锂(1.25mmol，1.5eq)，以无水四氢呋喃溶液(2mL)稀释后注入苯乙酮试剂(0.83mmol，1.0eq)并在室温下反应1小时。将新生成的负离子与化合物2(300mg,0.83mmol,1.0eq)置于低温-78℃下反应2.5小时后加入无水甲醇(5mL)并经苯甲酰氯(1.66mmol,2.0eq)淬灭，再在室温反应0.5小时检测反应完全后于旋转蒸发仪上旋干。旋干后不经纯化直接向其中加入氢氧化钾溶液(4M，5mL)，室温反应5分钟，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色油状液体3b(208mg，72％)。
Claims (11)
1.式(I)结构的3-羟基2-哌啶酰胺骨架常山碱(酮)，
其中，取代基R1代表烷基或芳香基。
2.根据权利要求1所述的3-羟基2-哌啶酰胺骨架常山碱(酮)，其特征在于，所述的取代基R1代表甲基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基或2-萘基。
3.根据权利要求1所述的3-羟基2-哌啶酰胺骨架常山碱(酮)，其特征在于，所述的3-羟基2-哌啶酰胺骨架常山碱(酮)还选自下述结构的类似物：
4.权利要求1所述的3-羟基2-哌啶酰胺骨架常山碱(酮)的制备方法，其特征在于，采用下述反应路线：
其中，取代基R1代表烷基或芳香基；
按下述步骤：
室温氮气保护下将一种碱和一种含酮试剂在乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环中反应0.5-10小时；然后在-78℃将化合物2的乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环溶液滴入，反应1-24个小时后加入甲醇、乙醇或者叔丁醇和一种能产生氯化氢的试剂，在室温反应0.5-1.0小时后在旋转蒸发仪上旋干；旋干后不经纯化直接向其中加入另一种碱，室温反应5－10分钟，经萃取、浓缩、纯化得化合物3a-3q。
5.按权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的碱选自氢化钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、二异丙基氨基锂、叔丁醇钾或正丁基锂。
6.按权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为二异丙基氨基锂。
7.按权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的含酮试剂选自链状烷酮或者芳香酮。
8.按权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的能产生氯化氢的试剂选自氯化氢/1,4二氧六环溶液、草酰氯、苯甲酰氯或特戊酰氯。
9.按权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的能产生氯化氢的试剂选自氯化氢/1,4二氧六环溶液或草酰氯。
10.按权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的另一种碱选自氢氧化钾的水溶液、氢氧化钠的水溶液、碳酸钾的水溶液、碳酸钠的水溶液、醋酸钾的水溶液、醋酸钠的水溶液或三乙胺。
11.按权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的另一种碱选自氢氧化钾的水溶液或氢氧化钠的水溶液。
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