CN103641764A - 调节血脂的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及调节血脂的药物组合物。具体地说，本发明涉及一种供药用的原料药，该原料药的活性成分为以下式I化合物：或其水合物例如三水合物。进一步地，本发明还涉及一种药物组合物，其中包含本发明所述的原料药，以及任选的药学可接受的载体或辅料。本发明原料药或其药物组合物可作为一种降血脂药，在临床上可用于治疗或预防高胆固醇血症或冠心病。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种作为血脂调节剂的药物组合物，特别是涉及一种作为血脂调节剂的包含阿托伐他汀钙的药物组合物。
背景技术
阿托伐他汀钙，英文名Atorvastatin Calcium，化学名为：(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙(2:1)三水合物，分子式：C66H68CaF2N4O10·3H2O，分子量：1209.4(三水合物，无水物为1155.3)。阿托伐他汀钙的化学结构式如下：
阿托伐他汀钙是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂。HMG-CoA的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶A转化成甲羟戊酸，即包括胆固醇在内的固醇前体。临床研究、病理研究和流行病学研究显示，总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(apo B)血浆水平升高促进人动脉粥样硬化形成，是心血管疾病发生的危险因素，而高密度脂蛋白胆固醇水平升高则与心血管疾病风险的降低相关。
在动物模型中，阿托伐他汀钙通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表面的LDL受体数以增强低密度脂蛋白的摄取和分解代谢；阿托伐他汀钙也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。阿托伐他汀钙可以降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。阿托伐他汀钙降低纯合子型和杂合予型家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇、和载脂蛋白B水平。阿托伐他汀钙也降低极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A-1水平有所升高。阿托伐他汀钙降低单纯高甘油三酯血症患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，极低密度脂蛋白胆固醇，载脂蛋白B，甘油三酯，和非高密度脂蛋白胆固醇，并增加高密度脂蛋白胆固醇水平。阿托伐他汀钙可降低B脂蛋白异常血症患者的中间密度脂蛋白胆固醇。
临床上应用的阿托伐他汀钙有以商品名立普妥销售的片剂，规格为10mg、20mg、40mg等，用于治疗高胆固醇血症、冠心病等。对于原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型)患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法(如LDL血浆透析法)合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。对于冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。
已知阿托伐他汀或其药用钙盐中存在多种杂质，例如对映体杂质、非对映体杂质、去氟化物、双氟化物、环氧化物等。鉴于阿托伐他汀(即游离酸(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸)的庚酸侧链的3-位和5-位存在2个手性碳原子，其立体构型为(3R,5R)，可称为(3R,5R)-阿托伐他汀。其它作为杂质的立体异构体包括(3S,5S)-阿托伐他汀、(3R,5S)-阿托伐他汀、和(3S,5R)-阿托伐他汀。由于目前作为药用的阿托伐他汀以其钙盐(游离酸：钙=2：1)存在，而阿托伐他汀在形成钙盐时，这些作为杂质的(3S,5S)-阿托伐他汀、(3R,5S)-阿托伐他汀、和(3S,5R)-阿托伐他汀亦优选地同时形成其钙盐(游离酸：钙=2：1)。
阿托伐他汀的合成首次公开于US4681893，其中实施例1制备得到了包含吡喃环的内酯化合物。在US5273995的实施例10中，公开了从上述内酯化合物开始先形成钠盐，接着该钠盐与氯化钙反应生成阿托伐他汀钙盐的过程。在这诸多的反应步骤中，有引入例如上文所述杂质的可能。
鉴于临床上存在使用高品质药品的期待，因此本领域技术人员仍然期待提供具有良好品质例如杂质含量低的阿托伐他汀钙。
发明内容
本发明人已经发现，使用特定的处理工艺可以有效地降低阿托伐他汀钙中去氟杂质的含量，而低含量去氟杂质的可以使得阿托伐他汀钙中对映体杂质(3S,5S)-阿托伐他汀(或者可以是其钙盐)在长期贮藏过程中含量变化维持在较低水平，这样亦有助于改善药物的安全性。本发明因此发现而得以而完成。
在本发明中，术语“阿托伐他汀钙”为下式I化合物：
或其水合物例如三水合物。
在本发明中，术语“阿托伐他汀”为下式化合物：
其本质上是阿托伐他汀钙的游离酸形式。
在本发明中，术语“杂质A”为下式化合物：
杂质A本质上是阿托伐他汀的去氟化合物，即与阿托伐他汀的区别在于没有苯环上的氟。该去氟化合物或其钙盐作为杂质任选地存在于本发明原料药或者制剂中。这些去氟化合物或其钙盐在本发明中亦可称为：去氟化合物、去氟阿托伐他汀、杂质A、A杂质或者其它类似称谓。如未特别另外说明，这些称谓均包括杂质A游离酸或者其钙盐。游离酸形式的去氟化合物的化学名为(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[5-(1-甲基乙基)-2,3-二苯基-4-(苯基氨甲酰基)-1H-吡咯-1-基]庚酸。
在本发明中，术语“杂质B”为下式化合物：
或其钙盐。
游离酸形式的杂质B的化学名为(3RS,5SR)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸，其本质上是阿托伐他汀的非对映异构体对，即前文所述(3R,5S)-阿托伐他汀和(3S,5R)-阿托伐他汀二者。该杂质B或其钙盐作为杂质任选地存在于本发明原料药或者制剂中。这些杂质B或其钙盐在本发明中亦可称为：非对映体杂质、非对映体异构体对、(3RS,5SR)-阿托伐他汀、去氟阿托伐他汀、杂质B、B杂质或者其它类似称谓。如未特别另外说明，这些称谓均包括杂质B游离酸或者其钙盐。
在本发明中，术语“杂质E”为下式化合物：
游离酸形式的杂质E的化学名为(3S,5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸，其本质上是阿托伐他汀的对映异构体，即前文所述(3S,5S)-阿托伐他汀。该杂质E或其钙盐，它们可作为杂质任选地存在于本发明原料药或者制剂中。上述杂质E或其钙盐在本发明中亦可称为：对映体杂质、(3S,5S)-阿托伐他汀、杂质E、E杂质、或者其它类似称谓。如未特别另外说明，这些称谓均包括杂质E游离酸或者其钙盐。
具体地说，本发明第一方面提供了一种供药用的原料药的制备方法，该原料药的活性成分为阿托伐他汀钙，该方法包括使用溶剂对包含阿托伐他汀钙的原料进行精制的步骤。
根据本发明第一方面任一实施方案的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤1：在40～70℃的温度下，使1重量份的包含阿托伐他汀钙的原料溶解于10～50重量份的甲醇中，接着向其中加入三乙醇胺使其在溶液中的浓度达到0.1～1.0%，搅拌均匀；
步骤2：在保持步骤1所述温度下，在搅拌下，向步骤1所得溶液中缓缓加入5～50重量份的水，静置使自然冷却至10～15℃的温度，滤出沉淀物，55℃真空干燥；根据产物纯度，必要时重复步骤1和步骤2的操作；和任选地
步骤3：在50～60℃的温度下(例如在55℃的温度下)，使1重量份的步骤2所得阿托伐他汀钙产物溶解于15～40重量份(例如25重量份)的甲醇中，在搅拌下缓缓加入10～30重量份(例如20重量份)的水，静置使自然冷却至10～15℃的温度，滤出沉淀物，用水洗涤，再在55℃的温度下真空干燥，得到阿托伐他汀钙原料药。
根据本发明第一方面任一实施方案的制备方法，其中步骤1中，所述的温度是在45～65℃范围内的温度，例如是在50～60℃范围内的温度。
根据本发明第一方面任一实施方案的制备方法，其中步骤1中，使1重量份的阿托伐他汀钙溶解于15～45重量份的甲醇中，例如使1重量份的阿托伐他汀钙溶解于15～40重量份的甲醇中。
根据本发明第一方面任一实施方案的制备方法，其中步骤1中，加入三乙醇胺使其在溶液中的浓度达到0.2～0.8%，例如加入三乙醇胺使其在溶液中的浓度达到0.2～0.6%。
根据本发明第一方面任一实施方案的制备方法，其中步骤2中，向步骤1所得溶液中缓缓加入10～40重量份的水，例如向步骤1所得溶液中缓缓加入10～30重量份的水。
在本发明的方法中，步骤1中所述短语“包含阿托伐他汀钙的原料”，其可以是阿托伐他汀钙的粗制原料或粗品，例如可以是按照现有技术方法制备得到的原料药，尽管现有技术方法制备得到的原料药同样可以用于制剂例如片剂的制备，但是通过本发明方法对该现有技术的原料药进一步加工，以使它和由它制备成的制剂赋予更优良的性能，例如更好的稳定性、更好的安全性。
本发明所述“供药用的原料药”或“原料药”其可作为药物组合物例如药物制剂生产用的原料药，因此其亦可理解为式I化合物或其水合物例如三水合物即阿托伐他汀钙的原料药。众所周知的，作为制备药物制剂的供药用的原料药，它们中包括作为主要组分的式I化合物或其水合物例如三水合物，还可以包含符合规定限度的微量杂质。
根据本发明第一方面的方法，其中所述的重结晶是照本领域技术人员的一般操作方法进行的，特别是在较高温度例如在40°以上直至溶剂回流温度以下的温度范围内(例如在40～70℃的温度下)将溶质溶解于溶剂中，接着在较低温度下例如在0～15℃范围内例如在10～15℃温度范围内使物料结晶，接着滤出结晶，干燥，以获得本发明的原料药。根据需要特别是根据产物纯度可进行多次重结晶。
已经发现，使用本发明的制备方法可以有效地除去阿托伐他汀钙原料中存在的杂质A，即下式所示去氟化合物：
根据本发明第一方面的方法，其所制得的原料药中包括作为主要组分的阿托伐他汀钙，以及任选的作为杂质的杂质A，杂质A相对于阿托伐他汀钙而言的含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%，例如低于0.26%)，例如杂质A含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～0.500%范围内(例如在0.003%～0.400%范围内、例如在0.003%～0.300%范围内、例如在0.003%～0.260%范围内)。
根据本发明第一方面的方法，其所制得的原料药中包括作为主要组分的阿托伐他汀钙，以及任选的作为杂质的杂质B，杂质B相对于阿托伐他汀钙而言含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%)，例如杂质B含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～0.500%范围内(例如在0.003%～0.400%范围内、例如在0.003%～0.300%范围内)。
根据本发明第一方面的方法，其所制得的原料药中包括作为主要组分的阿托伐他汀钙，以及任选的作为杂质的杂质E，杂质E相对于阿托伐他汀钙而言含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%，例如低于0.28%)，例如杂质E含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.002%～0.500%范围内(例如在0.002%～0.400%范围内、例如在0.002%～0.300%范围内、例如在0.002%～0.280%范围内)。
在本发明中，短语“杂质A相对于阿托伐他汀钙而言的含量”表示在任何物料中，例如在阿托伐他汀钙粗品、本发明阿托伐他汀钙原料药或者由本发明阿托伐他汀钙原料药制备得到的药物组合物例如药物制剂中，杂质A相对于阿托伐他汀钙而言计算得到的百分含量，其亦可简称为“杂质A含量”。在本发明中，下文提及的“杂质E相对于阿托伐他汀钙而言的含量”或者“杂质E含量”亦有类似含义。这样定义杂质相对于阿托伐他汀钙而言的含量，可以使得不论何种物料，不论其中是否添加有其它物质例如药用辅料，杂质与阿托伐他汀钙而言二者相对比率是不变的。这种表述方法可以适用于上述任何种类的物料。
在本发明中，短语杂质A相对于阿托伐他汀钙而言的含量或杂质A含量是通过本发明【HPLC-A】法测定得到的。在本发明中，短语杂质B相对于阿托伐他汀钙而言的含量或杂质B含量是通过本发明【HPLC-A】法测定得到的。
在本发明中，短语杂质E相对于阿托伐他汀钙而言的含量或杂质E含量是通过本发明【HPLC-B】法测定得到的。
根据本发明，所述【HPLC-A】的方法如下：
(i)配液：
缓冲液：3.9g/L乙酸铵溶液，用冰乙酸调节至pH5.0，即得，
供试液：将50.0mg供试品用二甲基甲酰胺溶解并稀释至50.0mL，即得，
参比液：将1.0mL供试液用二甲基甲酰胺稀释至100.0mL，再将1.0mL该溶液用二甲基甲酰胺稀释至10.0mL，即得，
系统适用性溶液：将2.5mg杂质A、2.5mg杂质B、以及2.5mg供试品用二甲基甲酰胺溶解并稀释至50.0mL，即得；
(ii)色谱条件：
照中国药典2010年版二部附录ⅤD所载高效液相色谱法进行，
色谱柱：柱长25cm，内径4.6mm，固定相为八烷基硅烷键合硅胶，粒度5μm[该色谱柱是典型的C8色谱柱，其可以容易地从商业途径购得，例如从Agilent公司购得的品牌为ZORBAX C8、Zorbax SBC8、Zorbax XDB C8等等的色谱柱，在本发明具体试验中，使用的是品牌为ZORBAX C8的柱子]，
柱温：35℃，
流动相：
流动相A：四氢呋喃:乙腈:缓冲液=12:21:67(V/V/V)，
流动相B：四氢呋喃:缓冲液:乙腈=12:27:61(V/V/V)，
洗脱程序：
| 时间(min) | 流动相A(%，v/v) | 流动相B(%，v/v) |
| 0—>40 | 100 | 0 |
| 40—>70 | 100—>20 | 0—>80 |
| 70—>85 | 20—>0 | 80—>100 |
流速：1.5mL/min，
检测器：紫外检测器，检测波长244nm；
(iii)测定和结果计算：
将供试液、参比液、系统适用性溶液各20μL分别注入液相色谱仪，分别记录色谱图，
杂质鉴别：由供试液色谱图中主峰确定阿托伐他汀钙的保留时间，再由系统适用性溶液所得色谱图根据以下相对保留时间(RRT)确定各杂质的峰归属：在系统适用性溶液色谱图中相对于阿托伐他汀钙(其通常保留时间在32～34min内)而言杂质A的RRT约为0.8(本发明测试结果均在0.77～0.83范围内)、杂质B的RRT约为0.9(本发明测试结果均在0.87～0.93范围内)[必要时可通过增加或减少乙腈的百分比或者乙酸铵溶液的pH，以使阿托伐他汀的保留时间在32～34min内，例如升高pH会减小阿托伐他汀的保留时间]，
系统适用性试验：用系统适用性溶液测试，杂质B与阿托伐他汀钙之间的分离度至少为1.5，
用以下计算式计算各种杂质的含量：
另外，通过以上【HPLC-A】法，还可以通过配制相当浓度的阿托伐他汀钙对照品溶液，通过外标法测定供试品中的阿托伐他汀钙含量(绝对含量，即每克供试品中阿托伐他汀钙或其水合物例如三水合物的质量，%，w/w)。上述【HPLC-A】法以及下述【HPLC-B】法测试的“供试品”
根据本发明，所述【HPLC-B】的方法如下：
(i)配液：
混合溶剂：无水乙醇/甲醇=50/50(V/V)；
试验溶液：将10mg供试品溶解于4mL混合溶剂中，再用己烷稀释至10.0mL(C=1000μg/ml)；
参比溶液(a)：将2mg阿托伐他汀杂质E对照品用甲醇溶解并稀释至20.0mL(溶液A)；将10mg供试品溶解于1.25mL甲醇中，加入0.75mL溶液A和2mL无水乙醇，再用己烷稀释至10.0mL；
参比溶液(b)：向2.0mL试验溶液中加入40.0mL混合溶剂，再用己烷稀释至100.0mL；向3.0mL的该溶液中加入5mL混合溶剂，再用己烷稀释至20.0mL；
(ii)色谱条件：
照中国药典2010年版二部附录ⅤD所载高效液相色谱法进行，
色谱柱：柱长25cm，内径4.6mm，固定相为表面涂敷有直链淀粉-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)的硅胶，粒度10μm[该色谱柱典型地可以容易地从商业途径购得，例如从Chiral Technologies公司购得的品牌为Chiralpak AD和Chiralpak AD-H的色谱柱，在本发明具体试验中，使用的是品牌为ChiralpakAD的柱子]；
流动相：三氟乙酸:无水乙醇:己烷=1:60:940(V/V/V)；
流速：1.0mL/min；
检测器：紫外检测器，检测波长244nm；
(iii)测定和结果计算：
将试验溶液、参比溶液(a)、参比溶液(b)各20μL分别注入液相色谱仪，分别记录色谱图至阿托伐他汀保留时间的1.5倍以上，
峰归属和相对保留时间：在参比溶液(a)色谱图中，主峰为阿托伐他汀钙峰，相对于阿托伐他汀钙而言相对保留时间(RRT)约为0.8(本发明测试结果均在0.77～0.83范围内，阿托伐他汀钙的保留时间在42～46min范围内)处的色谱峰为杂质E色谱峰，由此确定阿托伐他汀钙和杂质E的保留时间和相对保留时间；
系统适用性试验：用参比溶液(a)测试，杂质E与阿托伐他汀之间的分离度至少为2.0；
用以下计算式计算杂质E的含量：
根据上述【HPLC-A】法和【HPLC-B】法，其中所测试的“供试品”，这种物料既可以是以阿托伐他汀钙或其水合物例如三水合物为主要组成的原料药，亦可以是以阿托伐他汀钙或其水合物例如三水合物为活性成分并添加有其它药用辅料的药物组合物，例如药物制剂，例如片剂等。由此，杂质A含量的计算不会因其它成分例如药用辅料的存在而受到影响。
在本发明中，测定杂质A、杂质B、杂质E含量的方法可以有许多，例如根据本领域技术人员公知的方式确定的测定方法。典型的方法是高效液相色谱法。另外，可以通过制备型高效液相色谱法分离获得高纯度的例如色谱纯度达98%以上的各种杂质对照品(例如杂质A、杂质B，以及例如本文提及的杂质E)，以该杂质对照品为对照，通过本领域技术人员已知可行的方法来测定本发明包含阿托伐他汀钙或其水合物例如三水合物的原料药以及由它们制备得到的药物制剂中该些杂质的相对含量。本发明涉及的杂质包括杂质A、杂质B、杂质E等，它们都是现有技术已知的或者可通过现有技术方法制备得到，并且可从商业途径购得。例如以下杂质或阿托伐他汀钙是从美国药典委员会标准品发放机构(http://www.usp.org)购得并且在本发明试验过程中作为检测用对照品或者生物学试药使用：杂质A，钙盐，(3R,5R)-7-[3-(苯基氨基甲酰基)-2-异丙基-4,5-二苯基-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙，CAS号433289-83-9，货号1044527，批号H0L181(其照本发明【HPLC-A】测定，色谱纯度大于99.8%)；杂质B，钙盐，(3SR,5RS)-7-[3-(苯基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙，CAS号887196-25-0，货号1044538，批号H0L297(其照本发明【HPLC-A】测定，色谱纯度大于99.9%)；杂质E，钙盐，即3S,5S-阿托伐他汀钙，CAS号1105067-88-6，货号1044571，批号G0J426(其照本发明【HPLC-B】测定，色谱纯度大于99.8%)；阿托伐他汀钙对照品CAS号344423-98-9，货号1044516，批号G0J276(其照本发明【HPLC-A】测定的色谱纯度大于99.9%，照本发明【HPLC-B】测定的色谱纯度大于99.9%，杂质A、杂质B、杂质E均未检出)。
测定杂质A和/或杂质B的一种典型的高效液相色谱法是本文所述的高效液相色谱法A(在本发明中可简称【HPLC-A】)，其可用于测定本发明各种物料(包括原料药和制剂)中各种杂质特别是杂质A和/或杂质B在该物料中相对于阿托伐他汀钙的量。当然，本领域技术人员理解，分析方法是容易进行完善和改进的，任何可用的和潜在的测定本发明各种物料中的各种杂质的方法均可用于本发明；鉴于本发明各种物料中的各种杂质的含量不会因分析方法的完善和改进而发生变化，因此本发明各种物料中的杂质含量或相对含量的测定方法可以不受特别限制。当然，在本发明中，如未另外说明，测定各种物料(包括原料药和制剂)中各种杂质特别是杂质A和/或杂质B的含量或相对含量的方法均是采用本文所述【HPLC-A】。
测定杂质E的一种典型的高效液相色谱法是本文所述的高效液相色谱法B(在本发明中可简称【HPLC-B】)，其可用于测定本发明各种物料(包括原料药和制剂)中各种杂质特别是杂质E在该物料中相对于阿托伐他汀钙的量。当然，本领域技术人员理解，分析方法是容易进行完善和改进的，任何可用的和潜在的测定本发明各种物料中的各种杂质的方法均可用于本发明；鉴于本发明各种物料中的各种杂质的含量不会因分析方法的完善和改进而发生变化，因此本发明各种物料中的杂质含量或相对含量的测定方法可以不受特别限制。当然，在本发明中，如未另外说明，测定各种物料(包括原料药和制剂)中各种杂质特别是杂质E的含量或相对含量的方法均是采用本文所述【HPLC-B】。
尽管本发明涉及的各种化学物质，例如阿托伐他汀钙或其水合物例如三水合物、杂质A、杂质B、杂质E等，它们的化学结构是已知的并且可以从市场上以商业途径直接获得，但是本领域技术人员公知，这些杂质还可以通过规定的高效液相色谱法来定性或表征，例如通过规定的高效液相色谱法操作，通过测定杂质在该规定高效液相色谱法中的保留行为(即相对保留时间，RRT)来确定该杂质。特别是，本发明已经发现，在本发明所述【HPLC-A】系统中，相对于阿托伐他汀钙而言，杂质A的相对保留时间在0.77～0.83范围内(通常RRT大约0.80)，从而本发明亦可将该杂质A称为【HPLC-A】方法系统中的RRT0.80杂质、杂质RRT0.80、或RRT0.80。类似地，在在本发明所述【HPLC-A】系统中，相对于阿托伐他汀钙而言，杂质B的相对保留时间在0.87～0.93范围内(通常RRT大约0.90)，从而本发明亦可将该杂质B称为RRT0.90杂质、杂质RRT0.90、或RRT0.90。
而在本发明所述【HPLC-B】方法系统中，相对于阿托伐他汀钙而言，杂质E的相对保留时间在0.77～0.83范围内(通常RRT大约0.80)，从而本发明亦可将该杂质E称为【HPLC-B】方法系统中的RRT0.80杂质、杂质RRT0.80、或RRT0.80。
相对保留时间的含义在本领域是公知的，例如，杂质A的相对保留时间(缩写为RRT)是指在色谱图中，杂质A色谱峰的保留时间除以阿托伐他汀钙色谱峰的保留时间所得的值，即杂质A的RRT=杂质A保留时间÷阿托伐他汀钙保留时间，而阿托伐他汀钙本身的相对保留时间为1或者1.00，这种算法是本领域技术人员公知的。
已经发现，对于包含阿托伐他汀钙或其水合物例如三水合物的本发明原料药或者由它们制成的药物制剂，随着贮藏时间的延长，杂质E含量显示出渐渐增加的趋势。特别是在杂质A含量较高的情况下，例如相对于阿托伐他汀钙计的杂质A含量在高于0.30%(特别是高于0.40%，特别是高于0.50%，特别是高于1.0%)时，显示本发明原料药或者由它们制成的药物制剂随着贮藏时间的延长，杂质E含量显示出渐渐增加的趋势。在本发明中，已经出人意料地发现，通过纯化包含阿托伐他汀钙或其水合物例如三水合物的本发明原料药，使得其中包含的源于工艺的杂质A降低到一定程度以后，特别是使得杂质A含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%，例如低于0.26%)，例如杂质A含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～0.500%范围内(例如在0.003%～0.400%范围内、例如在0.003%～0.300%范围内、例如在0.003%～0.260%范围内)时，这些原料药或药物制剂在长时间贮藏后杂质E含量增加速度得到显著抑制，这是完全出人意料的。该含量可以使用高效液相色谱法测定并计算，特别是使用【HPLC-A】测定并计算。
根据本发明第一方面的方法，其所制得的包含阿托伐他汀钙的本发明原料药中，杂质B相对于阿托伐他汀钙而言含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%)，例如杂质B含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～0.500%范围内(例如在0.003%～0.400%范围内、例如在0.003%～0.300%范围内)。该含量可以使用高效液相色谱法测定并计算，特别是使用【HPLC-A】测定并计算。
根据本发明第一方面的方法，其所制得的包含阿托伐他汀钙的本发明原料药中，杂质E相对于阿托伐他汀钙而言含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%，例如低于0.28%)，例如杂质E含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.002%～0.500%范围内(例如在0.002%～0.400%范围内、例如在0.002%～0.300%范围内、例如在0.002%～0.280%范围内)。该含量可以使用高效液相色谱法测定并计算，特别是使用【HPLC-B】测定并计算。
根据本发明第一方面的方法，其所制得的包含阿托伐他汀钙的本发明原料药照本发明【HPLC-A】测定，其中相对保留时间在0.77～0.83处的杂质(在本发明中亦可称为【HPLC-A】的RRT0.80杂质或称为RRT0.80，其实质上为杂质A)相对于阿托伐他汀钙而言含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%，例如低于0.26%)，例如该杂质含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～0.500%范围内(例如在0.003%～0.400%范围内、例如在0.003%～0.300%范围内、例如在0.003%～0.260%范围内)。
根据本发明第一方面的方法，其所制得的包含阿托伐他汀钙的本发明原料药照本发明【HPLC-A】测定，其中相对保留时间在0.87～0.93处的杂质(在本发明中亦可称为【HPLC-A】的RRT0.90杂质或称为RRT0.90，其实质上为杂质B)相对于阿托伐他汀钙而言含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%)，例如该杂质含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～0.500%范围内(例如在0.003%～0.400%范围内、例如在0.003%～0.300%范围内)。
根据本发明第一方面的方法，其所制得的包含阿托伐他汀钙的本发明原料药照本发明【HPLC-B】测定，其中相对保留时间在0.77～0.83处的杂质(在本发明中亦可称为【HPLC-B】的RRT0.80杂质或称为RRT0.80，其实质上为杂质E)相对于阿托伐他汀钙而言含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%，例如低于0.28%)，例如该杂质含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.002%～0.500%范围内(例如在0.002%～0.400%范围内、例如在0.002%～0.300%范围内、例如在0.002%～0.280%范围内)。
本发明发现，使杂质A含量控制在低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%，例如低于0.26%)，例如该杂质含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～0.500%范围内(例如在0.003%～0.400%范围内、例如在0.003%～0.300%范围内、例如在0.003%～0.260%范围内)时，可以使得本发明原料药及其制备得到的药物组合物中杂质E随着贮藏时间的延长而不会有显著的增加。在本发明中有生物学意义的发现是，杂质E是一种毒性例如对小鼠毒性(以半数致死量测定)明显比阿托伐他汀钙强的物质。根据本发明第一方面的方法在本发明中所制得的包含阿托伐他汀钙的本发明原料药以及由该原料药制成的药物组合物例如药物制剂中，杂质E相对于阿托伐他汀钙而言含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%，例如低于0.28%)，例如该杂质含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.002%～0.500%范围内(例如在0.002%～0.400%范围内、例如在0.002%～0.300%范围内、例如在0.002%～0.280%范围内)。
根据本发明第一方面的方法，其所制得的包含阿托伐他汀钙的本发明原料药在40℃条件下密封、避光放置6个月，计算在此条件下处置6个月后某杂质相对于0月时的含量增加百分数，其中照【HPLC-B】测定相对保留时间在0.77～0.83处的杂质(即杂质E)含量增加百分数低于200%，例如低于150%，例如低于100%，例如低于75%，例如低于50%，例如低于40%。该试验方法在本发明中可简称为40℃-6月考察。所述的术语“杂质含量增加百分数”是照下式计算的：
以上计算式中，杂质0月含量或杂质6月含量是指该杂质在物料中相对于阿托伐他汀钙的相对含量。
进一步地，本发明第二方面提供了一种供药用的原料药，该原料药的活性成分为阿托伐他汀钙。
或者，进一步地，本发明第二方面提供了一种供药用的原料药，该原料药的活性成分为以下式I化合物：
(式I)
或其水合物例如三水合物。
即，在本发明中，阿托伐他汀钙是指以上式I化合物或其水合物例如三水合物。
根据本发明第二方面的原料药，其中包括作为主要组分的式I化合物或其水合物例如三水合物，以及任选的作为杂质的杂质A。
根据本发明第二方面的原料药，其中杂质A相对于阿托伐他汀钙而言的含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%，例如低于0.26%)，例如杂质A含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～0.500%范围内(例如在0.003%～0.400%范围内、例如在0.003%～0.300%范围内、例如在0.003%～0.260%范围内)。
根据本发明第二方面的原料药，其中包括作为主要组分的式I化合物或其水合物例如三水合物，以及任选的作为杂质的杂质B。
根据本发明第二方面的原料药，其中杂质B相对于阿托伐他汀钙而言含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%)，例如杂质B含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～0.500%范围内(例如在0.003%～0.400%范围内、例如在0.003%～0.300%范围内)。
根据本发明第二方面的原料药，其中包括作为主要组分的式I化合物或其水合物例如三水合物，以及任选的作为杂质的杂质E。
根据本发明第二方面的原料药，其中杂质E相对于阿托伐他汀钙而言含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%，例如低于0.28%)，例如杂质E含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.002%～0.500%范围内(例如在0.002%～0.400%范围内、例如在0.002%～0.300%范围内、例如在0.002%～0.280%范围内)。
根据本发明第二方面的原料药，其照本发明【HPLC-A】测定，其中相对保留时间在0.77～0.83处的杂质(在本发明中亦可称为【HPLC-A】的RRT0.80杂质或称为RRT0.80，其实质上为杂质A)相对于阿托伐他汀钙而言含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%，例如低于0.26%)，例如该杂质含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～0.500%范围内(例如在0.003%～0.400%范围内、例如在0.003%～0.300%范围内、例如在0.003%～0.260%范围内)。
根据本发明第二方面的原料药，其照本发明【HPLC-A】测定，其中相对保留时间在0.87～0.93处的杂质(在本发明中亦可称为【HPLC-A】的RRT0.90杂质或称为RRT0.90，其实质上为杂质B)相对于阿托伐他汀钙而言含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%)，例如该杂质含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～0.500%范围内(例如在0.003%～0.400%范围内、例如在0.003%～0.300%范围内)。
根据本发明第二方面的原料药，其照本发明【HPLC-B】测定，其中相对保留时间在0.77～0.83处的杂质(在本发明中亦可称为【HPLC-B】的RRT0.80杂质或称为RRT0.80，其实质上为杂质E)相对于阿托伐他汀钙而言含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%，例如低于0.28%)，例如该杂质含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.002%～0.500%范围内(例如在0.002%～0.400%范围内、例如在0.002%～0.300%范围内、例如在0.002%～0.280%范围内)。
根据本发明第二方面的原料药，其在40℃条件下密封、避光放置6个月，计算在此条件下处置6个月后某杂质相对于0月时的含量增加百分数，其中照【HPLC-B】测定相对保留时间在0.77～0.83处的杂质(即杂质E)含量增加百分数低于200%，例如低于150%，例如低于100%，例如低于75%，例如低于50%，例如低于40%。
根据本发明第二方面的原料药，其是通过对包含阿托伐他汀钙的原料进行精制而得到的。
根据本发明第二方面的原料药，其中所述精制的方法包括以下步骤：
步骤1：在40～70℃的温度下，使1重量份的包含阿托伐他汀钙的原料溶解于10～50重量份的甲醇中，接着向其中加入三乙醇胺使其在溶液中的浓度达到0.1～1.0%，搅拌均匀；
步骤2：在保持步骤1所述温度下，在搅拌下，向步骤1所得溶液中缓缓加入5～50重量份的水，静置使自然冷却至10～15℃的温度，滤出沉淀物；根据产物纯度，必要时重复步骤1和步骤2的操作；
步骤3：在50～60℃的温度下，使1重量份的步骤2所得阿托伐他汀钙产物溶解于15～40重量份的甲醇中，在搅拌下缓缓加入10～30重量份的水，静置使自然冷却至10～15℃的温度，滤出沉淀物，用水洗涤，再在50～55℃的温度下真空干燥，得到阿托伐他汀钙原料药。
根据本发明第二方面的原料药，其中所述精制的方法中，步骤1中，所述的温度是在45～65℃范围内的温度，例如是在50～60℃范围内的温度。
根据本发明第二方面的原料药，其中所述精制的方法中，步骤1中，使1重量份的阿托伐他汀钙溶解于15～45重量份的甲醇中，例如使1重量份的阿托伐他汀钙溶解于15～40重量份的甲醇中。
根据本发明第二方面的原料药，其中所述精制的方法中，步骤1中，加入三乙醇胺使其在溶液中的浓度达到0.2～0.8%，例如加入三乙醇胺使其在溶液中的浓度达到0.2～0.6%。
根据本发明第二方面的原料药，其中所述精制的方法中，步骤2中，向步骤1所得溶液中缓缓加入10～40重量份的水，例如向步骤1所得溶液中缓缓加入10～30重量份的水。
进一步地，本发明第三方面提供了一种药物组合物(例如药物制剂)，其中包含本发明第二方面任一项所述的原料药，以及任选的药学可接受的载体或辅料。在一个实施方案中，本发明所述药物组合物是使用本发明第二方面任一项所述的原料药经药物组合物(例如药物制剂)制备工艺制备得到。
根据本发明第三方面的药物组合物，其是口服制剂或者注射制剂。
根据本发明第三方面的药物组合物，其是片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂(包括注射液和冷冻干燥粉针剂)、混悬剂、丸剂。
根据本发明第三方面的药物组合物，其是片剂。
根据本发明第三方面的药物组合物，其是片剂，其中包含阿托伐他汀钙或其水合物例如三水合物以及选自下列的辅料：碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、维晶纤维素。这些辅料以其常规用量添加到所述片剂中。
根据本发明第三方面的药物组合物，其是片剂，其中包含阿托伐他汀钙或其水合物例如三水合物以及选自下列的辅料：碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、维晶纤维素、吐温80。这些辅料以其常规用量添加到所述片剂中。
根据本发明第三方面的药物组合物，其是片剂，其中包含阿托伐他汀钙或其水合物例如三水合物以及选自下列的辅料：碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、维晶纤维素、吐温80、二甲硅油。这些辅料以其常规用量添加到所述片剂中。例如碳酸钙作为填充剂的添加量可以为组合物总重量的10～80%，羟丙基纤维素作为填充剂的添加量可以为组合物总重量的10～80%，乳糖一水合物作为填充剂的添加量可以为组合物总重量的10～80%，维晶纤维素作为填充剂的添加量可以为组合物总重量的10～80%，交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂的添加量可以为组合物总重量的2～30%，硬脂酸镁作为润滑剂的添加量可以为组合物总重量的0.5～5%，吐温80的添加量可以为组合物总重量的0.2～5%，二甲硅油的添加量可以为组合物总重量的0.2～5%。本发明实质上提供的是一种具有优良性能的阿托伐他汀钙原料药以及由其制备得到的药物组合物，而药物组合物例如片剂的制备方法是本领域技术人员公知的，因此本发明组合物中的各种辅料及其配比可以不作特别限制。
根据本发明第三方面的药物组合物，其是片剂，其中每个片剂中包含阿托伐他汀钙或其水合物例如三水合物的量为2～100mg，例如3～100mg，例如3～50mg。在一个实施方案中，所述片剂的总片重为50～500mg，例如总片重为60～300mg。
根据本发明第三方面的药物组合物，作为活性组分的阿托伐他汀钙或其水合物例如三水合物占组合物总重量的3～30%，药学可接受的载体或辅料占组合物总重量的70～97%。
根据本发明第三方面的药物组合物，其中包括作为活性组分的阿托伐他汀钙或其水合物例如三水合物，以及任选的作为杂质的杂质A。
根据本发明第三方面的药物组合物，其中杂质A相对于阿托伐他汀钙而言的含量低于1.00%(例如低于0.75%、低于0.50%、低于0.45%)，例如杂质A含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～1.000%范围内(例如在0.003%～0.750%范围内、例如在0.003%～0.500%范围内、例如在0.003%～0.450%范围内)。
根据本发明第三方面的药物组合物，其中包括作为活性组分的阿托伐他汀钙或其水合物例如三水合物，以及任选的作为杂质的杂质B。
根据本发明第三方面的药物组合物，其中杂质B相对于阿托伐他汀钙而言含量低于1.00%(例如低于0.80%、低于0.60%、低于0.50%)，例如杂质B含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～1.000%范围内(例如在0.003%～0.800%范围内、例如在0.003%～0.600%范围内、例如在0.003%～0.500%范围内)。
根据本发明第三方面的药物组合物，其中包括作为活性组分的阿托伐他汀钙或其水合物例如三水合物，以及任选的作为杂质的杂质E。
根据本发明第三方面的药物组合物，其中杂质E相对于阿托伐他汀钙而言含量低于1.00%(例如低于0.75%、低于0.50%、低于0.45%)，例如杂质E含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～1.000%范围内(例如在0.003%～0.750%范围内、例如在0.003%～0.500%范围内、例如在0.003%～0.450%范围内)。
根据本发明第三方面的药物组合物，其照本发明【HPLC-A】测定，其中相对保留时间在0.77～0.83处的杂质(在本发明中亦可称为【HPLC-A】的RRT0.80杂质或称为RRT0.80，其实质上为杂质A)相对于阿托伐他汀钙而言含量低于1.00%(例如低于0.75%、低于0.50%、低于0.45%)，例如杂质A含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～1.000%范围内(例如在0.003%～0.750%范围内、例如在0.003%～0.500%范围内、例如在0.003%～0.450%范围内)。
根据本发明第三方面的药物组合物，其照本发明【HPLC-A】测定，其中相对保留时间在0.87～0.93处的杂质(在本发明中亦可称为【HPLC-A】的RRT0.90杂质或称为RRT0.90，其实质上为杂质B)相对于阿托伐他汀钙而言含量低于1.00%(例如低于0.80%、低于0.60%、低于0.50%)，例如杂质B含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～1.000%范围内(例如在0.003%～0.800%范围内、例如在0.003%～0.600%范围内、例如在0.003%～0.500%范围内)。
根据本发明第三方面的药物组合物，其照本发明【HPLC-B】测定，其中相对保留时间在0.77～0.83处的杂质(在本发明中亦可称为【HPLC-B】的RRT0.80杂质或称为RRT0.80，其实质上为杂质E)相对于阿托伐他汀钙而言含量低于1.00%(例如低于0.75%、低于0.50%、低于0.45%)，例如杂质E含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～1.000%范围内(例如在0.003%～0.750%范围内、例如在0.003%～0.500%范围内、例如在0.003%～0.450%范围内)。
根据本发明第三方面的药物组合物，其在40℃条件下密封、避光放置5个月，计算在此条件下处置5个月后某杂质相对于0月时的含量增加百分数，其中照【HPLC-B】测定相对保留时间在0.77～0.83处的杂质(即杂质E)含量增加百分数低于200%，例如低于150%，例如低于100%，例如低于75%，例如低于50%，例如低于40%。该试验方法在本发明中可简称为40℃-5月考察。
进一步地，本发明第四方面提供了本发明第一方面所述方法制备得到的原料药、第二方面所述原料药或者第三方面所述药物组合物在制备治疗或预防高胆固醇血症或冠心病的药物中的用途。
根据本发明第四方面的用途，其中所述高胆固醇血症包括但不限于：原发性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、混合性高脂血症、Fredrickson分类法IIa高脂血症、和Fredrickson分类法IIb型高脂血症。
根据本发明第四方面的用途，其中所述高胆固醇血症包括但不限于下列症状：总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高、和甘油三酯升高。
根据本发明第四方面的用途，其中所述冠心病包括但不限于：冠心病本身、冠心病等危症(如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等)合并高胆固醇血症或混合型血脂异常。
根据本发明第四方面的用途，其中所述治疗或预防冠心病包括但不限于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。
根据本发明的任一方面，其中所述的药用原料药中阿托伐他汀钙以无水物计算的含量大于98.0%，例如在98.0～102.0%范围内。该含量可以以使用阿托伐他汀钙对照品作为参比，使用本发明【HPLC-A】的方法，按常规的外标法以峰面积测试其中阿托伐他汀钙的含量。另外，包含本发明原料药的药物组合物中的阿托伐他汀钙亦可同法测定。
根据本发明的任一方面，其中所述的药用原料药照本发明【HPLC-A】测定的色谱纯度在98.00%～99.99%范围内，例如在98.50%～99.99%范围内，例如在99.00%～99.99%范围内。术语“色谱纯度”是对供试品色谱图进行面积归一化法计算的结果，扣除溶剂、辅料等色谱峰而获得的结果，其区别于上文所述的含量。
根据本发明的任一方面，其中所述的药用原料药照本发明【HPLC-B】测定的色谱纯度在98.00%～99.99%范围内，例如在98.50%～99.99%范围内，例如在99.00%～99.99%范围内。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与任一方面的其它任一实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
在本发明中，“%”的含义可根据具体使用环境而定，特别是其具有如2010年版中国药典二部凡例中“计量”项下第二十八条(4)款所述含义。
在本发明中，单独提及时，“乙醇”是指无水乙醇。
在本发明中，阿托伐他汀钙的各碳原子可编号标示如下：
亦有文献以以下方式标示各碳原子的编号：
即(βR,δR)-阿托伐他汀钙。
在本发明中，尽管本发明人已经清楚【HPLC-A】系统中的RRT0.80和RRT0.90以及【HPLC-B】系统中的RRT0.80三个特定杂质的具体化学结构，但是这些杂质还可通过其在本发明具体明确的【HPLC-A】和【HPLC-B】中来定性表征，特别是使用在特定HPLC条件下呈现出的RRT参数来表征。本领域技术人员公知，可以完全独立使用RRT表征而完全不必考虑其具体化学结构，原因在于在规定HPLC条件下RRT是一个基本上恒定的参数，即RRT表征与结构表征可以是相互独立或相互组合地使用的。而这种表征方法是药学领域对原料药或者制剂质量标准所允许的，完全具备产业实用性。
在本发明中，如未另外说明，在确定各种物料(例如各种作为药物制剂用原料药、药物组合物例如药物制剂等)中阿托伐他汀钙或者其它杂质的含量时，以及确定这些物料的色谱纯度时，可以均采用上文所述【HPLC-A】和【HPLC-B】的方法进行测定。
本发明药物组合物中使用的“药学可接受的载体”可以是药物制剂领域中任何常规的载体。特定载体的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，可以作为药学可接受的载体包括药学领域常规的稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
本发明的药物组合物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂、注射乳剂(注射用无菌粉针)等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
现已上市销售的阿托伐他汀钙药剂(例如片剂等)，其作为一种降血脂药，可用于治疗或预防高胆固醇血症或冠心病。本发明提供一种新的阿托伐他汀钙原料药，其在某种或某些药学方面例如稳定性能方面具有优良的特点，和/或显示出良好的生物安全性，因此本发明原料药物同样可用于治疗或预防高胆固醇血症或冠心病并且预期具有低的副反应发生率。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
实施例1：制备阿托伐他汀钙原料药
步骤1：合成阿托伐他汀钙
照US4681893的实施例1制备得到了包含吡喃环的内酯化合物，接着照US5273995的实施例10的方法从上述内酯化合物开始先形成钠盐，接着该钠盐与氯化钙反应生成阿托伐他汀钙；
测定所得产物中各杂质含量：杂质A=2.73%、杂质B=1.48%、杂质E=2.14%。
步骤2：在55℃的温度下，使1重量份的步骤0所得阿托伐他汀钙溶解于25重量份的甲醇中，接着向其中加入三乙醇胺使其在溶液中的浓度达到0.4%，搅拌均匀；在保持上述温度下，在搅拌下，向所得混合液中缓缓加入20重量份的水，静置使自然冷却至10～15℃的温度，滤出沉淀物，55℃的温度下真空干燥；测定所得产物中各杂质含量：杂质A=0.38%、杂质B=0.44%、杂质E=0.34%。
步骤2a：在50℃的温度下，使1重量份的步骤0所得阿托伐他汀钙溶解于40重量份的甲醇中，接着向其中加入三乙醇胺使其在溶液中的浓度达到0.2%，搅拌均匀；在保持上述温度下，在搅拌下，向所得混合液中缓缓加入10重量份的水，静置使自然冷却至10～15℃的温度，滤出沉淀物，55℃的温度下真空干燥；测定所得产物中各杂质含量：杂质A=0.046%、杂质B=0.141%、杂质E=0.061%。
步骤2b：在60℃的温度下，使1重量份的步骤0所得阿托伐他汀钙溶解于15重量份的甲醇中，接着向其中加入三乙醇胺使其在溶液中的浓度达到0.6%，搅拌均匀；在保持上述温度下，在搅拌下，向所得混合液中缓缓加入30重量份的水，静置使自然冷却至10～15℃的温度，滤出沉淀物，55℃的温度下真空干燥测定所得产物中各杂质含量：杂质A=0.007%、杂质B=0.039%、杂质E=0.009%。
步骤2c：以步骤2b所得产物为起始物，重复步骤2操作再次进行纯化处理；测定所得产物中各杂质含量：杂质A=0.001%、杂质B=0.012%、杂质E=0.001%。
以上，步骤2以及步骤2a、步骤2b、步骤2c，这些使用到三乙醇胺的纯化步骤，每一次纯化，对于杂质A而言降低幅度达约84～88%的程度，对于杂质B而言降低幅度达约67～82%的程度，对于杂质E而言降低幅度达约81～86%的程度。
以上步骤2a、步骤2b、或步骤2c所得产物经气相色谱法检测，其中含有低于20ppm的三乙醇胺。
步骤3：在55℃的温度下，使1重量份的步骤2a、步骤2b、或步骤2c所得阿托伐他汀钙产物溶解于25重量份的甲醇中，在搅拌下缓缓加入20重量份的水，静置使自然冷却至10～15℃的温度，滤出沉淀物，用水洗涤，再在55℃的温度下真空干燥，得到阿托伐他汀钙原料药三批，分别为Ex1S3a、Ex1S3b、Ex1S3c三者。经气相色谱法检测，三批样品中三乙醇胺含量低于检测限(<0.02ppm)。鉴于三乙醇胺是一种常用的药用辅料并且其毒性较低，即使达到20ppm的浓度作为药用原料药的阿托伐他汀钙亦是可以接受的。因此事实上，步骤2a、步骤2b、或步骤2c所得三批阿托伐他汀钙，以及步骤3所得三批阿托伐他汀钙均可以作为药用原料药。
另外，在步骤3中，未使用三乙醇胺进行纯化进行纯化时，所得三批产物Ex1a、Ex1b、Ex1c，测定所得各产物中各杂质含量：
Ex1S3a批：杂质A=0.031%、杂质B=0.079%、杂质E=0.043%；
Ex1S3b批：杂质A=0.005%、杂质B=0.023%、杂质E=0.006%；
Ex1S3c批：杂质A<0.001%、杂质B=0.007%、杂质E<0.001%。
以上，步骤3中，对步骤2a、步骤2b、步骤2c所得三批产物进行进一步纯化(但不加三乙醇胺)，该次纯化中，对于杂质A而言降低幅度达约30～33%的程度，对于杂质B而言降低幅度达约40～44%的程度，对于杂质E而言降低幅度达约28～33%的程度。表明不加三乙醇胺时对各种杂质的降低幅度显著低于加三乙醇胺时的降低幅度。
以上步骤2a、步骤2b、或步骤2c所得产物，以及步骤3所得Ex1S3a、Ex1S3b、Ex1S3c三批产物，它们经测定，均是具有分子式C66H68CaF2N4O10·3H2O的阿托伐他汀钙三水合物。
实施例2：制备阿托伐他汀钙原料药
步骤1：合成阿托伐他汀钙
照CN100484920C(中国专利号ZL200510060396.X，新东港)实施例1中的方法，制备得到阿托伐他汀钙原料。其经本发明【HPLC-A】和【HPLC-B】的方法测定所得产物中各杂质含量：杂质A=0.51%、杂质B=0.27%、杂质E=0.39%。[该结果与CN100484920C所载结果不同，可能是HPLC方法不同例如色谱分离效果、检测波长等不同而引起的]。该批阿托伐他汀钙因杂质A、杂质E含量较高不宜作为药用原料药。
步骤2：将以上步骤1所得阿托伐他汀钙照本发明实施例1步骤2的方法处理一次，测定所得产物中各杂质含量：杂质A=0.071%、杂质B=0.084%、杂质E=0.062%。该批阿托伐他汀钙可以作为药用原料药。
步骤3：将以上步骤2所得阿托伐他汀钙照本发明实施例1步骤3的方法处理一次，测定所得产物中各杂质含量：杂质A=0.050%、杂质B=0.048%、杂质E=0.043%。该批阿托伐他汀钙可以作为药用原料药。
实施例3：制备阿托伐他汀钙原料药
步骤1：合成阿托伐他汀钙
照CN101560177A(中国专利申请号200810104156.9，万全)实施例5中的方法，制备得到阿托伐他汀钙原料。其经本发明【HPLC-A】和【HPLC-B】的方法测定所得产物中各杂质含量：杂质A=1.86%、杂质B=1.04%、杂质E=1.76%。
步骤2：将以上步骤1所得阿托伐他汀钙照本发明实施例1步骤2的方法处理一次，测定所得产物中各杂质含量：杂质A=0.259%、杂质B=0.291%、杂质E=0.277%。该批阿托伐他汀钙可以作为药用原料药。
步骤2a：将以上步骤2所得阿托伐他汀钙照本发明实施例1步骤2的方法处理一次，测定所得产物中各杂质含量：杂质A=0.045%、杂质B=0.090%、杂质E=0.048%。该批阿托伐他汀钙可以作为药用原料药。
步骤3：将以上步骤2所得阿托伐他汀钙照本发明实施例1步骤3的方法处理一次，测定所得产物中各杂质含量：杂质A=0.193%、杂质B=0.166%、杂质E=0.196%。该批阿托伐他汀钙可以作为药用原料药。
实施例4：制备阿托伐他汀钙原料药
步骤1：合成阿托伐他汀钙
照CN101805279A(中国专利申请号201010100932.5，民生)之[0034]至[0106]段的方法，制备得到阿托伐他汀钙原料。其经本发明【HPLC-A】和【HPLC-B】的方法测定所得产物中各杂质含量：杂质A=0.907%、杂质B=0.114%、杂质E=0.469%。该批阿托伐他汀钙不宜作为药用原料药。
步骤2：将以上步骤1所得阿托伐他汀钙照本发明实施例1步骤2的方法处理一次，测定所得产物中各杂质含量：杂质A=0.136%、杂质B=0.034%、杂质E=0.075%。该批阿托伐他汀钙可以作为药用原料药。
步骤2a：将以上步骤2所得阿托伐他汀钙照本发明实施例1步骤2的方法处理一次，测定所得产物中各杂质含量：杂质A=0.019%、杂质B=0.010%、杂质E=0.012%。该批阿托伐他汀钙可以作为药用原料药。
步骤2b：将以上步骤2a所得阿托伐他汀钙照本发明实施例1步骤2的方法处理一次，测定所得产物中各杂质含量：杂质A=0.003%、杂质B=0.003%、杂质E=0.002%。该批阿托伐他汀钙可以作为药用原料药。
步骤3：将以上步骤2a所得阿托伐他汀钙照本发明实施例1步骤3的方法处理一次，测定所得产物中各杂质含量：杂质A=0.013%、杂质B=0.006%、杂质E=0.008%。该批阿托伐他汀钙可以作为药用原料药。
在对以上各批次试样进行测试时，【HPLC-A】法中RRT0.80杂质即杂质A的相对保留时间均在0.77～0.83范围内，RRT0.90杂质即杂质B的相对保留时间均在0.87～0.93范围内，阿托伐他汀钙保留时间均在32～34min内；【HPLC-B】法中RRT0.80杂质即杂质E的相对保留时间均在在0.77～0.83范围内，阿托伐他汀钙保留时间均在42～46min范围内。
比较实施例1：参照本文实施例1步骤2的操作，不同的仅是将其中三乙醇胺替换为等量的：三乙胺、二乙醇胺、一乙醇胺、二异丙醇胺、甲醇，制得5批产物。计算这5批产物经过此次纯化后杂质A、杂质B、杂质E三者含量降低程度，结果杂质A的含量降低程度均在25～46%范围内，杂质B的含量降低程度均在22～41%范围内，杂质E的含量降低程度均在29～49%范围内，远比使用本发明三乙醇胺时含量降低至少68%的程度低。
比较实施例2：参照本文实施例1步骤2的操作，不同的仅是将其中三乙醇胺用量改为使其在溶液中的浓度达到0.05%、0.1%、0.85%、1.2%、2.5%，制得4批产物。计算这4批产物经过此次纯化后杂质含量降低程度，结果杂质A的含量降低程度均在17～36%范围内，杂质B的含量降低程度均在20～35%范围内，杂质E的含量降低程度均在13～32%范围内，远比使用本发明三乙醇胺时含量降低至少68%的程度低。
试验例1：原料药的稳定性考察
取以上实施例1～实施例4所得各批次的阿托伐他汀钙物料，以及由实施例1步骤3Ex1c批阿托伐他汀钙与杂质A、杂质B和/或杂质E以一定比例混合(以少许甲醇溶解，随即真空干燥以使它们充分混合，测定其中杂质A、杂质B和/或杂质E相对于阿托伐他汀钙的含量)制成组配物。
将这些物料密封，在40℃条件下密封、避光放置6个月，计算在此条件下处置6个月后某杂质相对于该杂质在0月时的含量增加百分数。
结果发现，在各种含量情况下，杂质A和杂质B两者在6个月时相对于其在0月时的含量增加百分数均低于45%。例如实施例1步骤1样品中的杂质A，在0月时为2.73%，在6月时为3.58%，杂质A含量增加百分数为31%[算法：(3.58%-2.73%)/2.73%×100%=31%，下同]。又例如实施例1步骤2样品中的杂质B，在0月时为0.44%，在6月时为0.56%，杂质B含量增加百分数为27%。
但是对于杂质E，其在高温处置6个月后的含量增加百分数却显示与样品中杂质A含量有关：当杂质A含量低于0.260%时，杂质E含量增加百分数均低于43%；但是当杂质A含量大于0.330%时，杂质E含量增加百分数显示增加至95%以上，并且样品中杂质A含量越高则杂质E含量增加百分数越大。例如实施例1步骤2样品中的杂质A=0.38%，该试样在6月后杂质E由原有的0.34%增加至0.76%，杂质E含量增加百分数达到124%；而实施例1步骤2a样品中的杂质A=0.046%，该试样在6月后杂质E由原有的0.061%增加至0.077%，杂质E含量增加百分数仅为26%。具体结果见表1、表2、表3。
表1：各试验制得的阿托伐他汀钙的稳定性考察结果
| No. | 试样(来源或组配物) | 特征(0月杂质A、B、E含量，%) | 6月E增加百分数 |
| 1 | Ex1S1 | A=2.73、B=1.48、E=2.14 | >400% |
| 2 | Ex1S2 | A=0.38、B=0.44、E=0.34 | 124% |
| 3 | Ex1S2a | A=0.046、B=0.141、E=0.061 | 26% |
| 4 | Ex1S2b | A=0.007、B=0.039、E=0.009 | 19% |
| 5 | Ex1S2c | A=0.001、B=0.012、E=0.001 | 23% |
| 6 | Ex1S3a | A=0.031、B=0.079、E=0.043 | 34% |
| 7 | Ex1S3b | A=0.005、B=0.023、E=0.006 | 28% |
| 8 | Ex1S3c | A<0.001、B=0.007、E<0.001 | 36% |
| 9 | Ex2S1 | A=0.51、B=0.27、E=0.39 | 218% |
| 10 | Ex2S2 | A=0.071、B=0.084、E=0.062 | 38% |
| 11 | Ex2S3 | A=0.050、B=0.048、E=0.043 | 34% |
| 12 | Ex3S1 | A=1.86、B=1.04、E=1.76 | 375% |
| 13 | Ex3S2 | A=0.259、B=0.291、E=0.277 | 42% |
| 14 | Ex3S2a | A=0.045、B=0.090、E=0.048 | 31% |
| 15 | Ex3S3 | A=0.193、B=0.166、E=0.196 | 27% |
| 16 | Ex4S1 | A=0.907、B=0.114、E=0.469 | 284% |
| 17 | Ex4S2 | A=0.136、B=0.034、E=0.075 | 32% |
| 18 | Ex4S2a | A=0.019、B=0.010、E=0.012 | 38% |
| 19 | Ex4S2b | A=0.003、B=0.003、E=0.002 | 31% |
| 20 | Ex4S3 | A=0.013、B=0.006、E=0.008 | 27% |
以上表1中，第二列Ex1S1表示本发明实施例1步骤1所得产物，该产物作为试样，其中各杂质相对于阿托伐他汀钙的含量列于第三列“特征(0月杂质A、B、E含量，%)”中，具体为A=2.73、B=1.48、E=2.14，表示该物料中，相对于阿托伐他汀钙的含量，杂质A=2.73%、杂质B=1.48%、杂质E=2.14%。其它表述均有类似含义。
表2：组配的阿托伐他汀钙的稳定性考察结果
| No. | 试样(来源或组配物) | 特征(0月杂质A、B、E含量，%) | 6月E增加百分数 |
| 1 | Ex4S2b | A=0.003、B=0.003、E=0.002 | 31% |
| 2 | Ex4S2b+A | A=0.053、B=0.003、E=0.002 | 19% |
| 3 | Ex4S2b+A | A=0.103、B=0.003、E=0.002 | 24% |
| 4 | Ex4S2b+A | A=0.153、B=0.003、E=0.002 | 27% |
| 5 | Ex4S2b+A | A=0.205、B=0.003、E=0.002 | 18% |
| 6 | Ex4S2b+A | A=0.255、B=0.003、E=0.002 | 31% |
| 7 | Ex4S2b+A | A=0.263、B=0.003、E=0.002 | 42% |
| 8 | Ex4S2b+A | A=0.303、B=0.003、E=0.002 | 51% |
| 9 | Ex4S2b+A | A=0.331、B=0.003、E=0.002 | 96% |
| 10 | Ex4S2b+A | A=0.375、B=0.003、E=0.002 | 119% |
| 11 | Ex4S2b+A | A=0.402、B=0.003、E=0.002 | 186% |
| 12 | Ex4S2b+A | A=0.503、B=0.003、E=0.002 | 224% |
| 13 | Ex4S2b+A | A=0.753、B=0.003、E=0.002 | 258% |
| 14 | Ex4S2b+A | A=1.251、B=0.003、E=0.002 | >300% |
| 15 | Ex4S2b+A | A=2.015、B=0.003、E=0.002 | >400% |
| 16 | Ex4S2b+A | A=3.003、B=0.003、E=0.002 | >500% |
| 17 | Ex4S2b+A | A=5.002、B=0.003、E=0.002 | >500% |
以上表2中，第二列Ex4S2b+A表示本发明实施例4步骤2b所得产物与杂质A进行组配，组配物中各杂质相对于阿托伐他汀钙的含量列于第三列“特征(0月杂质A、B、E含量，%)”中，其它表述均有类似含义。
表3：组配的阿托伐他汀钙的稳定性考察结果
| No. | 试样(来源或组配物) | 特征(0月杂质A、B、E含量，%) | 6月E增加百分数 |
| 1 | Ex4S2 | A=0.136、B=0.034、E=0.075 | 32% |
| 2 | Ex4S2+A | A=0.205、B=0.034、E=0.075 | 27% |
| 3 | Ex4S2+A | A=0.255、B=0.034、E=0.075 | 22% |
| 4 | Ex4S2+A | A=0.335、B=0.034、E=0.075 | 101% |
| 5 | Ex4S2+A | A=0.405、B=0.034、E=0.075 | 183% |
| 6 | Ex4S2+A | A=0.552、B=0.034、E=0.075 | 238% |
| 7 | Ex4S2+A | A=0.725、B=0.034、E=0.075 | 287% |
| 8 | Ex4S2+A | A=1.250、B=0.034、E=0.075 | >300% |
| 9 | Ex4S2+A | A=2.050、B=0.034、E=0.075 | >400% |
| 10 | Ex4S2+A | A=3.510、B=0.034、E=0.075 | >500% |
| 11 | Ex4S2+A | A=5.050、B=0.034、E=0.075 | >500% |
以上表3中，第二列Ex4S2+A表示本发明实施例4步骤2所得产物与杂质A进行组配，组配物中各杂质相对于阿托伐他汀钙的含量列于第三列“特征(0月杂质A、B、E含量，%)”中，其它表述均有类似含义。
表4：组配的阿托伐他汀钙的稳定性考察结果
| No. | 试样(来源或组配物) | 特征(0月杂质A、B、E含量，%) | 6月E增加百分数 |
| 1 | Ex4S3 | A=0.013、B=0.006、E=0.008 | 27% |
| 2 | Ex4S3+E | A=0.013、B=0.006、E=0.250 | 34% |
| 3 | Ex4S3+A+E | A=0.113、B=0.006、E=0.250 | 23% |
| 4 | Ex4S3+A+E | A=0.205、B=0.006、E=0.250 | 29% |
| 5 | Ex4S3+A+E | A=0.263、B=0.006、E=0.250 | 33% |
| 6 | Ex4S3+A+E | A=0.332、B=0.006、E=0.250 | 97% |
| 7 | Ex4S3+A+E | A=0.403、B=0.006、E=0.250 | 164% |
| 8 | Ex4S3+A+E | A=0.552、B=0.006、E=0.250 | 216% |
| 9 | Ex4S3+A+E | A=0.750、B=0.006、E=0.250 | 279% |
| 10 | Ex4S3+A+E | A=1.015、B=0.006、E=0.250 | >300% |
| 11 | Ex4S3+A+E | A=1.525、B=0.006、E=0.250 | >400% |
以上表4中，第二列Ex4S3+A+E表示本发明实施例4步骤3所得产物与杂质A和/或杂质E组配，组配物中各杂质相对于阿托伐他汀钙的含量列于第三列“特征(0月杂质A、B、E含量，%)”中，其它表述均有类似含义。表中结果可见，即使适量增加试样本体中的杂质E量至0.250%，其含量增加趋势仍然与样品中的杂质A有关。
另外，参考以上表4的组配物，不同的是在各试样中再添加适量杂质B至其在组合物中相对于阿托伐他汀钙的量而言达到0.5%。得到11个组配物同样进行6个月40℃处置，结果杂质A和杂质B两者在6个月时相对于其在0月时的含量增加百分数均低于35%。但杂质E在6个月时相对于其在0月时的含量增加百分数与表4中相应杂质A含量的组配物结果基本相同(均不超过6个百分点)，例如与表4编号7的试样相应的组配物的Iz增加百分数为167%。
以上这些制备的可作为原料药的阿托伐他汀钙经测试，其中杂质A含量最低的试样为0.003%，杂质B含量最低的试样为0.003%，杂质E含量最低的试样为0.002%。显然，就本发明原料药而言，其中杂质A相对于阿托伐他汀钙而言含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%，例如低于0.26%)是有益的，例如杂质A含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～0.500%范围内(例如在0.003%～0.400%范围内、例如在0.003%～0.300%范围内、例如在0.003%～0.260%范围内)是有益的。已经测试上述可作为原料药的阿托伐他汀钙对于它们杂质A相对于阿托伐他汀钙而言含量低于等于0.26%的试样，它们的杂质B相对于阿托伐他汀钙而言含量均低于0.3%，它们的杂质E相对于阿托伐他汀钙而言含量均低于0.28%。——即对于可作为本发明的阿托伐他汀钙原料药而言，作为本发明的一个实施方案，本发明的阿托伐他汀钙原料药中，杂质A相对于阿托伐他汀钙而言含量低于0.26%(例如为0.003%～0.260%)，杂质B相对于阿托伐他汀钙而言含量在0.003%～0.300%范围内，杂质E相对于阿托伐他汀钙而言含量在0.002%～0.280%范围内，具有这些特点的阿托伐他汀钙原料药是本发明优选的。
组合物例1：
使用本发明实施例1步骤1所得阿托伐他汀钙作为原料药，按以下配方制备片剂(以下所示量为每片量，制备时每批次量为10000片)：阿托伐他汀钙10mg、碳酸钙20mg、交联羧甲基纤维素钠5mg、羟丙基纤维素15mg、乳糖一水合物20mg、硬脂酸镁1mg、维晶纤维素10mg、0.2mg吐温80、二甲硅油1mg。制法：吐温80和二甲硅油用少许85%乙醇溶解，将该溶液向阿托伐他汀钙和碳酸钙的混合粉末中均匀喷洒，接着添加羟丙基纤维素、乳糖一水合物和维晶纤维素，混合均匀，用75%乙醇制软材，制粒，干燥，干颗粒与其余物料混合均匀，压片，即得。
另外，参照上述制备片剂的方法，不同的是将其中的原料药分别改用上文表1至表4中的部分原料试样，得到多批片剂试样，列于以下表5中。
将这些片剂密封于铝塑复合膜袋中(可避免光照、空气、水分的影响)，将这些片剂置于40℃放置5个月，计算在此条件下处置5个月后某杂质相对于该杂质在0月时的含量增加百分数。
结果发现，在各种含量情况下，杂质A和杂质B两者在5个月时相对于其在0月时的含量增加百分数均低于54%。例如对于实施例1步骤2a所得产物为原料的片剂，杂质A在0月时为0.048%，在6月时为0.066%，杂质A含量增加百分数为38%；杂质B在0月时为0.140%，在6月时为0.169%，杂质B含量增加百分数为21%。
但是对于杂质E，其在高温处置5个月后的含量增加百分数却显示与样品中杂质A含量有关：当杂质A含量低于0.500%时，杂质E含量增加百分数均低于47%；但是当杂质A含量大于0.600%时，杂质E含量增加百分数显示增加至95%以上，并且样品中杂质A含量越高则杂质E含量增加百分数越大。具体结果见表5。
表5
| 片No. | 原料(来源或组配物) | 片剂特征(0月杂质A、B、E含量，%) | 5月E增加百分数 |
| 1 | Ex1S1 | A=2.70、B=1.53、E=2.18 | >350% |
| 2 | Ex1S2 | A=0.39、B=0.48、E=0.33 | 41% |
| 3 | Ex1S2a | A=0.048、B=0.140、E=0.062 | 22% |
| 4 | Ex1S2b | A=0.009、B=0.036、E=0.010 | 15% |
| 5 | Ex1S3a | A=0.034、B=0.073、E=0.045 | 31% |
| 6 | Ex2S1 | A=0.500、B=0.281、E=0.442 | 43% |
| 7 | Ex2S2 | A=0.070、B=0.086、E=0.061 | 34% |
| 8 | Ex3S1 | A=1.81、B=1.08、E=1.79 | 305% |
| 9 | Ex3S2 | A=0.263、B=0.290、E=0.274 | 37% |
| 10 | Ex3S2a | A=0.047、B=0.091、E=0.043 | 21% |
| 11 | Ex3S3 | A=0.192、B=0.165、E=0.192 | 24% |
| 12 | Ex4S1 | A=0.901、B=0.112、E=0.472 | 193% |
| 13 | Ex4S2 | A=0.135、B=0.033、E=0.077 | 30% |
| 14 | Ex4S2a | A=0.022、B=0.012、E=0.014 | 24% |
| 15 | 表2No.13 | A=0.757、B=0.004、E=0.003 | 118% |
| 16 | 表2No.14 | A=1.255、B=0.003、E=0.002 | 254% |
| 17 | 表2No.16 | A=3.009、B=0.003、E=0.002 | >400% |
| 18 | 表3No.7 | A=0.721、B=0.037、E=0.073 | 97% |
| 19 | 表3No.9 | A=2.054、B=0.033、E=0.078 | >300% |
| 20 | 表3No.11 | A=5.051、B=0.032、E=0.073 | >500% |
| 21 | 表4No.9 | A=0.753、B=0.005、E=0.253 | 108% |
| 22 | 表4No.11 | A=1.522、B=0.006、E=0.252 | 275% |
以上表5中，第二列“原料(来源或组配物)”表示制备片剂时所用的活性成分原料，例如“Ex1S1”表示制备片剂时的原料是实施例1步骤1所得产物，又例如“表2No.13”表示使用具有上文表2第No.13原料试样；所制备的片剂中，各杂质相对于阿托伐他汀钙的含量列于第三列“特征(0月杂质A、B、E含量，%)”中，其它表述均有类似含义。
以本发明上文实施例1～实施例4制备得到的具有本发明特征的阿托伐他汀钙原料药作为活性成分投料得到的片剂，经测定，它们的杂质A含量均在0.003%～0.500%范围内，杂质B含量均在0.003%～0.500%范围内，杂质E含量均在0.003%～0.450%范围内。这些片剂试样经40℃-5月处置后，杂质E含量增加百分数均低于45%。可见，就本发明组合物例如片剂而言，其中杂质A相对于阿托伐他汀钙而言含量低于等于0.500%是有益的，例如杂质A含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～0.500%范围内是有益的。
已经测试上述可作为制剂特别是片剂的阿托伐他汀钙组合物对于它们杂质A相对于阿托伐他汀钙而言含量低于等于0.500%的试样，它们的杂质B相对于阿托伐他汀钙而言含量均低于0.5%，它们的杂质E相对于阿托伐他汀钙而言含量均低于0.450%。——即对于可作为本发明的阿托伐他汀钙组合物而言，作为本发明的一个实施方案，本发明的阿托伐他汀钙组合物中，杂质A相对于阿托伐他汀钙而言含量在0.003%～0.500%范围内，杂质B相对于阿托伐他汀钙而言含量在0.003%～0.500%范围内，杂质E相对于阿托伐他汀钙而言含量在0.003%～0.450%范围内，具有这些特点的阿托伐他汀钙组合物是本发明优选的。
试验例2：生物学试验(LD50的测定)
参照李寅超等的文献(李寅超，等，冬凌草二萜类成分半数致死量的测定，中国医院药学杂志，2011，31(2):163)所述方法，使用Bliss法设计试验,对小鼠单次灌胃,观察14d内小鼠的毒性反应和死亡情况,以小鼠急性死亡率为指标,测定阿托伐他汀钙或相关杂质对小鼠的LD50和LD50的95%可信限。结果：阿托伐他汀钙(本发明实施例4步骤3所得产物，以C66H68CaF2N4O10计)单次灌胃给药的LD50为17.13g/kg体重，LD50的95%可信限为15.47～18.63g/kg体重；同法测定杂质E即3S,5S-阿托伐他汀钙(以C66H68CaF2N4O10计)，单次灌胃给药的LD50为2.12g/kg体重，LD50的95%可信限为1.95～2.38g/kg体重。可见，从药物的安全性角度讲，阿托伐他汀钙明显比3S,5S-阿托伐他汀钙的安全性更好。
产业适用性
本发明提供的阿托伐他汀钙原料药或制剂，作为一种降血脂药，在临床上可用于治疗或预防高胆固醇血症或冠心病。本发明提供一种新的阿托伐他汀钙原料药，其在某种或某些药学方面例如稳定性能方面具有优良的特点，和/或显示出良好的生物安全性，因此本发明原料药物同样可用于治疗或预防高胆固醇血症或冠心病并且预期具有低的副反应发生率。
Claims (10)
1.一种供药用的原料药，该原料药的活性成分为以下式I化合物：
(式I)
或其水合物例如三水合物。
2.根据权利要求1的原料药，其中包括作为主要组分的式I化合物或其水合物例如三水合物，以及任选的作为杂质的杂质A；进一步地，其中杂质A相对于阿托伐他汀钙而言的含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%，例如低于0.26%)，例如杂质A含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～0.500%范围内(例如在0.003%～0.400%范围内、例如在0.003%～0.300%范围内、例如在0.003%～0.260%范围内)。
3.根据权利要求1的原料药，其中包括作为主要组分的式I化合物或其水合物例如三水合物，以及任选的作为杂质的杂质B；进一步地，其中杂质B相对于阿托伐他汀钙而言含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%)，例如杂质B含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～0.500%范围内(例如在0.003%～0.400%范围内、例如在0.003%～0.300%范围内)。
4.根据权利要求1的原料药，其中包括作为主要组分的式I化合物或其水合物例如三水合物，以及任选的作为杂质的杂质E；进一步地，其中杂质E相对于阿托伐他汀钙而言含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%，例如低于0.28%)，例如杂质E含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.002%～0.500%范围内(例如在0.002%～0.400%范围内、例如在0.002%～0.300%范围内、例如在0.002%～0.280%范围内)。
5.根据权利要求1的原料药，其特征在于：
其照本发明【HPLC-A】测定，其中相对保留时间在0.77～0.83处的杂质相对于阿托伐他汀钙而言含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%，例如低于0.26%)，例如该杂质含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～0.500%范围内(例如在0.003%～0.400%范围内、例如在0.003%～0.300%范围内、例如在0.003%～0.260%范围内)；或者
其照本发明【HPLC-A】测定，其中相对保留时间在0.87～0.93处的杂质相对于阿托伐他汀钙而言含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%)，例如该杂质含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～0.500%范围内(例如在0.003%～0.400%范围内、例如在0.003%～0.300%范围内)；或者
其照本发明【HPLC-B】测定，其中相对保留时间在0.77～0.83处的杂质相对于阿托伐他汀钙而言含量低于0.5%(例如低于0.4%，例如低于0.3%，例如低于0.28%)，例如该杂质含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.002%～0.500%范围内(例如在0.002%～0.400%范围内、例如在0.002%～0.300%范围内、例如在0.002%～0.280%范围内)；或者
其在40℃条件下密封、避光放置6个月，计算在此条件下处置6个月后某杂质相对于0月时的含量增加百分数，其中照【HPLC-B】测定相对保留时间在0.77～0.83处的杂质(即杂质E)含量增加百分数低于200%，例如低于150%，例如低于100%，例如低于75%，例如低于50%，例如低于40%。
6.一种药物组合物，其中包含权利要求1-5任一项所述的原料药，以及任选的药学可接受的载体或辅料。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中包括作为活性组分的阿托伐他汀钙或其水合物例如三水合物，以及任选的作为杂质的杂质A；进一步地，其中杂质A相对于阿托伐他汀钙而言的含量低于1.00%(例如低于0.75%、低于0.50%、低于0.45%)，例如杂质A含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～1.000%范围内(例如在0.003%～0.750%范围内、例如在0.003%～0.500%范围内、例如在0.003%～0.450%范围内)。
8.根据权利要求6的药物组合物，其中包括作为活性组分的阿托伐他汀钙或其水合物例如三水合物，以及任选的作为杂质的杂质B；进一步地，其中杂质B相对于阿托伐他汀钙而言含量低于1.00%(例如低于0.80%、低于0.60%、低于0.50%)，例如杂质B含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～1.000%范围内(例如在0.003%～0.800%范围内、例如在0.003%～0.600%范围内、例如在0.003%～0.500%范围内)。
9.根据权利要求6的药物组合物，其中包括作为活性组分的阿托伐他汀钙或其水合物例如三水合物，以及任选的作为杂质的杂质E；进一步地，其中杂质E相对于阿托伐他汀钙而言含量低于1.00%(例如低于0.75%、低于0.50%、低于0.45%)，例如杂质E含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～1.000%范围内(例如在0.003%～0.750%范围内、例如在0.003%～0.500%范围内、例如在0.003%～0.450%范围内)。
10.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于：
其照本发明【HPLC-A】测定，其中相对保留时间在0.77～0.83处的杂质相对于阿托伐他汀钙而言含量低于1.00%(例如低于0.75%、低于0.50%、低于0.45%)，例如杂质A含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～1.000%范围内(例如在0.003%～0.750%范围内、例如在0.003%～0.500%范围内、例如在0.003%～0.450%范围内)；或者
其照本发明【HPLC-A】测定，其中相对保留时间在0.87～0.93处的杂质相对于阿托伐他汀钙而言含量低于1.00%(例如低于0.80%、低于0.60%、低于0.50%)，例如杂质B含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～1.000%范围内(例如在0.003%～0.800%范围内、例如在0.003%～0.600%范围内、例如在0.003%～0.500%范围内)；或者
其照本发明【HPLC-B】测定，其中相对保留时间在0.77～0.83处的杂质相对于阿托伐他汀钙而言含量低于1.00%(例如低于0.75%、低于0.50%、低于0.45%)，例如杂质E含量(相对于阿托伐他汀钙计)在0.003%～1.000%范围内(例如在0.003%～0.750%范围内、例如在0.003%～0.500%范围内、例如在0.003%～0.450%范围内)；或者
其在40℃条件下密封、避光放置5个月，计算在此条件下处置5个月后某杂质相对于0月时的含量增加百分数，其中照【HPLC-B】测定相对保留时间在0.77～0.83处的杂质含量增加百分数低于200%，例如低于150%，例如低于100%，例如低于75%，例如低于50%，例如低于40%；或者
其是口服制剂或者注射制剂；或者
其是片剂；或者
其是片剂，其中包含阿托伐他汀钙或其水合物例如三水合物以及选自下列的辅料：碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、维晶纤维素。这些辅料以其常规用量添加到所述片剂中；或者
其是片剂，其中每个片剂中包含阿托伐他汀钙或其水合物例如三水合物的量为2～100mg，例如3～100mg，例如3～50mg。
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