KR20050018668A - 무정형의 아토르바스타틴 칼슘 염의 제조 방법 - Google Patents
무정형의 아토르바스타틴 칼슘 염의 제조 방법Info
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Abstract
a) 아토르바스타틴 칼슘 염을 수-혼화성 유기 용매에 용해시키고, b) 상기 용액을 교반하에 물에 점진적으로 가한 다음, c) 수득된 고체를 여과 및 진공 건조시키는 단계를 포함하는, 무정형의 아토르바스타틴 칼슘 염의 제조 방법.
Description
본 발명은 용이하게 여과되고, 초기 결정질 형태보다 우수한 순도로, 무정형의 아토르바스타틴 칼슘 염의 재현 가능한 제조 방법에 관한 것이다.
아토르바스타틴은 고콜레스테롤혈증에 의해 야기된 질환의 치료에 광범위하게 사용되는 익히 알려져 있는 활성 약학 성분이다. US4681893, US5273995, US6121461, 및 US5969156은 무정형 및 결정질 형태 양자 모두의 산물의 제조를 언급하고 있다. 잘 규정된 결정질 형태를 갖는 조성물의 생산이 다수의 경우에 안정성의 관점에서 및 약학 제형내 활성 성분의 용량 관점에서 보면 유리할 수 있지만, 일부 경우에서는 이러한 점이 수용성과 생체 이용률 차이를 초래할 수 있다. 상응하는 무정형이 상응하는 결정질 형태보다 수용성과 생체 이용률의 더 우수한 특징을 보이는 아토르바스타틴이 그러한 경우에 해당한다. 한편, 무정형의 아토르바스타틴을 제조하는 공지의 방법들은 산물의 불량한 재현성 및/또는 불량한 가공성에 기인한 문제점을 제기하거나 공업적인 생산까지 규모를 확대하기에는 적합하지 않다.
예를 들면, US6087511 및 US6274740에는 포말상 고체 잔사가 수득될 때까지, 테트라하이드로퓨란 또는 테트라하이드로퓨란-톨루엔 같은 유기 용매내의 산물 용액을 증발시킴으로써 결정질 형태(I)를 출발 물질로 하여 무정형의 아토르바스타틴 칼슘 염을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이러한 방법은 공업적 적용의 관점에서 볼 때 상당한 결점을 제기한다. 산물의 가공성과 관련하여, 제조 말미에, 반응기에서 분쇄시키고 반응기로부터 고체로서 방출시켜야 하는 취약한 포말체가 수득된다.
WO007116은 비-하이드록실계 용매내의 산물 용액으로부터 무정형의 아토르바스타틴을 제조하는 방법을 보고하고 있다. 이 경우에, 목적 산물을 수득하기 위해서는 고 수준의 탄화수소가 필요하다.
WO0128999는 저급 알칸올내 아토르바스타틴 칼슘 염의 용액으로부터 산물을 침전시킴으로써 무정형 아토르바스타틴을 제조하는 방법을 기재하고 있다. 이 경우에, 목적 산물을 수득하기 위해서는 막대한 양의 알콜이 필요하다.
기술적 과제
따라서, 경제적으로 유리하고 동시에 공업적으로 비율에 따라 규모를 증감할 수 있는, 무정형의 아토르바스타틴의 제조 방법을 제공하는 것이 필요한 것으로 생각된다.
발명의 요약
본 출원인은 예기치 않게도, 최신 기술의 불편한 점을 제기하지 않는 방법으로도, 아토르바스타틴 칼슘 염을 무정형으로 생산해 낼 수 있음을 발견하였다.
특히, 본 발명의 방법은
a) 아토르바스타틴 칼슘 염을 수-혼화성 유기 용매에 용해시키고,
b) 상기 용액을 교반하에 물에 점진적으로 가한 다음,
c) 수득된 고체를 여과 및 진공 건조시키는 단계를 포함한다.
도 1은 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 무정형 아토르바스타틴의 X-선 회절 스펙트럼을 도시한다.
각 2θ에 대해 5.000°및 최종 각도에 대해 35.000°을 사용하여 파장 Kα1 및 Kα2에서 측정하였다. 본 도면에서, 종좌표에는 초 당 카운트의 수가, 횡좌표에는 각 2θ의 값이 기록되어 있다.
출발 물질로 사용되는 아토르바스타틴은 결정질이거나 무정형일 수 있다. 결과적으로, 본 발명 방법의 단계 (a)에 사용된 아토르바스타틴은 따라서 US5969156에 기재된 바와 같은 형태 (I), (II) 및 (IV) 및 US6121461에 기재된 바와 같은 형태 (III)의 결정질 아토르바스타틴 또는 US5273995에 기재된 반응으로부터 유도되는 무정형일 수 있다.
바람직하게는, 이러한 후자 유형의 아토르바스타틴이 사용된다.
수-혼화성 용매는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 또는 설폴란 중에서 선택된다. 이러한 방법의 부가적인 이점은 무정형 종이 상대적인 X-선 회절 스펙트럼에 의해 확인되는, 수득된 산물이 출발 산물보다 높은 순도를 띤다는 점이다.
바람직하게는, 아토르바스타틴 칼슘 염을 결정질 형태의 아토르바스타틴 칼슘 염 g 당, 0.5 내지 20, 더욱 바람직하게는 1 내지 10, 한층 더 바람직하게는 1 내지 5 ml 양의 유기 용매에 용해시킨다. 유기 용매 중의 아토르바스타틴이 서서히 첨가되는, 물의 양은 결정질 형태의 아토르바스타틴 칼슘 염 g 당 바람직하게는 5 내지 100, 더욱 바람직하게는 10 내지 50, 한층 더 바람직하게는 10 내지 30 ml이다. 일정하게 교반되는 물의 온도는 5 내지 40℃, 바람직하게는 10 내지 30℃이다. 바람직하게는, 수용성 유기 용매는 테트라하이드로퓨란이다. 유기 용매 중의 아토르바스타틴 칼슘 염 용액이 교반수에 적가됨에 따라, 첨가가 진행됨에 따라 더욱 일관되게 되는 고체의 형성이 관찰된다. 첨가 말미에, 혼합물을 0.5 내지 5시간, 바람직하게는 1 내지 3시간, 더욱 바람직하게는 2 내지 3시간 동안, 5 내지 40℃, 바람직하게는 10 내지 30℃의 온도에서 교반시킨 다음, 현탁액을 여과하고 고체를 물로 세척한다.
이러한 방법의 추가 이점은 유기 용액을 물에 첨가함으로 인한 수득 고체의 양호한 여과성에 있다. 실제로, 유기 용액에 물을 첨가하면 여과 또는 교반시킬 수 없는 고무질 매스가 형성된다.
이하, 본 발명에 따른 제조 방법의 예시적이되 비-제한적인 일부 실시예를 제시한다.
실시예 1
US5273995에 기재된 방법의 반응 혼합물로부터 유도된 조(crude) 무정형 아토르바스타틴 칼슘 염 5 g을 15 ml의 THF에 용해시킨 다음 적가 깔때기에 로딩한다. 깔때기는 기계적 교반기가 장착된 250 ml 들이 반응 플라스크 위에 배치한다. 100 ml의 탈이온수를 반응기에 로딩하고 22 내지 25℃에서 유지시킨 다음 적가 깔때기로부터 THF 용액을 물에 첨가하면, 백색 고체가 형성된다. 첨가가 완료되면, 현탁액을 교반하에 10℃로 냉각시키고 그 온도에서 1시간 동안 유지시킨다. 이어서 침전물을 감압하에 여과시킨 다음 20 ml의 탈이온수로 세척한다. 13.4 g의 습윤 산물이 수득되며, 이를 40℃에서 감압하에(50 mmHg) 12시간 건조시키면, 비교로서 TLC로 평가한 초기 조 아토르바스타틴의 순도보다 우수한 순도의 무정형 아토르바스타틴 칼슘 염 4.8 g (95% 수율)이 생성된다.
도 1은 이렇게 하여 수득된 무정형의 아토르바스타틴 칼슘 염의 X-선 회절 스펙트럼을 도시하며, 이러한 스펙트럼은 그러한 산물에 대하여 문헌에 이미 보고된 것들과 완전히 일치한다.
실시예 2
기계적 교반기와 적가 깔때기가 장착된 500 ml 들이 반응기에 200 ml의 탈이온수를 충진하고 22 내지 25℃에서 유지시킨다. US5273995에 기재된 방법의 반응 혼합물로부터 유도된 조(crude) 무정형 아토르바스타틴 칼슘 염 20 g을 30 ml의 N,N-디메틸아세트아미드에 용해시키고 적가 깔때기 중으로 로딩한다. 이어서, 유기 용액을 물에 서서히 적가하면 백색 고체가 형성된다. 첨가 말미에, 혼합물을 22 내지 25℃에서 약 1시간 동안 교반한 다음 그 온도에서 1시간 동안 유지시킨다. 고체를 여과하여 냉 탈이온수 50 ml로 세척하여 진공하에 40℃에서 12시간 동안 건조시키면, 비교로서 TLC로 평가한 초기 조 아토르바스타틴보다 우수한 순도의 무정형 아토르바스타틴 칼슘 염 18.2 g(91% 수율)이 수득된다.
실시예 3
디메틸설폭사이드가 수-혼화성 유기 용매로서 사용되는 것만 달리하여, 실시예 2에서와 동일한 조건을 이용하여 20 g의 아토르바스타틴 칼슘 염을 출발 물질로 하여 반응을 수행한다. 건조 후, 비교로서 TLC로 평가한 초기 조 아토르바스타틴보다 순도가 우수한 무정형의 아토르바스타틴 칼슘 염 17.5 g이 수득된다(87.5% 수율).
Claims (14)
- a) 아토르바스타틴 칼슘 염을 수-혼화성 유기 용매에 용해시키고,b) 상기 용액을 교반하에 물에 점진적으로 가한 다음,c) 수득된 고체를 여과 및 진공 건조시키는 단계를 포함하는,무정형의 아토르바스타틴 칼슘 염의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서, 단계 (a)에서 사용되는 아토르바스타틴이 무정형 아토르바스타틴임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수-혼화성 용매가 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 설폴란으로 이루어진 부류 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 수-혼화성 유기 용매가 테트라하이드로퓨란인 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서, 아토르바스타틴 칼슘 염이 결정질 형태의 아토르바스타틴 칼슘 염 g 당, 0.5 내지 20 ml 양의 수-혼화성 유기 용매에 용해됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 유기 용매의 양이 결정질 형태의 아토르바스타틴 칼슘 염 g 당, 1 내지 10 ml임을 특징으로 하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 유기 용매의 양이 결정질 형태의 아토르바스타틴 칼슘 염 g 당, 1 내지 5 ml임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서, 유기 용매 중의 아토르바스타틴 용액이 서서히 첨가되는, 물의 양이 결정질 형태의 아토르바스타틴 칼슘 염 g 당 5 내지 100 ml임을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 물의 양이 결정질 형태의 아토르바스타틴 칼슘 염 g 당 10 내지 50 ml임을 특징으로 하는 방법.
- 제 9 항에 있어서, 물의 양이 결정질 형태의 아토르바스타틴 칼슘 염 g 당 10 내지 30 ml임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서의 수온이 5 내지 40℃임을 특징으로 하는 방법.
- 제 11 항에 있어서, 온도가 10 내지 30℃임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)가 종료되었을 때, 수득되는 혼합물을 교반하에 5 내지 40℃의 온도에서 0.5 내지 5시간 동안 방치시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 단계 (a)가 종료되었을 때, 수득되는 혼합물을 교반하에 10 내지 30℃의 온도에서 1 내지 3 시간 동안 방치시킴을 특징으로 하는 방법.
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