RU2684925C2 - Аморфная форма производного тиоколхицина - Google Patents

Аморфная форма производного тиоколхицина Download PDF

Info

Publication number
RU2684925C2
RU2684925C2 RU2016137943A RU2016137943A RU2684925C2 RU 2684925 C2 RU2684925 C2 RU 2684925C2 RU 2016137943 A RU2016137943 A RU 2016137943A RU 2016137943 A RU2016137943 A RU 2016137943A RU 2684925 C2 RU2684925 C2 RU 2684925C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
amorphous form
formula
idn
amorphous
Prior art date
Application number
RU2016137943A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016137943A (ru
RU2016137943A3 (ru
Inventor
Вальтер Кабри
Федерико ПЕТЕРЛОНГО
Даньеле ЧИЧЕРИ
Андреа ГАМБИНИ
Original Assignee
Индена С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Индена С.П.А. filed Critical Индена С.П.А.
Publication of RU2016137943A publication Critical patent/RU2016137943A/ru
Publication of RU2016137943A3 publication Critical patent/RU2016137943A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2684925C2 publication Critical patent/RU2684925C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/38—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C319/28—Separation; Purification
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/34—Benzoheptalenes; Hydrogenated benzoheptalenes

Abstract

Изобретение относится к аморфной форме соединения формулы (I), имеющей картину XRPD (порошковой рентгеновской дифракции), которая показана на фиг. 1. Указанная форма обладает улучшенной стабильностью по сравнению с кристаллическими формами и может найти применение, в частности, при лечении солидных опухолей. Изобретение относится также к способу получения указанной аморфной формы и содержащим ее фармацевтическим композициям. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 8 ил., 3 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к аморфной форме производного тиоколхицина, IDN 5404, к способу ее получения и ее фармацевтическим композициям.
IDN 5404, имеющий следующую формулу (I), представляет собой N-дезацетилтиоколхициноидное производное:
Figure 00000001
IDN 5404 действует как агент, разрушающий сосуды, который представляет собой класс соединений, способных вызывать быстрый коллапс и некроз сосудистых структур. Поскольку эндотелиальные клетки опухолей являются незрелыми, они гораздо более чувствительны к воздействию агентов, разрушающих сосуды, чем эндотелиальные клетки нормальной ткани. IDN 5404 является полезным в лечении солидных опухолей, особенно в комбинации с другими цитотоксическими агентами.
IDN 5404 раскрыт в ЕР 1263719. В соответствии с процедурой, описанной в примере 2 в ЕР 1263719, продукт (Tiocol 54) сначала кристаллизуют в EtOAc (в виде сольвата EtOAc), затем дополнительно очищают посредством колоночной хроматографии (элюент: этилацетат/гексан, или альтернативно СН2Cl2/EtOH). В патенте не описан способ, которым продукт в конечном счете выделяют из раствора, и форма конечного продукта. Обычно, продукты, подвергающиеся очистке посредством колоночной хроматографии, выделяют просто путем выпаривания растворителя досуха. Обычно с помощью этого способа получают аморфные вещества. Вследствие высокой нерастворимости и тенденции IDN 5404 к сокристаллизации с растворителями, при концентрировании из двух описанных систем элюирования получали IDN 5404 или в виде сольвата EtOAc, или в виде сольвата ЕtOH в кристаллической форме.
Кристаллическая форма, полученная этим способом, может содержать остатки токсичных растворителей, используемых в синтетическом процессе, таких как дихлорметан и гексан, и он имеет очень низкую растворимость.
Объектом настоящего изобретения является аморфное соединение формулы (I):
Figure 00000002
имеющее картину XRPD (порошковая рентгеновская дифракция), показанную на Фиг. 1.
Аморфное соединение, как определено выше, дополнительно характеризуется по меньшей мере одной из следующих характеристик:
- профиль DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия) отличается переходом в стеклообразное состояние с началом при 186,9°С и окончанием при 194,5°С, зарегистрированным с линейной скоростью нагрева 10°С/мин;
- профиль TG/DTA (термогравиметрия/дифференциальный термический анализ) отличается эндотермическим сигналом между 185,4°С и 195,4°С, зарегистрированным с линейной скоростью нагрева 10°С/мин.
Аморфное соединение по настоящему изобретению может быть получено способом, включающим стадии:
а) растворения неочищенного соединения формулы (I) в DMSO;
б) удаления возможных остаточных растворителей, происходящих из синтетического процесса, путем нагревания раствора при 65°С в вакууме;
в) осаждение аморфного соединения формулы (I) путем добавления по каплям раствора, полученного на стадии б), к воде при температуре 20-25°С при перемешивании.
На стадии (а) предпочтительно используют от 1 л до 8 л DMSO (диметилсульфоксид) на 1 кг IDN 5404.
На стадии (в) предпочтительно используют от 8 л до 64 л воды на 1 кг IDN 5404.
Аморфное соединение формулы (I), как оно определено выше, является более растворимым в воде, чем другие кристаллические формы, и оно является химически и физически стабильным. Эти свойства позволяют изготовить твердые формы, содержащие соединение по изобретению.
Кроме того, соединение, полученное способом, указанным выше, не содержит никакого токсического растворителя, используемого в ходе синтетического процесса, такого как дихлорметан и гексан.
Единственным остаточным растворителем, присутствующим в аморфном веществе, является DMSO, который представляет собой растворитель 3 класса (низкая токсичность).
Определенная выше аморфная форма не является сольватированной формой, в отличие от кристаллических форм, определенных посредством полиморфного скрининга, все из которых являются сольватированными формами.
Аморфная форма IDN 5404 обладает полезными свойствами при получении фармацевтических композиций, такими как повышенная растворимость, улучшенная биодоступность, легкость химической обработки и/или легкость изготовления в виде фармацевтической композиции.
Другим объектом настоящего изобретения, следовательно, является фармацевтическая композиция, содержащая аморфное соединение формулы (I), как определено выше, и фармацевтически приемлемый разбавитель и/или носитель.
Фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель выбирают с учетом предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической практики. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению предпочтительно вводят перорально или парентерально.
Термин "парентеральный", при использовании в данном описании изобретения, включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные инъекции или инфузионные методы.
Аморфная форма по настоящему изобретению может быть изготовлена в виде традиционных лекарственных форм, таких как, например, таблетки, пилюли, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы и инъекционные препараты.
Предпочтительными лекарственными формами для соединений по настоящему изобретению являются инъекционные препараты. Соединение формулы (I), как определено выше, может быть использовано отдельно или в комбинации с цитотоксическим агентом для лечения солидных опухолей.
Пример 1
Неочищенный IDN 5404 (1 кг) растворяли в DMSO (8 л). Раствор нагревали при 65°С и выдерживали в вакууме в течение 2-х часов с целью полного удаления растворителей, оставшихся от синтетического процесса. Раствор по каплям добавляли к воде (64 л) при 20-25°С при перемешивании, вызывая осаждение IDN 5404 в виде аморфного твердого вещества. Полученное вещество фильтровали и сушили в вакууме с получением количественного выхода IDN 5404.
Характеристика аморфной формы:
Порошковая рентгеновская дифракция (X-RPD)
Картину X-RPD регистрировали на дифрактометре Bruker D2-Phaser. Генератор рентгеновского излучения работал при 30 кВ и 10 мА, используя линию CuKα в качестве источника излучения. Образец помещали на подходящую щель, и облучаемая длина составляла 10 мм. Данные собирали от 2 до 50 градусов 2-тета с размером шага 0,02 град. 2-тета и временем подсчета на шаг 3 сек. Картина порошковой рентгеновской дифракции аморфного вещества (Фиг. 1) показывает отсутствие дифракционных пиков и широкий шум, типичный для аморфного образца.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)
Анализ проводили, используя систему Mettler DSC1. Тепловой поток регистрировали от 30 до 300°С с линейной скоростью нагрева (10°С/мин) в токе азота 50 мл/мин. Для измерения использовали примерно 5 мг порошка в закрытом алюминиевом тигле (объем 40 мкл) с маленьким отверстием.
Профиль DSC (Фиг. 2) отличается широким эндотермическим сигналом с максимумом примерно при 100°С вследствие высвобождения влаги и переходом в стеклообразное состояние с началом при 186,9°С и окончанием при 194,5°С.
Инфракрасная спектроскопия на основе преобразования Фурье (FTIR)
Инфракрасный спектр регистрировали в режиме нарушенного полного внутреннего отражения (ATR) с использованием спектрометра на основе преобразования Фурье Perkin Elmer Spectrum One, оснащенного дополнительным оборудованием Specac ATR Golden Gate. Спектр представляет собой результат накопления и преобразования 16 наложенных сканограмм в области спектра 4000-550 см-1 at а re.
Спектр FTIR-ATR показан на Фиг. 3 (спектральный диапазон 4000-550 см-1). На нем показаны частоты поглощения при 3286, 2936, 2836, 1669, 1606, 1535, 1484, 1403, 1347, 1320, 1283, 1235, 1194, 1135, 1093, 1019, 983, 922, 841, 795, 777, 575 см-1 ±2 см-1.
Термогравометрия (TG) и дифференциальный термический анализ (DТА)
Анализ выполняли, используя одновременную систему Seiko TG/DTA7200 с использованием открытых алюминиевых чашек (объем 40 мкл). Сигналы TG/DT регистрировали от 30 до 300°С с линейной скоростью нагрева (10°С/мин) в токе азота 200 мл/мин. Для измерения использовали примерно 10 мг порошка.
Профиль TG/DTA (Фиг. 4) отличается широким эндотермическим пиком с максимумом примерно при 60°С вследствие высвобождения остаточной влаги (потеря массы при 100°С=1,55%) и эндотермическим сигналом между 185,4°С и 195,4°С, который можно отнести к переходу в стеклообразное состояние, после чего немедленно следовало экзотермическое разложение.
Пример 2 (сравнительный)
Неочищенный IDN 5404 (500 мг) очищали посредством флэш-хроматографии, используя в качестве элюента AcOEt-гексан 7:3. Фракции, содержащие IDN 5404, объединяли, и растворитель удаляли досуха. IDN 5404 (310 мг) получали в виде кристаллического желтого твердого вещества со следующими характеристиками.
Продукт анализировали посредством GC (газовая хроматография) для определения остаточных органических растворителей: содержание AcOEt составляет 11,1% (22 млн-1 гексана), вследствие чего предположили, что продукт мог представлять собой сольват AcOEt.
Анализ TG/DTA и XRPD осуществляли в тех же условиях, что и в Примере 1.
Профиль TG/DTA для IDN5404 (сольват AcOEt) представлен на Фиг. 5.
Анализ показывает DT-профили, характеризующиеся двумя интенсивными и не полностью разрешенными эндотермическими пиками с началом примерно при 208°С и с двумя максимумами, соответственно, при 221,3°С и 231,2°С.
Эти пики, которые можно отнести к высвобождению кристаллизационного растворителя с последующим плавлением, связаны с потерей массы 5,94% от 200°С до 240°С.
TG-Профиль также показывает постепенную потерю массы примерно 3,1% от 30 до 200°С, с последующей резкой потерей массы, совпадающей с первым эндотермическим пиком.
Общая потеря массы от 30°С до 240°С составляет 9,0%.
XRPD-Дифрактограмма для IDN5404 (сольват AcOEt) представлена на Фиг. 6.
Дифрактограмма характеризуется интенсивными дифракционными пиками и резким профилем пиков, что указывает на высокую кристалличность; картина XRPD указывает на явные отражения, выраженные как значения градусов 2-тета, при: 5,6 - 10,2 - 10,5 - 11,1 - 13,3 - 14,4 - 14,7 - 17,5 - 17,9 - 18,5 - 18,9 - 19,4 - 20,0 - 20,8 - 21,6 - 22,2 - 22,4 - 22,6 - 23,4 - 25,2 - 25,5 - 25,9 - 26,7 - 27,8 - 28,5 - 29,1 - 29,7 - 30,8 - 31,2 - 32,1.
Пример 3 (сравнительный)
Неочищенный IDN 5404 (500 мг) очищали посредством флэш-хроматографии, используя в качестве элюента CH2Cl2-EtOH 95:5. Фракции, содержащие IDN 5404, объединяли и растворитель удаляли досуха. IDN 5404 (315 мг) получали в виде кристаллического желтого твердого вещества со следующими характеристиками:
Продукт анализировали посредством GC для определения остаточных органических растворителей: содержание EtOH составляет 10,7% (269 млн-1 CH2Cl2), вследствие чего предположили, что продукт мог представлять собой сольват EtOH.
Анализ TG/DTA и XRPD осуществляли с тех же условиях, что и в Примере 1.
Профиль TG/DTA для IDN5404 (сольват EtOH) представлен на Фиг. 7.
Анализ показывает профили DT, характеризующиеся эндотермическим пиком с началом примерно при 198°С и с максимумом при 210,6°С.
Этот пик, который можно отнести к плавлению с высвобождением кристаллизационного растворителя, связан с потерей массы 5,34% от 195°С до 230°С.
TG-Профиль также показывал постепенную потерю массы примерно 6,7% от 30 до 195°С.
Общая потеря массы от 30°С до 230°С составляет 12,1%.
Дифрактограмма XRPD для IDN5404 (сольват ЕtOH) представлена на Фиг. 8.
Дифрактограмма характеризуется интенсивными пиками дифракции и острым профилем пиков, что указывает на высокую кристалличность; картина XRPD указывает на явные отражения, выраженные как значения градусов 2-тета, при: 6,3 - 10,4 - 10,6 - 11,2 - 12,5 - 13,3 - 14,4 - 14,8 - 16,9 - 17,8 - 18,8 - 19,3 - 19,7 - 20,3 - 20,9 - 21,8 - 22,5 - 23,0 - 23,3 - 24,9 - 25,5 - 26,0 - 27,1 - 27,9 - 28,9 - 29,4 - 29,7 - 32,2.
Данные по стабильности
Было обнаружено, что аморфная форма соединения (I) является химически стабильной при 25±2°С/60±5% относительной влажности в течение по меньшей мере трех лет и при 40±2°С/75±5% относительной влажности в течение по меньшей мере 6 месяцев, поскольку никакая примесь не выделялась из исходного значения Т0. Анализы осуществляли посредством HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография).
Также было обнаружено, что аморфная форма соединения (I) является физически стабильной при 25±2°С/60±5% относительной влажности в течение по меньшей мере трех лет и при 40±2°С/75±5% относительной влажности в течение по меньшей мере 6 месяцев, так как она сохраняла характерные свойства, указанные на Фиг. 1-4.
Кристаллический IDN 5404, полученный в Примере 2, показывал вариацию химического состава в 7% через один месяц при 40±2°С/75±5% относительной влажности.
Кристаллический IDN 5404, полученный в Примере 3, показывал вариацию химического состава в 4,1% через один месяц при 40±2°С/75±5% относительной влажности.

Claims (13)

1. Аморфная форма соединения формулы (I)
Figure 00000003
,
имеющая картину XRPD (порошковой рентгеновской дифракции), показанную на фиг. 1.
2. Аморфная форма соединения по п.1, имеющая профиль DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия), отличающийся переходом в стеклообразное состояние с началом при 186,9°С и окончанием при 194,5°С, зарегистрированным при линейной скорости нагрева 10°С/мин.
3. Аморфная форма соединения по п.1, имеющая профиль TG/DTA (термогравиметрия/дифференциальный термический анализ), отличающийся эндотермическим сигналом от 185,4 до 195,4°С, зарегистрированным при линейной скорости нагрева в 10°С/мин.
4. Способ получения аморфной формы соединения формулы (I), как определено в п.1, включающий стадии:
а) растворения неочищенного соединения формулы (I) в DMSO;
б) удаления возможных остаточных растворителей, происходящих из синтетического процесса, путем нагревания раствора при 65°С в вакууме;
в) осаждения аморфной формы соединения формулы (I) путем добавления по каплям раствора, полученного на стадии б), к воде при 20-25°С.
5. Фармацевтическая композиция, содержащая аморфную форму соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель и разбавитель.
6. Фармацевтическая композиция по п.5 для парентерального или перорального введения.
7. Фармацевтическая композиция по п.6 в форме инъекционного препарата.
8. Аморфная форма соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 для применения в лечении солидных опухолей.
RU2016137943A 2014-03-27 2015-03-26 Аморфная форма производного тиоколхицина RU2684925C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14161945.2 2014-03-27
EP14161945.2A EP2924022A1 (en) 2014-03-27 2014-03-27 Amorphous form of a thiocolchicine derivative
PCT/EP2015/056658 WO2015144857A1 (en) 2014-03-27 2015-03-26 Amorphous form of a thiocolchicine derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016137943A RU2016137943A (ru) 2018-04-27
RU2016137943A3 RU2016137943A3 (ru) 2018-10-10
RU2684925C2 true RU2684925C2 (ru) 2019-04-16

Family

ID=50389871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016137943A RU2684925C2 (ru) 2014-03-27 2015-03-26 Аморфная форма производного тиоколхицина

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9688625B2 (ru)
EP (2) EP2924022A1 (ru)
JP (1) JP6538711B2 (ru)
KR (1) KR102302055B1 (ru)
CN (1) CN106132927B (ru)
AU (1) AU2015238266B2 (ru)
CA (1) CA2943699C (ru)
DK (1) DK3122722T3 (ru)
ES (1) ES2686882T3 (ru)
HU (1) HUE040059T2 (ru)
IL (1) IL247968B (ru)
PL (1) PL3122722T3 (ru)
PT (1) PT3122722T (ru)
RU (1) RU2684925C2 (ru)
SG (1) SG11201607947XA (ru)
SI (1) SI3122722T1 (ru)
WO (1) WO2015144857A1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0870761A1 (en) * 1997-04-11 1998-10-14 INDENA S.p.A. Thiocolchicine derivatives with antiinflammatory and muscle relaxant activities
RU2257379C2 (ru) * 2000-03-17 2005-07-27 Индена С.П.А. Производные n-деацетилтиоколхицина и содержащие их фармацевтические композиции

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100603974B1 (ko) * 2003-12-05 2006-07-25 김갑식 고체상 지질을 용매로 이용한 나노수준의 또는 비결정질입자의 제조 방법
AU2005298383A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Warner-Lambert Company Llc Process for forming amorphous atorvastatin
EP2301531B1 (en) * 2005-02-18 2018-06-06 Abraxis BioScience, LLC Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
CN101146514B (zh) * 2005-02-18 2013-03-27 阿布拉西斯生物科学公司 用于整合入医疗装置的疏水性改善的药物
US20070166388A1 (en) * 2005-02-18 2007-07-19 Desai Neil P Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
EP2013138B1 (en) * 2006-05-04 2014-04-09 Bio-Synectics Inc. Method for preparing nano-scale particle of active material
US20080280987A1 (en) * 2006-08-31 2008-11-13 Desai Neil P Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases
CN101568332A (zh) * 2006-08-31 2009-10-28 阿布拉科斯生物科学公司 抑制血管生成及治疗血管生成相关疾病的方法
CN101730526A (zh) * 2007-03-07 2010-06-09 阿布拉科斯生物科学有限公司 作为抗癌剂的包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒
WO2010105172A1 (en) * 2009-03-13 2010-09-16 Abraxis Bioscience, Llc Combination therapy with thiocolchicine derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0870761A1 (en) * 1997-04-11 1998-10-14 INDENA S.p.A. Thiocolchicine derivatives with antiinflammatory and muscle relaxant activities
RU2257379C2 (ru) * 2000-03-17 2005-07-27 Индена С.П.А. Производные n-деацетилтиоколхицина и содержащие их фармацевтические композиции

Also Published As

Publication number Publication date
US20170022155A1 (en) 2017-01-26
AU2015238266A1 (en) 2016-10-13
EP3122722B1 (en) 2018-07-04
PL3122722T3 (pl) 2018-11-30
SI3122722T1 (sl) 2018-10-30
CA2943699C (en) 2022-07-12
HUE040059T2 (hu) 2019-02-28
PT3122722T (pt) 2018-10-18
SG11201607947XA (en) 2016-10-28
JP6538711B2 (ja) 2019-07-03
CN106132927B (zh) 2018-07-27
DK3122722T3 (en) 2018-08-13
RU2016137943A (ru) 2018-04-27
CN106132927A (zh) 2016-11-16
RU2016137943A3 (ru) 2018-10-10
WO2015144857A1 (en) 2015-10-01
CA2943699A1 (en) 2015-10-01
KR102302055B1 (ko) 2021-09-15
ES2686882T3 (es) 2018-10-22
IL247968B (en) 2019-03-31
JP2017510584A (ja) 2017-04-13
EP3122722A1 (en) 2017-02-01
EP2924022A1 (en) 2015-09-30
KR20160138423A (ko) 2016-12-05
US9688625B2 (en) 2017-06-27
AU2015238266B2 (en) 2019-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI649314B (zh) 吲唑之合成
KR101917557B1 (ko) 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물의 결정
CN112543755A (zh) 一类细胞坏死抑制剂及其制备方法和用途
AU2003224779A1 (en) Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof
US10023577B2 (en) Crystalline form of JAK kinase inhibitor bisulfate and a preparation method thereof
IL253186A (en) A new crystalline form of a benzimidazole derivative and a method for its preparation
WO2018078392A1 (en) Polymorphs of dasatinib
CA2890961A1 (en) Novel polymorphs of azilsartan medoxomil
RU2684925C2 (ru) Аморфная форма производного тиоколхицина
WO2012127493A1 (en) Polymorphs of lenalidomide
KR20130026414A (ko) 3-(치환된 디히드로이소인돌리논-2-일)-2,6-디옥소피페리딘의 다형체 및 이의 약학적 조성물
JP2016533361A (ja) ピラゾロピリジン化合物の固体形態
US20110034523A1 (en) Crystalline forms of rufinamide
KR102323090B1 (ko) 페닐 피리미돈 화합물의 염, 다형체 및 이의 약학 조성물 및 용도
CZ20165A3 (cs) Způsoby přípravy amorfního apremilastu
TWI432437B (zh) 歐塔紫杉醇（ｏｒｔａｔａｘｅｌ）的固體形式
US20170158645A1 (en) Amorphous form and new crystalline forms of macitentan
TWI652266B (zh) 經取代咪唑並吡啶基胺基吡啶化合物之鹽類和多晶型
WO2014013511A2 (en) Rufinamide solid dispersion
IT201700006157A1 (it) Co-cristalli di un composto antitumorale
WO2017032705A1 (en) Crystalline form of omarigliptin
KR20160095171A (ko) 피라지노[２,１－ｃ][１,２,４]트리아진 화합물의 결정 (２)
CA2829186A1 (en) Amorphous form of lopinavir and ritonavir mixture
WO2019166962A1 (en) Deutetrabenazine polymorphs and methods for their preparation
WO2014024210A2 (en) Novel polymorphs of doxercalciferol