MX2014013241A - Formulacion de tableta oral que consiste de una combinacion fija de rosuvastatina y ezetimiba para el tratamiento de hiperlipidemia y enfermedades cardiovasculares. - Google Patents

Abstract

La presente invención es una formulación de combinación fija de administración por vía oral de ambos principios activos; rosuvastatina y ezetimiba en una tableta que tiene en mismo comportamiento en combinación es decir la misma área bajo la curva, como los dos principios activos juntos tomados individualmente por vía oral, y aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación. En realizaciones preferidas de esta invención, la rosuvastatina está en forma de rosuvastatina cálcica y los aditivos farmacéuticamente aceptables se seleccionan entre diluyentes, disgregantes, deslizantes, lubricantes, colorantes y combinaciones de los mismos.

Description

FORMULACION DE TABLETA ORAL QUE CONSISTE DE UNA COMBINACIÓN FIJA DE ROSUVASTATINA Y EZETIMIBA PARA EL TRATAMIENTO DE HIPERLIPIDEMIA Y ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES.

DESCRIPCIÓN OBJETO DE LA INVENCIÓN.

La presente invención está dirigida a formulaciones de dosificación sólida que contengan una combinación de rosuvastatina y ezetimiba, así como el uso de los principios activos para preparar formas de dosificación sólida y al uso de una combinación de dichos principios activos en la preparación de una forma sólida con una combinación fija de rosuvastatina y ezetimiba para el tratamiento de pacientes con hiperlipidemia y enfermedades cardiovasculares.

ANTECEDENTES.

Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de los E.E. U.U. Serie No. 61/641,013, presentada el 1o de Mayo del 2012. La información completa de la solicitud arriba mencionada se incorpora en este documento como referencia.

Las enfermedades cardiovasculares son una de las mayores causas de muerte en los E.E.U.U., Europa y tambien en países en desarrollo tales como Brasil, México, Rusia, China, Turquía e India. A lo largo de la región Europea, la Organización Mundial de la Salud (OMS), ha estimado que la enfermedad cardiovascular ha costado más de 5 millones de muertes, así como significar casi un cuarto de la carga de enfermedades de la región; la OMS estima un 8.7% del total de la carga de enfermedades en Europa se debe al alto contenido de colesterol en la sangre y a la presencia de altos niveles de Lípidos de Baja Densidad (Low Density Lipids, LDL).

La Rosuvastatina es un inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (un inhibidor de la HMG-CoA reductasa) que funciona al inhibir la enzima HMG-CoA reductasa; la HMG-CoA es uno de los reguladores clave en la síntesis del colesterol en el hígado y bloqueador de la enzima que conduce a una reducción sustancial en el colesterol total (TC), colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C) y colesterol de lipoproteína de muy baja densidad de (VLDL-C).

La Ezetimiba es un compuesto que tambien reduce el colesterol total (TC) y el colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C) pero es un mecanismo diferente ya que acumula el colesterol en el intestino y por lo tanto reduce la absorción intestinal del mismo. Las moléculas de rosuvastatina y ezetimiba pueden seleccionarse de cualquiera de las descritas en las Patentes de E.E.U.U. Núm. RE 37,721; 5,260,440; 5,688,990; 5,656,624; 5,624,920; 5,698,548; 5,627,176; 5,633,246; 5,688,785; 5,688,787; 5,744,467; 5,756,470; 5,767, 115, las cuales se incorporan a este documento por referencia.

Se ha observado en estudios clínicos que los pacientes tratados con ambas rosuvastatina y ezetimiba, alcanzan altos niveles de reducción de LDL comparados con la monoterapia de rosuvastatina o ezetimiba solas.

Por lo tanto, existe un valor significativo en una combinación fija de rosuvastatina y ezetimiba si esta formulación tiene un comportamiento que muestra tener la misma área bajo la curva (AUC) como cada uno de los dos componentes tomados en conjunto, lo que se demuestra en estudios de bioequivalencia (BE). Como se utiliza en este documento, "combinación fija” se refiere a una combinación de dos fármacos o principios activos presentados en una unidad de dosis única como tabletas o cápsulas; además en este documento, "combinación libre" se refiere a una combinación de dos drogas o ingredientes activos dosificados simultáneamente pero como dos unidades de dosificación. Tal combinación fija en comparación con el consumo individual de los dos ingredientes activos mejorará la facilidad de administración, creara comodidad para los pacientes que necesitan las ambas drogas individualmente y mejorar el apego en los pacientes que no pueden ser controlados con cualquier producto solo. Esta formulación, cuando se usa aumentará el cumplimiento en la reducción de LDL y reducirá el riesgo cardiovascular de los pacientes que consumen esta formulación en comparación con el consumo de la monoterapia de rosuvastatina o ezetimiba solas.

Por consiguiente, sería deseable una formulación de combinación-fija de dosificación sólida de rosuvastatina y ezetimiba que sea bioequivalente a la correspondiente combinación-libre.

El documento WO/2009/ 024889, de fecha de publicación 26 de febrero de 2009, se refiere a composiciones farmaceuticas que incluyen un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y ezetimiba y procesos para la preparación de los mismos. Sin embargo se debe elegir el inhibidor de la HMG-CoA reductasa de una serie de posibilidades que comprende atorvastatina, rosuvastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina y cerivastatina, y aunque hace referencia a una combinación con rosuvastatina las dosis utilizadas al final son distintas dada la proporción reivindicada, otro aspecto a resaltar es que este documento no señala en ninguna parte que la combinación busque alcanzar el mismo comportamiento que el de los dos principios activos administrados individuamente al mismo tiempo, razones por las que el documento no se considera relevante para la novedad y o la actividad inventiva.

La patente US 2010/0247645, publicada el 30 de septiembre de 2010, describe ejemplos de combinaciones fijas que tienen la misma área bajo la curva y Cmáx similares a los de los dos componentes administrados individualmente de manera independiente, sin embargo el documento reconoce que “Por otra parte, en general el desarrollo de formulaciones de combinación oral de dosis fija usando ciertos ingredientes activos es un reto. Como se utiliza en este documento, "combinación de dosis fija" se refiere a una combinación de dosis definidas de dos fármacos o ingredientes activos presentados en una unidad de dosis única (por ejemplo una tableta o una cápsula) y administrado como tal. Desarrollo de combinaciones de dosis fija que son bioequivalentes a la combinación de dosis libre es difícil debido a la multiplicidad de obstáculos derivados de las propiedades farmacocineticas y farmacéuticas de los medicamentos tratados de combinar”, por todo lo anterior se considera que no resulta obvio realizar una combinación de dos principios activos y conseguir una bioequivalencia similar a la los dos componentes independientes.

La invención descrita en la patente US 2004/0126423 publicada el 1 de julio de 2004 corresponde a una formulación farmacéutica oral compuesta por la combinación de un inhibidor 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, particularmente la simvastatina, con un inhibidor de la absorción de colesterol, particularmente ezetimiba, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o ésteres de estos compuestos, que es útil que es útil para la gestión de lípidos y para prevenir y tratar enfermedades ate rósele róti cas y enfermedad eventos y condiciones relacionadas, sin embargo dicho documento no es relevante para la novedad y la actividad inventiva de la invención al no utilizar rosuvastatina, y las dosis de las distintas substancias tienen efectos farmacológicos y resultados in vivo no predecibles, ni obvias.

En el documento US 2010/0204195 de fecha de publicación 12 de agosto de 2010, se describe una composición farmacéutica que comprende una sustancia activa que es un inhibidor de la reductasa de HMG-CoA, preferiblemente un amorfo de la HMG- CoA reductasa, en el cual el material activo está formado in situ durante la fabricación de la composición. Donde el inhibidor de la reductasa de HMG-CoA puede ser seleccionado de cerivastatina, atorvastatina, lovastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, mevastatina, fluvastatina, rivastatina, pitavastatina y donde el inhibidor de la absorción de colesterol puede ser cualquiera de los materiales utilizados como el inhibidor de absorción de colesterol, incluyendo ezetimiba, lo que significa que la combinación rosuvastatina-ezetimiba no es directamente derivable del contenido del documento dado el gran número de compuestos que se exponen como opciones, lo que impide que el documento sea relevante como estado de la téenica al requerirse una elección entre un elevado número de opciones.

El documento WO/2011/019326 publicado el 17 de febrero de 2011 se refiere a un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende ezetimiba y rosuvastatina para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria (hipercolesterolemia familiar heterocigótica y no familiar), hiperlipidemia mixta, hipercolesterolemia familiar homocigótica y sitosterolemia familiar homocigótica, caracterizado en que la ezetimiba y rosuvastatina se preformulan en un proceso de fabricación con varios pasos.

El documento US 20030072800 publicado el 7 de abril del 2003, se refiere a la combinación de dosis fija de fármacos contra la tuberculosis en forma de suspensión oral donde es posible administrar combinaciones de dosis altas de los fármacos en el que uno o más ingredientes activos pueden estar presentes en forma de liberación prolongada o retardada, en forma de suspensión oral que no permite ninguna pérdida de biodisponibilidad de cualquiera de los ingredientes activos. Esto se ha conseguido haciendo dispersión molecular de los agentes activos, donde los polvos se pueden mezclar con otros fármacos y se comprimen en comprimidos o se hacen en suspensiones de los otros fármacos.

Los métodos descritos en ambos documentos no contienen referencias a que la ezetimiba se monte en lactosa y que esta dispersión se mezcla completamente, se seca con aire y se pasa por el tamiz, se combine con croscarmelosa sódica y se mezcla, pasos que permiten que la capa de ezetimiba adquiera las propiedades de estabilidad y de solubilidad que proveen de ventajas a la forma de dosificación obtenida, por lo que no se consideran relevantes para la evaluación de la actividad inventiva dadas las diferencias señaladas que no son obvias a partir de los documentos del estado de la técnica.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Como primer aspecto, la presente invención es una formulación de combinación fija de que se consume de forma oral de la combinación de ambas rosuvastatina y ezetimiba en una tableta que se espera que tenga la misma Área Bajo la Curva como los dos ingredientes activos tomados juntos individualmente por vía oral y aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación.

En preparaciones preferidas para esta invención, la rosuvastatina se encuentra en la forma de rosuvastatina cálcica y los aditivos farmacéuticamente aceptables se seleccionan entre diluyentes, desintegrantes, substancias deslizantes, lubricantes, colorantes y sus combinaciones.

En las preparaciones preferidas de esta invención, la forma sólida de dosificación es una tableta de dos capas. La cantidad de rosuvastatina empleada en dichas tabletas de dos capas preferentemente varía en rangos desde 2.5mg, preferentemente 5mg, a 40mg, incluyendo 5mg, 10mg y 20mg. La cantidad de ezetimiba varía en intervalos desde 5mg a 20mg, preferentemente 10mg.

Como segundo aspecto, la presente invención conduce a la creación de una formulación nueva que sobrepasa los problemas significativos encontrados durante la formulación al combinar rosuvastatina y ezetimiba en una forma de dosificación sólida oral debido a las características inherentes de la rosuvastatina y la ezetimiba que se enumeran a continuación: (a) La rosuvastatina cálcica es propensa a oxidarse y humedecerse a través de una degradación ambas conduciéndola a una formación de una lactona impura. Esta reacción puede ser detenida en presencia del medio básico (b) La ezetimiba es prácticamente insoluble en agua. Mientras la celulosa es el excipiente normal que podría ser utilizado para formulaciones con rosuvastatina, existe una interacción significativa de la celulosa microcristalina con ezetimiba, lo cual dificulta el uso de dicho excipiente. Se descubrió que la celulosa microcristalina se une con la ezetimiba retardando la liberación de la droga de la formulación, lo cual hace que no sea bioequivalente a la ezetimiba consumida de forma individual (c) Mientras que la rosuvastatina es más estable en un medio de pH casi neutro a pH alcalino, lo mismo es perjudicial para la ezetimiba. Entonces es importante separar las dos moléculas individuales lo que crea un reto significativo en el desarrollo del producto (d) Los aspectos de solubilidad de la ezetimiba presentan el reto de crear una formulación que alcance el nivel correcto de disolución in-vitro así como ser bioequivalente en una forma de combinación del consumo individual de la ezetimiba.

Teniendo en cuenta los desafíos anteriores, la invención describe un nuevo enfoque que separa los dos ingredientes activos - rosuvastatina y ezetimiba en dos partes casi completamente separadas, utiliza celulosa microcristalina para la formulación de rosuvastatina, pero la mantiene separada de la ezetimiba y sigue un proceso único de disolución de la ezetimiba y la monta en la lactosa para mejorar la solubilidad de la ezetimiba cuando se use en combinación con la rosuvastatina para crear una formulación que sea bioequivalente y que tenga una Cmáx similar y una Área Bajo la Curva (AUC) como dos tabletas individuales de rosuvastatina y de ezetimiba que se consuman juntas.

Este enfoque crea entonces una tableta de dos capas o tableta bi-capa que tiene una capa sólida de composición de ezetimiba y una capa sólida de rosuvastatina. Esta formulación supera los anteriores retos significativos de desarrollo y permite al inventor crear una formulación de combinación fija que tiene simultáneamente: a) un perfil de disolución similar al de los ingredientes activos individuales, lo que conduce a la bioequivalencia de los dos ingredientes activos individuales comparados con el consumo de dos tabletas separadas de rosuvastatina y de ezetimiba, b) una formulación estable a pesar de las incompatibilidades de las dos moléculas componentes rosuvastatina y ezetimiba y c) permite el beneficio de reducir los niveles de colesterol y de reducir el riesgo cardiovascular en pacientes en comparación con las monoterapias.

Como tercer aspecto o modalidad, la presente invención se dirige a un método de preparación de una forma de dosificación sólida bi-capa de rosuvastatina y ezetimiba, que comprende los pasos de: (a) se mezcla Rosuvastatina cálcica con almidón pre gelatinizado, fosfato acido de calcio dihidratado, celulosa microcristalina y crospovidona, pasando por el tamiz y lubricando la mezcla con un lubricante como estearil fumarato de sodio para crear la capa de rosuvastatina, (b) se mezcla ezetimiba con un agente humectante como lauril sulfato de sodio y se dispersa el material en cantidades suficientes de una mezcla de alcohol isopropílico y diclorometano, (c) se absorbe la dispersión en lactosa y se mezcla completamente, (d) se seca con aire la dispersión, y se pasa por el tamiz, se mezcla con croscarmellosa sódica y se mezcla, (e) se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona y se seca para obtener los gránulos de ezetimiba, (f) se crea la deseada tableta bi-capa comprimiendo separadamente los dos conjuntos distintos de gránulos como se desea en el segundo aspecto o modalidad de la invención en una máquina de compresión bicapa, seguido por el recubrimiento con una película para la forma de dosificación oral.

Como cuarto aspecto, esta invención está dirigida a las formas de dosificación sólida de rosuvastatina y ezetimiba fabricadas de acuerdo al método de la tercera modalidad.

Un quinto aspecto de esta invención se dirige al uso para la fabricación de un medicamento caracterizado porque corresponde a una forma de dosificación sólida de rosuvastatina y ezetimiba en combinación útil, para el tratamiento de la hiperlipidemia, enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, arterieesclerosis. En una modalidad preferida, la forma de dosificación sólida es administrada por vía oral al sujeto.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS.

La figura 1, muestra el patrón promedio de liberación de la concentración de Rosuvastatina y Ezetimiba cuando se administró a voluntarios humanos sanos, en el eje X se representa el tiempo, y el eje Y representa el porcentaje de concentración de rosuvastatina y ezetimiba absorbida en relación a la concentración máxima sobre los puntos de tiempo que varían de 0 a 96 horas.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION.

La presente invención se relaciona con formulaciones de dosificación sólida conteniendo una combinación de rosuvastatina y ezetimiba, así como a métodos para fabricar dichas formas de dosificación sólida y al uso de una formulación con formas de combinación fija de dosificación sólida de rosuvastatina y ezetimiba de administración oral para fabricar un medicamento para el tratamiento de hiperlipidemia, enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto al miocardio, arteroesclerosis.

La primera modalidad de la invención es una formulación de combinación fija de consumo oral de rosuvastatina y ezetimiba en una tableta que tenga la misma Área Bajo la Curva como la de los dos ingredientes activos que se toman juntos de forma oral e individualmente y aditivos farmacéuticamente adecuados para la formulación. En preparaciones preferidas de esta invención, la rosuvastatina está en la forma de rosuvastatina cálcica y los aditivos farmacéuticamente aceptables se seleccionan de los diluyentes, desintegrantes, deslizantes, lubricantes, colorantes y las combinaciones consiguientes. La forma de dosificación sólida preferida es una tableta de dos capas.

La rosuvastatina y la ezetimiba adecuadas para utilizarse en la presente invención pueden comprarse de fuentes comerciales o pueden ser preparadas de acuerdo a métodos conocidos. Cualquier forma de rosuvastatina o ezetimiba puede utilizarse para esta invención.

La cantidad de rosuvastatina empleada en dichas tabletas bicapa varía preferentemente de 2.5mg, preferentemente 10mg, a 40mg, incluyendo 5mg, 10mg y 20mg. La cantidad de ezetimiba varía de 5mg a 20mg, preferentemente 10 mg.

En una segunda modalidad, la presente invención conduce a una formulación nueva que resuelve problemas significantes encontrados durante la formulación de combinar rosuvastatina y ezetimiba en una forma de dosificación oral sólida debido a las características inherentes de rosuvastatina y ezetimiba enumeradas como sigue: a) La rosuvastatina cálcica es propensa a oxidarse y humedecerse a través de una degradación, ambas conduciéndola a la formación de una lactona impura. Esta reacción puede ser detenida en presencia de un medio básico. (b) La ezetimiba es prácticamente insoluble en agua. Mientras la celulosa es el excipiente normal que podría ser utilizado para formulaciones con rosuvastatina, existe una interacción significativa de celulosa microcristalina con ezetimiba, lo cual dificulta el uso de dicho excipiente. Se descubrió que la celulosa microcristalina se une con la ezetimiba retardando la liberación de la droga de la formulación, lo cual hace que no sea bioequivalente a la ezetimiba consumida de forma individual. (c) Mientras que la rosuvastatina es más estable en un medio de pH casi neutro a pH alcalino, lo mismo es perjudicial para la ezetimiba. Entonces es importante separar las dos moléculas individuales lo que crea un reto significativo en el desarrollo del producto (d) Los aspectos de solubilidad de la ezetimiba presentan el reto de crear una formulación que alcance el nivel correcto de disolución in-vitro así como ser bioequivalente en una forma de combinación del consumo individual de la ezetimiba.

Los retos anteriores fueron probados por un número de ensayos de disolución practicados a la formulación descritos en la Tabla 1, lo cual demuestra el reto en la creación de la formulación que resulte similar a las tabletas consumidas individualmente.

TABLA 1.

PERFIL DE DISOLUCION COMPARATIVO DE EZETIMIBA EN TABLETAS DE ROSUVASTATINA 20 mg Y EZETIMIBA 10mg.

Considerando los retos ya señalados, la invención describe una aproximación nueva que separa los dos ingredientes activos rosuvastatina y ezetimiba en dos partes casi completamente separadas, usa celulosa microcristalina para la formulación de la rosuvastatina pero la mantiene separada de la ezetimiba y sigue un proceso único de disolución de la ezetimiba y la monta en la lactosa para mejorar la solubilidad de la ezetimiba cuando se use en combinación con la rosuvastatina para crear una formulación que sea bioequivalente y que tenga una Cmáx. similar y un Área Bajo la Curva como la de las dos tabletas individuales de rosuvastatina y de ezetimiba que se consuman juntas. Este procedimiento crea una tableta de dos capas que tiene una capa sólida de composición de ezetimiba y una capa sólida de rosuvastatina.

Esta formulación sobrepasa los retos significativos de desarrollo y permite al inventor obtener una formulación de combinación fija que simultáneamente tiene: a) un perfil de disolución similar de los ingredientes activos lo que conlleva la bioequivalencia de dos ingredientes activos individuales comparados con el consumo de dos tabletas separadas de rosuvastatina y de ezetimiba, b) una formulación estable a pesar de las incompatibilidades de las dos moleculas componentes rosuvastatina y ezetimiba y c) permite el beneficio de reducir los niveles de colesterol y de reducir el riesgo cardiovascular en pacientes en comparación con las monoterapias.

En esta modalidad, la formulación de la capa de rosuvastatina, esto es la capa superior que consiste de rosuvastatina como el ingrediente activo, con excipientes tales como almidón 1-15% del peso de la capa de rosuvastatina, fosfato dicálcico 0.5-10% del peso de la capa de rosuvastatina, Celulosa 20-90% del peso de la capa de rosuvastatina, Crospovidona 2-30% del peso de la capa de rosuvastatina, y lubricantes tales como el estearil fumarato de sodio 0.1-2% del peso de la capa de rosuvastatina. Adicionalmente la capa puede contener un antioxidante como el butilhidroxianisol 0.05 a 2% del peso de la capa de rosuvastatina y un agente de dispersión como el Aerosil 1-10% de la capa de rosuvastatina. Esta formulación en la capa separada de rosuvastatina permite una buena disolución de la rosuvastatina y al mismo tiempo evita los efectos oxidativos que la conducen a la degeneración en una lactona, por lo tanto haciendo que la capa de la rosuvastatina sea más estable mientras se coloca la capa arriba de la capa de la ezetimiba.

En este sentido, la formulación con la capa de ezetimiba, esto es la capa inferior consiste de ezetimiba como el ingrediente activo con excipientes tales como un surfactante como el lauril sulfato de sodio 2-20% de la capa de ezetimiba, lactosa 20-90% de la capa de ezetimiba, un desintegrante como la Croscarmelosa 5-30% de la capa de ezetimiba, un aglutinante como la polivinilpirrolidona 0.5-10% de la capa de ezetimiba y Estearato de Magnesio 0.2-5% de la capa de ezetimiba.

MÉTODO.

En una tercera modalidad, la presente invención está dirigida a un método de fabricación de una forma de dosificación sólida de bicapa de rosuvastatina y ezetimiba que comprende los cinco pasos enumerados a continuación: (a) Se mezcla Rosuvastatina cálcica con almidón pre-gelatinizado, fosfato acido de calcio dihidratado, celulosa microcristalina y crospovidona, pasando la mezcla por un tamiz y lubricando la mezcla con un lubricante como estearil fumarato de sodio para crear la capa de rosuvastatina. En una preparación preferida de este paso, la rosuvastatina cálcica se pasa a través de un cernidor seguida de almidón pre-gelatinizado, fosfato acido de calcio dihidratado, celulosa microcristalina y crospovidona y se mezclan y se lubrican después y mezcladas con estearil fumarato de sodio y se pasa a través de otro cernidor. (b) Se mezcla ezetimiba con un agente humectante como lauril sulfato de sodio y se dispersa el material en cantidades suficientes de una mezcla de alcohol isopropílico y diclorometano. También en una modalidad preferida, el material de la ezetimiba mezclada con el lauril sulfato de sodio se añade lentamente a la mezcla del alcohol propílico y diclorometano. Este paso es importante para evitar la cristalización de la ezetimiba, lo que puede afectar adversamente la disolución de la ezetimiba. (c) se absorbe la dispersión en lactosa y se mezcla completamente, en la preparación preferida de este paso, la solución conteniendo ezetimiba se añade a la lactosa en un proceso lento para asegurar que la solución de la ezetimiba sea totalmente absorbida en la lactosa, lo cual resulta en el montaje completo de la ezetimiba sobre la lactosa sin perdida del ensayo. (d) se seca con aire la dispersión, y se pasa por el tamiz, se mezcla con croscarmellosa sódica y se mezcla, en la modalidad preferida en este paso, la solución de ezetimiba montada sobre la lactosa es secada a temperaturas entre o o los 30 Celsius y los 55 Celsius. Los rangos de temperatura evitan la cristalización de la ezetimiba que puede impactar adversamente la disolución de los gránulos de ezetimiba una vez que el proceso esté completo. Adicionalmente, la ezetimiba montada sobre la lactosa deberá secarse con aire en lugar de secarse en el horno para asegurar un flujo parejo de la ezetimiba montada en la lactosa. (e) Se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona y se seca para obtener los gránulos de ezetimiba. En una preparación preferida los gránulos deberán ser secados entre 30° y 75° grados Celsius. (f) se crea la deseada tableta bicapa comprimiendo separadamente los dos conjuntos distintos de gránulos como se desea en el segundo aspecto o modalidad de la invención en una máquina de compresión bicapa, seguido por el recubrimiento con una película para la forma de dosificación oral.

EJEMPLOS.

EJEMPLO 1.

Tableta de combinación fija de rosuvastatina 20mg y ezetimiba 10mg.

A continuación se muestra un ejemplo de la formulación de una tableta de dos capas con rosuvastatina 20mg y ezetimiba 10mg.

El método de preparación de la formulación anterior se realiza en tres etapas como sigue: Etapa A. Gránulos de rosuvastatina: Los pasos seguidos para crear los gránulos de rosuvastatina son los siguientes: 1. Paso de la rosuvastatina a través del cernidor, seguido por el almidón pre- gelatinizado, fosfato ácido de calcio dihidratado, celulosa microcristalina y crospovidona pasados a través del cernidor. 2. Cargar la mezcla del material del paso 1 en la mezcladora octagonal y proceder a su mezcla. 3. Pasar el estearil fumarato de sodio a través del cernidor, cargar el material del paso 2 y mezclar.

Etapa B. Gránulos de ezetimiba: Los pasos a seguir para crear los gránulos de ezetimiba son los siguientes: 1. Pasa la ezetimiba y el lauril sulfato de sodio a traves del cernidor y se mezcla. 2. Dispersar el material del paso 1 en cantidades suficientes de una mezcla de alcohol propílico y diclorometano. 3. Dispersar la preparación del paso 2 para adsorber sobre la lactosa, mezclar completamente y secar. 4. La adsorción seca del paso 3 pasarla a través del cernidor y mezclar con la croscarmellosa de sodio previamente pasada, en la mezcladora octagonal o al contenedor adecuado adjunto a la mezcladora octagonal. 5. Los materiales de granulado del paso 4 se mezclan con la solución de la polivinilpirrolidona y se secan. 6. Los gránulos secos del paso 5 se pasan por el cernidor y los gránulos pasados se lubrican con estearato de magnesio en la mezcladora octagonal o en el contenedor adecuado adjunto a la mezcladora.

Etapa C. Combinación de dos capas.

Los gránulos de la rosuvastatina y la capa cama de los gránulos de la ezetimiba se comprimen en una maquina compresora de dos capas. La tableta comprimida se recubre con agitación continua.

EJEMPLO 2.

Tableta de combinación fija de rosuvastatina 10mg y ezetimiba 10mg.

A continuación se muestra un ejemplo de la formulación de una tableta bicapa con rosuvastatina 10mg y ezetimiba 10mg: El metodo de la formulación anterior se lleva a cabo en tres etapas como sigue: Etapa A. Gránulos de rosuvastatina: Los pasos seguidos para crear los gránulos de rosuvastatina son los siguientes: 1. Paso de la rosuvastatina a través del cernidor, seguido por el almidón pre- gelatinizado, fosfato ácido de calcio dihidratado, celulosa microcristalina y crospovidona pasados a través del cernidor. 2. Cargar la mezcla del material del paso 1 en la mezcladora octagonal y proceder a su mezcla. 3. Pasar el estearil fumarato de sodio a través del cernidor, cargar el material del paso 2 y mezclar.

Etapa B. Gránulos de ezetimiba: Los pasos a seguir para crear los gránulos de ezetimiba son los siguientes: 1. Pasa la ezetimiba y el lauril sulfato de sodio a traves del cernidor y se mezcla. 2. Dispersar el material del paso 1 en cantidades suficientes de una mezcla de alcohol propílico y diclorometano. 3. Dispersar la preparación del paso 2 para adsorber sobre la lactosa, mezclar completamente y secar. 4. La adsorción seca del paso 3 pasarla a través del cernidor y mezclar con la croscarmellosa de sodio previamente pasada, en la mezcladora octagonal o al contenedor adecuado adjunto a la mezcladora octagonal. 5. Los materiales de granulado del paso 4 se mezclan con la solución de la polivinilpirrolidona y se secan. 6. Los gránulos secos del paso 5 se pasan por el cernidor y los gránulos pasados se lubrican con estearato de magnesio en la mezcladora octagonal o en el contenedor adecuado adjunto a la mezcladora.

Etapa C. Combinación de dos capas.

Los gránulos de la rosuvastatina y la capa cama de los gránulos de la ezetimiba se comprimen en una maquina compresora de dos capas. La tableta comprimida se recubre con agitación continua.

RESULTADOS DE DISOLUCIÓN.

La disolución es un metodo bien establecido para probar la farmacoequivalencia de dos productos. La farmacoequivalencia de las formas de dosificación de combinación fija de la presente invención fue comparada con aquella de las correspondientes combinaciones libres. La Tabla 2 y la Tabla 3 enlistan los resultados del ejemplo descrito antes y de las múltiples pruebas que se realizaron a las formas de dosificación entre la prueba (combinación fija) y la referencia (combinación libre).

TABLA 2.

PERFIL DE DISOLUCIÓN COMPARATIVA DE TABLETAS CRESTOR® 20 mg y ROSUVASTATINA CALCICA DE TABLETAS ROSUVASTATINA 20 mg y EZETIMIBA 10mg.

TABLA 3.

PERFIL DE DISOLUCION COMPARATIVA DE TABLETAS DE EZETROL® 10mg y EZETIMIBE DE TABLETAS DE ROSUVASTATINA 20mg y EZETIMIBA 10mg.

RESULTADOS DE ESTABILIDAD.

Para probar la estabilidad de la formulación, los inventores realizaron una prueba de estabilidad de la formulación. A continuación se encuentran los resultados de estudios de estabilidad acelerada de las formulaciones. Las tabletas fueron expuestas a condiciones aceleradas de estabilidad tales como 40°C/75%RH en contenedores HDPE sin sellar (en condiciones abiertas) por el periodo de dos meses. Las muestras fueron analizadas cada semana para detectar los de degradación y de ensayo. Un resumen de los resultados se enumera a continuación en la Tabla 4.

TABLA 4.

IMPUREZAS DE LA SUBSTANCIA RELACIONADA PARA ROSUVASTATI A Y EZETIMIBE.

Los resultados anteriormente mencionados de los estudios de estabilidad acelerada muestran el potencial de estabilización de la formulación así como la absorción mejorada y la disolución de la ezetimiba con el proceso nuevo.

En una cuarta modalidad, esta invención está dirigida a formas de dosificación sólidas de rosuvastatina y ezetimiba preparadas de acuerdo al método de la tercera modalidad.

La quinta modalidad de esta invención está dirigida al uso para la fabricación de un medicamento en forma de dosificación sólida de rosuvastatina y ezetimiba en combinación para el tratamiento de hiperlipidemia, enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto al miocardio, arteroesclerosis. En una preparación preferida, la forma de dosificación sólida se administra oralmente al sujeto.

Mientras esta invención ha sido particularmente demostrada y descrita con referencias a las preparaciones de lo mismo, se entenderá por aquellos adiestrados que varios cambios en forma y detalles se pueden realizar sin apartarse del panorama de la invención comprendida en las reivindicaciones siguientes.

Claims (10)

REIVINDICACIONES Habiendo descrito suficientemente mi invención, considero como una novedad y por lo tanto reclamo como de mi exclusiva propiedad, lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1.- Una forma de dosificación sólida de rosuvastatina y ezetimiba combinadas en una tableta comprendiendo rosuvastatina y ezetimiba en una proporción de 2:1, donde la rosuvastatina está formulada con celulosa microcristalina y la ezetimiba es montada en lactosa; y aditivos farmaceuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas sólidas de dosificación de una combinación de rosuvastatina y ezetimiba.

2.- Una forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 1, donde el consumo oral de la formulación de combinación fija de rosuvastatina y ezetimiba en una tableta, se espera que tenga la misma área bajo la curva que los dos ingredientes activos tomados juntos oralmente en forma individual.

3.- Una forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 1, donde la rosuvastatina y ezetimiba son preparadas en una formulación de dos capas.

4.- Una forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 1, donde la dosificación de la rosuvastatina varía de 2.5mg a 40mg y la ezetimiba varia de 5mg a 20mg.

5.- Una forma de dosificación sólida de conformidad con las reivindicaciones 1 y 3, que provee una composición estable de rosuvastatina y ezetimiba con impurezas dentro de los límites prescritos por la farmacopea.

6.- Una forma de dosificación sólida de conformidad con las reivindicaciones 1 y 3, que consiste de rosuvastatina como ingrediente activo, con excipientes como, almidón 1-15% por peso de la capa de rosuvastatina, fosfato dicálcico 0.5-10% por peso de la capa de rosuvastatina, celulosa 20-90% por peso de la capa de rosuvastatina, crospovidona 2-30% por peso de la capa de rosuvastatina y lubricantes como el estearil fumarato de sodio 0.1-2% por peso de la capa de rosuvastatina y opcionalmente la capa puede contener un antioxidante como el butilhidroxianisol 0.05-2% por peso de la capa de rosuvastatina y un agente de dispersión como el Aerosil en 1-10% por peso de la capa de rosuvastatina.

7.- Una forma de dosificación sólida de conformidad con las reivindicaciones 1 y 3, que consiste de ezetimiba como ingrediente activo, con excipientes como un tensoactivo como el lauril sulfato de sodio 2-20% por peso de la capa de ezetimiba, lactosa 20-90% por peso de la capa de ezetimiba, un desintegrante como la croscarmellosa 5-30% por peso de la capa de ezetimiba, un aglutinante como la polivinilpirrolidona 0.5-10% por peso de la capa de ezetimiba y estearato de magnesio 0.2-5% por peso de la capa de ezetimiba.

8.- El metodo de preparación de una forma de dosificación oral sólida de rosuvastatina y ezetimiba que comprende los pasos: a) Mezclar la rosuvastatina cálcica con almidón pre-gelatinizado, fosfato ácido de calcio dihidratado, celulosa microcristalina y crospovidona pasándolas a traves de un cernidor y lubricando la mezcla con un lubricante como el estearil fumarato de sodio para crear la mezcla de la capa de la rosuvastatina, b) Mezclar la ezetimiba con un agente humectante como el lauril sulfato de sodio y dispersando el material en cantidad suficiente de una mezcla de alcohol propílico y diclorometano. c) Absorber la dispersión sobre la lactosa y mezclar completamente, d) Secar con aire la dispersión y pasarla a través del cernidor, mezclar con croscarmellosa de sodio y mezclar, e) Granular la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona y secar para obtener los gránulos de ezetimiba, f) Crear la tableta de dos capas por compresión los dos juegos diferentes de gránulos distintamente en una máquina de compresión de dos capas seguido del recubrimiento con una película que cubra la forma de dosificación oral.

9.- El uso para la fabricación de un medicamento en forma de dosificación sólida de rosuvastatina y ezetimiba en combinación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, para el tratamiento de hiperlipidemia, enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto al miocardio, arterosclerosis.

10.- El uso para la fabricación de un medicamento en forma de dosificación sólida de rosuvastatina y ezetimiba en combinación para el tratamiento de hiperlipidemia, enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto al miocardio, arterosclerosis de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la forma de dosificación sólida se administra oralmente al sujeto.