JP6538711B2 - アモルファス形状のチオコルヒチン誘導体 - Google Patents
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Description
−10℃/分の線形加熱速度において測定される、186.9℃の立ち上がりと194.5℃の立下りを有するガラス転移により特徴付けられるDSC特性;
−10℃/分の線形加熱速度において測定される、185.4℃から195.4℃の間の吸熱的シグナルにより特徴付けられるTG/DTA特性。
(a)DMSO中に、粗製の式(I)の化合物を溶解する工程;
(b)減圧下、65℃に加熱して、合成プロセスに起因する、想定される残留溶媒を除去する工程;
(c)工程b)で得られる溶液を、20〜25℃の水中に、滴下することで、式(I)のアモルファス形状の化合物を沈殿させる工程。
粗製のIDN 5404(1kg)を、DMSO(8L)中に溶解した。合成プロセスに起因する溶媒を完全に除去する目的で、該溶液を65℃に加熱し、そして、減圧下、2時間維持した。攪拌下、20〜25℃の水(64L)中に、該溶液を滴下して、アモルファス形状の固体として、IDN 5404の沈殿を起こさせた。生成物を濾別し、減圧下で乾燥させることで、定量的収率でIDN 5404が生成された。
粉末X線回折(X−RPD)
Bruker D2−Phaser 回折装置により、X−RPDパターンを採取した。X線発生器は、30kV、10mAで作動させ、CuKα線を照射源として使用した。試料を、適合するスリット上に挿入し、そして、照射距離は、10mmとした。2θ 2°〜50°の間、2θのステップ・サイズ 0.02°、各ステップ当たりの計数時間 3秒間で、データを採った。アモルファス形状の粉末X線回折パターン(図1)は、回折ピークを示さず、アモルファス形状のサンプルに特有の、幅広いノイズを示す。
Mettler DSC1 システムを使用して、解析を実施した。50mL/分の窒素気流下、線形加熱速度(10℃/分)において、30℃から300℃まで、熱流を測定した。ピンホールを具えた、閉されたアルミニウムるつぼ(40μL容)中において、約5mgの粉末を、測定に使用した。
赤外スペクトルは、Specac ATR Golden Gate アクセサリーを取り付けた、フーリエ変換型分光計 Perkin Elmer Spectrum Oneを使用して、減衰全反射 (attenuated total reflection, ATR) モードで、採取した。該スペクトルは、4000〜550cm−1のスペクトル範囲内で、分画して、16の同時に収録したスキャンを、取り込みと変換を加えることで得られた結果である。
開放アルミニウム皿(40μL容)を使用する、Seiko TG/DTA7200 同時測定システムを採用して、分析を行った。200ml/分の窒素気流中で、線形加熱速度(10℃/分)で、30℃から300℃まで、TG/DTシグナルを採取した。約10mgの粉末を、測定に使用した。
粗製のIDN 5404(500mg)を、溶出液として、AcOEt−ヘキサン 7:3を使用する、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。IDN 5404を含む画分をプールし、そして、乾固するまで、溶媒を除去した。下記の特性を具える、結晶性黄色固形物として、IDN 5404(350mg)が得られた。
5.6°、10.2°、10.5°、11.1°、13.3°、14.4°、14.7°、17.5°、17.9°、18.5°、18.9°、19.4°、20.0°、20.8°、21.6°、22.2°、22.4°、22.6°、23.4°、25.2°、25.5°、25.9°、26.7°、27.8°、28.5°、29.1°、29.7°、30.8°、31.2°、32.1°の個別の反射を示している。
粗製のIDN 5404(500mg)を、溶出液として、CH2Cl2−EtOH 95:5を使用する、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。IDN 5404を含む画分をプールし、そして、乾固するまで、溶媒を除去した。下記の特性を具える、結晶性黄色固形物として、IDN 5404(315mg)が得られた。
6.3°、10.4°、10.6°、11.2°、12.5°、13.3°、14.4°、14.8°、16.9°、17.8°、18.8°、19.3°、19.7°、20.3°、20.9°、21.8°、22.5°、23.0°、23.3°、24.9°、25.5°、26.0°、27.1°、27.9°、28.9°、29.4°、29.7°、32.2°の個別の反射を示している。
アモルファス形状の化合物(I)は、25±2℃/相対湿度60±5%において、少なくとも3年間、40±2℃/相対湿度75±5%において、少なくとも6カ月間、その当初のT0値から、何らの不純物も生成することなく、化学的に安定であることが見いだされた。HPLCにより、分析を実施した。
Claims (8)
- 10℃/分の線形加熱速度において測定される、186.9℃の立ち上がりと194.5℃の立下りを有するガラス転移により特徴付けられるDSC特性を有する、請求項1に記載の式(I)の化合物のアモルファス形状。
- 10℃/分の線形加熱速度において測定される、185.4℃から195.4℃の間の吸熱的シグナルにより特徴付けられるTG/DTA特性を有する、請求項1に記載の式(I)の化合物のアモルファス形状。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物のアモルファス形状を調製する方法であって、
該方法は、下記の工程を含む
(a)ジメチルスルホキシド(DMSO)中に、粗製の式(I)の化合物を溶解する工程;
(b)減圧下、65℃に加熱して、合成プロセスに起因する、想定される残留溶媒を除去する工程;
(c)工程b)で得られる溶液を、20〜25℃の水中に、滴下することで、式(I)の化合物のアモルファス形状を沈殿させる工程
ことを特徴とする、方法。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物のアモルファス形状、ならびに、薬理学的に許容されるキャリアおよび/または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 非経口的投与、または、経口的投与用の、請求項5に記載の医薬組成物。
- 注射用調製物用の、請求項6に記載の医薬組成物。
- 固形腫瘍の治療において使用される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物のアモルファス形状。
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