CN102617440A - 一种阿伐他汀钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿伐他汀钙的制备方法，本发明通过用化合物Ⅲ与异丁酰乙酸乙酯发生Hantzsch反应，合成吡咯环，化合物Ⅵ与化合物Ⅶ反应条件温和，成钙盐的时候采用甲醇-无水氯化钙体系，最后生成阿伐他汀钙，本发明产品纯度高，安全系数高，耗能少，收率高，反应条件相对比较温和、分离简单。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及一种阿伐他汀钙的制备方法。
背景技术
他汀药物是目前世界上十分畅销的降血脂药物，是HMG-CoA还原酶抑制剂。阿伐他汀钙（Atorvastatin Calcium）是全球降血脂药物中增幅最快、销售额最高的药物，占据了全球降血脂药物中的大半江山，是全球销售额最大的处方药。阿伐他汀钙的中文化学名称为：7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙 ;[R,(R﹡,R﹡)]-2-(4-氟苯基 )-β,α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐，其结构式为：
Ⅰ
目前文献报道的阿伐他汀钙的合成可以用如下反应方程式表示：
3
4 Ⅰ
P1，P2为羟基保护基，可以相同或者不同；R为C1-C4烷烃。
不同的文献采用的羟基保护基不同，化合物2和化合物3反应采用的碱或者溶剂不同，但是都是用4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-N,beta-二苯基苯丁酰胺（化合物2）与化合物3通过Paal-Knorr反应获得化合物4，然后化合物4再经过脱除保护，水解成盐得到阿伐他汀钙。化合物3的合成由于有两个手性中心存在，在合成中多采用超低温-78℃和非常活泼的强碱正丁基锂，因此化合物3的合成难度较大、成本高。该类方法目前最大的问题是Paal-Knorr反应收率一般在50-80%，而化合物3成本又高，因此采用这类路线使得阿伐他汀钙的成本也会高。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供一种阿伐他汀钙的制备方法，以解决上述背景技术中的缺点。
一种阿伐他汀钙的制备方法，包括以下步骤：
（1）反应瓶中加入苯，搅拌下，冷却至0℃，加入无水三氯化铝，在该温度下，慢慢滴加4-氟苯乙酰氯，滴加完毕，恢复至室温反应1--2小时，然后升温至50--70℃反应10--15小时，反应结束后，反应液冷却至室温，倾入冰水中，搅拌下加入3N盐酸，反应液分层，水层再用苯萃取，合并有机层，依次用3N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物中再加入石油醚继续真空浓缩至干，得到的产品真空干燥，即化合物（Ⅱ）；
（2）反应瓶中加入化合物
（Ⅱ）和氯仿，搅拌下，滴加少量的溴素，稍加热，引发反应，然后降至0--5℃，继续滴加溴素，滴加完毕，恢复室温搅拌反应过夜，反应结束后，反应液倾入到冰水中，搅拌10--20分钟分层，有机层依次用饱和碳酸钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用无水乙醇重结晶，得到白色固体，即化合物
（Ⅲ）；
（3）反应瓶中加入异丁酰乙酸乙酯、醋酸和化合物Ⅲ，搅拌下加入乙酸铵，升温回流反应3--7小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，加入碳酸氢钠调节PH=7-8，然后用乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和食盐水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到浅黄色固体，即化合物
（Ⅳ）；
（4）反应瓶中加入化合物Ⅳ和甲醇，搅拌下，加入氢氧化钠水溶液，回流反应3--5小时，反应结束后，反应液浓缩至原体积1/3，冷却至0℃，搅拌下，加入盐酸调节PH=4-5，有类白色固体析出，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，得到化合物
（Ⅴ）；
（5）反应瓶中加入化合物Ⅴ和四氢呋喃，搅拌下，慢慢滴加氯化亚砜，滴加完毕，升温回流2小时，检测化合物Ⅴ转化完全后，反应液冷却至5℃，加入苯胺，然后室温搅拌反应3小时，反应结束后，反应液浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯搅拌溶解，然后用饱和食盐水洗涤，最后乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用甲醇和二氯甲烷重结晶，得到类白色固体，即化合物（Ⅵ）；
（6）反应瓶中加入化合物
Ⅵ、无水碳酸钾、化合物Ⅶ和乙腈，搅拌回流过夜，反应结束后，反应液浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯和水搅洗，分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到的残余物即化合物
Ⅷ粗品，直接投入下步反应；
（7）反应瓶中加入化合物
Ⅷ粗品和四氢呋喃，搅拌下冷却至0℃，加入盐酸，然后恢复室温反应反应1--3小时，反应液加入二氯甲烷，分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到的残余物加入到四氢呋喃中，搅拌下，冷却至0℃，加入氢氧化钠水溶液，然后恢复室温反应3--5小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，加入盐酸调节PH=2-3，然后加入二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用甲醇和二氯甲烷重结晶，得到无色固体，即化合物
Ⅸ；
（8）反应瓶中加入化合物Ⅸ和甲醇，搅拌下溶解，冷却至5℃，滴加氯化钙的甲醇溶液，滴加完毕，恢复室温，搅拌反应4--6小时，反应结束后，过滤，滤饼用水洗涤；滤液浓缩至原体积的1/3，冷冻结晶，过滤，滤饼用水洗涤；合并所得滤饼，用水重结晶，得到的固体干燥，得到化合物
Ⅰ即阿伐他汀钙。
在本发明中，所述的无水三氯化铝与4-氟苯乙酰氯的摩尔比优选为1.40:1.00-1.10:1.00；苯与4-氟苯乙酰氯的摩尔比优选为5.00:1.00-10.00:1.00；化合物Ⅱ与溴素的摩尔比优选为1.00:1.00-1.00:1.05；化合物Ⅲ与异丁酰乙酸乙酯的摩尔比优选为1.20:1.00-1.00:1.00；异丁酰乙酸乙酯与醋酸铵的摩尔比优选为1.00:8.00-1.00:12.00；化合物Ⅳ与氢氧化钠的摩尔比优选为1.00:5.00-1.00:10.00；化合物Ⅴ与氯化亚砜的摩尔比优选为1.00:1.05-1.00:1.15；化合物Ⅴ与苯胺的摩尔比优选为1.00:1.10-1.00:1.40。
在本发明中，所述的化合物Ⅵ与化合物Ⅶ的摩尔比优选为1.00:1.00-1.00:1.10；化合物Ⅵ与无水碳酸钾的摩尔比优选为1.00:2.00-1.00:5.00；化合物Ⅷ与盐酸的摩尔比优选为1.00:5.00-1.00:10.00；化合物Ⅷ与氢氧化钠的摩尔比优选为1.00:3.00-1.00:8.00；化合物Ⅸ与氯化钙的摩尔比优选为2.00:1.00-2.00:1.20。
一种阿伐他汀钙的制备方法，其制备方法用化学方程式表示为：
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ Ⅴ
Ⅷ Ⅸ
I
有益效果：
本发明有以下有益特点：
（1）用化合物Ⅲ与异丁酰乙酸乙酯发生Hantzsch反应，合成吡咯环，收率较高，而且采用的原料便宜；
（2）化合物Ⅵ与化合物Ⅶ反应条件温和，安全系数高，耗能少，收率高；
（3）成钙盐的时候采用甲醇-无水氯化钙体系，收率高，产品纯度高；
（4）反应条件相对比较温和、分离简单。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
化合物Ⅱ的合成：
反应瓶中加入608克苯（8.00mol），搅拌下，冷却至0℃，加入160.2克无水三氯化铝（1.20mol），在该温度下，慢慢滴加172.5克4-氟苯乙酰氯(1.00mol)，滴加完毕，恢复至室温反应1小时，然后升温至50℃反应10小时，反应结束后，反应液冷却至室温，倾入1200毫升冰水中，搅拌下加入200毫升3N盐酸，反应液分层，水层再用苯萃取，合并有机层，依次用3N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物中再加入800毫升石油醚继续真空浓缩至干，得到的产品真空干燥，得到206.8克类白色固体，即化合物Ⅱ；收率：96.19%（以4-氟苯乙酰氯计算）。
1HNMR（CDCl3,300MHz）δ(ppm):7.98-7.96（d,2H）,7.57-7.53(m,1H),
7.43-7.41(d,2H),7.22-7.17（m,2H）,7.01-6.97(m,2H),4.22(s,2H)。
化合物Ⅲ的合成：
反应瓶中加入214克化合物Ⅱ（1.00mol）和800毫升氯仿，搅拌下，滴加少量的溴素（5毫升），稍加热，引发反应，然后降至5℃，继续滴加溴素，共计160克（1.0mol）,滴加完毕，恢复室温搅拌反应过夜，反应结束后，反应液倾入到1200毫升冰水中，搅拌15分钟分层，有机层依次用饱和碳酸钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用无水乙醇重结晶，得到281.9克白色固体，即化合物Ⅲ，收率：96.22%。
1HNMR（CDCl3,300MHz）δ(ppm)：7.95-7.93（d,2H）,7.58-7.53(m,1H),
7.41-7.39(d,2H),7.24-2.18(m,2H),7.00-6.95(m,2H),6.21(s,1H)。
化合物Ⅳ的合成：
反应瓶中加入158克异丁酰乙酸乙酯(1.0mol)、1200毫升醋酸和307.7克化合物Ⅲ（1.05mol），搅拌下加入540克乙酸铵(9.0mol)，升温回流反应5小时，反应结束后，反应液倾入到2000毫升冰水中，加入碳酸氢钠调节PH=7-8，然后用1500毫升乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和食盐水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到265.4克浅黄色固体，即化合物Ⅳ；收率：75.61%。
1HNMR（CDCl3,300MHz）δ(ppm)：7.34-7.21（m,5H）,7.10-7.04(d,2H),
6.96-6.90(d,2H),4.06-4.03(q,2H),3.85-3.81(m,1H),1.39-1.37(d,6H),1.04-1.01(t,3H)。
化合物Ⅴ的合成：
反应瓶中加入280.8克化合物Ⅳ（0.80mol）和1500毫升甲醇，搅拌下，加入10mol/l的氢氧化钠水溶液800毫升，回流反应3小时，反应结束后，反应液浓缩至原体积1/3，冷却至0℃，搅拌下，加入盐酸调节PH=4-5，有类白色固体析出，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，得到217.8克化合物Ⅴ；收率：84.29%（以化合物Ⅳ计算）。
1HNMR（CDCl3,300MHz）δ(ppm)：7.35-7.20（m,5H）,7.12-7.05(d,2H),
6.95-6.90(d,2H),3.89-3.86(m,1H),1.40-1.38(d,6H)。
化合物Ⅵ的合成：
反应瓶中加入161.5克化合物Ⅴ（0.50mol）和500毫升四氢呋喃，搅拌下，慢慢滴加65.5克氯化亚砜（0.55mol），滴加完毕，升温回流2小时，检测化合物Ⅴ转化完全后，反应液冷却至5℃，加入51.2克苯胺（0.55mol），然后室温搅拌反应3小时，反应结束后，反应液浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯搅拌溶解，然后用饱和食盐水洗涤，最后乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用甲醇和二氯甲烷重结晶，得到类白色固体173.1克，即化合物Ⅵ；收率：86.99%。
1HNMR（CDCl3,300MHz）δ(ppm)：8.35-8.30（b,1H）,7.50-7.38(m,5H),
7.22-6.88(m,10H)，4.02-3.97（m,1H）,1.40-1.38(d,6H)。
化合物Ⅷ的合成：
反应瓶中加入199克化合物Ⅵ（0.50mol）、207克无水碳酸钾（1.50mol）、224.7克化合物Ⅶ（0.525mol）和1500毫升乙腈，搅拌回流过夜，反应结束后，反应液浓缩至干，残余物加入2000毫升乙酸乙酯和1500毫升水搅洗，分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到的残余物即化合物Ⅷ粗品，319克，可直接进行下一步反应。
化合物Ⅸ的合成：
反应瓶中加入上步得到的化合物Ⅷ粗品319克和1500毫升四氢呋喃，搅拌下冷却至0℃，加入4N盐酸1000毫升，然后恢复室温反应反应2小时，反应液加入1500毫升二氯甲烷，分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到的残余物加入到1200毫升四氢呋喃中，搅拌下，冷却至0℃，加入5mol/l的氢氧化钠水溶液500毫升，然后恢复室温反应4小时，反应结束后，反应液倾入到1000毫升冰水中，加入盐酸调节PH=2-3，然后加入2000毫升二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用甲醇和二氯甲烷重结晶，得到无色固体185.4克，即化合物Ⅸ；收率：66.45%。
1HNMR（CD3OD,300MHz）δ(ppm)：7.30-7.21（m,6H）,7.14-7.00(m,8H),
4.09-4.05(m,1H),4.02-3.98(m,1H),3.90-3.87(m,1H),3.69-3.63(m,1H),
3.41-3.34(m,1H),2.40-2.33(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.54-1.50(m,1H),
1.49-1.47(d,6H),1.45-1.40(m,1H)。
[α]D25=+4.97(c=1,MeOH)。
化合物Ⅰ即阿伐他汀钙的合成：
反应瓶中加入111.6克化合物Ⅸ（0.20mol）和1500毫升甲醇，搅拌下溶解，冷却至5℃，滴加溶有12.2克氯化钙的甲醇溶液300毫升，滴加完毕，恢复室温，搅拌反应5小时，反应结束后，过滤，滤饼用水洗涤；滤液浓缩至原体积的1/3，冷冻结晶，过滤，滤饼用水洗涤；合并所得滤饼，用水重结晶，得到的固体干燥，即阿伐他汀钙（化合物Ⅰ）98.3克，收率：85.18%。
HPLC含量：99.42%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (8)
1.一种阿伐他汀钙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）反应瓶中加入苯，搅拌下，冷却至0℃，加入无水三氯化铝，在该温度下，慢慢滴加4-氟苯乙酰氯，滴加完毕，恢复至室温反应1--2小时，然后升温至50--70℃反应10--15小时，反应结束后，反应液冷却至室温，倾入冰水中，搅拌下加入3N盐酸，反应液分层，水层再用苯萃取，合并有机层，依次用3N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物中再加入石油醚继续真空浓缩至干，得到的产品真空干燥，即化合物 
（Ⅱ）；
（2）反应瓶中加入化合物
（Ⅱ）和氯仿，搅拌下，滴加少量的溴素，稍加热，引发反应，然后降至0--5℃，继续滴加溴素，滴加完毕，恢复室温搅拌反应过夜，反应结束后，反应液倾入到冰水中，搅拌10--20分钟分层，有机层依次用饱和碳酸钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用无水乙醇重结晶，得到白色固体，即化合物（Ⅲ）；
（3）反应瓶中加入异丁酰乙酸乙酯、醋酸和化合物Ⅲ，搅拌下加入乙酸铵，升温回流反应3--7小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，加入碳酸氢钠调节PH=7-8，然后用乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和食盐水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到浅黄色固体，即化合物
（Ⅳ）；
（4）反应瓶中加入化合物Ⅳ和甲醇，搅拌下，加入氢氧化钠水溶液，回流反应3--5小时，反应结束后，反应液浓缩至原体积1/3，冷却至0℃，搅拌下，加入盐酸调节PH=4-5，有类白色固体析出，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，得到化合物
（Ⅴ）；
（5）反应瓶中加入化合物Ⅴ和四氢呋喃，搅拌下，慢慢滴加氯化亚砜，滴加完毕，升温回流2小时，检测化合物Ⅴ转化完全后，反应液冷却至5℃，加入苯胺，然后室温搅拌反应3小时，反应结束后，反应液浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯搅拌溶解，然后用饱和食盐水洗涤，最后乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用甲醇和二氯甲烷重结晶，得到类白色固体，即化合物
（Ⅵ）；
（6）反应瓶中加入化合物
Ⅵ、无水碳酸钾、化合物
Ⅶ和乙腈，搅拌回流过夜，反应结束后，反应液浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯和水搅洗，分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到的残余物即化合物
Ⅷ粗品，直接投入下步反应；
（7）反应瓶中加入化合物
Ⅷ粗品和四氢呋喃，搅拌下冷却至0℃，加入盐酸，然后恢复室温反应反应1--3小时，反应液加入二氯甲烷，分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到的残余物加入到四氢呋喃中，搅拌下，冷却至0℃，加入氢氧化钠水溶液，然后恢复室温反应3--5小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，加入盐酸调节PH=2-3，然后加入二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用甲醇和二氯甲烷重结晶，得到无色固体，即化合物
Ⅸ；
（8）反应瓶中加入化合物Ⅸ和甲醇，搅拌下溶解，冷却至5℃，滴加氯化钙的甲醇溶液，滴加完毕，恢复室温，搅拌反应4--6小时，反应结束后，过滤，滤饼用水洗涤；滤液浓缩至原体积的1/3，冷冻结晶，过滤，滤饼用水洗涤；合并所得滤饼，用水重结晶，得到的固体干燥，得到化合物
Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的一种阿伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述的无水三氯化铝与4-氟苯乙酰氯的摩尔比为1.40:1.00-1.10:1.00；苯与4-氟苯乙酰氯的摩尔比为5.00:1.00-10.00:1.00。
3.根据权利要求1所述的一种阿伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述的化合物Ⅱ与溴素的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.05。
4.根据权利要求1所述的一种阿伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述的化合物Ⅲ与异丁酰乙酸乙酯的摩尔比为1.20:1.00-1.00:1.00；异丁酰乙酸乙酯与醋酸铵的摩尔比优选为1.00:8.00-1.00:12.00。
5.根据权利要求1所述的一种阿伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述的化合物Ⅳ与氢氧化钠的摩尔比为1.00:5.00-1.00:10.00。
6.根据权利要求1所述的一种阿伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述的化合物Ⅴ与氯化亚砜的摩尔比为1.00:1.05-1.00:1.15；化合物Ⅴ与苯胺的摩尔比为1.00:1.10-1.00:1.40。
7.根据权利要求1所述的一种阿伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述的化合物Ⅵ与化合物Ⅶ的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.10；化合物Ⅵ与无水碳酸钾的摩尔比优选为1.00:2.00-1.00:5.00。
8.根据权利要求1所述的一种阿伐他汀钙的制备方法，其特征在于，化合物Ⅷ与盐酸的摩尔比为1.00:5.00-1.00:10.00；化合物Ⅷ与氢氧化钠的摩尔比为1.00:3.00-1.00:8.00；化合物Ⅸ与氯化钙的摩尔比为2.00:1.00-2.00:1.20。
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